ES2579990T3

ES2579990T3 - Métodos y composiciones para tratar el síndrome metabólico

Info

Publication number: ES2579990T3
Application number: ES12736090.7T
Authority: ES
Inventors: Murat V. Kalayoglu
Original assignee: Terakine Therapeutics Inc
Current assignee: Terakine Therapeutics Inc
Priority date: 2011-01-19
Filing date: 2012-01-18
Publication date: 2016-08-18
Anticipated expiration: 2032-01-18
Also published as: CA2824317C; US20140045933A1; US9089579B2; CA2866067C; JP2015155440A; EP2982373B1; HK1220912A1; EP2665481A4; JP5881266B2; EP2665481B1; EP2982373A1; EP3378480A1; US20150025150A1; ES2579990T8; WO2012099942A3; CA2866067A1; WO2012099942A2; US9504695B2; US10335418B2; CA2824317A1

Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 o la dislipidemia, en el que el compuesto es:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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En un aspecto, la invención proporciona compuestos, composiciones, kits y sistemas para su uso en el tratamiento de la dislipidemia, en el que los compuestos se han descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de la dislipidemia comprende uno o más de reducción de triglicéridos en suero, reducción de colesterol total en suero, reducción de lipoproteínas en suero (por ejemplo, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)), y o incremento de lipoproteínas de alta densidad (HDL). En ciertas realizaciones, el tratamiento de la dislipidemia comprende reducir la concentración de lípidos (por ejemplo, triglicéridos, colesterol, lipoproteínas, por ejemplo, lipoproteínas de baja densidad (LDL), y/o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)) en la sangre del sujeto.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos, composiciones, kits y sistemas para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, en el que los compuestos se han descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas realizaciones, el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 comprende la reducción de glucosa en suero, reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada, reducción de insulina en suero, aumento de la sensibilidad a la insulina, mejora de la tolerancia a la glucosa (por ejemplo, reducción de los niveles de glucosa medidos durante una prueba de tolerancia a la glucosa), lo que reduce la necesidad de un sujeto de otro medicamento (por ejemplo, insulina) para mantener los niveles normales de azúcar en sangre, y/o tratar o prevenir una complicación diabética.

Para cualquiera de los usos de la invención de los compuestos o composiciones, en ciertas realizaciones, la vía de administración se selecciona del grupo que consiste en administración tópica (por ejemplo, transdérmica), enteral (por ejemplo, oral), y parenteral (por ejemplo, subcutánea). En ciertas realizaciones, la vía de administración es transdérmica. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra en un excipiente lipófilo. Los anteriores aspectos y realizaciones de la invención pueden entenderse mejor haciendo referencia a las siguientes definiciones, figuras, descripción detallada, ejemplos y reivindicaciones.

Definiciones

Definiciones químicas

Las definiciones de grupos funcionales y términos químicos específicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos de la versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed., Cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicas y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March's Advanced Organic Chemistry, 5ª Edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ª Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Ciertos compuestos, como se describe en el presente documento, pueden comprender uno o más centros asimétricos, y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden estar en la forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos como se describe en el presente documento son compuestos enantiopuros. En ciertas otras realizaciones, se proporcionan mezclas de estereoisómeros.

Además, ciertos compuestos, como se describe en el presente documento, pueden tener uno o más dobles enlaces que pueden existir ya sea como el isómero cis o trans, o el isómero E o Z, a menos que se indique lo contrario. La invención abarca además los compuestos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y, como alternativa, como mezclas de varios isómeros, por ejemplo, mezclas racémicas de isómeros E/Z o mezclas enriquecidas en un isómero E/Z.

