ES2575544T3 - Procedimientos para la preparación de 5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Procedimiento para la preparación del compuesto trans-(I),**Fórmula** o una sal del mismo, comprendiendo el procedimiento: (a) reducir la desmetil-lactama (XVII),**Fórmula** para dar la desmetilasenapina (XVIII),**Fórmula** (b) metilar la desmetilasenapina (XVIII) para dar el compuesto trans-(I); y (c) convertir opcionalmente el compuesto trans-(I) en una sal del mismo, en la que X es H e Y es Cl o en la que X es Cl e Y es H.
Description
DESCRIPCION
Procedimientos para la preparacion de 5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol Campo tecnico
Esta invencion se refiere a procedimientos mejorados para la preparacion de 5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro- 5 1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol.
Tecnica anterior
Asenapina (compuesto trans-(I)) es la denominacion comun internacional aceptada normalmente para trans-5-cloro- 2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol, y tiene una formula empmca de C-^H-iaNOCl y un peso molecular de 285,77. La molecula tiene dos centros quirales pero se ha desarrollado como la mezcla 10 racemica del isomero trans.
Se sabe que la sal de acido maleico (1:1) de asenapina es terapeuticamente util y se comercializa para el tratamiento de esquizofrenia y episodios mixtos o maniacos agudos asociados con trastorno bipolar 1. El maleato de asenapina presenta alta afinidad y potencia para bloquear receptores de dopamina, de serotonina, a-adrenergicos y
15 de histamina, y no tiene actividad apreciable en receptores muscarmicos y colinergicos. El orden de clasificacion de la afinidad de receptores por maleato de asenapina revela una firma de union a receptor humano unica, caracterizada por fuertes propiedades serotonergicas, en comparacion con otros farmacos antipsicoticos. En los Estados Unidos, el maleato de asenapina se comercializa con el nombre Saphris™. En Europa, el maleato de asenapina se comercializa con el nombre Sycrest™.
20 La asenapina se describio por primera vez en el ejemplo IV de la patente estadounidense n.° 4.145.434 (“la patente '434”). El procedimiento de smtesis se resumio en un diagrama de flujo en la patente '434 (vease el esquema 1), mientras que las etapas experimentales se describieron por primera vez en J. Labelled Compd. Radiopharm. 1994, 34, 845-869.
25 Se describe que la reduccion de la enamida (V) tal como se da a conocer en la patente '434 es un cuello de botella importante para el aumento de escala del procedimiento a la produccion comercial (vease Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 196-201). Esta etapa se lleva a cabo mediante una reduccion con magnesio/metanol del doble enlace carbono-carbono, lo que da lugar a la formacion de la trans-lactama trans-(VI) deseada y su isomero cis cis-(VI) no
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deseado en una razon desfavorable de aproximadamente 1:4, junto con una cantidad significativa de productos secundarios (vease el esquema 2). Durante este procedimiento, se forman grandes cantidades de gas hidrogeno extremadamente inflamable debido a la reaccion secundaria altamente exotermica inevitable de magnesio con metanol. Adicionalmente, no hay control sobre la velocidad a la que tiene lugar la reaccion heterogenea entre magnesio y metanol. Debido al peligro potencial del calor acumulado, un estudio calorimetrico del procedimiento original determino que la escala de reaccion maxima era de solo aproximadamente 10 - 15 kg (vease Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 196-201).
A pesar de las desventajas del procedimiento original, Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 196-201 describe que todos los intentos de desarrollar un procedimiento alternativo para la reduccion con magnesio/metanol no fueron satisfactorios (por ejemplo, hidrogenacion catalftica en presencia de una variedad de catalizadores de paladio, platino, rodio, rutenio e iridio, diferentes ligandos y disolventes a presiones que vanan entre 1 y 5 bar; uso de polvo de zinc; reduccion de Birch usando litio en amoniaco; uso de magnesio en combinacion con alcoholes menos acidos como etanol o propanol). Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 196-201 da a conocer la dosificacion de magnesio en porciones sobre una disolucion de enamida (V) como forma para transformar el procedimiento original en un procedimiento mas seguro y mas eficaz, puesto que se encontro que solo el magnesio en combinacion con metanol podfa reducir el doble enlace de la enamida (V). Sin embargo, este procedimiento requiere el uso de algunos equipos que no son convencionales a escala industrial, como embudos de adicion de solidos. Otra desventaja es que, a pesar de llevar a cabo la adicion de magnesio en porciones, se libera una cantidad muy alta de calor tras cada adicion debido a la reaccion exotermica entre magnesio y metanol (vease la figura 2 en Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 196-201). Ademas, a pesar de la adicion en porciones de magnesio, todavfa se liberan aproximadamente dos equivalentes molares de hidrogeno de una manera no controlada debido a la reaccion secundaria entre magnesio y metanol. Estas desventajas hacen que este procedimiento de reduccion no sea viable para una produccion industrial de asenapina debido a motivos de seguridad.
La patente europea EP 1710241 B1 describe que algunas de las desventajas del procedimiento descrito en la patente '434, especialmente la razon de producto trans-(VI)/cis-(VI) desfavorable, puede mejorarse mediante la isomerizacion parcial posterior del isomero cis cis-(VI) no deseado para dar el isomero trans trans-(VI) usando 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), conduciendo a una razon de equilibrio termodinamico de isomero trans trans- (VI) con respecto a isomero cis cis-(VI) de 1:2. Los isomeros pueden separase mediante cromatograffa sobre gel de silice, y el isomero cis cis-(VI) puede isomerizarse de nuevo usando DBN dando como resultado una mezcla 1:2 de trans-(VI) y cis-(VI), de la cual puede separase de nuevo el trans-(VI) mediante cromatograffa. Sin embargo, tras la repeticion adicional de este ciclo a escala de kg, la recristalizacion de las tres fracciones combinadas del isomero trans trans-(VI) produjo trans-(VI) con un rendimiento global de solo el 38% partiendo de la enamida (V). Ademas este procedimiento implica cromatograffa, que normalmente no se implementa facilmente a escala industrial.
El documento EP 1710241 B1 tambien describe un procedimiento, basado de nuevo en la reduccion del compuesto (V) con Mg/MeOH, en el que la mezcla de cis- y trans-lactamas cis-(VI) y trans-(VI) puede tratarse en una disolucion alcoholica que comprende un exceso de base alcalina fuerte produciendo de ese modo una mezcla de aminoacidos trans-(VII) y cis-(VII). Se describe que la reaccion de apertura de anillo es estereoselectiva, dando como resultado una razon 10:1 del isomero trans trans-(VII) con respecto al isomero cis cis-(VN). El derivado de trans-aminoacido trans-(VII) puede aislarse y ciclarse para dar trans-(Vl), con conservacion de la estereoqmmica trans, pero con un rendimiento global de solo el 62% a partir de la enamida (V) (vease el esquema 3).
frans-(VI)
c/s-<V I)
trarts-{V\)
(ransKVIl)
cierre de anillo
Esquema 3
..i:!) I
en dondeX = C e Y = H
El ejemplo 8 de la patente europea EP 1710241 B1 tambien describe un procedimiento alternativo para la smtesis de la lactama (VI), vease el esquema 4. En este ejemplo, el ester metilico del acido (5-cloro-2-fenoxifenil)acetico (compuesto Villa) se hace reaccionar con formiato de metilo en presencia de ferc-butoxido de potasio para dar ester 5 metflico del acido 2-(5-cloro-2-fenoxifenil)-3-hidroxiacnlico (compuesto IXa, mezcla E/Z 9:1), que se cicla directamente con acido pirofosforico para obtener 2-clorodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xa), denominado ester metflico del acido 8-clorodibenzo[b,f]oxepin-10-carboxflico en el documento EP 1710241 B1, con un rendimiento del 85%. Este compuesto se hace reaccionar entonces con nitrometano en presencia de terc- butil-tetrametilguanidina para dar 2-cloro-10-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo 10 (compuesto Xla), denominado ester metilico del acido 8-cloro-11-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10- carboxflico en el documento EP 1710241 B1, con una razon trans con respecto a cis de 8:1, que se hidrogena directamente en presencia de un catalizador de esponja de mquel para dar 10-aminometil-2-cloro-10,11- dihidrodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xiia), denominado ester metflico del acido 11- aminometil-8-cloro-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-carboxflico en el documento EP 1710241 B1, que tras el 15 tratamiento con ferc-butoxido de potasio y sulfato de dimetilo, se convierte en la lactama (Via) con un rendimiento global del 81% a partir del compuesto (Xa), pero que corresponde predominantemente al isomero cis no deseado (razon de aproximadamente 85:15 con respecto al isomero trans), siendo por tanto necesario llevar a cabo uno de los procedimientos de bajo rendimiento descritos anteriormente para la conversion de cis-(VI) no deseado en trans- (VI).
Un objeto de la presente invencion es proporcionar procedimientos sencillos para preparar asenapina a escala industrial que superan las desventajas dadas a conocer en la tecnica anterior. Las ventajas adicionales de los 5 procedimientos dados a conocer en el presente documento es que la asenapina se obtiene con alto rendimiento y estereoselectividad.
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En un primer aspecto de la presente invencion, puede obtenerse compuesto trans-(I) o una sal del mismo con buenos rendimientos con formacion reducida de isomeros cis no deseados mediante un procedimiento que comprende:
(a) reducir desmetil-lactama (XVII),
para dar la desmetilasenapina (XVIII),
(b) metilar la desmetilasenapina (XVIII) para dar el compuesto trans-(I); y
(c) convertir opcionalmente el compuesto trans-(I) en una sal del mismo, en la que X es H e Y es CI o en la que X es CI e Y es H.
