[go: up one dir, main page]

ES2351148T3 - Nuevos derivados de bencimidazol imidazo-piridina y su utilización como medicamento. - Google Patents

Nuevos derivados de bencimidazol imidazo-piridina y su utilización como medicamento. Download PDF

Info

Publication number
ES2351148T3
ES2351148T3 ES04805536T ES04805536T ES2351148T3 ES 2351148 T3 ES2351148 T3 ES 2351148T3 ES 04805536 T ES04805536 T ES 04805536T ES 04805536 T ES04805536 T ES 04805536T ES 2351148 T3 ES2351148 T3 ES 2351148T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
radical
alkyl
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04805536T
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie Brault
Lydie Poitout
Carole Sackur
Pascale Plas
Pierre Roubert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2351148T3 publication Critical patent/ES2351148T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa el radical -CH- o el átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1- C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical -(CH2)p- por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2- -C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, - NH-C(O)-NR'3- o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); o bien Z3 representa un radical de la fórmula Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3- o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH- o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; prepresenta un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2; R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Description

La presente solicitud tiene por objeto nuevos derivados de bencimidazol y de imidazo-piridina. Estos productos tienen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular los receptores MC4. Son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y las enfermedades en los que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.
Las melanocortinas representan un grupo de péptidos que se derivan de un mismo precursor, la proopiomelanocortina (POMC), y que son estructuralmente cercanos: la hormona adrenocorticotropa (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos � (�-MSH), la �-MSH y la �-MSH (Eipper B.A. et Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Las melanocortinas ejercen numerosas funciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de los esteroides por la glándula cortico-suprarrenal y la síntesis de eumelanina por los melanocitos. Regulan la alimentación, el metabolismo energético, la función sexual, la regeneración neuronal, la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, así como la percepción del dolor, el aprendizaje, la atención y la memoria. Las melanocortinas poseen igualmente propiedades antiinflamatorias y antipiréticas y controlan la secreción de varias glándulas endocrinas o exocrinas tales como las glándulas sebáceas, lacrimales, mamarias, la próstata y el páncreas (Wikberg J.E. et al. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001,58,434-441).
Los efectos de las melanocortinas están mediados por una familia de receptores de membrana específicos con siete dominios transmembranales y acoplados a proteínas G. Hasta la fecha se han clonado y caracterizado cinco subtipos de receptores, denominados MC1 a MC5. Estos receptores se diferencian por su distribución tisular y por la afinidad de las diferentes melanocortinas, no reconociendo los receptores MC2 más que la ACTH. La estimulación de los receptores de las melanocortinas activa la adenilato-ciclasa con producción de AMP cíclico. Si los papeles funcionales específicos de cada uno de los receptores no se han elucidado totalmente, el tratamiento de trastornos patológicos o de enfermedades puede estar asociado a una afinidad para determinados subtipos de receptores. Así, la activación de los receptores MC1 se ha asociado al tratamiento de las inflamaciones, mientras que su bloqueo se ha asociado al tratamiento de cánceres cutáneos. El tratamiento de los trastornos de la nutrición se ha asociado a los receptores MC3 y MC4, el tratamiento de la obesidad por los agonistas y el tratamiento de la caquexia y de la anorexia por los antagonistas. Otras indicaciones asociadas a la activación de los receptores MC3 y MC4 son los trastornos de la actividad sexual, los dolores neuropáticos, la ansiedad, la depresión y las toxicomanías. La activación de los receptores MC5 se ha asociado al tratamiento del acné y de las dermatosis.
5 La solicitud internacional de patente WO 2001/10842 describe derivados del tetrahidrobencimidazol que tienen afinidad para los receptores MC4 de las melanocortinas.
Los solicitantes han encontrado que los nuevos compuestos de la fórmula general (I) descritos a continuación poseen una buena afinidad para los receptores de 10 las melanocortinas. Actúan preferentemente sobre los receptores MC4. Dichos compuestos, agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas, se pueden utilizar para tratar los estados patológicos o las enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas, en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como los ejemplos siguientes: los estados 15 inflamatorios, los trastornos de la homeostasia energética, los trastornos de la alimentación, los trastornos de peso (obesidad, caquexia, anorexia), los trastornos de la actividad sexual (trastornos de la erección), el dolor neuropático. Se pueden citar igualmente los trastornos mentales (ansiedad, depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (acné, dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos
20 compuestos se pueden utilizar igualmente para estimular la regeneración nerviosa. La invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de la fórmula general
(I)
imagen1
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la 25 que: A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X representa el radical -CH-o el átomo de nitrógeno;
30 Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);
R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8);
R2 representa un radical alquilo (C1-C8);
5 o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes;
R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3;
10 Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical (CH2)p-por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente
15 sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes
20 idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2-,-C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente;
25 Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);
o bien Z3 representa un radical de la fórmula
imagen1
30 Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3;
V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2;
R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4;
R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, con preferencia cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo (cuando no se indica con más precisión), representa preferentemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tal como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetil-propilo, hexilo, isohexilo o 1,2,2trimetil-propilo. El término alquilo (C1-C8) indica un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, tal como los radicales que contienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como se han definido anteriormente pero igualmente heptilo, octilo, 1,1,2,2-tetrametil-propilo, 1,1,3,3-tetrametil-butilo. El término alquil-carbonilo indica los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo metil-carbonilo, etil-carbonilo. El término alquil-N(RN)carbonilo indica los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo metilaminocarbonilo, etil-aminocarbonilo, N-propil-Nmetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo.
Por alquenilo, cuando no se indica con más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende 2 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (doble enlace), como por ejemplo vinilo, alilo, propenilo, butenilo o pentenilo.
El término alcoxi indica los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi. El término alcoxi-carbonilo indica preferentemente los radicales en los que el radical alcoxi es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.
El término cicloalquilo (C3-C7) indica un sistema monocíclico carbonado saturado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y con preferencia los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La expresión heterocicloalquilo indica un sistema saturado monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los heteroátomos se eligen entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Como ejemplo de heterocicloalquilo, se pueden citar los ciclos que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina, azepán (azacicloheptano), azaciclooctano, diazepán, morfolina, decahidroisoquinolina (o decahidroquinolina) pero también los ciclos que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno. Como ejemplo de heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con oxi y alquilo, se pueden citar las lactonas y las lactamas.
El término heterobicicloalquilo indica un sistema bicíclico hidrocarbonado, saturado, no condensado, que contiene de 5 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como ejemplo de heterobicicloalquilo, se pueden citar los aza-bicicloheptano y aza-biciclooctano tales como 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, 2-aza-biciclo[2,2,2]octano o 6-azabiciclo[3,2,1]octano.
La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por ejemplo el radical fenilo, naftilo o fluorenilo. La expresión ariltio representa un radical en el que el radical arilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo feniltio. La expresión ariloxi representa los radicales en los que el radical arilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo feniloxi, naftiloxi.
El término aralquilo (arilalquilo) indica con preferencia los radicales en los cuales los radicales arilo y alquilo son tal como se han definido anteriormente como por ejemplo bencilo o fenetilo. La expresión aralquiloxi indica los radicales en los cuales los radicales aralquilo son tal como se han definido anteriormente como por ejemplo benciloxi, fenetiloxi.
La expresión heteroarilo indica un radical aromático constituido por un ciclo o ciclos condensados, con al menos un ciclo que contiene uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes elegidos entre azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo, se pueden citar los radicales que contienen al menos un átomo de nitrógeno tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, carbazolilo pero también los radicales que no contienen ningún átomo de nitrógeno tales como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo o piranilo.
Igualmente en la presente solicitud, el radical (CH2)i (i número entero que puede representar p, p', p", s, s' y s" tal como se han definido anteriormente), representa una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, de i átomos de carbono. Así, el radical -(CH2)3-puede representar -CH2-CH2-CH2-pero igualmente -CH(CH3)CH2-, -CH2-CH(CH3)-o -C(CH3)2-.