Los términos "enantioméricamente enriquecido", "enantioméricamente puro" y "no racémico", como se usa indistintamente en este documento, se refieren a composiciones en las que el porcentaje en peso de un enantiómero es mayor que la cantidad de dicho enantiómero en una mezcla control de la composición racémica (por ejemplo, mayor que 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparación enantioméricamente enriquecida del enantiómero (S) significa una preparación del compuesto que tiene más del 50 % en peso del enantiómero (S) en relación con el enantiómero (R), más preferiblemente al menos el 75 % en peso, e incluso más preferiblemente al menos el 80 % en peso. En algunas realizaciones, el enriquecimiento puede ser mucho mayor que 80 % en peso, lo que proporciona una preparación "sustancialmente enantioméricamente enriquecida", "sustancialmente enantioméricamente pura" o “sustancialmente no racémica", que se refiere a las preparaciones de composiciones que tienen al menos 85 % en

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Tal como se utiliza en el presente documento, el término "eliminar" significa eliminar completamente cualquier volumen, tamaño, masa, volumen, densidad, cantidad, y/o la cantidad de una sustancia no querida o indeseada (por ejemplo, exceso de peso corporal, exceso de grasa corporal, exceso de adipocitos, exceso de tejido adiposo, concentración elevada de lípidos, concentración elevada de glucosa) en el cuerpo de un sujeto.

Tal como se usa en el presente documento, "sufrir", "que sufre" o "que sufre de" se refiere a un sujeto que tiene dislipidemia y/o diabetes mellitus de tipo 2. Tal como se usa en el presente documento, "susceptibles de sufrir" se refiere a un sujeto no ha sido diagnosticado con dislipidemia y/o diabetes mellitus de tipo 2 por un médico, pero tiene una predisposición (por ejemplo, predisposición genética y/o fisiológica), o muestra signos o síntomas de dislipidemia y/o diabetes mellitus de tipo 2.

Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "que tratar" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un sujeto padece dislipidemia y/o diabetes mellitus de tipo 2, lo que reduce la gravedad del trastorno, o retarda o retrasa la progresión de la enfermedad.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa un ensayo aleatorizado, controlado, de dosis repetidas y de 4 semanas de duración llevado a cabo en ratones (db-/db-), que son defectuosos para el receptor de leptina (Jackson Laboratories). Estos ratones son genéticamente obesos, dislipidémicos y diabéticos. Los ratones se obtuvieron de Jackson Laboratories y se les aclimató a la instalación. Aproximadamente a las 5 semanas de edad, los ratones fueron asignados al azar de forma prospectiva a grupos asignados a las condiciones de tratamiento que se muestran en la Figura 1. Los tratamientos tópicos se aplicaron como una película fina sobre la piel del flanco derecho y sin vendajes oclusivos; también se administraron inyecciones subcutáneas en el flanco derecho. Se sometió a observación a los ratones de su estado y se les pesó diariamente. Se les alojó en la misma habitación, en 11 jaulas según el grupo, y se les alimentó ad libitum. Se tomaron muestras del tejido de la piel y se analizaron los lípidos en suero el día 28. El tejido se fijó en formalina y se tiñó con hematoxilina y eosina. La figura 2 muestra la ganancia media de peso de los ratones tratados en la Figura 1 para los días 0 a 28, por grupo. Los animales tratados con vehículo solo (Grupos 1 y 2) mostraron una cantidad esperada de aumento de peso para la cepa (datos normativos, Jackson Laboratories). El éster isopropílico de bimatoprost (BIE) por vía transdérmica y el ácido libre de bimatoprost (BFA) redujeron significativamente el aumento de peso y de una manera dependiente de la dosis, pero el bimatoprost tópico no lo hizo. El BIE subcutáneo, el BFA subcutáneo, y el BFA intraperitoneal no tuvieron un efecto significativo sobre el aumento de peso. La figura 3 muestra secciones histológicas representativas de la piel y de grasa subcutánea de flancos de animales sin tratar (izquierda) y tratados (derecha) asignados a vehículo solo (Grupo 1), bimatoprost tópico al 0,3 % (grupo 4), y BIE tópico al 0,3 % (Grupo 11). Todas las secciones se muestran con el mismo aumento (barra de escala en la parte superior derecha = 640 micrómetros). La superficie de la piel está orientada hacia la parte superior y a la izquierda de cada panel. Las flechas en cada sección denotan el panículo carnoso, una capa anatómica que separa la primera capa de grasa subdérmica de la grasa más profunda subpanicular (artefacto separación que habitualmente se ve en zonas profundas para el panículo y no es un proceso in vivo). La figura 4 muestra las concentraciones medias de lípidos en suero en ayunas para cada grupo (día 28), expresadas como un porcentaje de reducción con respecto al control (grupo 1). La figura 5 representa los resultados de triglicéridos y colesterol total (mg/dl) para las condiciones de tratamiento tópico de la figura 4 como sigue: Grupo 1 = C, 3 = D, 4 = E, 5 = F, 6 = G, 10 = H, 11 = I. La figura 6 representa un estudio controlado, de búsqueda de dosis, de dosis repetidas y de 4 semanas de duración de crema transdérmica de latanoprost realizado en ratas Zucker grasas diabéticas (ZDF) (ZDF-Leprfa/ Crl), que son defectuosas para el receptor de leptina, obesas, hiperlipidémicas y diabéticas. Las ratas ZDF macho, de aproximadamente 8 semanas de edad, se obtuvieron de Jackson Laboratories y se aclimataron a la instalación. Fueron asignadas de forma prospectiva a las condiciones de tratamiento que se muestran en la Figura 6. Hubo 3 animales por grupo de tratamiento. Los artículos de ensayo se aplicaron en una película fina en el flanco derecho y sin vendajes oclusivos, a 0.3 ml al día durante 28 días. Se les alojó en la misma habitación, en 4 jaulas según el grupo, y se les alimentó ad libitum. Se les sometió a observación de su estado y se les pesó diariamente. El consumo de alimentos se midió por el peso residual del pienso. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes del día 29, y se realizaron las pruebas de tolerancia oral a la glucosa el día 29 (1 g de glucosa por kg de peso corporal). Los tejidos de la piel y las muestras para bioquímica sérica se recogieron el día 29 La figura 7 muestra el aumento medio de peso, por grupo, para los días 0 a 29. En comparación con el vehículo, el latanoprost tópico al 0,5 %, 0,05 %, 0,005 % causó una reducción dependiente de la dosis en el aumento de peso, que fue estadísticamente significativa para las concentraciones de 0,5 % y 0,05 %. La figura 8 muestra secciones histológicas representativas de la piel y de grasa subcutánea de flancos de animales sin tratar (izquierda) y tratados (derecha) asignados a vehículo solo (Grupo 1), latanoprost al 0,005 % (grupo 2), y latanoprost al 0,5 % (Grupo 4). Todas las secciones se muestran con el mismo aumento (barra de escala en la parte superior derecha = 500 micrómetros). La superficie de la piel está orientada hacia la parte superior de cada panel. La figura 9 resume los niveles de lípidos en suero por grupo, medidos el día 29. En comparación con los animales control tratados con vehículo, latanoprost se asoció con reducciones dependientes de la dosis en los triglicéridos y las LDL y aumentos dependientes de la dosis en las HDL y la relación HDL:LDL. Estos beneficios se observaron a las concentraciones de 0,5 % y 0,05 %, y estuvieron ausentes en la concentración de 0,005 %. Debido al tamaño

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pequeño de la muestra, estas diferencias no alcanzaron significación estadística, a excepción de la relación HDL:LDL de latanoprost al 0,5 % frente al vehículo (unilateral, p < 0,05). La figura 10 muestra los resultados de la prueba de tolerancia oral a la glucosa el día 29. Latanoprost produjo mejoras dependientes de la dosis en la tolerancia oral a la glucosa, observadas a la concentración de 0,5 % y 0,05 %. La figura 11 indica el área bajo la curva para la glucosa en suero de 15 a 120 minutos después de la carga de glucosa (AUC15-120), que fue 12 % y 26 % menor en los animales tratados con latanoprost al 0,05 % y 0,5 %, respectivamente, en comparación con los animales tratados con vehículo. No hubo ningún efecto sobre la tolerancia oral a la glucosa con latanoprost al 0,005 %. La figura 12 compara diversas dosis tópicas de latanoprost en ratón, rata y seres humanos, con respecto a la dosis sistémica proyectada.