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Este procedimiento permite la conversion de desmetil-lactama (XVII) en asenapina trans-(I) evitando cualquier etapa, tal como la conversion de trans-(XII) en lactama trans-(VI) descrita en el documento EP 1710241 B1, lo que puede favorecer la isomerizacion de los compuestos trans en los compuestos cis.
La reduccion de desmetil-lactama (XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) puede llevarse a cabo usando agentes reductores. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente reductor” se refiere a reactivos usados para la reduccion de una funcionalidad amida para dar la correspondiente amina. Los ejemplos de agentes reductores y metodos incluyen, pero no se limitan a: silanos tales como trietilsilano, difenilsilano o triclorosilano, opcionalmente en presencia de uno o mas acidos de Lewis, tales como trifluoroborano, cloruro de titanio, cloruro de aluminio, yoduro de zinc o acido trifluoroacetico, tambien en forma de complejos con eteres, tales como dietileterato de trifluoruro de boro; borohidruros tales como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio, cianoborohidruro de potasio, cianoborohidruro de litio o mezclas de los mismos, tambien en presencia de aditivos adecuados tales como acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido acetico, cloruro de titanio, cloruro de cobalto (II), cloruro de aluminio, cloruro de estano, oxicloruro de fosforo, anhfdrido metanosulfonico, anhfdrido trifluorometanosulfonico, piridina, trifluoroetanol o 1,2-etanoditiol; boranos tales como borano, diborano o catecolborano, tambien en forma de complejos con eteres, sulfuros o aminas tales como BH3- SMe2, BH3-Et2O, BH3 THF o BH3dietilanilina; hidruros de aluminio tales como hidruro de aluminio (alano), LiAlH4, Bu2AlH, hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al) o LiHAl(OCH3)2, opcionalmente en presencia de uno o mas acidos de Lewis, tales como trifluoroborano, cloruro de titanio, cloruro de aluminio, yoduro de zinc o acido trifluoroacetico. El agente reductor preferido es un silano, mas preferiblemente trietilsilano o difenilsilano, opcionalmente en presencia de uno o mas acidos de Lewis, tales como trifluoroborano, tambien en forma de complejos con eteres, tales como dietileterato de trifluoruro de boro, cloruro de titanio, cloruro de aluminio, yoduro de zinc o acido trifluoroacetico. Mas preferiblemente, la reduccion de la desmetil-lactama (XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) se lleva a cabo usando trietilsilano en presencia de dietileterato de trifluoruro de boro.
La reduccion de la desmetil-lactama (XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) tal como se da a conocer en el presente documento puede tener lugar en ausencia de cualquier disolvente o en presencia de un disolvente organico. Ejemplos no limitativos de disolventes organicos adecuados que pueden usarse son: eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, diisopropil eter, dietil eter, 2-metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil eter o metil terc-butil eter; disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; disolventes alifaticos hidrocarbonados tales como metilciclohexano, ciclohexano, heptano o hexano; disolventes aromaticos hidrocarbonados tales como tolueno, benceno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, o mezclas de dos o mas de los disolventes enumerados. Preferiblemente, la reduccion de la desmetil-lactama (XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) tal como se da a conocer en el presente documento tiene lugar en ausencia de cualquier disolvente.
La razon molar del agente reductor con respecto a la desmetil-lactama (XVII) en la reduccion de la desmetil-lactama
(XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) tal como se da a conocer en el presente documento es de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10, preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6, mas preferiblemente de aproximadamente 5.
La reduccion de la desmetil-lactama (XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) tal como se da a conocer en el presente documento puede tener lugar a una temperatura de desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 250°C, preferiblemente desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 200°C, mas preferiblemente desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 150°C, e incluso mas preferiblemente desde aproximadamente 100°C hasta aproximadamente 110°C.
En una realizacion preferida de la presente invencion la reduccion de la desmetil-lactama (XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) se lleva a cabo usando trietilsilano en presencia de dietileterato de trifluoruro de boro, con una razon molar de trietilsilano con respecto a desmetil-lactama (XVII) de aproximadamente 5, en ausencia de cualquier disolvente a aproximadamente 105°C.
Alternativamente, la reduccion de desmetil-lactama (XVII) para dar desmetilasenapina (XVIII) tambien puede llevarse a cabo transformando la desmetil-lactama (XVII) en desmetil-tiolactama y reduciendola para dar desmetilasenapina
(XVIII) . La desmetil-tiolactama puede obtenerse, por ejemplo, directamente mediante reaccion de la desmetil- lactama (XVII) con reactivos que contienen azufre tales como reactivo de Lawesson, es decir 2,4-disulfuro de 2,4- bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano, sulfuro de bis(triciclohexilestano), sulfuro de hidrogeno o pentasulfuro de fosforo (P4S10). La reduccion de la desmetil-tiolactama puede realizarse de manera similar a la reduccion dada a conocer anteriormente de la desmetil-lactama (XVII) o en presencia de mquel Raney.
La desmetilasenapina (XVIII) obtenida tras la reduccion de la desmetil-lactama (XVII) tal como se da a conocer en el presente documento puede aislarse como una base o como una sal, que incluye sales con acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, fosfato y sulfato, y sales con acidos organicos tales como acetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, tartrato, lactato, benzoato, succinato, malonato, adipato, ascorbato o propionato. Alternativamente, la desmetilasenapina (XVIII) obtenida tras la reduccion de la desmetil-lactama (XVII) tal como se da a conocer en el presente documento puede usarse ademas en la siguiente etapa de metilacion sin aislamiento.
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La transformacion de desmetilasenapina (XVIII) en compuesto trans-(I) tal como se da a conocer en el presente documento puede llevarse a cabo usando un agente de metilacion. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente de metilacion” se refiere a un reactivo o mezclas de reactivos que pueden usarse para la union covalente de un grupo metilo a un atomo de nitrogeno. Los ejemplos de reactivos de metilacion incluyen pero no se limitan a: sulfato de dimetilo, yoduro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de metilo, mezclas de formaldel'ndo y acido formico y mezclas de formaldel'ndo y triacetoxiborohidruro de sodio.
La transformacion de desmetilasenapina (XVIII) en compuesto trans-(I) con retencion de la configuracion trans tal como se usa en el presente documento se lleva a cabo preferiblemente usando una mezcla de formaldel'ndo y acido formico tal como se describe en la bibliograffa (documento EP 2166012 A1, cuyo contenido se incluye en el presente documento como referencia). Esta transformacion tambien puede llevarse a cabo preferiblemente usando una mezcla de formaldel'ndo y triacetoxiborohidruro de sodio, tal como se describe en el documento WO 2009/087058, cuyo contenido se incluye en el presente documento como referencia.
La transformacion de desmetilasenapina (XVIII) en compuesto trans-(I) tal como se da a conocer en el presente documento puede tener lugar en ausencia de cualquier disolvente o en presencia de un disolvente organico. Ejemplos no limitativos de disolventes organicos adecuados que pueden usarse son: eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, diisopropil eter, dietil eter, 2-metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil eter o metil terc-butil eter; disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; disolventes alifaticos hidrocarbonados tales como metilciclohexano, ciclohexano, heptano o hexano; disolventes aromaticos hidrocarbonados tales como tolueno, benceno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, o mezclas de dos o mas de los disolventes enumerados. Preferiblemente, la transformacion de desmetilasenapina (XVIII) en compuesto trans-(I) tal como se da a conocer en el presente documento tiene lugar en un disolvente aromatico hidrocarbonado tal como tolueno, benceno, o-xileno, m-xileno o p-xileno, mas preferiblemente en tolueno. En una realizacion preferida de la presente invencion la transformacion de desmetilasenapina (XVIII) en compuesto trans-(I) se lleva a cabo usando una mezcla de acido formico y formaldel'ndo, preferiblemente una disolucion acuosa de formaldel'ndo, como agente de metilacion en tolueno como disolvente organico a una temperatura de aproximadamente 60°C.
La presente invencion proporciona un procedimiento para preparar la desmetil-lactama (XVII) que comprende el cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI),
en el que el cierre de anillo se lleva a cabo en presencia de cualquier catalizador acido o cualquier catalizador basico suave,
en las que X es H e Y es CI o en las que X es CI e Y es H y R es cualquier alquilo, opcionalmente sustituido; bencilo, opcionalmente sustituido o fenilo, opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente R es metilo.
El cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI) en estas condiciones reduce la isomerizacion de trans-(XVII) para dar c/s-(XVII) no deseado.
Por el termino “catalizador acido” tal como se usa en el presente documento quiere decirse una sustancia que es un donador de protones o una sustancia que en su entorno formara o se convertira en un donador de protones. Todos los acidos pueden funcionar como catalizador acido en esta invencion, por ejemplo, acidos de Br0nsted tales como acidos minerales y carboxflicos, o acidos de Lewis. Ejemplos no limitativos de un acido de Lewis son cloruro de zinc, cloruro ferroso, cloruro de estano, cloruro de aluminio, fluoruro de bario y trioxido de azufre. Otro ejemplo de catalizadores acidos son sales de amonio cuaternario que tienen al menos un sustituyente de proton. El grupo acido carboxflico del amino-acido (XVI) sin reaccionar durante la reaccion de ciclacion tambien puede actuar como catalizador acido segun la presente invencion. El catalizador acido tal como se usa en el presente documento comprende cualquier compuesto acido que tenga una pKa igual a o menor de 7.
La expresion “en presencia de cualquier catalizador basico suave” tal como se usa en el presente documento se refiere a que la base mas fuerte con afinidad por hidrogeno presente en la mezcla de reaccion de ciclacion tiene un valor de pKa inferior a 16. Catalizadores basicos suaves preferidos son hidroxidos tales como hidroxido de litio, sodio o potasio; carbonatos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de sodio; aminas primarias, secundarias o terciarias o anilinas.