La invención se refiere con preferencia a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque X representa el radical -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8), y R2 representa un radical alquilo (C1-C8); y de manera muy preferida R1 representa un radical alquilo (C1-C6) y R2 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-C(Ra)(Rb)-y Ra y Rb representan, independientemente, el radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C,-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa un radical alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); y s representa un número entero de 2 a 6;
y más particularmente R'4 representa el ciclo piperidina o pirrolidina; s representa un número entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa
5 -(CH2)p-Z3 y Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos
10 con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo,
15 arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente
20 sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);
o bien Z3 representa un radical de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
imagen1
25 Con preferencia igualmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
30 y de manera muy preferente el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3;
el radical arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro y -(CH2)p'-V31 -Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquil (C1-C6)N(RN)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; y más particularmente Z3 representa el radical tienilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z3 representa un radical cicloalquilo (C3-C7) o arilo, estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro o (CH2)p'-V31-Y3; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; y más particularmente el radical cicloalquilo (C3-C7) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo; el radical arilo es el radical fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa -C(O)-Z'3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque Z'3 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-; Y'3 representa un radical alquilo (C1-C6); p" representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa -C(O)-NH-Z"3 Z"3 representa un radical -(CH2)q-A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), fenilo o tienilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); q representa un número entero de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
En la presente solicitud, el símbolo -> * corresponde al punto de unión del radical. Cuando no se precisa el sitio de unión sobre el radical, esto significa que la unión se efectúa sobre uno de los sitios disponibles de este radical para dicha unión.
Según las definiciones de los grupos variables A, X, R1, R2, R3 y R4, los compuestos según la invención se pueden preparar en fase líquida según los diferentes procedimientos A a D descritos a continuación.
A. Preparación según el esquema de reacción A:
Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A representa -C(O)-, se pueden preparar según el siguiente esquema A:
imagen1
Como se describe en el esquema A, el derivado metilado (1) (para X = CH compuesto comercial; para X = N compuesto preparado según el procedimiento de 5 Baumgarten et al., J.Am. Chem. Soc, 1952, 74, 3828-3831, a partir de 6-metil-3-nitropiridina-amina) se puede oxidar a ácido carboxílico (2) mediante una solución acuosa de permanganato de potasio a una temperatura de 100 ºC durante 3 a 6 horas (según el procedimiento de Schmelkes et al., J. Am. Chem. Soc, 1944, 1631), o mediante una solución acuosa de dicromato de sodio en presencia de ácido sulfúrico a una 10 temperatura de 20-90 ºC durante 1 a 3 horas (según el procedimiento de Howes et al., European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234). El ácido carboxílico (2) puede ser acoplado con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o carbonildiimidazol 15 (CDI) con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente (3). El tratamiento del derivado fluorado o clorado (3) por una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte 20 tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 48 horas lleva al derivado (4). La función nitro del compuesto (4) se reduce mediante
tratamiento con cloruro de estaño dihidratado en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80 ºC durante 3 a 15 horas, o mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón al 10 % en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25 ºC, durante 2 a 8 horas para llevar a la dianilina (5). El derivado (5) puede ser tratado a continuación por un aldehído en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno, DDQ en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura de 60-180 ºC durante 2 a 24 horas, o en micro-ondas a una temperatura de 150-200 ºC durante 5 a 30 minutos, para llevar al bencimidazol (6). Alternativamente, se puede hacer reaccionar el derivado (5) con un cloruro de ácido, o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente. La amida así obtenida lleva al bencimidazol (6) mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 24 horas o en micro-ondas a una temperatura de 80-150 ºC durante 5 a 30 minutos. Se puede hacer reaccionar igualmente el derivado (5) con un imidato de éster o un derivado de cloroacetamida en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida o metanol o etanol, en presencia o no de una base terciaria, de azufre, a una temperatura de 20-100 ºC durante 3 a 24 horas, o en microondas a una temperatura de 80-130 ºC durante 5 a 30 minutos para llevar al derivado bencimidazol (6').
Ejemplo A1: hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
imagen1
Etapa 1: ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico
Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrotolueno (10 g, 1 equivalente) y permanganato de potasio (25,5 g, 2,5 equivalentes) en agua (1 L) se calienta a reflujo durante 6 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla sobre celita y la fase acuosa se lava dos veces con éter dietílico (2 x 300 mL). Se acidifica la fase acuosa con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico (12 N) y después se concentra a presión reducida a 40 ºC hasta un volumen de aproximadamente 300 mL. Se filtra el precipitado formado y después se lava con éter de petróleo y se seca para dar el compuesto esperado bajo la forma de un sólido blanco (6,9 g; 58 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 7,93 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 13,95 (m, 1H).
Etapa 2: 3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida
Al ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (3,8 g, 1 equivalente) en solución en THF anhidro (30 mL) se añaden sucesivamente hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDC) (4,4 g, 1,1 equivalentes) en solución en cloroformo (25 mL) y 1hidroxibenzotriazol (HOBt) (3,05 g, 1,1 equivalentes) en solución en THF (40 mL). Se agita la mezcla durante 1 hora a una temperatura de aproximadamente 20 ºC y después se añade diisoamilamina (3,6 g, 1,1 equivalentes) en solución en THF (30 mL). Después de 16 horas de agitación a una temperatura de aproximadamente 20 ºC, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida a 40 ºC. Se recoge el residuo con diclorometano (200 mL) y agua (70 mL). Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y después se concentran a presión reducida a 40 ºC. La purificación del compuesto por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano / acetato de etilo 9:1) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (4,3 g; 65 % de rendimiento).
SM/CL: MM calculado= 324,4; m/z = 325,2 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,69 (m, 6H), 0,93 (m, 6H), 1,35-1,60 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,38 (d,1H), 7,63 (d,1H), 8,21 (t, 1H).
Etapa 3: N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]benzamida
Una mezcla de 3-fluoro-N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitrobenzamida (430 mg, 1 equivalente), 3-piperidino-propilamina (212 mg, 1,1 equivalentes) y carbonato de potasio (365 mg, 2 equivalentes) en acetonitrilo (10 mL) se calienta a reflujo durante 3 horas y después se concentra a presión reducida a 40 ºC. Se recoge el residuo con diclorometano (50 mL) y agua (20 mL). Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y después se concentran a presión reducida a 40 ºC. La purificación del residuo por cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1 hasta acetato de etilo al 100 %) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (460 mg; 78 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 446,6; m/z = 447,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,68 (d, 6H), 0,92 (d, 6H), 1,31-1,69 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (t, 1H).
Etapa 4: 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]benzamida
En un autoclave se añaden N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (1 g) en solución en una mezcla de acetato de etilo / etanol
2:1 (100 mL) y paladio sobre carbón al 10 % (100 mg). Después de 3 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bar) a una temperatura de aproximadamente 20 ºC, se elimina el catalizador por filtración sobre celita y se concentra el filtrado a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite (910 mg, 97 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 416,6; m/z = 417,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,81 (d, 12H), 1,39-1,69 (m, 12H), 1,73 (m, 2H), 2,32 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,62 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,42 (AB, 1H), 6,50 (AB, 1H).