Descripción detallada de ciertas realizaciones de la invención

La presente invención describe el uso de ciertas prostaglandinas, es decir, uno o más compuestos como se definen en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se describe en el presente documento, para reducir la concentración de lípidos (por ejemplo, triglicéridos, colesterol, lipoproteínas (por ejemplo, lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de muy baja densidad)), y/o aumentar los niveles de HDL, en la sangre de un sujeto.

Anteriormente los miembros del género de las prostaglandinas de la serie F se reconocían como agentes hipotensores. Por ejemplo, véanse las patentes de Estados Unidos n.º 5,688,819 y 6,403,649. Se demostró que estos compuestos producían vasodilatación y, de ese modo, se predijo que aliviaban síntomas de diversas enfermedades asociadas con el aumento de la presión arterial, incluyendo infarto agudo de miocardio, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia congestiva cardíaca y angina de pecho. También se demostró que estos compuestos eran agentes eficaces de hipotensión ocular útiles para el tratamiento de la presión intraocular elevada, por ejemplo, glaucoma.

En estudios anteriores se ha demostrado que el uso de gotas oculares de bimatoprost para el tratamiento del glaucoma sí reduce la presión intraocular, pero también induce efectos secundarios no deseados, que, en última instancia, se entendió que se debían a la atrofia de la grasa que normalmente está presente alrededor de los ojos, es decir, la grasa orbital. uso de bimatoprost para reducir la grasa no deseada mediante la administración local se da a conocer en la patente de Estados Unidos n.º 7,666,912.

La presente invención surge en parte de un nuevo hallazgo de que la administración sistémica de ciertas prostaglandinas de la serie F a sujetos obesos, dislipidémicos y/o diabéticos tiene efectos beneficiosos sobre la dislipidemia y/o la diabetes mellitus de tipo 2 en estos animales. Los efectos observados incluyen reducción de la obesidad, reducción del aumento de peso, reducción de los triglicéridos en suero, reducción de las LDL en suero, incremento de las HDL en suero, reducción de la glucosa en suero, y/o mejora de la tolerancia a la glucosa.

La presente invención también surge de la observación de que la administración sistémica de ciertas prostaglandinas de la serie F a animales obesos reduce el peso del sujeto y/o el aumento de peso en dichos animales.

La presente invención también se deriva de la identificación experimental de ciertas especies preferidas de entre los géneros de las prostaglandinas de la serie F para los fines de la invención.

Antes de este trabajo, se previó que bimatoprost, cuando se administra por vía no sistémica y localmente por vía tópica, subcutánea, intramuscular o intralesional a ciertas concentraciones, por ejemplo, 0,003 %, 0,03 % o 0,3 %, reduciría localmente la grasa en un sujeto en el sitio de administración. Véase, por ejemplo, los ejemplos de la patente de Estados Unidos n.º 7,666,912. En un ser humano, una dosis total de 30 mg/m2/ d (aproximadamente 57 mg) utilizando pomada al 0,3 % implicaría la aplicación de aproximadamente 20 g de pomada al día. El inventor ha descubierto ahora que, mientras que un 0,3 % de bimatoprost tópico (a una dosis global de aproximadamente 30 mg/m2/d) reduce localmente la grasa subcutánea en un sujeto, el éster isopropílico y el ácido libre de bimatoprost son significativamente más efectivos en la reducción de la grasa subcutánea. El inventor ha observado también que mientras que la administración tópica de bimatoprost localmente reduce la grasa, la administración tópica del éster isopropílico y el ácido libre de bimatoprost reduce la grasa no solo localmente, sino también en todo el cuerpo, indicativo de un efecto sistémico. De hecho, la administración tópica de éster isopropílico de bimatoprost 0,3 % (a una dosis global de aproximadamente 30 mg/m2/ d) muestra un efecto sistémico significativo en la reducción de lípidos en suero en el torrente sanguíneo de un sujeto, mientras que la administración tópica de bimatoprost no muestra ningún efecto sistémico. Véase el Ejemplo 1, más adelante. Los resultados y las observaciones divulgados en el presente documento son, de hecho, sorprendentes e inesperados, especialmente teniendo en cuenta que la patente de Estados Unidos 7,666,912 disuade de la administración sistémica de tales compuestos.