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El grupo amino del amino-ester (XII') o amino-acido (XVI) sin reaccionar durante la reaccion de ciclacion tambien puede actuar como catalizador basico suave segun la presente invencion. Preferiblemente el catalizador basico suave usado en la reaccion de cierre de anillo es el amino-ester (XII') sin reaccionar, el amino-acido (XVI) sin reaccionar o hidroxido de sodio o potasio.
El pKa es una medicion de la fuerza de un acido. Cuando menor es el pKa, mas fuerte es la acidez. Cuanto mayor es el pKa, mas debil es el acido. La pKb es una medicion relacionada y es una medicion de la fuerza de una base; cuanto menor es la pKb, mas fuerte es la base y cuanto mayor es la pKb, mas debil es la base. Aunque no es estrictamente exacto, a menudo el pKa de un acido conjugado de una base se proporciona como el pKa de la base. En esta solicitud el termino pKa de una base se usa para designar el pKa del acido conjugado de una base. En esta solicitud los valores de pKa se refieren al pKa en agua tal como se determina a temperatura ambiente y presion atmosferica.
El termino “alquilo, opcionalmente sustituido” tal como se usa en el presente documento se refiere a grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquilo de este tipo puede estar opcionalmente sustituido, de modo que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se sustituyen por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, tiol, ciano, fenilo, OR1 y NR2R3, en los que R1, R2 y R3 se representan cada uno independientemente por hidrogeno o alquilo.
El termino “alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de desde 1 hasta 6 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc. Un grupo alquilo de este tipo puede estar opcionalmente sustituido, de modo que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se sustituyen por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, tiol, ciano, fenilo, OR1 y NR2R3, en los que Ri, R2 y R3 se representan cada uno independientemente por hidrogeno o alquilo.
El termino “bencilo, opcionalmente sustituido” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo bencilo que puede estar opcionalmente sustituido, de modo que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se sustituyen por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, tiol, ciano, fenilo, OR1 y NR2R3, en los que R1, R2 y R3 se representan cada uno independientemente por hidrogeno o alquilo.
El termino “fenilo, opcionalmente sustituido” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido, de modo que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se sustituyen por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, tiol, ciano, fenilo, OR1 y NR2R3, en los que R1, R2 y R3 se representan cada uno independientemente por hidrogeno o alquilo.
En una realizacion preferida de la presente invencion, la desmetil-lactama (XVII) se obtiene mediante un
procedimiento que comprende el cierre de anillo del amino-ester (XII') en el que el cierre de anillo del amino-ester (XII') se cataliza mediante el amino-ester (XII') sin reaccionar que actua como catalizador basico suave para la reaccion de ciclacion.
En otra realizacion preferida de la presente invencion, la desmetil-lactama (XVII) se obtiene mediante un
procedimiento que comprende el cierre de anillo del amino-acido (XVI) en el que el cierre de anillo del amino-acido (XVI) se cataliza mediante el amino-acido (XVI) sin reaccionar que actua como catalizador basico suave (el grupo amino) o como catalizador acido (el grupo acido carboxflico) para la reaccion de ciclacion.
En otra realizacion preferida de la presente invencion, la desmetil-lactama (XVII) se obtiene mediante un
procedimiento que comprende el cierre de anillo del amino-ester (XII') o el cierre de anillo del amino-acido (XVI) en el que el cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI) se cataliza mediante hidroxido de sodio o potasio.
El cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI) para dar la desmetil-lactama (XVII) tal como se da a conocer en el presente documento tiene lugar preferiblemente en presencia de un disolvente organico o mezclas de un disolvente organico y agua. Ejemplos no limitativos de disolventes organicos adecuados que pueden usarse son: alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol o ferc-butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, diisopropil eter, dietil eter, 2-metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil eter o metil ferc-butil eter; esteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetato de sec-butilo o acetato de ferc-butilo; disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; disolventes aproticos polares tales como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona o dimetilsulfoxido; disolventes alifaticos hidrocarbonados tales como metilciclohexano, ciclohexano, heptano o hexano; disolventes aromaticos hidrocarbonados tales como tolueno, benceno, o-xileno, m-xileno o p-xileno; o mezclas de dos o mas de los disolventes enumerados. Disolventes organicos preferidos usados para el cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI) para dar la desmetil-lactama (XVII) tal como se da a conocer en el presente documento son esteres, mas preferiblemente acetato de etilo, en el que el amino-ester (XII') sin reaccionar o el amino-acido (XVI) actua como catalizador para la reaccion de ciclacion; o alcoholes, mas preferiblemente metanol, cuando se usa hidroxido de sodio o potasio como catalizador basico suave.
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La razon molar del catalizador basico suave, preferiblemente hidroxido de sodio o potasio, con respecto al amino- ester (XII') o el amino-acido (XVI) en el cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI) para dar la desmetil-lactama (XVII) tal como se da a conocer en el presente documento es de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1, mas preferiblemente de aproximadamente 0,6.
El cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI) para dar la desmetil-lactama (XVII) tal como se da a conocer en el presente documento tiene lugar a una temperatura de desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 200°, mas preferiblemente desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C, mas preferiblemente desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C.
El amino-acido (XVI) puede obtenerse mediante hidrolisis del amino-ester (XII') usando metodos conocidos en la tecnica, tales como hidrolisis en condiciones acidas o basicas. La hidrolisis en condiciones basicas se prefiere particularmente puesto que puede ayudar a isomerizar c/s-(XVI) no deseado para dar trans-(XVI). El amino-acido (XVI) se cicla entonces para dar desmetil-lactama (XVII).
Alternativamente, la desmetil-lactama (XVII) tambien puede obtenerse mediante el cierre de anillo del amino-acido (XVI) por medio de la activacion del acido carboxflico seguido por la formacion intramolecular del enlace amida.
La activacion del acido carboxflico tal como se usa en el presente documento implica el uso de agentes adecuados para la activacion de acidos carboxflicos en la formacion de amidas tales como cloruro de tionilo, N,N'- carbonildiimidazol (CDI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3'-
dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC o WSC), anhfdrido cfclico del acido 1-propanofosfonico (T3P), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilaminio (HCTU), tetrafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU),
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-
oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (COMU), o mezclas de los mismos. Los agentes preferidos para la activacion de acidos carboxflicos en la formacion de amidas es cloruro de tionilo.
El amino-ester (XII') tal como se da a conocer en el presente documento se obtiene preferiblemente mediante un procedimiento que comprende:
(a) reducir el nitro-ester (XI'),
para dar el amino-ester (XII'),
en las que X es H e Y es Cl o en las que X es Cl e Y es H y R es cualquier alquilo, opcionalmente sustituido; bencilo, opcionalmente sustituido o fenilo, opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente R es metilo.
Opcionalmente el amino-ester (XII') puede hidrolizarse para dar el amino-acido (XVI),
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La reduccion del nitro-ester (XI') para dar el amino-ester (XII') puede llevarse a cabo por medio de cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica, tales como hidrogenacion catalftica, reaccion de transferencia de hidrogeno catalizada, condiciones de hidrogeno naciente (reduccion de metales en presencia de reactivos acidos), y uso reactivos de reduccion de borohidruro o de hidruro de aluminio (tras la proteccion del resto ester).
El amino-ester (XII') asf como el amino-acido (XVI) tal como se dan a conocer en el presente documento pueden estar en forma de base o sales de los mismos. Las sales adecuadas del amino-ester (XII') comprenden sales con acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, fosfato y sulfato; o sales con acidos organicos tales como acetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, tartrato, lactato, benzoato, succinato, malonato, adipato, ascorbato o propionato. Las sales adecuadas del amino-acido (XVI) comprenden sales con acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, fosfato y sulfato; sales con acidos organicos tales como acetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, tartrato, lactato, benzoato, succinato, malonato, adipato, ascorbato o propionato; sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio; o sales con aminas tales como N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), trimetilamina, tripropilamina, trietilamina, /V-metilpiperidina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N- metilpirrolidina y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
En otro aspecto de la presente invencion, el compuesto trans-(I) o una sal del mismo puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende cualquiera de los procedimientos para preparar la desmetil-lactama (XVII) dada a conocer anteriormente.
En otro aspecto de la presente invencion, el compuesto trans-(I) o una sal del mismo puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende:
(a) reducir el nitro-ester (XI'),
para dar el amino-ester (XII'),
(b) opcionalmente hidrolizar el amino-ester (XII') para dar el amino-acido (XVI),
(c) realizar el cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI),
para dar la desmetil-lactama (XVII)
5 (d) reducir la desmetil-lactama (XVII) para dar la desmetilasenapina (XVIII)
(e) metilar la desmetilasenapina (XVIII) para dar el compuesto trans-(I); y
(f) opcionalmente convertir el compuesto trans-(I) en una sal del mismo,
en las que X es H e Y es Cl o en las que X es Cl e Y es H y R es cualquier alquilo, opcionalmente sustituido; bencilo, 10 opcionalmente sustituido o fenilo, opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente R es metilo.