Etapa 5: hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)1H-bencimidazol-6-carboxamida
A una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (62 mg) en nitrobenceno (2 mL) se añade p-anisaldehído (27 mg, 1,3 equivalentes). Se calienta la mezcla a 130 ºC durante 6 horas. La purificación de la mezcla por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al
5 100 % hasta diclorometano / metanol 9:1) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (58 mg, 68 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 532,8; m/z = 533,5 (MH+)
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,68 (d, 6H), 0,95 (d, 6H), 1,26-1,69 (m, 12H), 2,27 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 7,27 (AB, 2H), 7,50 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,92 (AB, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
15 Ejemplo A2: hidrocloruro de 2-(4-metoxibencil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H bencimidazol-6-carboxamida
imagen1
A una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (66 mg) en ácido acético (2 mL) se añade 420 metoxifenilacetilcloruro (32 mg, 1,1 equivalentes). Se calienta la mezcla a 100 ºC durante 18 horas y después se enfría y se concentra a presión reducida. Al residuo obtenido disuelto en diclorometano se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a 25 presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 9:1) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro
correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (51 mg, 59 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 546,8; m/z = 547,5 (MH+)
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,63 (d, 6H), 0,94 (d, 6H), 1,24-1,92 (m, 12H), 2,11 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,03-3,29 (m, 6H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,79 (AB, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo A3: hidrocloruro de 2-[3-(metilamino)-3-oxopropil]-N,N bis(3-metilbutil)-1-(310 piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
imagen1
A una solución de ácido N-metilsuccínico (26 mg, 1 equivalente) en DMF (1 mL) se añaden sucesivamente TBTU (67 mg, 1 equivalente) y diisopropiletilamina (70 µL, 2 equivalentes). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se
15 añade a la mezcla una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (66 mg) en DMF (1 mL). Se agita la mezcla 15 horas a una temperatura alrededor de 20 ºC y después se diluye con acetato de etilo (10 mL) y se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (4 mL). Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se
20 secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida a 40 ºC. El aceite así obtenido se solubiliza en ácido acético (2 mL). Se calienta la mezcla a 100 ºC durante 18 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida a 40 ºC. Al residuo obtenido disuelto en diclorometano se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de decantación y
25 extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 85:15) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (64 mg, 54 % de rendimiento).
5 SM/CL: MM calculado= 511,8; m/z = 512,4 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,65 (d, 6H), 0,94 (d, 6H), 1,24-1,90 (m, 12H), 2,29 (m, 2H), 2,56 (d, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,33-3,52 (m, 6H), 4,63 (t, 2H), 7,46 (AB, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,82 (AB, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (s, 1H).
10 Ejemplo A4: hidrocloruro de 2-(1-benzofuran-2-il)-N,N-dibutil-1-(3-piperidin-1-ilpropil)1H-bencimidazol-6-carboxamida
imagen1
A una solución de 4-amino-N,N-dibutil-3-[(3-piperidin-1
15 ilpropil)amino]benzamida (1 g) en nitrobenceno (5 mL), colocada en un tubo de reacción "Personal Chemistry®" se añade 1-benzofuran-2-carbaldehído (450 mg). Se sella el tubo mediante una cápsula, se pone en el micro-ondas "Personal Chemistry®" y se calienta con agitación magnética a 200 ºC durante 20 minutos. La purificación de la mezcla obtenida por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente:
20 diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 95:5) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto hidrocloruro esperado (780 mg, 54 % de rendimiento).
25 SM/CL: MM calculado= 514,7; m/z = 515,5 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,70 (s ancho, 3H), 0,95 (s ancho, 3H), 1,28-1,88 (m, 12H), 2,36 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,78 (t, 2H), 7,33 (AB, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,79 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).
Ejemplo A5: hidrocloruro de 4-({[6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil}amino)benzoato de etilo
imagen1
A una solución de 4-amino-N,N-bis(3-metilbutil)-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (100 mg) en etanol (3 mL), colocada en un tubo de reacción « Personal Chemistry®" se añaden sucesivamente trietilamina (100 µL), 4
10 [(cloroacetil)amino]benzoato de etilo (173 mg) y azufre (12 mg). Se sella el tubo mediante una cápsula, se pone en el micro-ondas "Personal Chemistry®" y se calienta con agitación magnética a 130 ºC durante 20 minutos. A continuación se evapora el etanol y se añaden al residuo agua y diclorometano. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre
15 Na2SO4 y después se concentran a presión reducida a 40 ºC. La purificación del compuesto por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / etanol 85:15) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para
20 dar el compuesto monohidrocloruro esperado (80 mg, 51 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 617,8; m/z = 618,5 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,62 (s ancho, 6H), 0,95 (s ancho, 6H), 1,32 (t, 3H), 1,37-1,75 (m, 12H), 2,30 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,37-3,48 (m, 4H), 4,30 (q, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,87 (AB, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (AB,
25 1H), 8,06 (AB, 1H), 10,14 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). Según el esquema de reacción A y de forma análoga a los procedimientos descritos para la síntesis de hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3
piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, de 2-(4-metoxibencil)-N,N-bis(3metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, de 2-[3(metilamino)-3-oxopropil]-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1Hbencimidazol-6-carboxamida, de 2-(1-benzofuran-2-il)--N,N-dibutil-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida o de 4-({[6-{[bis(3-metilbutil)amino]carbonil}-1(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il] carbonil}amino)benzoato de etilo, se han preparado los siguientes compuestos:
imagen1
en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes:
imagen2
R3 representa uno de los radicales siguientes:
imagen1
1 o varias sustituciones elegidas entre:
15 = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, OEt, OPh, SMe, SEt, SCF3, Me, Et, iPr, tBu, CN, CF3, OCF3, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)NHMe, C(O)NH2, NMe2, NEt2, NHCOMe, Phe, OCH2Ph SO2Me
imagen1
V = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, Me, Et, iPr, CF3,OCF3, C(O)OMe, C(O)Me, C(O)NHMe, SO2Me
imagen1
imagen1
y R4 representa uno de los radicales siguientes:
imagen1
B. Preparación según el esquema de reacción B:
Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A representa
-(CO)-y R3 representa -C(O)-Z'3 (representando Z'3 un radical arilo simbolizado por Ar)
se pueden preparar según el siguiente esquema B:
imagen1
Como se describe en el esquema B, el derivado (7) puede ser oxidado por dióxido de manganeso en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, dioxano o por trióxido de cromo en un ácido tal como el ácido acético, a una temperatura de 20
10 80 ºC durante 10-96 horas para llevar al derivado (8).
Ejemplo B1: hidrocloruro de 2-(4-metoxibenzoil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
imagen1
A una solución de 2-(4-metoxibencil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3-piperidin-1
5 ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida (171 mg, preparada según el ejemplo A2) en 1,4 dioxano (5 mL) se añade dióxido de manganeso (500 mg). Se calienta la mezcla a 70 ºC durante 24 horas y después se añade una nueva porción de dióxido de manganeso (500 mg). Después de 24 horas de agitación suplementarias a 70 ºC, se añade de nuevo una porción de dióxido de manganeso (500 mg) y se continúa la
10 agitación a 70 ºC durante 24 horas más y después se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y se filtra sobre celita. Se concentra el filtrado a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra, se lava con éter
15 dietílico y después se recristaliza en una mezcla de diclorometano/éter dietílico y se seca para dar el compuesto hidrocloruro esperado (50 mg, 26 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 560,8; m/z = 561,4 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,65 (d, 6H), 0,95 (d, 6H), 1,25-1,79 (m, 12H), 2,28 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,32-3,48 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,61 (t, 2H), 7,13
20 (AB, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,89 (AB, 1H), 8,33 (AB, 2H), 10,48 (s, 1H). Según el esquema de reacción B y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del hidrocloruro de 2-(4-metoxibenzoil)-N,N-bis(3-metilbutil)-1-(3piperidin-1-ilpropil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida, se han preparado los siguientes compuestos:
imagen1
en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes:
imagen1
R3 representa uno de los radicales siguientes:
imagen3
y R4 representa el radical que sigue:
imagen1
C. Preparación según el esquema de reacción C:
Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A representa -CH2-se pueden preparar según el siguiente esquema C:
imagen1
Como se describe en el esquema C, el derivado (4) preparado según el esquema de reacción A, puede ser reducido a compuesto (9) con ayuda de borano o de hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70 ºC, durante 3 a 24 horas. La dianilina (9) puede ser tratada a continuación por un aldehído en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno, a una temperatura de 60-140 ºC durante 2 a 24 horas en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, para llevar al bencimidazol (10). Alternativamente, se puede hacer reaccionar el derivado (9) con un cloruro de ácido, o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente. La amida así obtenida conduce al bencimidazol (10) por tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 24 horas. Se puede hacer reaccionar igualmente el derivado (9) con un imidato de éster o un derivado de cloroacetamida en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 20-100 ºC durante 3 a 24 horas para llevar al derivado bencimidazol (10).