Adicionalmente, el inventor descubrió que, a diferencia de la administración transdérmica del éster bimatoprost o el ácido libre, ni la administración subcutánea ni la intraperitoneal del éster de bimatoprost o el ácido libre tuvo ningún

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antimicrobianos se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.

Entre los ejemplos de conservantes antifúngicos se incluyen butilparabén, metilparabén, etilparabén, propilparabén, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico.

Entre los ejemplos de conservantes de alcohol se incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, y alcohol feniletílico.

Entre los ejemplos de conservantes ácidos se incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico.

Otros conservantes incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabén, Germall 115, Germaben II, NEOLONE, Kathon y Euxyl. En ciertas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.

Entre los ejemplos de agentes tampón se incluyen soluciones tampón de citrato, soluciones de tampón de acetato, soluciones de tampón fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, hidróxidofosfato de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y combinaciones de los mismos.

Entre los ejemplos de agentes lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, etc., y combinaciones de los mismos.

Entre los ejemplos de aceites se incluyen aceite de almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babassu, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emu, eucalipto, onagra, pescado, semilla de lino, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, Litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semillas de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, aceite de oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, almendra de palma, almendra de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semillas de calabaza, semillas de colza, salvado de arroz, romero, azafrán, sándalo, sasquana, ajedrea, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, Tsubaki, vetiver, nogal, y germen de trigo. Los ejemplos de aceites incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona, y combinaciones de los mismos.

Una formulación farmacéutica puede comprender excipientes que hacen que el o los ingredientes farmacéuticos activos se transporten, trafiquen, depositado, concentren y/o retengan en el tejido adiposo o, más específicamente, en o cerca de un adipocito. Por ejemplo, un "excipiente lipófilo" (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en un liposoma, aceite, un agente de superficie activa, un emulsionante, o una mezcla de los mismos, como se ha definido anteriormente en el presente documento) se puede usar en una formulación enteral (por ejemplo, oral), por lo que el ingrediente activo se administra con un excipiente lipófilo, que, en conjunto, son absorbidos por los enterocitos del intestino delgado y forman quilomicrones, que, a su vez preferentemente, son transportados, preferentemente, por el torrente sanguíneo hasta el tejido adiposo. Como un ejemplo alternativo, los liposomas se pueden usar como un excipiente lipófilo para la formulación enteral, parenteral o tópica.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral y parenteral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes (por ejemplo, carbonato de etilo, acetato de etilo, benzoato de bencilo, dimetilformamida), ésteres de ácidos grasos de sorbitán, polisorbatos, agentes solubilizantes tales como alcoholes (por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol bencílico, glicerol y glicoles (por ejemplo, 1,3-butilenglicol, propilenglicol, polietilenglicoles)), aceites (por ejemplo, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y de sésamo), Cremophor, ciclodextrinas, polímeros) y mezclas de los

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aproximadamente 3 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 50 mg o entre aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, en un periodo de 24 horas, inclusive.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra, por ejemplo, a la piel, y se libera en el torrente sanguíneo de un sujeto a una dosis entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 2 mg por hora, inclusive, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 2 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg, por hora, inclusive.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra a la piel mediante un parche transdérmico o gel.

En ciertas formas de realización, una composición comprende más de o igual a aproximadamente 0,3 % (p/v) del ingrediente activo con el fin de conseguir un efecto sistémico. En ciertas realizaciones, la composición comprende más de 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1,0 %, 2,0 %, 3,0 %, 4,0 %, 5,0 %, 6,0 %, 7,0 %, 8,0 %, 9,0 %, o 10,0 % (p/v) del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 10 %, en peso por volumen, inclusive. En ciertas realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 2 %, en peso por volumen, inclusive.