En otro aspecto no abarcado por la presente invencion, el compuesto trans-(I) o una sal del mismo puede obtenerse con formacion reducida de isomeros cis no deseados mediante un procedimiento que comprende:
(a) metilar la desmetil-lactama (XVII),
para dar la lactama (VI),
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en el que la metilacion se realiza usando bases suaves, formaldel'ndo en presencia de acido trifluoroacetico y/o trietilsilano,
(b) reducir la lactama (VI) para dar el compuesto trans-(I); y
(c) opcionalmente convertir el compuesto trans-(I) en una sal del mismo, en las que X es H e Y es Cl o en las que X es Cl e Y es H.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “base suave” se refiere a una base que tiene una pKa de aproximadamente 16 o menos, preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 7, mas preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 9. Se seleccionan bases preferidas del grupo que consiste en amoniaco, mono-, di- o tri-alquilaminas (preferiblemente en las que cada grupo alquilo contiene desde 1 hasta 6 atomos de carbono y mas preferiblemente desde 1 hasta 3 atomos de carbono, y mas preferiblemente es metilo o etilo), carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinoterreos, bicarbonatos de metales alcalinos y bicarbonatos de metales alcalinoterreos, y combinaciones de los mismos. Se prefieren mas carbonatos de metales alcalinos y bicarbonatos de metales alcalinos, lo mas preferiblemente carbonato de sodio y potasio y bicarbonato de sodio y potasio.
Los autores de la presente invencion han encontrado que el compuesto trans-(I) puede obtenerse principalmente con la configuracion trans deseada sin la necesidad de llevar a cabo ninguno de los procedimientos de bajo rendimiento para la conversion de c/s-(VI) no deseado en trans-(VI) descritos en el documento EP 1710241 B1.
Se ha encontrado que el uso de bases fuertes para la conversion de trans-(XII) en trans-(VI), tal como el uso descrito de terc-butoxido de potasio en el documento Ep 1710241 B1, es particularmente perjudicial puesto que ayuda a la isomerizacion de los compuestos trans para dar los isomeros c/s no deseados y termodinamicamente mas estables. Los autores de la presente invencion han encontrado que el uso de bases suaves (es decir un compuesto basico que tiene un valor de pKa por debajo de 16) se prefiere por tanto para esta transformacion. Metodos alternativos conocidos que evitan el uso de reactivos basicos, tales como el uso de formaldel'ndo en presencia de acido trifluoroacetico y/o trietilsilano, tambien se prefieren para esta transformacion.
La transformacion de la lactama (VI) en el compuesto trans-(I) se describe en la bibliograffa, por ejemplo en el ejemplo 6 del documento EP 1710241 B1 usando hidruro de aluminio y litio en presencia de cloruro de aluminio. Metodos alternativos son el uso de reactivos de borano, hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-AI), trietilsilano en presencia de catalizador metalico, y/o borohidruro de sodio en presencia de trifluoroborano, tambien se prefieren particularmente para esta transformacion.
Los procedimientos de la presente invencion, resumidos en el esquema 5, permitan la conversion del nitro-ester trans-(XI') en el compuesto trans-(I) con una formacion minima de c/s-(I) no deseado.
hidrolisis
Y reduccion x
cierre de anillo
metilacion
reduccidn
reduccion
metilacion ci
(x>
ans-(l)
Esquema 5
en las que R es cualquier alquilo, opcionalmente sustituido; bencilo, opcionalmente sustituido o fenilo, opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente R es metilo.
En otro aspecto no abarcado por la presente invencion se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto 5 trans-(I) o una sal del mismo que comprende un procedimiento alternativo para la smtesis de la lactama (VI), que evita los problemas relacionados con la reduccion con magnesio/metanol de la enamida (V) dada a conocer en la tecnica anterior. El procedimiento para la smtesis de la lactama (VI) se resume en el esquema 6 a continuacion.
Los procedimientos resumidos en el esquema 7 para la smtesis de la lactama (VI) no estan abarcados por la 10 presente invencion.
SOC[
(XlVb)
tBuONa
1) Morfolina, S
2) AcOH, HCI cone.
PhOH
tBuONa
Via
Esquema 7
La reduccion de los compuestos (IVa) o (IVb) puede llevarse a cabo mediante cualquier metodo conocido en la tecnica para la reduccion de cetonas para dar alcoholes, tales como hidrogenacion catalttica, reduccion mediante metales (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, aluminio, zinc, hierro), reduccion con hidruro de metal (por 5 ejemplo, hidruro de litio o sodio), reduccion con borohidruro (por ejemplo, borohidruro de litio, sodio, potasio, calcio o zinc), reduccion con cianoborohidruro (por ejemplo, cianoborohidruro de litio, sodio o potasio), reduccion con triacetoxiborohidruro (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o potasio), reduccion con trialcoxiborohidruro (por ejemplo, trimetoxiborohidruro, triisopropoxiborohidruro o tri-terc-butoxiborohidruro de sodio o potasio), reduccion con trialquilborohidruro (por ejemplo, trietilborohidruro o tri-sec-butilborohidruro de litio o potasio), reduccion con 10 triarilborohidruro (por ejemplo, trifenilborohidruro de potasio), reduccion con hidruro de aluminio (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio o sodio y aluminio, hidruro de litio y trimetoxialuminio, hidruro de litio y tri-terc- butoxialuminio), reduccion con silano (por ejemplo, trietilsilano, dimetilfenilsilano, trifenilsilano), reduccion con borano (BH3), reduccion con alquilborano (por ejemplo, diciclohexilborano, diisopinocamfenilborano, 9-
borabiciclo(3.3.1)nonano), reduccion de Meerwein-Ponndorf-Verley (por ejemplo, triisopropoxialuminio e 15 isopropanol), reduccion con hidrosulfito, reduccion electrolitica y reduccion enzimatica. Se prefiere el uso de reactivos de borohidruro, y se prefiere particularmente borohidruro de potasio.
La ciclacion de los compuestos (Xllla) o (XIIIb) puede llevarse a cabo usando cualquier reactivo de deshidratacion conocido en la tecnica, tal como agitacion en presencia de acido sulfurico, acido pirofosforico o acido polifosforico concentrados.
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Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente de deshidratacion” significa un compuesto qmmico suave que elimina el agua liberada durante la ciclacion del compuesto (Xllla) o (Xlllb). Son adecuados agentes de deshidratacion conocidos tales como acido sulfurico, acido pirofosforico, acido polifosforico y pentoxido de fosforo.
Los compuestos (Via) o (VIb) pueden obtenerse teniendo una razon cis/trans favorable. Puede aislarse trans-(VI) deseado mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, tal como cristalizacion selectiva o purificacion cromatografica. Cis-(VI) no deseado puede convertirse en trans-(VI) deseado mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, tal como isomerizacion en condiciones basicas (por ejemplo, usando 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), tal como se describe en la patente europea EP 1710241 B1) o una etapa de apertura de anillo seguido por isomerizacion y cierre de anillo tal como se describe en la patente europea EP 1710241 B1.
La transformacion de lactamas trans-(VIa) o trans-(VIb) en asenapina trans-(I) se describe en la bibliograffa, por ejemplo en el ejemplo 6 del documento EP 1710241 B1 usando hidruro de aluminio y litio en presencia de cloruro de aluminio. Se prefieren tambien particularmente para esta transformacion metodos alternativos conocidos en la tecnica tales como el uso de reactivos de borano, hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-AI), trietilsilano en presencia de un catalizador metalico, y/o borohidruro de sodio en presencia de trifluoroborano.
En una realizacion no abarcada por la presente invencion los procedimientos para preparar el compuesto trans-(I) comprenden ademas la conversion del compuesto cis-(VI) no deseado en el compuesto trans-(VI) deseado.
El compuesto trans-(I) obtenido mediante los procedimientos dados a conocer en el presente documento puede convertirse opcionalmente en una sal del mismo. Pueden obtenerse sales adecuadas del compuesto trans-(I) a partir del tratamiento con un acido mineral tal como acido clortudrico, acido bromtHdrico, acido nftrico, acido fosforico y acido sulfurico, o con un acido organico tal como por ejemplo acido ascorbico, acido cftrico, acido tartarico, acido lactico, acido maleico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido fumarico, acido glicolico, acido succmico, acido propionico, acido acetico, acido bencenosulfonico, acido toluenosulfonico y acido metanosulfonico. La sal de adicion de acido preferida del compuesto trans-(I) es la sal de maleato.
El termino “aproximadamente” cuando se usa en la presente invencion precediendo a un numero y refiriendose al mismo, pretende designar cualquier valor que se encuentre dentro del intervalo definido por el numero +10% de su valor, preferiblemente un intervalo definido por el numero +5%, mas preferiblemente un intervalo definido por el numero +2%, todavfa mas preferiblemente un intervalo definido por el numero +1%. Por ejemplo, “aproximadamente 10” debe interpretarse que significa dentro del intervalo de 9 a 11, preferiblemente dentro del intervalo de 9,5 a 10,5, mas preferiblemente dentro del intervalo de 9,8 a 10,2 y todavfa mas preferiblemente dentro del intervalo de 9,9 a 10,1.
Ejemplos experimentales
Metodo de HPLC 1:
La separacion cromatografica se llevo a cabo en una columna Kromasil 100-5 C18, 5 |im, 4,6 x 250 mm a 25°C.
La fase movil era una mezcla de acetonitrilo/tampon (60:40) v/v filtrada y desgasificada. El tampon era una mezcla de agua/trietilamina/acido acetico (265:5:4) v/v/v.
El cromatografo fue equipado con un detector a 254 nm y la velocidad de flujo era de 1,0 mL por minuto. Se inyectaron 20 |iL de las muestras de prueba. Se prepararon las muestras de prueba disolviendo la cantidad apropiada de muestra en fase movil, para obtener una concentracion de aproximadamente 1,0 mg por mL. Se ejecuto el cromatograma durante al menos 20 min. Se encontro que el tiempo de retencion aproximado para la asenapina era de 4 min.
Metodo de HPLC 2:
Se llevo a cabo la separacion cromatografica en una columna Kromasil 100 C18, 5 |im, 4,6 x 250 mm a 30°C.