Preparación según el esquema de reacción C':
Los compuestos (10) se pueden preparar igualmente según el siguiente esquema C':
imagen1
Como se describe en el esquema C', la amida (6) preparada según el esquema de reacción A, puede ser reducida a la amina correspondiente (10) con ayuda de borano o de hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura de 0 a 70 ºC, durante 1 a 6 horas.
Ejemplo C1: dihidrocloruro de 4-[6-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]benzoato de metilo
imagen1
10 Etapa 1: 4-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-N2-(3-piperidin-1-ilpropil)benceno-1,2-diamina A una solución enfriada a 0 ºC de N,N-bis(3-metilbutil)-4-nitro-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]benzamida (1,6 g) se añade gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (36 mL; 1 N en THF). Se lleva la mezcla a una temperatura de 20 ºC y después se calienta a reflujo durante 6 horas y se hidroliza con agua enfriada a 0 ºC
15 seguida por una solución de sosa 1 N. Después de adición de diclorometano, se filtra la mezcla sobre celita. Después de decantación del filtrado y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con sosa 1 N y después con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite (1,23 g, 85 % de rendimiento).
20 SM/CL: MM calculado= 402,7; m/z = 403,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,81 (d, 12H), 1,28 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 2,31 (m, 10H), 3,01 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,43 (AB, 1H).
5 Etapa 2: dihidrocloruro de 4-[6-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-1-(3-piperidin-1-ilpropil)1H-bencimidazol-2-il]benzoato de metilo
A una solución de 4-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-N2-(3-piperidin-1ilpropil)benceno-1,2-diamina (80 mg) en nitrobenceno (2 mL) se añade metil-4formilbenzoato (33 mg, 1 equivalente). Se calienta la mezcla a 130 ºC durante 18
10 horas. La purificación de la mezcla por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 7:3) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado obtenido se filtra y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (47 mg,
15 41 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 546,8; m/z = 547,3 (MH+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 0,86 (m, 12H), 1,21-1,75 (m,12 H), 2,36 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 6H), 3,91(s, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,47 (d, 2H), 7,46 (AB, 1H), 7,79 (AB, 1H), 7,98 (AB, 1H), 8,16 (AB, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,73 (s, 1H).
20 Según el esquema de reacción C y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del dihidrocloruro de 4-[6-{[bis(3-metilbutil)amino]metil}-1-(3-piperidin1-ilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]benzoato de metilo, se han preparado siguientes los compuestos:
imagen1
25 en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes: R3 representa uno de los radicales siguientes:
imagen1
imagen1
1 o varias sustituciones elegidas entre:
imagen1
U = H, F, CI, Br, I, NO2, OMe, SMe, Me, Et, iPr, tBu, CF3, OCF3, C(O)OMe, C(O)OEt, C(O)Me, C(O)Et, C(O)NHMe, C(O)NH2
imagen1
V = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, Me, Et, iPr, CF3,OCF3 y R4 representa el radical que sigue:
imagen1
imagen1
D. Preparación según el esquema de reacción D:
Los compuestos de la fórmula (I) según la invención en la que A representa C(O)-C(Ra)(Rb)-, se pueden preparar según el siguiente esquema D:
imagen1
Como se describe en el esquema D, el derivado (11) puede ser alquilado en
5 presencia de una base fuerte tal como tercbutilato de potasio, por un derivado �cloroéster, en un disolvente aprótico polar tal como dimetilformamida a una temperatura de 0-20 ºC durante 0,5-2 horas, para llevar al compuesto (12). El derivado
(13) puede ser opcionalmente alquilado en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio y de un agente alquilante tal como un yoduro de alquilo en un 10 disolvente aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura de 0-20 ºC durante 14 horas, para llevar al compuesto (13). El éster (13) puede ser saponificado en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de litio o de potasio en una mezcla de disolventes polares tales como agua y metanol a una temperatura de 20-80 ºC durante 1-6 horas. El ácido carboxílico resultante (14) se puede acoplar con una 15 amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o carbonildiimidazol (CDI), con o sin 1hidroxibenzotriazol (HOBt) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura alrededor de 20 ºC
20 durante 3 a 24 horas. Alternativamente el ácido (14) se puede tratar con cloruro de tionilo o de oxalilo en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tolueno a una temperatura de 40-60 ºC durante 2-16 horas y después se puede hacer reaccionar el cloruro de ácido así obtenido con una amina primaria o secundaria, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura de 0-20 ºC durante 0,5-4 horas para llevar a la amida (15). El tratamiento del derivado fluorado o clorado (15) por una amina primaria en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio o de potasio en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida o acetonitrilo a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 48 horas lleva al derivado (16). La función nitro del compuesto (16) se reduce mediante tratamiento con cloruro de estaño dihidratado en un disolvente inerte tal como acetato de etilo o dimetilformamida a una temperatura de 60-80 ºC durante 3 a 15 horas, o mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbón al 10 % en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura de 18-25 ºC, durante 2 a 8 horas para llevar a la dianilina (17). La dianilina (17) puede ser tratada a continuación por un aldehído en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno, o DDQ, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, a una temperatura de 60-140 ºC durante 2 a 24 horas para llevar al bencimidazol (18). Alternativamente, se puede hacer reaccionar el derivado
(17) con un cloruro de ácido, o con un ácido carboxílico en presencia de un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente durante 3 a 24 horas para llevar a la amida correspondiente. La amida así obtenida conduce al bencimidazol (18) por tratamiento con un ácido, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido polifosfórico a una temperatura de 20-100 ºC durante 2 a 24 horas. Se puede hacer reaccionar igualmente el derivado (17) con un imidato de éster o un derivado de cloroacetamida en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 20100 ºC durante 3 a 24 horas para llevar al derivado bencimidazol (18).
Ejemplo D1: N,N-diisobutil-2-[2-(4-metoxifenil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1Hbencimidazol-6-il]-2-metilpropanamida
imagen1
Etapa 1: 2-(3-cloro-4-nitrofenil)propanoato de etilo
A una solución de DMF (80 ml) enfriada a 0 ºC, se añade terc-butilato de potasio (11,22 g, 2 equivalentes). Se añade gota a gota a la mezcla en 45 min, una solución de 1-cloro-2-nitrobenceno (7,87 g, 1 equivalente) y 2-cloropropanoato de etilo (7 ml, 1,1 equivalentes) manteniendo la temperatura de reacción inferior a 5 ºC. Al final de la adición, se mantiene la agitación durante 2 horas a 0 ºC y después se hidroliza la mezcla a esta temperatura mediante una solución de ácido clorhídrico 1 N y se añade acetato de etilo. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano / diclorometano 8:2 a 6:4) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (8,28 g; 64 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 1,14 (t, 3H), 1,42 (d, 3H), 3,99 (q, 1H), 4,08 (m, 2H), 7,52 (AB, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (AB, 1H).
Etapa 2: 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (al 60 % en aceite, 2,4 g, 1,1 equivalentes) en DMF (15 ml), enfriada a 0 ºC, se añade gota a gota una solución de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)propanoato de etilo (14,1 g). Después de 1 hora de agitación a esta temperatura, se añade gota a gota a la mezcla una solución de yoduro de metilo (3,72 ml, 1,1 equivalentes) en DMF (40 ml). Se continúa la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se enfría el medio de reacción a 0 ºC y después se añade acetato de etilo, agua saturada de hidrogenocarbonato de sodio gota a gota, y después agua. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite que cristaliza. Se lavan los cristales con heptano y se secan (13,8 g; 94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 1,12 (t, 3H), 1,54 (s, 6H), 4,09 (q, 1H), 7,50 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H).
Etapa 3: ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoico
A una solución de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de etilo (1 g) en metanol (20 ml) se añade a una temperatura alrededor de 20 ºC, una solución de hidróxido de potasio 2 N (18 ml). A continuación se calienta la mezcla a 80 ºC durante 1,5 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se evapora el metanol por concentración de la mezcla a presión reducida. La fase acuosa restante se lava con diclorometano y después se enfría a 0 ºC y se acidifica con ácido acético. Después de adición de diclorometano, decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite que cristaliza (852 mg, 95 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): � 1,52 (s, 6H), 7,53 (AB, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (AB, 1H), 12,72 (s, 1H).