En una realización particular, una composición para aplicación a la piel comprende a o más que o igual a más que aproximadamente 0,3 % (p/v) del ingrediente activo con el fin de conseguir un efecto sistémico. En ciertas realizaciones, la composición comprende más de 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1,0 %, 2,0 %, 3,0 %, 4,0 %, 5,0 %, 6,0 %, 7,0 %, 8,0 %, 9,0 %, o 10,0 % (p/v) del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 10 %, en peso por volumen, inclusive. En ciertas realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 2 %, en peso por volumen, inclusive.

En una realización particular, una composición para inyección subcutánea comprende a o más que o igual a más que 0,05 % (p/v) del ingrediente activo con el fin de conseguir un efecto sistémico. En ciertas realizaciones, la composición comprende más de 0,1 %, 0,3 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5,0 %, 6,0 %, 7,0 %, 8,0 %, 9,0 %, o 10,0 % (p/v) del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 10 %, en peso por volumen, inclusive. En ciertas realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 2 %, en peso por volumen, inclusive.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/m2/ d a aproximadamente 50 mg/m2/d, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/ D a aproximadamente 40 mg/m2/ D, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/ D a aproximadamente 30 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 20 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 10 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 4 mg/m2/d, entre aproximadamente 1 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, de entre aproximadamente 2 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, entre aproximadamente 3 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, entre aproximadamente 3 mg/m2/d y aproximadamente 4 mg/m2/d, entre aproximadamente 5 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, entre aproximadamente 10 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, entre aproximadamente 20 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, entre aproximadamente 30 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, o entre aproximadamente 40 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, en un período de 24 horas, inclusive.

Se apreciará que se pueden administrar compuestos más potentes a dosis más bajas que los compuestos menos potentes. Por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 3, una dosis de latanoprost de aproximadamente 3,7 mg/m2/ d puede ser aceptable para la terapia sistémica, pero para compuestos más potentes, la dosis sistémica podría ser menor.

También se apreciará que el ingrediente activo se puede administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos ("agentes" o "agentes activos"). El compuesto o composición se pueden administrar simultáneamente con, antes de, o después de, uno o más agentes adicionales. En general, el ingrediente activo y cada agente activo adicional se administrarán a una dosis y/o en un programa de tiempo determinado para el ingrediente y el agente. Se apreciará además que el ingrediente activo y el agente activo utilizados en esta combinación se pueden administrar juntos en una sola composición o administrarse por separado en diferentes composiciones. La combinación particular de emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del ingrediente activo con el agente activo y/o el efecto terapéutico deseado que se quiere alcanzar. En general, cabe esperar que los agentes activos adicionales utilizados en combinación puedan utilizarse a niveles que no excedan los niveles en los que se utilizan de forma individual. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán menores que los utilizados de forma individual.

El ingrediente activo se puede administrar en combinación con agentes activos que mejoran su biodisponibilidad,

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más que o igual al 20 %, en más que o igual al 15 %, en más que o igual al 10 %, y/o en más que o igual al 5 %.

Otros usos de las composiciones y compuestos

Dada la capacidad de los compuestos divulgados en el presente documento para reducir la grasa, los adipocitos y las concentraciones de lípidos, y la asociación de estas especies con las vías metabólicas y enfermedades (por ejemplo, como parte del síndrome metabólico), se prevé, además, que los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento puedan usarse para reducir uno o más de los siguientes parámetros clínicos en un cuerpo: concentración de glucosa en suero, concentración de hemoglobina glucosilada (es decir, hemoglobina A1C, "HbA1c"), concentración de insulina circulante, concentración de urato sérico, concentración(s) de los biomarcadores séricos hepáticos, por ejemplo, transaminasas, y concentraciones de los biomarcadores séricos relacionados con el páncreas, por ejemplo, la amilasa y la lipasa. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "concentración de glucosa en suero" se pretende que abarque cualquier medida adecuada de la concentración de glucosa en la sangre.