La fase movil A era agua que contema el 0,1% (p/p) de acido metanosulfonico. Se ajusto el pH a 2,5 con dietilamina. La fase movil B era acetonitrilo.
Se programo el cromatografo tal como sigue: Inicial 0-3 min. El 75% de fase movil A, 3-50 min. Gradiente lineal hasta el 35% de fase movil A, 50-55 min. Isocratico, el 35% de fase movil A, 55-70 min. Gradiente lineal hasta el 10% de fase movil A, 70-100 min. Isocratico, el 10% de fase movil A, 100-105 min. Gradiente lineal hasta el 75% de fase movil A, 105-110 min. Isocratico, el 75% de fase movil A.
El cromatografo estaba equipado con un detector a 210 nm y la velocidad de flujo era de 1,0 mL por minuto. Se inyectaron 10 |iL de las muestras de prueba. Se prepararon las muestras de prueba disolviendo la cantidad apropiada de muestra en metanol, para obtener una concentracion de aproximadamente 0,5 mg por mL. Se ejecuto el cromatograma durante al menos 100 min. Se encontro que el tiempo de retencion aproximado para trans-5-cloro-
2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c1pirrol (compuesto frans-XVlll) era de 16,7 min. Ejemplo 1. Sintesis de acido 2-(4-clorofenoxi)fenilacetico (compuesto XlVb)
Se suspendieron 27,8 g (216 mmol) de 4-clorofenol y 47 g (205 mmol) de 2-bromofenilacetato de metilo en 790 mL 5 de dioxano. Se calento la mezcla hasta 48°C y se anadieron 141 g de carbonato de cesio, 4,5 g de glicina y 8,6 g de cloruro cuproso. Se calento la suspension resultante a reflujo y se agito a esta temperatura durante 5 dfas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se retiro el solido mediante filtracion, se lavo con 100 mL de dioxano, y se desecho. Se combinaron las aguas madre y se concentraron a vado. Se anadieron 100 mL de acetato de etilo al residuo, y se ajusto el pH a 1 con HCI 2 M. Se extrajo la fase organica, se lavo con salmuera y se seco. Se elimino el 10 disolvente a vado. Se anadieron 100 mL de agua al residuo, y se ajusto el pH a 1 con HCI 2 M. Se agito la suspension resultante y se filtro, para obtener 41 g de acido 2-(4-clorofenoxi)fenilacetico (compuesto XlVb) como un solido marron. Rendimiento: 76,1%.
Ejemplo 2 (no abarcado por la presente invencion). Sintesis de N-{2-[2-(4-clorofenoxi)fenil1-1-oxoetil}-N-metilglicinato de metilo (compuesto lllb)
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Se disolvieron 20 g (76,1 mmol) de acido 2-(4-clorofenoxi)fenilacetico (compuesto XlVb) en 200 mL de tolueno a temperatura de reflujo. Tras enfriar hasta 50°C, se anadieron gota a gota 8,4 mL de cloruro de tionilo y se agito la mezcla resultante a 50°C durante 1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se elimino el disolvente a vado. Se anadieron 50 mL de tolueno nuevo al residuo, y se destilo a vado. Se disolvio el residuo en 20 mL de tolueno 20 nuevo, y se anadio gota a gota la disolucion resultante sobre un segundo matraz que contema una mezcla de 12,8 g de clorhidrato de sarcosina, 150 mL de W,A/-dimetilformamida, 50 mL de tolueno y 26 mL de trietilamina, previamente enfriada hasta 5°C. Se agito la mezcla resultante a 5°C durante 10 minutos, se calento hasta temperatura ambiente y se agito a esta temperatura durante 2 horas. Se anadieron 300 mL de agua. Se extrajo la fase acuosa y se lavo dos veces con 300 mL de acetato de etilo. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con salmuera, se secaron y se 25 concentraron a vado, para obtener 27,8 g de W-{2-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-1-oxoetil}-A/-metilglicinato de metilo (compuesto lllb) como un aceite.
Ejemplo 3 (no abarcado por la presente invencion). Sintesis de 3-[2-(4-clorofenoxi)fenil1-1-metilpirrolidin-2,4-diona (compuesto lVb)
30 Se disolvieron 27,8 g (79,9 mmol) de W-{2-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-1-oxoetil}-W-metilglicinato de metilo (compuesto lllb) en 150 mL de tolueno. Se anadieron 11,5 g de ferc-butoxido de sodio, y se agito la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se anadieron 350 mL de agua, y se extrajo la mezcla resultante tres veces con 150 mL de acetato de etilo. Se lavaron las fases organicas combinadas con 200 mL de agua. Se combinaron las fases acuosas y se ajusto el pH a 1 con HCl 2 M. Se elimino el disolvente mediante filtracion, y se recristalizo el 35 solido dos veces con metanol, para obtener 5,4 g de 3-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-1-metilpirrolidin-2,4-diona (compuesto lVb) como un solido. Rendimiento: 21,4%.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 25°C) 8 (ppm): 11,06 (s ancho), 7,36 (m, 4 H), 7,15 (dd, 1 H, J = 7,2 Hz, J = 7,2 Hz), 6,94 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 3,81 (s, 2 H), 2,80 (s, 3 H). 13C-RMN (100,6 MHz, DMSO-d6, 25°C) 8 (ppm): 170,8, 166,4, 156,1, 154,4, 132,2, 129,4, 128,4, 126,4, 123,5, 123,3, 119,9, 118,8, 102,3, 51,2, 28,3.
Ejemplo 4 (no abarcado por la presente invencion). Sintesis de 3-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-1-metilpirrolidin-2- 5 ona (compuesto Xlllb)
Se disolvieron 5 g (15,8 mmol) de 3-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-1-metilpirrolidin-2,4-diona (compuesto IVb) en una mezcla de 150 mL de tetrahidrofurano y 15 mL de agua. Se enfrio la disolucion hasta 0°C, y se anadieron lentamente 4,3 g de borohidruro de potasio, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agito la disolucion resultante a 0°C 10 durante 6 horas. Entonces, se anadio una disolucion saturada de cloruro de amonio, y se ajusto el pH a 3 con HCI 2 M. Se anadieron 100 mL de acetato de etilo. Se extrajo la fase organica, se lavo con bicarbonato de sodio saturado y con agua, se seco y se concentro a vacfo, para obtener 4,5 g de 3-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-1- metilpirrolidin-2-ona (compuesto Xlllb) como un solido pegajoso. Rendimiento: 89,6%.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 8 (ppm): 7,39 (dm, 2 H, J = 10,0 Hz), 7,28 (m, 2 H), 7,14 (ddd, 1 H, J = 7,6 Hz, J 15 = 7,6 Hz, J = 1,2 Hz), 6,98 (dm, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88 (dd, 1 H, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz), 5,05 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 4,26
(dm, 1 H, J = 4,8 Hz), 3,94 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 3,61 (dd, 1 H, J = 10,4 Hz, J = 4,8 Hz), 3,17 (dd, 1 H, J = 10,4 Hz, J = 0,8 Hz), 2,78 (s, 3 H). 13C-RMN (100,6 MHz, DMSO-d6, 25°C) 8 (ppm): 172,2, 156,6, 154,5, 133,3, 129,6, 128,2, 127,4, 126,5, 123,5, 119,3, 118,8, 65,7, 56,5, 47,8, 29,4.
Ejemplo 5 (no abarcado por la presente invencion). Sintesis de c/s-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H- 20 dibenz^^^J^epinoM^-clpirroM-ona (compuesto c/s-Vlb)
Se agito una mezcla de 3 g (9,4 mmol) de 3-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-1-metilpirrolidin-2-ona (compuesto Xlllb) y 40 g de acido polifosforico durante la noche a 110°C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se vertio la mezcla resultante en 150 mL de una mezcla de hielo-agua. Se anadieron 100 mL de diclorometano, y se extrajo la fase 25 organica. Se lavo la fase acuosa con 50 mL de diclorometano. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con salmuera y se evaporaron a vacfo. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa en columna para obtener 0,5 g de c/s-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (compuesto c/s-Vlb). Rendimiento: 17,7%.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 8 (ppm): 7,65 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,57 (dd, 1 H, J = 7,6 Hz, J = 0,8 Hz), 7,47 (d, 30 1 H, J = 2,8 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz), 7,29 (m, 2 H), 7,16 (ddd, 1 H, J = 8,4 Hz, J = 8,4 Hz, J = 1,2
Hz), 4,75 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,70 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 2,96 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 1,60 (d, 1 H, J = 13,6 Hz). 13C- RMN (100,6 MHz, DMSO-d6, 25°C) 8 (ppm): 174,3, 159,9, 156,8, 136,02, 136,00, 131,2, 130,0, 129,4, 129,3, 128,7, 125,9, 125,7, 123,3, 62,6, 45,5, 36,5, 28,1. EM (electropulverizacion +): 300,1 (100%), 302,1 (50%).
Ejemplo 6. Sintesis de 2-(4-clorofenoxi)fenilacetato de metilo (compuesto Vlllb)
Se disolvieron 70 g (0,27 mol) de acido 2-(4-clorofenoxi)fenilacetico (compuesto XVlb), tal como se obtiene en el ejemplo 1, en 600 mL de metanol. Se calento la disolucion hasta 50-55°C y se agito a esta temperatura durante 1
hora. Entonces, se anadieron 10 g (0,10 mol) de acido sulfurico, y se agito la mezcla resultante a 50-55°C durante la noche. Se elimino el disolvente mediante destilacion, y se disolvio el residuo en 600 mL de acetato de etilo. Se lavo la disolucion con 500 mL de una disolucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se seco con sulfato de sodio anhidro y se evaporo a presion reducida, para obtener 45 g de 2-(4-clorofenoxi)fenilacetato de metilo (compuesto 5 Vlllb) tras la purificacion cromatografica. Rendimiento: 61,0%.