Etapa 4: 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-diisobutil-2-metilpropanamida
A una solución de ácido 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoico (500 mg) en diclorometano (1 ml) se añade cloruro de tionilo (0,54 ml, 4 equivalentes). Se calienta la mezcla a reflujo durante 16 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente a presión reducida a 40 ºC (co-evaporación con tolueno). A una solución del cloruro de ácido así obtenido en diclorometano (1 ml), enfriada a 0 ºC, se añaden sucesivamente diisopropiletilamina (0,42 ml, 1,2 equivalentes) y diisobutilamina (0,36 ml, 1 equivalente). Al final de la adición, se continúa la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente y después se concentra la mezcla a presión reducida a 40 ºC. Se disuelve el residuo en éter etílico y la fase orgánica se lava sucesivamente con sosa 1 N, una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera y después se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida a 40 ºC. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente: heptano / acetato de etilo 8:2 a 7:3) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite que cristaliza (0,585 g; 82 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 354,9; m/z = 355,2 (MH+) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): � 0,58 (d, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,58 (m, 6H), 1,74 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,65 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 7,30 (AB, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91 (AB, 1H).
Etapa 5: N,N-diisobutil-2-metil-2-{4-nitro-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]fenil}propanamida
Una mezcla de 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-N,N-diisobutil-2-metilpropanamida (2,39 g), 3-piperidino-propilamina (1,9 g, 2 equivalentes) y carbonato de potasio (1,8 g, 2 equivalentes) en DMF (40 mL) se calienta a 100 ºC durante 24 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se añaden al medio agua y acetato de etilo. Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo obtenido por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 6:4) da el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (1,6 g, 51 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 460,7; m/z = 461,4 (MH+) RMN1H (400 MHz, CDCl3): � 0,57 (d, 6H), 0,89 (d, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,56 (m, 6H), 1,63 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,43 (m, 6H), 2,75 (d, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,32 (m, 2H), 6,58 (AB, 1H), 6,67 (s, 1H), 8,15 (AB, 1H), 8,29 (t, 1H).
Etapa 6: 2-{4-amino-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]fenil}-N,N-diisobutil-2-metilpropanamida
En un autoclave se añaden N,N-diisobutil-2-metil-2-{4-nitro-3-[(3-piperidin-1ilpropil)amino]fenil}propanamida (1,6 g) en solución en una mezcla de acetato de etilo/ etanol 2:1 (100 mL) y paladio sobre carbón al 10 % (160 mg). Después de 4 horas de agitación en atmósfera de hidrógeno (3 bar) a una temperatura de aproximadamente 20 ºC, se elimina el catalizador por filtración sobre celita y se concentra el filtrado a presión reducida a 40 ºC para dar el compuesto esperado bajo la forma de un aceite (1,4 g, 94 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 430,7; m/z = 431,4 (MH+) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): � 0,45 (d, 6H), 0,79 (d, 6H), 1,35 (m, 8H), 1,49 (m, 4H), 1,70 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,33 (m, 6H), 2,79 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,30 (AB, 1H), 6,48 (AB, 1H).
Etapa 7: hidrocloruro de N,N-diisobutil-2-[2-(4-metoxifenil)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1Hbencimidazol-6-il]-2-metilpropanamida
Una mezcla de 2-{4-amino-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)amino]fenil}-N,N-diisobutil-2metilpropanamida (34 mg) y p-anisaldehído (13 mg) en nitrobenceno (1 mL) se calienta a 120 ºC durante 24 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La purificación de la mezcla por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano al 100 % hasta diclorometano / metanol 85:15) da el compuesto esperado bajo la forma de base libre. La sal hidrocloruro correspondiente se forma por adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. El precipitado
5 obtenido se filtra, se lava con éter dietílico y se seca para dar el compuesto monohidrocloruro esperado (12 mg, 60 % de rendimiento). SM/CL: MM calculado= 546,8; m/z = 547,4 (MH+) RMN1H (400 MHz, CDCl3): � 0,44 (d, 6H), 0,83 (d, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,71 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,54 (t,
10 2H), 7,23 (AB, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,76 (AB, 1H), 7,86 (m, 3H), 10,41 (s, 1H). Según el esquema de reacción D y de forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis del hidrocloruro de N,N-diisobutil-2-[2-(4-metoxifenil)-1-(3-piperidin-1ilpropil)-1H-bencimidazol-6-il]-2-metilpropanamida, se han preparado los siguientes compuestos:
imagen1
en los que R1R2N representa uno de los radicales siguientes:
imagen1
R3 representa uno de los radicales siguientes:
imagen1
1 o varias sustituciones elegidas entre: U = H, F, Cl, Br, I, NO2, OMe, Me, Et, iPr, tBu, CF3, OCF3, C(O)OMe,
imagen1
V = H, NO2, OMe
imagen3
y R4 representa uno de los radicales siguientes:
imagen1
La presente solicitud tiene igualmente por objeto un procedimiento de 10 preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque se trata el compuesto de la fórmula general:
imagen1
en la que A, X, R1, R2, R4 tienen el significado indicado anteriormente,
i) o bien por un aldehído de fórmula general R3CHO en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de un oxidante;
ii) o bien por un cloruro de ácido de fórmula general R3COCl en la que R3 tiene el 5 significado indicado anteriormente, en presencia de un ácido;
iii) o bien por un ácido carboxílico de fórmula general R3C(O)OH en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento seguido del tratamiento de la amida así formada por un ácido.
10 iv) o bien por un derivado de cloroacetamida de fórmula general Z"3-NH-C(O)CH2Cl en la que Z"3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de una base terciaria y de azufre.
15 Durante el tratamiento por el aldehído R3CHO, el oxidante utilizado puede ser por ejemplo nitrobenceno. Durante el tratamiento por un cloruro de ácido R3COCl, el ácido utilizado puede ser el ácido acético. Igualmente, durante el tratamiento por el ácido carboxílico R3C(O)OH, y después el tratamiento de la amida así formada, el ácido utilizado puede ser el ácido acético.
20 La invención tiene igualmente por objeto un compuesto de la fórmula general (I)
imagen1
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que: 25 A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa -CH-o un átomo de nitrógeno; Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical 30 alquilo (C1-C6);
R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8);
R2 representa un radical alquilo (C1-C8);
o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un 5 heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o
varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes;
R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3;
10 Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo
15 (C1-C6) y oxi; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p,-V3-Y3; V3 representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, -NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente;
20 Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
o bien Z3 representa un radical de la fórmula
imagen1
Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios
25 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente; Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
30 R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)
Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -A3-C(O)-O-(alquilo (C1-C6)), -A3C(O)-NH-(alquilo (C1-C6)) o -A3-O-(alquilo (C1-C6)); A3 representa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical arileno; p, p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4;
R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ;
R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Con preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8), y R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
La invención se refiere con preferencia también a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque X representa -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera preferente, la invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera preferente, la invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-C(Ra)(Rb)-y Ra y Rb representan, independientemente, el radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
De manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno elegido entre piperidina y pirrolidina, heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
Igualmente de manera muy preferente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente y caracterizados porque R3 representa -(CH2)p-Z3 o -C(O)-Z'3; Z3 representa un radical alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)carbonilo, alquil (C1-C6)-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p'-V3-Y3; V3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -C(O)-NH-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-; Y'3 representa un radical alquilo (C1-C6); p, p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. y más particularmente el radical arilo es el radical fenilo y el radical heteroarilo se elige entre tienilo y furilo.