Se prevé además que los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento se puedan usar para mejorar la respuesta de un individuo a la insulina (es decir, tratar la resistencia a la insulina) o a la leptina (es decir, tratar la deficiencia de leptina).

Ejemplos

A lo largo de la descripción, cuando en los análisis de laboratorio, por ejemplo, para concentraciones de glucosa o de lípidos, se hace referencia a una matriz particular, por ejemplo, suero, debe entender que tales ensayos pueden, dependiendo del analito, llevarse a cabo en otras matrices o tipos de muestras, por ejemplo plasma, o con otras tecnologías, por ejemplo, métodos no invasivos, que produzcan mediciones comparables.

A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o cuando se describen que los procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, se contempla que las composiciones de la presente invención también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, los componentes citados, y que los procesos de la presente invención también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, las etapas de procesamiento citadas. Además, se debe entender que el orden de las etapas u orden para realizar ciertas acciones son irrelevantes siempre que la invención permanezca operativa. Además, dos o más etapas o acciones se pueden realizar simultáneamente.

A la luz de la descripción anterior, los ejemplos específicos no limitantes que se presentan a continuación son para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1

Se realizó un aleatorizado, controlado, de dosis repetidas y de 4 semanas de duración llevado a cabo en ratones (db-/db-), que son defectuosos para el receptor de leptina (Jackson Laboratories). Estos ratones son genéticamente obesos, dislipidémicos y diabéticos.

Métodos: Los ratones se obtuvieron de Jackson Laboratories y se les aclimató a la instalación. Aproximadamente a las 5 semanas de edad, los ratones fueron asignados al azar de forma prospectiva a grupos asignados a las condiciones de tratamiento que se muestran en la Figura 1. Los tratamientos tópicos se aplicaron como una película fina sobre la piel del flanco derecho y sin vendajes oclusivos; también se administraron inyecciones subcutáneas en el flanco derecho. Se sometió a observación a los ratones de su estado y se les pesó diariamente. Se les alojó en la misma habitación, en 11 jaulas según el grupo, y se les alimentó ad libitum. Se tomaron muestras del tejido de la piel y se analizaron los lípidos en suero el día 28. El tejido se fijó en formalina y se tiñó con hematoxilina y eosina.

Resultados: Los animales se alimentaron y se comportaron normalmente durante todo el estudio. El estado de la piel se mantuvo normal. El aumento medio de peso para los días 0 a 28, por grupo, que se muestra en la Figura 2. Los animales tratados con vehículo solo (Grupos 1 y 2) mostraron una cantidad esperada de aumento de peso para la cepa (datos normativos, Jackson Laboratories). El éster isopropílico de bimatoprost (BIE) por vía transdérmica y el ácido libre de bimatoprost (BFA) redujeron significativamente el aumento de peso y de una manera dependiente de la dosis, pero el bimatoprost tópico no lo hizo. El BIE subcutáneo, el BFA subcutáneo, y el BFA intraperitoneal no tuvieron un efecto significativo sobre el aumento de peso.

La figura 3 muestra secciones histológicas representativas de la piel y de grasa subcutánea de flancos de animales sin tratar (izquierda) y tratados (derecha) asignados a vehículo solo (Grupo 1), bimatoprost tópico al 0,3 % (grupo 4), y BIE tópico al 0,3 % (Grupo 11). Todas las secciones se muestran con el mismo aumento (barra de escala en la parte superior derecha = 640 micrómetros). La superficie de la piel está orientada hacia la parte superior y a la izquierda de cada panel. Las flechas en cada sección denotan el panículo carnoso, una capa anatómica que separa la primera capa de grasa subdérmica de la grasa más profunda subpanicular (artefacto separación que habitualmente se ve en zonas profundas para el panículo y no es un proceso in vivo).

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