Ejemplo 7. Sintesis de 2-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-3-hidroxiacrilato de metilo (compuesto IXb)
Se suspendieron 12,92 g (0,32 mol) de una dispersion de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral en 400 mL de tetrahidrofurano. Tras enfriar hasta 0-5°C, se anadio gota a gota una disolucion que contema 45 g (0,16 mol) de 2-(4- 10 clorofenoxi)fenilacetato de metilo (compuesto Vlllb), tal como se obtuvo en el ejemplo 6, en 300 mL de tetrahidrofurano, mientras se mantema la temperatura por debajo de 10°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a 0-5°C durante 30 minutos. Entonces, se anadieron gota a gota 36,3 g (0,60 mol) de formiato de metilo, mientras se mantema la temperatura por debajo de 10°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron 50 mL de acido clorlmdrico acuoso 2 M. Entonces, se 15 anadieron 200 mL de acetato de etilo y se decantaron las fases. Se extrajo la fase organica y se lavo con 200 mL de agua y 200 mL de cloruro de sodio saturado. Se concentro la fase organica hasta sequedad a presion reducida, para obtener 40 g de 2-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-3-hidroxiacrilato de metilo (compuesto IXb) tras la purificacion cromatografica. Rendimiento: 80,7%.
Ejemplo 8. Sintesis de 2-clorodibenzo[b,f1oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xb)
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Se disolvieron 40 g (0,13 mol) de 2-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-3-hidroxiacrilato de metilo (compuesto IXb), tal como se obtuvo en el ejemplo 7, en 130 g de acido pirofosforico. Se agito la disolucion a 80°C durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron hexano (250 mL), tolueno (500 mL) y agua (500 mL) a la mezcla de reaccion. Se decantaron las fases. Se extrajo la fase organica, se lavo con 500 mL de bicarbonato de sodio acuoso 25 saturado y con 500 mL de cloruro de sodio saturado, y se evaporo a presion reducida. Se cristalizo el aceite resultante en n-butanol (50 mL) para obtener 16,9 g de 2-clorodibenzo[b,f]oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xb). Rendimiento: 44,9%.
Ejemplo 9. Sintesis de 2-cloro-11-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b.f1oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xlb)
30
Se disolvieron 10 g (35 mmol) de 2-clorodibenzo[b,f]oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xb), tal como se obtuvo en el ejemplo 8, y 2,9 g (17 mmol) de 2-terc-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina, en 120 mL de tetrahidrofurano. Se agito la disolucion a 30°C durante 30 minutos. Entonces, se anadieron gota a gota 18,7 g (0,31 mol) de nitrometano, mientras se mantema la temperatura de reaccion por debajo de 30°C. Tras la adicion, se agito la 35 mezcla de reaccion a 30°C durante la noche. Se ajusto la mezcla a pH 7 con acido clorhfdrico acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Se seco la fase organica con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Se cristalizo el aceite resultante en eter de petroleo (50 mL) para obtener 6,6 g de 2-cloro-11-nitrometil-10,11- dihidrodibenzo[b,f]oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xlb). Rendimiento: 54,4%.
Ejemplo 10. Sintesis de 11-aminometil-2-cloro-10.11-dihidrodibenzo[b.11oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xllb)
Se disolvieron 6 g (17 mmol) de 2-cloro-11-nitrometil-10.11-dihidrodibenzo[b.f1oxepin-10-carboxilato de metilo 5 (compuesto Xlb). tal como se obtuvo en el ejemplo 9. en 50 mL de tetrahidrofurano. Se anadio 1 g de catalizador Ni- Raney. y se agito la mezcla a 50 psi (3447 hPa) de hidrogeno a 30°C durante 48 horas. Se retiro el catalizador mediante filtracion. y se concentro la disolucion resultante a presion reducida para obtener 3.7 g de 11-aminometil-2- cloro-10.11-dihidrodibenzo[b.f1oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xllb). Rendimiento: 67.5%.
Ejemplo 11. Sintesis de frans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenz[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol-1-ona (compuesto 10 trans-XVllb)
Se suspendieron 2.3 g (7.2 mmol) de 11-aminometil-2-cloro-10.11-dihidrodibenzo[b.f]oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xllb). tal como se obtuvo en el ejemplo 10. en una mezcla de 20 mL de metanol y 2 mL de hidroxido de sodio acuoso 2 M. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro el solido resultante y se 15 lavo con metanol. para obtener 1.5 g de frans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenz[2.3:6.7]oxepino[4.5-c]pirrol-1- ona (compuesto trans-XVllb) como un solido blanquecino. Rendimiento: 72.5%.
Ejemplo 12. Sintesis de frans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenz[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol-1-ona (compuesto trans-XVllb)
20 Se disolvieron 180 g (0.52 mol) de 2-cloro-11-nitrometil-10.11-dihidrodibenzo[b.f]oxepin-10-carboxilato de metilo (compuesto Xlb). obtenido de manera similar tal como se describio en el ejemplo 9. en 3 l de tetrahidrofurano. Se anadieron a la disolucion 20 g de catalizador Ni-Raney. lavado previamente con 500 mL de tetrahidrofurano. y se agito la mezcla a 50 psi (3447 hPa) de hidrogeno a temperatura ambiente durante 48 horas. Se retiro el catalizador mediante filtracion y se lavo con 200 mL de tetrahidrofurano. Se evaporo el filtrado hasta sequedad a presion 25 reducida. y se disolvio el residuo en 100 mL de acetato de etilo. Se agito la mezcla a 25°C durante 4 dfas. Se enfrio la suspension resultante hasta 0°C y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Se retiro el solido mediante filtracion y se lavo con 2 x 50 mL de acetato de etilo frio. para obtener 63.0 g de frans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro- 1H-dibenz[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol-1-ona (compuesto trans-XVllb) como un solido blanco. Se evaporo el filtrado hasta sequedad. y se disolvio el residuo en 50 mL de acetato de etilo. Se agito la mezcla a 25°C durante 2 dfas. Se 30 filtro el solido obtenido y se seco para obtener una segunda muestra de 22.0 g de frans-5-cloro-2.3.3a.12b- tetrahidro-1H-dibenz[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol-1-ona (compuesto trans-XVllb) como un solido blanco. Rendimiento: 57.5%.
Ejemplo 13. Sintesis de 5-cloro-2-fenoxiacetofenona (compuesto XV)
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Se agito una mezcla de 307 g (1,62 mol) de 2,5-dicloroacetofenona, 193 g (2,05 mol) de fenol, 302 g (2,19 mol) de carbonato de potasio y 15 g (0,24 mol) de polvo de cobre a 130°C durante 10 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se diluyo con 500 mL de metil ferc-butil eter y se filtro. Se lavo el solido filtrado con metil ferc-butil eter y se desecho. Se lavo el filtrado dos veces con 500 mL de hidroxido de sodio acuoso 1 M. Se extrajo la fase organica, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo a presion reducida. Se mezclo el residuo con 350 mL de metanol y se agito a 10°C durante 30 minutos. Se filtro la suspension resultante, y se lavo el solido con metanol fno, para obtener 236 g de 5-cloro-2-fenoxiacetofenona (compuesto XV) como un solido blanquecino. Rendimiento: 58,9%.
Ejemplo 14. Sintesis de acido 5-cloro-2-fenoxifenilacetico (compuesto XlVa)
Se agito una mezcla de 200 g (0,81 mol) de 5-cloro-2-fenoxiacetofenona (compuesto XV), tal como se obtuvo en el ejemplo 13, 112,3 g (1,29 mol) de morfolina y 40 g (1,25 mol) de azufre a 110°C durante 12 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron 1 l de acido acetico glacial y 1 l de acido clorhndrico acuoso concentrado, y se agito la mezcla resultante a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se concentro la mezcla de reaccion hasta aproximadamente 1/3 de su volumen inicial. Entonces, se anadieron 800 mL de agua y 800 mL de metil ferc-butil eter. Se separo la fase acuosa, se lavo con 400 mL de metil ferc-butil eter y se desecho. Se combinaron las fases organicas y se lavaron posteriormente con 1 x 500 mL y 2 x 250 mL de una disolucion acuosa al 8% de carbonato de sodio. Se combinaron las fases acuosas, se lavaron con 2 x 200 mL de metil ferc-butil eter y se acidificaron hasta pH 1 con acido clorhfdrico concentrado. Se anadieron 400 mL de eter de petroleo, y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtro la suspension, y se seco el solido hasta peso constante para obtener 143 g de acido 5-cloro-2-fenoxifenilacetico (compuesto XlVa). Rendimiento: 67,1%.
Ejemplo 15. Sintesis de 5-cloro-2-fenoxifenilacetato de metilo (compuesto Villa)
Se suspendieron 233 g (0,89 mol) de acido 5-cloro-2-fenoxifenilacetico (compuesto XlVa), tal como se obtuvo en el ejemplo 14, en 1,2 l de metanol. Entonces, se anadieron gota a gota 60,9 g (0,62 mol) de acido sulfurico concentrado. Se calento la mezcla hasta 50°C y se agito a esta temperatura durante 2 horas. Se concentro la mezcla resultante a presion reducida, y se disolvio el residuo en 500 mL de metil ferc-butil eter. Se ajusto el pH a 7 mediante la adicion de una disolucion saturada acuosa de carbonato de sodio, a una temperatura por debajo de 25°C. Se extrajo la fase acuosa y se lavo con 200 mL de metil ferc-butil eter. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con 500 mL de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presion reducida para obtener 240,6 g de 5-cloro-2-fenoxifenilacetato de metilo (compuesto Vllla) como un aceite. Rendimiento: 98,0%.