Los compuestos I de la presente invención presentan propiedades farmacológicas interesantes. De esta manera se ha descubierto que los compuestos 1 de la presente invención poseen una buena afinidad para determinados subtipos de receptores de las melanocortinas, en particular los receptores MC4.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar por tanto en diferentes aplicaciones terapéuticas. Se pueden utilizar ventajosamente para tratar los estados patológicos o las enfermedades metabólicas, del sistema nervioso o dermatológicas en las que están implicados uno o varios receptores de las melanocortinas tales como: los estados inflamatorios, los trastornos de la homeostasis energética, los trastornos de la alimentación, los trastornos del peso (obesidad, caquexia, anorexia), los trastornos de la actividad sexual (los trastornos de la erección), el dolor neuropático, pero igualmente los trastornos mentales (ansiedad, depresión), las toxicomanías, las enfermedades de la piel (acné, dermatosis, cánceres cutáneos, melanomas). Estos compuestos se pueden utilizar igualmente para estimular la regeneración nerviosa. A continuación se encontrará, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.
La presente solicitud tiene igualmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un producto de la fórmula I tal como se ha definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de dicho producto de la fórmula I, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entienden principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También entran en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a la referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201
217.
La presente solicitud tiene igualmente por objeto la utilización de los compuestos según la presente invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos del peso tales como la obesidad, la caquexia y la anorexia, los trastornos mentales tales como la ansiedad y la depresión, el dolor neuropático, los trastornos de la actividad sexual tales como los trastornos de erección.
La composición farmacéutica puede estar en forma sólida, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetil-celulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles se pueden administrar igualmente por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el significado conocido por los expertos en la técnica. Además, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las otras referencias bibliográficas se incorporan como referencia.
Parte experimental:
Los compuestos según la invención obtenidos según los procedimientos de los ejemplos A, B, C, C' y D descritos precedentemente, se reúnen en la tabla que sigue.
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (tr) y su pico molecular determinado por espectrometría de masas (MH+).
Para la espectrometría de masas, se utiliza un espectrómetro de masas sencillo cuadrupolar (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización, con una resolución de 0,8 Da a 50 % del valle. Se efectúa una calibración mensualmente entre las masas 80 y 1.000 Da mediante una mezcla de calibración de yoduro de sodio y yoduro de rubidio en solución en una mezcla de isopropanol / agua (1/1 Vol.)
Para la cromatografía líquida, se utiliza un sistema Waters que incluye un desgasificador en línea, una bomba cuaternaria Waters 600, un inyector placa Gilson 233 y un detector UV Waters PAD 996.
Las condiciones de elución empleadas son las siguientes: Eluyente: A agua + 0,04 % de ácido trifluoroacético; B acetonitrilo
T (min)
A % B %
1
95 5
8,5
5 95
10,5
5 95
10,6
95 5
14,9
95 5
15,0
95 5
Caudal: 1 ml/min; Inyección: 10 µl; Columna: Uptisphere ODS 3 µm 75*4,6 mm i.d. Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados como una limitación del alcance de la invención.
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
1
497,2 8,0
2
435,2 8,1
3
477,2 8,6
4
477,3 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
5
477,3 7,7
6
463,3 7,6
7
547,5 8,5
8
513,5 8,3
9
533,5 8,5
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
10
523,4 8,6
11
577,4 8,3
12
547,4 8,6
13
527,4 8,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
14
541,4 8,1
15
533,4 8,7
16
505,4 8,0
17
505,4 8,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
18
517,4 8,3
19
495,3 8,6
20
549,4 8,3
21
519,3 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
22
519,4 8,5
23
485,4 8,2
24
499,4 8,2
25
513,4 8,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
26
561,4 10,3
27
512,4 8,5
28
511,4 8,5
29
525,4 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
30
484,4 8,1
31
483,4 8,1
32
497,4 8,1
33
547,4 8,7
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
34
547,4 8,5
35
547,4 8,5
36
559,4 8,8
37
585,3 9,5
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
38
595,3 9,2
39
575,3 9,0
40
499,4 8,9
41
471,4 8,4
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
42
547,4 8,1
43
519,4 8,0
44
519,4 8,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
45
519,4 7,9
46
531,4 8,0
47
561,4 10,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
48
485,4 8,5
49
503,3 7,4
50
509,4 7,7
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
51
533,4 7,8
52
533,4 7,7
53
517,4 8,5
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
54
533,4 8,7
55
505,4 8,2
56
471,4 8,2
57
499,5 7,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
58
513,5 8,0
59
519,4 8,3
60
519,4 8,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
61
481,4 7,5
62
505,5 7,5
63
505,5 7,5
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
64
499,5 7,3
65
523,2 7,8
66
465,4 8,2
67
493,4 8,7
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
68
492,4 8,1
69
441,4 8,3
70
479,4 8,2
71
491,4 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
72
507,4 8,7
73
506,5 8,1
74
455,4 8,2
75
455,4 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
76
439,4 8,4
77
499,4 8,9
78
463,4 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
79
618,5 10,6
80
588,4 9,7
81
546,4 9,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
82
566,4 9,7
83
588,4 10,0
84
576,4 10,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
85
556,4 9,5
86
413,4 7,8
87
581,2 9,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
88
537,3 9,2
89
521,3 8,9
90
549,3 8,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
91
563,3 9,1
92
509,3 8,7
93
555,2 8,8
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
94
561,3 9,2
95
547,3 8,7
96
579,3 9,5
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
97
595,3 9,4
98
609,3 9,3
99
493,3 8,4
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
100
547,3 8,7
101
561,3 8,6
102
493,3 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
103
493,4 8,9
104
509,3 8,6
105
509,3 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
106
548,3 9,2
107
560,4 8,3
108
547,4 8,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
109
542,4 8,3
110
542,3 8,3
111
600,3 8,5
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
112
595,4 8,5
113
559,4 8,5
114
567,3 8,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
115
559,3 9,5
116
551,4 8,8
117
517,4 8,4
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
118
572,4 8,3
119
569,4 8,0
120
572,4 8,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
121
504,4 8,4
122
504,4 8,4
123
535,4 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
124
556,3 8,4
125
561,4 8,4
126
542,4 8,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
127
560,4 8,4
128
556,4 8,3
129
586,4 8,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
130
543,4 9,4
131
559,3 9,1
132
569,4 8,7
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
133
570,4 8,5
134
581,4 8,7
135
561,4 8,8
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
136
603,4 9,5
137
556,5 8,3
138
504,4 8,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
139
503,4 8,5
140
560,4 8,4
141
532,5 7,8
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
142
531,5 8,4
143
573,4 8,9
144
441,4 7,8
145
508,3 9,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
146
521,3 8,9
147
527,3 9,2
148
521,3 9,0
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
149
507,3 8,8
150
506,3 8,8
151
556,3 9,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
152
548,3 9,2
153
531,3 8,3
154
531,3 9,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
155
492,3 8,6
156
529,4 9,0
157
537,3 9,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
158
537,3 9,2
159
523,3 9,1
160
545,3 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
161
545,3 9,6
162
493,3 8,2
163
510,3 9,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
164
483,4 8,2
165
471,3 8,4
166
525,4 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
167
495,4 8,2
168
504,3 8,0
169
509,4 8,3
170
523,4 8,5
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
171
509,4 8,3
172
537,4 8,6
173
549,3 9,0
174
523,3 8,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
175
586,3 8,4
176
572,3 8,1
177
572,3 8,3
178
558, 3 8,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
179
558,3 8,2
180
544,3 8,0
181
528,3 8,2
182
542,3 8,4
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
183
528,3 8,2
184
542,3 8,4
185
528,3 8,2
186
514,3 8,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
187
546,3 8,5
188
532,3 8,2
189
529,3 9,5
190
515,3 9,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
191
534,3 9,2
192
520,3 8,8
193
532,3 8,0
194
532,3 8,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
195
547,3 8,9
196
533,3 8,6
197
545,2 9,2
198
531,2 8,8
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
199
542,3 9,5
200
528,3 9,2
201
534,2 9,1
202
520,2 8,8
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
203
523,3 9,1
204
509,3 8,7
205
560,2 10,1
206
507,3 8,3
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
207
551,3 9,2
208
521,3 9,1
209
537,3 9,3
210
528,3 9,1
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
211
507,5 8,1
212
479,4 7,8
213
554,4 9,7
214
526,4 9,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
215
532,4 9,7
216
479,4 7,9
217
523,4 8,8
218
493,4 8,6
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
219
509,4 8,8
220
500,5 8,7
221
560,5 8,4
222
551,5 8,7
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
223
537,5 8,7
224
455,5 8,0
225
469,5 8,1
226
483,5 8,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
227
469,5 8,1
228
483,5 8,2
229
467,5 8,1
230
481,4 8,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
231
453,4 8,3
232
427,4 7,8
233
441,4 7,8
234
455,4 7,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
235
441,4 7,8
236
455,4 7,9
237
439,4 7,8
238
453,4 7,9
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
239
425,3 8,0
240
492,4 8,1
241
478,4 7,8
242
560,5 8,4
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
243
546,4 8,2
244
532,4 8,2
245
518,4 8,0
246
506,4 8,2
Ejemplos
Estructuras moleculares [M+H]+ tr (min)
247
574,4 8,5
248
546,4 8,3
249
497,5 8,4
250
469,5 8,1
Estudio farmacológico
La afinidad de los compuestos de la presente invención para los diferentes
subtipos de receptores de las melanocortinas se midió según procedimientos análogos
a los descritos a continuación para los receptores MC4.