Eiemplo 16. Sintesis de 2-(5-cloro-2-fenoxifenil)-3-hidroxiacrilato de metilo (compuesto lXa)
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Se enfrio hasta 5°C una disolucion de 200 g (0,72 mol) de 5-cloro-2-fenoxifenilacetato de metilo (compuesto VIIIa), tal como se obtuvo en el ejemplo 15, y 195,31 g (3,25 mol) de formiato de metilo en 1,2 l de metil ferc-butil eter. Se anadieron en porciones 118,08 g (1,23 mol) de ferc-butoxido de sodio, manteniendo la temperatura de reaccion por debajo de 10°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se ajusto el pH a 7 con acido clorhndrico acuoso 4 M, manteniendo la temperatura de reaccion por debajo de 25°C. Se extrajo la fase acuosa y se lavo con 300 mL de metil ferc-butil eter. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con 600 mL de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presion reducida para obtener 2-(5-cloro- 2-fenoxifenil)-3-hidroxiacrilato de metilo (compuesto IXa) como un aceite, que se uso en la siguiente etapa (vease el ejemplo 17) sin purificacion adicional.
Ejemplo 17. Sintesis de 2-clorodibenzo[b,f1oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xa)
Se anadio una mezcla de 415,23 g (2,33 mol) de acido pirofosforico y 22,14 g de agua a 0°C sobre 2-(5-cloro-2- fenoxifenil)-3-hidroxiacrilato de metilo (compuesto IXa) tal como se obtuvo en el ejemplo 16. Se agito la mezcla de reaccion a 60°C durante 2 horas. Tras enfriar hasta 20°C, se anadieron 500 mL de agua y 1,4 l de metil ferc-butil eter. Se extrajo la fase acuosa y se lavo con 200 mL de metil ferc-butil eter. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con 400 mL de una disolucion saturada acuosa de bicarbonato de sodio y 400 mL de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta sequedad a presion reducida. Se suspendio el residuo en 400 mL de n-butanol y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y a 0°C durante 2 horas. Se filtro la suspension resultante, y se seco el solido hasta peso constante para obtener 161 g de 2- clorodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xa) como un solido blanquecino. Rendimiento: 77,7%.
Ejemplo 18. Sintesis de 2-cloro-10-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b,f1oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xla)
Se suspendieron 161 g (0,56 mol) de 2-clorodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xa), tal como se obtuvo en el ejemplo 17, en 342 g (5,60 mol) de nitrometano. Entonces, se anadieron en porciones 34,19 g (0,22 mol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) mientras se mantema la temperatura de reaccion por debajo de 35°C. Tras la adicion, se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, se anadieron 800 mL de metil ferc-butil eter, 250 mL de acido clorhndrico acuoso 1 M y 250 mL de agua se anadieron sobre la reaccion, y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrajo la fase acuosa y se lavo con 200 mL de metil ferc-butil eter. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con 550 mL de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad. Se suspendio el residuo en 240 mL de n-butanol y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro la suspension resultante, y se seco el solido hasta peso constante para obtener 150 g de 2-cloro-10-nitrometil-10,11- dihidrodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xla) como un solido blanquecino. Rendimiento: 76,8%.
Ejemplo 19. Sintesis de 10-aminometil-2-cloro-10.11-dihidrodibenzo[b.f1oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto Xlla)
Se lavo una suspension acuosa de Ni-Raney (que contema 30 g de Ni en una base seca) con tetrahidrofurano, y se
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anadio sobre una disolucion de 270 g (0,78 mol) de 2-cloro-10-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-11- carboxilato de metilo (compuesto Xla), tal como se obtuvo en el ejemplo 18, en 2,7 l de tetrahidrofurano. Se agito la suspension a 50-60 psi (3447-4136 hPa) de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 dfas. Se retiro el catalizador mediante filtracion, y se concentro la disolucion resultante a presion reducida para obtener 10- aminometil-2-cloro-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto XIIa), que se uso en la siguiente etapa (vease el ejemplo 20) sin purificacion adicional.
Ejemplo 20. Sintesis de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona
(compuesto trans-XVIla)
Se mezclo el 10-aminometil-2-cloro-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-11-carboxilato de metilo (compuesto XIIa) obtenido en el ejemplo 19 con 150 mL de acetato de etilo y se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas. Se filtro la suspension resultante, y se lavo el solido con acetato de etilo. Se purifico adicionalmente el solido resultante por medio de etapas de digestion sucesivas en metanol (50 mL por g de producto en bruto), hasta que se logro una pureza apropiada. Tras 7 etapas de digestion, se obtuvieron 60 g de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (compuesto trans-XVIla) como un polvo blanco. Rendimiento: 27,0%. Pureza (HPLC, metodo 1): 98,5%.
Ejemplo 21. Sintesis de trans-11-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenz[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol-1-ona
(compuesto trans-XVIIa)
Se lavo una suspension acuosa de Ni-Raney (que contema 40 g de Ni en una base seca) con tetrahidrofurano, y se anadio sobre una disolucion de 400 g (1,15 mol) de 2-cloro-10-nitrometil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]oxepin-11- carboxilato de metilo (compuesto Xla), obtenido de una manera similar a la descrita en el ejemplo 18, en 2,5 l de tetrahidrofurano. Se agito la suspension a 50-60 psi (3447-4136 hPa) de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 dfas. Se retiro el catalizador mediante filtracion, y se concentro la disolucion resultante a presion reducida. Se mezclo el residuo con 300 mL de acetato de etilo, y se elimino el disolvente mediante destilacion a presion reducida. Se repitio esta etapa. Se mezclo el residuo resultante con 300 mL de acetato de etilo y se agito a 25°C durante 4 dfas. Se filtro la suspension resultante, y se lavo el solido con acetato de etilo. Se purifico adicionalmente el solido resultante por medio de tres etapas de digestion sucesivas en metanol (5 mL por g de producto en bruto), para obtener 222 g de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (compuesto trans- XVIIa). Rendimiento: 67,6%.
Ejemplo 22. Sintesis de clorhidrato de trans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol (clorhidrato de compuesto trans-XVIII)
Se calento hasta 105°C una mezcla de 95,0 g (0,33 mol) de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H- dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (compuesto trans-XVIIa), tal como se obtuvo en el ejemplo 20, 193,3 g (1,66 mol) de trietilsilano y 236,0 g (1,66 mol) de dietileterato de trifluoruro de boro y se agito a esta temperatura durante 24 horas. Se enfrio la suspension resultante hasta 0°C, y se anadieron gota a gota 50 mL de agua. Se ajusto el pH a por encima de 10 mediante adicion gota a gota de una disolucion de hidroxido de sodio acuosa al 20%. Se
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extrajo la mezcla con 2 x 1 l de diclorometano a 30°C. Se combinaron las fases organicas, se lavaron con 500 mL de agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentro la disolucion hasta aproximadamente 200 mL. Entonces, se anadio gota a gota sobre la disolucion concentrada una mezcla de 33 mL de una disolucion 10 M de cloruro de hidrogeno en etanol y 50 mL de diclorometano. Se eliminaron los disolventes a presion reducida. Se anadieron 250 mL de etanol y posteriormente se eliminaron a presion reducida. Finalmente, se suspendio el solido resultante en 500 mL de acetato de etilo. Se filtro la suspension, y se lavo el solido con 50 mL de acetato de etilo y se seco hasta peso constante para obtener 66,0 g de clorhidrato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H- dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (clorhidrato de compuesto trans-XVIII) como un solido blanco. Rendimiento: 64,4%.
Ejemplo 23. Sintesis de clorhidrato de trans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol (clorhidrato de compuesto trans-XVIII)
Se cargaron 0,526 g (1,84 mmol) de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1- ona (compuesto trans-XVIla) y 17,5 mL de tolueno en un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un sistema de destilacion Dean-Stark. Se calento la mezcla a reflujo y se agito durante aproximadamente 10 min antes de que se enfriara hasta 0°C. Entonces se anadio gota a gota anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,32 ml, 1,9 mmol) y se agito la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. Entonces se anadio borohidruro de sodio (100 mg, 2,6 mmol) seguido por tetrahidrofurano anhidro (8,6 mL). Se permitio que la disolucion obtenida se calentara hasta temperatura ambiente y se agito a lo largo de aproximadamente 20 h. Se anadieron agua (8,6 mL) y acido clorhfdrico 1 M (0,1 mL), y se calento la mezcla a reflujo, se agito durante 2 h y se permitio que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se anadieron 6 mL de disolucion de carbonato de sodio saturada, y se separaron las fases obtenidas. Se extrajo la fase acuosa con dietil eter (26 mL) tres veces, y se secaron las fases organicas obtenidas con sulfato de sodio, se filtraron, se sometieron a evaporacion rotatoria y se secaron en el horno de vado para producir 0,797 g de un aceite en bruto.
Se calentaron a reflujo 510 mg del producto en bruto obtenido y 10 mL de cloruro de hidrogeno 1,25 M en etanol y se agitaron durante 2 h. Entonces se sometio la mezcla a evaporacion rotatoria y se anadieron 10 mL de acetato de etilo al residuo obtenido. Se formo una suspension, que se agito durante 27 min. Se filtro el solido y se lavo con acetato de etilo (2 x 1 mL), entonces se seco a vado para producir 152 mg. Rendimiento: 43%. Pureza (HPLC, metodo 2): 97,4%.