Estudio de la afinidad de los compuestos para los receptores MC4 de las melanocortinas:
La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores MC4 se determina por la medida de la inhibición de la unión de la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-�-MSH a preparaciones membranales de células CHO-K1 transfectadas.
Las células CHO-K1 que expresan de forma estable los receptores MC4 humanos se cultivan en un medio RPMI 1640 que contiene 10 % de suero fetal de ternera, glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de G418. Las células se recogen con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500 g durante 5 min a 4 ºC. El sedimento se resuspende en un medio salino con tampón fosfato (PBS) y se centrifuga a 500 g durante 5 min a 4 ºC. El sedimento se resuspende en un medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 500 g durante 5 min a 4 ºC. Las células se lisan por sonicación y se centrifugan a 39.000 g durante 10 min a 4 ºC. El sedimento se resuspende en el medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga a 50.000 g durante 10 min a 4 ºC. Las membranas obtenidas en este último sedimento se almacenan a -80 ºC.
La medida de la inhibición competitiva de la unión de la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-�MSH (Amersham Biosciences) sobre los receptores MC4 se efectúa por duplicado con ayuda de placas de polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares (50 µg de proteínas/pocillo) se incuban con la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-�-MSH (0,5 nM) durante 90 min a 37 ºC en un medio tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que comprende 0,2 % de albúmina bovina de suero (BSA), MgCl2 5 mM, y 0,1 mg/ml de bacitracina.
La [125I]-[Nle4, D-Phe7]-�-MSH unida se separa de la [125I]-[Nle4, D-Phe7]-�-MSH libre por filtración a través de las placas de filtros de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, PerkinElmer) preimpregnadas con 0,1 % de polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 (PerkinElmer). Los filtros se lavan con tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 0-4 ºC y la radiactividad presente se determina mediante un contador (Top Count, PerkinElmer).
La unión específica se obtiene restando la unión no específica (determinada en presencia de Nle4, D-Phe7-�-MSH 0,1 µM) de la unión total. Los datos se analizan por regresión no lineal mediante un ordenador (MDL) y se determinan los valores de las constantes de inhibición (Ki).
La actividad agonista o antagonista de los receptores MC4 de los compuestos de la presente invención se ha determinado midiendo la producción de AMP cíclico por las células CHO-K1 transfectadas con el receptor MC4.
Medida de la producción de AMP cíclico intracelular a través de los receptores MC4:
Las células CHO-K1 que expresan los receptores MC4 de las melanocortinas
5 se cultivan en placas de 384 pocillos en un medio RPMI 1640 con 10 % de suero fetal de ternera y 0,5 mg/ml de G418. Las células se lavan 2 veces con 50 µl de medio RPMI que comprende 0,2 % de BSA y 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 0,5 mM.
Para medir el efecto agonista de un compuesto, las células se incuban durante 5 min a 37 ºC en presencia de IBMX 0,5 mM, y después se obtiene la estimulación de 10 la producción de AMP cíclico añadiendo el compuesto a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 µM durante 20 min a 37 ºC. El efecto antagonista de un compuesto se mide inhibiendo la estimulación de la producción de AMP cíclico inducida por la Nle4, D-Phe7-�-MSH, a concentraciones comprendidas entre 1 pM y 10 µM, en presencia del compuesto a ensayar, a concentraciones comprendidas entre 1
15 nM y 10 µM durante 20 min a 37 ºC. Se elimina el medio de reacción y se añaden 80 µl de tampón de lisis. La tasa de AMP cíclico intracelular se mide con un ensayo de competición con AMP cíclico fluorescente (CatchPoint, Molecular Devices). Los ensayos efectuados según los protocolos descritos anteriormente, han
20 permitido demostrar que los productos según la presente invención tienen una buena afinidad sobre los receptores MC4, siendo la constante de inhibición Ki sobre estos receptores inferior a un valor micromolar para la mayoría de los compuestos utilizados como ejemplos.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula general (I)
    imagen1
    5 en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas y en la que:
    A representa -CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(Ra)(Rb)-; X representa el radical -CH-o el átomo de nitrógeno;
    10 Ra y Rb representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6); R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); R2 representa un radical alquilo (C1-C8);
    o bien R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un
    15 heterobicicloalquilo o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes alquilo (C1-C6) idénticos o diferentes; R3 representa -(CH2)p-Z3, -C(O)-Z'3, -CH(OH)-Z'3 o -C(O)-NH-Z"3; Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo
    20 (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando unido Z3 al radical -(CH2)p-por un átomo de carbono, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi;
    25 estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, ciano, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3;
    30 V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2--C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-, NH-C(O)-NR'3-o un enlace covalente;
    Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);
    o bien Z3 representa un radical de la fórmula
    imagen2
    Z'3 representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro y -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente;
    10 Y'3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; R'3 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); Z"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo;
    15 estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halo y -V"3-Y"3; V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes;
    20 p representa un número entero de 0 a 6; p' y p" representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; q representa un número entero de 0 a 2; R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4 ; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); un heteroarilo que
    25 contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C7);
    30 s y s' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa el radical -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  3. 3.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8), y R2 representa un radical alquilo (C1-C8); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  4. 4.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa un radical alquilo (C1-C6); R2 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  5. 5.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  6. 6.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C(O)-C(Ra)(Rb)-y Ra y Rb representan, independientemente, un radical metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  7. 7.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  8. 8.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); o un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa el átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 1 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
    9 Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un radical de fórmula -NW4W'4; W4 representa un radical alquilo (C1-C8); W'4 representa un radical de fórmula -(CH2)s'-Z4 en la que Z4 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C8); s y s' representan, independientemente, un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  9. 10.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 representa un radical de fórmula -(CH2)s-R'4; R'4 representa un heterocicloalquilo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); y s representa un número entero de 2 a 6; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  10. 11.
    Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque R'4 representa el ciclo piperidina o pirrolidina; s representa un número entero de 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  11. 12.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa -(CH2)p-Z3 y Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo, arilo, aril-tio o heteroarilo, estando los radicales cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alquilo (C1-C6) y oxi; estando el radical heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro o -(CH2)p'-V30-Y3; estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo, nitro, alquenilo (C2-C6), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquil-oxi, heteroarilo y -(CH2)p'-V31-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -S-, -SO2--C(O)-, -C(O)-O-, -N(RN)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NR'3-o un enlace covalente;
    Y3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales halo idénticos o diferentes; RN representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);
    o bien Z3 representa un radical de la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
    imagen1
    5
  12. 13. Un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
    10 Z3 representa un radical alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)carbonilo, alquil (C1-C6)-N(RN)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C7), arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
    15 14. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque el radical heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; el radical arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro y -(CH2)p'-V31 -Y3;
    20 V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p y p' representan, independientemente, un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
    25
  13. 15. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquilo (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
    30 16. Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo o alquil (C1-C6)N(RN)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  14. 17.
    Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: halo y -(CH2)p'-V30-Y3; V30 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  15. 18.
    Un compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque Z3 representa el radical tienilo, furilo, benzofurilo, benzotienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  16. 19.
    Un compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque Z3 representa un radical cicloalquilo (C3-C7) o arilo, estando el radical arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: nitro o -(CH2)p'-V31-Y3; V31 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o -SO2-; Y3 representa un radical alquilo (C1-C6); p' representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  17. 20.
    Un compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque el radical cicloalquilo (C3-C7) se elige entre ciclopentilo y ciclohexilo; el radical arilo es el radical fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  18. 21.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa -C(O)-Z'3; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  19. 22.
    Un compuesto según la reivindicación 21, caracterizado porque Z'3 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -(CH2)p"-V'3-Y'3; V'3 representa -O-; Y'3 representa un radical alquilo (C1-C6);
    p" representa un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  20. 23. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado
    5 porque R3 representa -C(O)-NH-Z"3 Z"3 representa un radical -(CH2)q A"3; A"3 representa un radical alquilo (C1-C6), fenilo o tienilo; estando los radicales alquilo y arilo opcionalmente sustituidos sustituyentes idénticos o diferentes de fórmula -V"3-Y"3;
    10 V"3 representa -O-, -C(O)-, -C(O)-O-o un enlace covalente; Y"3 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6);
    con uno o varios
    q representa un número entero de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
  21. 24. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata el compuesto de la fórmula general:
    imagen1
    en la que A, X, R1, R2, R4 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
    20
    i) o bien por un aldehído de fórmula general R3CHO en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un oxidante; ii) o bien por un cloruro de ácido de fórmula general R3COCl en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un ácido;
    25 iii) o bien por un ácido carboxílico de fórmula general R3C(O)OH en la que R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento seguido del tratamiento de la amida así formada por un ácido; iv) o bien por un derivado de cloroacetamida de fórmula general Z"3-NH-C(O)CH2Cl en la que Z"3 tiene el significado indicado anteriormente, en presencia de una base
    30 terciaria y de azufre.
  22. 25. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
    5 26. La utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de peso, los trastornos mentales, el dolor neuropático, los trastornos de la actividad sexual.
    10 27. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de peso tales como obesidad, caquexia y anorexia.
  23. 28. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un
    15 medicamento para el tratamiento de los trastornos mentales tales como ansiedad y depresión.
  24. 29. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.
    20
  25. 30. La utilización según la reivindicación 26, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de la actividad sexual tales como los trastornos de erección.
ES04805536T 2003-11-28 2004-11-24 Nuevos derivados de bencimidazol imidazo-piridina y su utilización como medicamento. Expired - Lifetime ES2351148T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0313988 2003-11-28
FR0313988A FR2862971B1 (fr) 2003-11-28 2003-11-28 Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2351148T3 true ES2351148T3 (es) 2011-02-01

Family

ID=34566222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04805536T Expired - Lifetime ES2351148T3 (es) 2003-11-28 2004-11-24 Nuevos derivados de bencimidazol imidazo-piridina y su utilización como medicamento.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8227485B2 (es)
EP (1) EP1692114B1 (es)
JP (1) JP4928270B2 (es)
CN (1) CN1906174A (es)
AT (1) ATE482202T1 (es)
BR (1) BRPI0417001A (es)
CA (1) CA2547391C (es)
DE (1) DE602004029275D1 (es)
ES (1) ES2351148T3 (es)
FR (1) FR2862971B1 (es)
MX (1) MXPA06005895A (es)
RU (1) RU2369601C2 (es)
WO (1) WO2005056533A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007069565A1 (ja) * 2005-12-12 2007-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 二環式複素環化合物
EP2072516A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as Melancortin-4 receptor antagonists
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
EP2439197A1 (en) * 2010-10-07 2012-04-11 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted benzimidazole derivatives as melanocortin 4 receptor antagonists
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
ES2649995T3 (es) 2011-07-18 2018-01-16 Merck Patent Gmbh Benzamidas
PL3539551T3 (pl) 2011-12-29 2022-02-21 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Sposób leczenia zaburzeń związanych z receptorem melanokortyny 4 u heterozygotycznych nosicieli
WO2014015905A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Glaxo Group Limited 2 - (azaindol- 2 -yl) benz imidazoles as pad4 inhibitors
AU2014227712B2 (en) 2013-03-15 2018-08-02 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Peptide compositions
EP2970389B1 (en) 2013-03-15 2020-08-19 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
CN105017221B (zh) * 2014-04-30 2019-05-28 中国医学科学院药物研究所 苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途
AR107030A1 (es) * 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores aza-bencimidazol de pad4
EP3440134A4 (en) * 2016-04-04 2019-11-27 The Regents of the University of California LLS COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CANCER

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3915025A1 (de) * 1989-05-08 1990-11-15 Dompe Farmaceutici Spa 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US6130235A (en) * 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
WO2001005401A1 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Trega Biosciences, Inc. Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
WO2001010842A2 (en) * 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
BR0214019A (pt) * 2001-11-09 2004-10-13 Boehringer Ingelheim Phamaceut Benzimidazóis úteis como inibidores de proteìna quinase
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
FR2851563B1 (fr) * 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
FR2852957B1 (fr) * 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US7595110B2 (en) * 2003-10-08 2009-09-29 Frushour Robert H Polycrystalline diamond composite
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06005895A (es) 2006-06-27
RU2006122935A (ru) 2008-01-10
WO2005056533A1 (fr) 2005-06-23
US20060281784A1 (en) 2006-12-14
US20120316201A1 (en) 2012-12-13
HK1096663A1 (en) 2007-06-08
RU2369601C2 (ru) 2009-10-10
CA2547391A1 (fr) 2005-06-23
CN1906174A (zh) 2007-01-31
EP1692114B1 (fr) 2010-09-22
JP4928270B2 (ja) 2012-05-09
JP2007512294A (ja) 2007-05-17
FR2862971B1 (fr) 2006-03-24
DE602004029275D1 (de) 2010-11-04
EP1692114A1 (fr) 2006-08-23
ATE482202T1 (de) 2010-10-15
FR2862971A1 (fr) 2005-06-03
BRPI0417001A (pt) 2007-01-16
CA2547391C (fr) 2013-01-15
US8227485B2 (en) 2012-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2295826T3 (es) Derivados de bencimidazol e imidazo-piridina que tienen afinidad por los receptores de las melanocortinas y su utilizacion como medicamentos.
ES2327929T3 (es) Derivados de imidazo-piridina como agonistas del receptor de melanocortina.
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
ES2593379T3 (es) Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
US20120316201A1 (en) Novel benzimidazole and imidazopyridine derivatives and use thereof as a medicament
AU2020270503C9 (en) Morphinan derivative
SK45898A3 (en) Pharmaceutically active quinazoline compounds
MX2015002807A (es) Alcoxipirazoles como activadores de guanilato ciclasa soluble.
ES2869229T3 (es) Derivados de 2-(((pirrolidin-3-il)carbonil)amino)-1H-imidazol como agonistas del receptor de melanocortina 1 (MCR1) para tratar la artritis reumatoide
JP5685440B2 (ja) ３位において二置換されているインドール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用
ES2301045T3 (es) Derivados de pirimido-becimidazol y su utilizacion como agonistas o antagonistas de los receptores de las melanocortinas.
TW202440553A (zh) 作為at2r拮抗劑的雜環化合物
JP6693520B2 (ja) ピペラジン誘導体
US20080200491A1 (en) 1,2-Dihydro-Spiro[3H-Indole-3,4'-Piperidine] Compounds, as Modulators of the Mas Receptor Novel
WO2010119984A1 (en) 3-aryl or heteroaryl-substituted indole derivative
HK1096663B (en) Novel benzimidazole and imidazopyridine derivatives and use thereof as a medicament
JP2005041839A (ja) スピロピペリジン誘導体