Ejemplo 24. Sintesis de trans-5-cloro-2.3.3a,12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol (compuesto trans- XVIII)
Se disolvieron 1,164 g (8,7 mmol) de cloruro de aluminio en tetrahidrofurano (15 mL) a 10°C. Entonces se enfrio la disolucion hasta 3°C y se anadio una disolucion de hidruro de aluminio y litio 2 M en tetrahidrofurano (7,4 ml, 14,8 mmol) a lo largo de aproximadamente 13 min. Se lavo el embudo de adicion con tetrahidrofurano (2 mL) al final de la adicion. Tras aproximadamente 10 min a 0°C, se anadio gota a gota una disolucion de 1,52 g (5,2 mmol) de trans-11-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-1-ona (compuesto trans-XVIIa) en 25 mL de tetrahidrofurano. Se agito la disolucion obtenida durante 3 h antes de permitir que se calentara hasta temperatura ambiente y se dejo agitando durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 2°C y se anadieron cuidadosamente 16,5 mL de una disolucion de hidroxido de sodio 0,6 M a lo largo de aproximadamente 20 min. Entonces se permitio que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se anadieron tolueno (22,5 mL) y agua (15 mL). Se filtro la mezcla a traves de tierra de diatomeas y se lavo el filtro con tolueno (10 mL), dos veces. Se decantaron las aguas madres combinadas y se extrajo la fase acuosa con tolueno (15 mL), dos veces. Se lavaron las fases organicas combinadas con una disolucion saturada de cloruro de sodio (45 mL), dos veces, y se seco la fase organica obtenida con sulfato de sodio anhidro, se filtro y se sometio a evaporacion rotatoria. Tras secar a vado, el aceite obtenido pesaba 1,36 g.
Ejemplo 25. Sintesis de trans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol (compuesto trans- XVIII)
Se disolvieron 1.55 g (5.4 mmol) de trans-11-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenz[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol-1-ona 5 (compuesto trans-XVIla) en 32.5 mL de tetrahidrofurano anhidro. Se anadieron gota a gota 2.1 mL de complejo de W.W-dietilanilina-borano (11.5 mmol) y se agito la disolucion obtenida a temperatura ambiente durante 30 min antes de calentar a reflujo. Se agito la mezcla de reaccion durante 8 h. luego se permitio que se enfriara hasta temperatura ambiente durante la noche. Volvio a calentarse la mezcla a reflujo y se agito durante 5 h antes de permitir que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se anadieron 3 mL de un acido clorhfdrico 6 M y se sometio a reflujo la mezcla 10 durante 1 h y durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se basifico la mezcla con 95 mL de hidroxido de potasio 0.25 M y se extrajo con dietil eter (50 mL). tres veces. Se combinaron las fases organicas y se secaron con sulfato de sodio anhidro. se filtraron y se sometieron a evaporacion rotatoria.
Ejemplo 26. Sintesis de trans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol (compuesto trans- XVIII)
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Se suspendieron 0.53 g (1.9 mmol) de trans-11-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenz[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol-1- ona (compuesto trans-XVIIa) en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro y se enfrio hasta -2°C. Se anadieron gota a gota 8.8 mL de complejo de borano-tetrahidrofurano (8.7 mmol) y se permitio que la disolucion obtenida se calentara hasta temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion durante 20.5 h y se anadieron 5 mL de tetrahidrofurano 20 anhidro. Tras 25 h adicionales a temperatura ambiente. se anadieron 8.8 mL de complejo de borano-tetrahidrofurano (8.7 mmol) y se agito la mezcla durante 4 h antes de anadir cloruro de hidrogeno 1.25 M en etanol (25.2 ml. 31.5 mmol). Tras 3 dfas se sometio la mezcla de reaccion a evaporacion rotatoria y se anadieron tolueno (25 mL) e hidroxido de sodio 1 M (10.5 mL) al residuo. Se anadieron mas tolueno (25 mL) y agua (10 mL) y se agito la mezcla vigorosamente durante aproximadamente 2.5 h. Entonces se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 25 tolueno (25 mL). dos veces. Se combinaron las fases organicas y se lavaron con hidroxido de sodio 0.1 M (4 mL). se secaron con sulfato de sodio anhidro. se filtraron y se sometieron a evaporacion rotatoria.
Ejemplo 27. Sintesis de maleato de asenapina (maleato de compuesto trans-I)
Se suspendieron 66.0 g (0.21 mol) de clorhidrato de trans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-
30 dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol (clorhidrato de compuesto trans-XVIII). tal como se obtuvo en el ejemplo 22. en 500 mL de diclorometano. Se anadio hidroxido de sodio acuoso 1 M hasta que se ajusto el pH a por encima de 10. Se extrajo la fase acuosa y se lavo con 500 mL de diclorometano. Se evaporaron las fases organicas combinadas hasta sequedad para obtener trans-5-cloro-2.3.3a.12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2.3:6.71oxepino[4.5-c1pirrol (compuesto trans-XIX) como una base libre. que se disolvio en una mezcla de 34.81 g (0.43 mol) de una disolucion acuosa al 35 37% de formaldehndo. 33.94 g (0.65 mol) de acido formico al 88% y 500 mL de tolueno. Se calento la mezcla
resultante hasta 60°C y se agito a esta temperatura durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente. se ajusto el pH a 10 mediante la adicion de hidroxido de sodio acuoso 1 M. Se extrajo la fase acuosa y se lavo con 500 mL de tolueno. Se combinaron las fases organicas. se lavaron con 500 mL de cloruro de sodio saturado. se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presion reducida para dar asenapina (base libre) como un aceite, que se disolvio posteriormente en 500 mL de isopropanol a 50°C. Entonces, se anadieron 27,23 g (0,23 mol) de acido maleico y 5,0 g de carbon activo, y se agito la mezcla resultante a 65°C durante 1 hora. Se filtro la suspension, y se lavo el solido con 50 mL de isopropanol caliente. Se enfrio el filtrado 5 lentamente hasta 10°C, y se sembro con maleato de asenapina a esta temperatura. Tras agitar durante 2 horas a 10°C, se filtro la suspension resultante, y se lavo el solido con 50 mL de isopropanol fno. Se recristalizo el solido en 500 mL de isopropanol y se seco a 70°C a presion reducida, hasta peso constante, para obtener 45,0 g de maleato de asenapina (maleato de compuesto trans-I) como un polvo blanco. Rendimiento: 52,3%. Pureza (HPLC, metodo 1): 99,8%. Ensayo (valoracion con NaOH): 100,2%.
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Claims (11)
1.
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2.
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REIVINDICACIONES
Procedimiento para la preparacion del compuesto trans-(I),
o una sal del mismo, comprendiendo el procedimiento:
(a) reducir la desmetil-lactama (XVII),
(b) metilar la desmetilasenapina (XVIII) para dar el compuesto trans-(I); y
(c) convertir opcionalmente el compuesto trans-(I) en una sal del mismo, en la que X es H e Y es Cl o en la que X es Cl e Y es H.
Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la reduccion de la desmetil-lactama (XVII) se lleva a cabo en presencia de al menos un agente reductor, preferiblemente el agente reductor es un silano, mas preferiblemente trietilsilano, opcionalmente en presencia de uno o mas acidos de Lewis, preferiblemente el acido de Lewis es dietileterato de trifluoruro de boro.
3. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la reduccion de la desmetil-lactama (XVII) se lleva a cabo en presencia de al menos un agente reductor, preferiblemente el agente reductor es Bu2AIH.
4. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la desmetilasenapina (XVIII) se metila para dar el compuesto trans-(I) en presencia de un agente de metilacion, preferiblemente
20 una mezcla de formaldehudo y acido formico.
5. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la desmetil-lactama (XVII),
se prepara mediante un procedimiento que comprende realizar el cierre de anillo del amino-ester (XII') o del amino-acido (XVI),
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en el que el cierre de anillo se lleva a cabo en presencia de cualquier catalizador acido o cualquier catalizador basico suave
en el que X es H e Y es Cl o en el que X es Cl e Y es H y R es cualquier alquilo, opcionalmente sustituido; bencilo, opcionalmente sustituido ofenilo, opcionalmente sustituido.
Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que R es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo.
Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que el cierre de anillo del amino- ester (XII') se cataliza mediante el amino-ester (XII') sin reaccionar.
Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que el catalizador basico suave es hidroxido de sodio o de potasio.
Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el amino-ester (XII') o el amino- acido (XVI) se preparan mediante un procedimiento que comprende:
(a) reducir el nitro-ester (XI'),
para dar el amino-ester (XII'),
(b) hidrolizar opcionalmente el amino-ester (XII') para dar el amino-acido (XVI),
en el que X es H e Y es Cl o en el que X es Cl e Y es H y R es cualquier alquilo, opcionalmente sustituido; bencilo, opcionalmente sustituido ofenilo, opcionalmente sustituido.
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10. Procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que R es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo.
11. Procedimiento para la preparacion del compuesto trans-(I),
o una sal del mismo, comprendiendo el procedimiento: (a) reducir el nitro-ester (XI'),
para dar el amino-ester (XII'),
(b) hidrolizar opcionalmente el amino-ester (XII') para dar el amino-acido (XVI),
(c) realizar el cierre de anillo del amino-ester (XII') o el amino-acido (XVI),
para dar la desmetil-lactama (XVII)
5
5
12.
(d) reducir la desmetil-lactama (XVII) para dar la desmetilasenapina (XVIII)
(e) metilar la desmetilasenapina (XVIII) para dar el compuesto trans-(I); y
(f) convertir opcionalmente el compuesto trans-(I) en una sal del mismo,
en el que X es H e Y es Cl o en el que X es Cl e Y es H y R es cualquier alquilo, opcionalmente sustituido; bencilo, opcionalmente sustituido ofenilo, opcionalmente sustituido.
Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que R es un alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo.
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