ES2573928T3 - Profármacos de dinucleótidos - Google Patents
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Abstract
Un pronucleótido representado por la fórmula (III):**Fórmula** o los racematos, enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos, tautómeros del mismo, en donde X está ausente o es O, NH, NR, S; X1 está ausente o es O, NH; A está ausente o es arilo, aralquilo; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5; R es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterocíclico, O-alquilo, O-heteroarilo, esteroideo; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, C(O)-alquilo, C(O)O-alquilo, C(O)-arilo, C(O)O-arilo, C(O)NH-alquilo y C(O)NH-arilo; y B1 y B2 son, independientemente, adenina, guanina, timina, citosina, uracilo o bases nucleicas modificadas.
Description
en la que R, R3, R4, X, X1, A y n son como se han definido anteriormente.
Compuestos representativos de acuerdo con la invención, son los seleccionados a partir del grupo que consiste en: Compuestos (1) -(8) de la fórmula A1:
en donde R, X1, R3 y R4 se definen para cada ejemplo en la Tabla 1. TABLA 1
- Nº de Compuesto
- R X1 R3 R4
- 1
-
imagen7 ausente H H
- 2
-
imagen8 O H H
- 3
-
imagen9 ausente H H
- 4
-
imagen10 O H H
- 5
-
imagen11 O C(O)PH H
- Nº de Compuesto
- R X1 R3 R4
- 6
-
imagen12 O H C(O)Ph
- 7
-
imagen13 ausente H H
- 8
-
imagen14 O H H
Compuestos representativos de acuerdo con la invención, son los seleccionados a partir del grupo que consiste en: Compuestos (9) -(16) de la fórmula B1:
en la que R, X1, R3 y R4 se definen para cada ejemplo en la Tabla 2. TABLA 2
- Nº de Compuesto
- R X1 R3 R4
- 9
-
imagen16 ausente H H
- 10
-
imagen17 O H H
- 11
-
imagen18 ausente H H
- 12
-
imagen19 O H H
- 13
-
imagen20 O C(O)PH H
- 14
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imagen21 O H C(O)PH
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Existe una necesidad urgente de desarrollar fármacos anti-VHB, que sean nuevas entidades químicas, con un mecanismo de acción novedoso que se pueda utilizar en combinación con otros fármacos. Los análogos de dinucleótidos y trinucleótidos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos anti-VHB y representan un nuevo paradigma en el descubrimiento antivírico, diferente de la clase de nucleósidos clásicos de agentes anti-VHB. El documento de patente de EE.UU. 6.881.831, concedida a Iyer et al., describe varios dinucleótidos y trinucleótidos, que tienen actividad anti-VHB. Muchos de estos compuestos tienen también actividad contra cepas resistentes de VHB (lyer et al., Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 48, 2199-2205, 2004) y el dinucleótido 3dApsU2'-OMe (3-desoxi Adenina unida a Uracilo a través de un enlazador fosforotioato, en donde el Uracilo está modificado en la posición 2’ del azúcar con un resto metoxi) ha mostrado una excelente actividad anti-VHB en el modelo de ratón transgénico de infección con VHB (Iyer et al., Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 48, 23182320, 2004).
Varios estudios sugieren que el metabolismo significativo de 3-dApsU2'-OMe y de otros dinucleótidos y trinucleótidos no tienen lugar in vitro en presencia de microsomas de hígado humano y de ratón. Esto apoyaría la hipótesis de que la actividad antivírica de 3-dApsU2'-OMe y de otros dinucleótidos y trinucleótidos se debe a la estructura intacta del nucleótido y no debido a sus metabolitos. Esto contrasta con los nucleósidos antivíricos tradicionales, que requieren una activación metabólica y la conversión a derivados trifosfato para su acción.
El estudio farmacocinético de 3-dApsU2'-OMe en marmota muestra que después de una administración intravenosa (IV), se observaron niveles significativos de 3-dApsU2'-OMe en plasma con una semivida de aproximadamente 1 h. El dinucleótido 3-dApsU2'-OMe se eliminaba por la orina como un material casi intacto, lo que sugiere una falta de metabolismo significativo en el hígado. Esta observación es compatible con la ausencia de un metabolismo significativo de 3-dApsU2'-OMe in vitro utilizando microsomas de hígado humano y, por lo tanto, apoyaría la hipótesis de que la actividad antivírica de 3-dApsU2'-OMe es debida a la estructura intacta de los nucleótidos, y no debida a sus metabolitos. Esto contrasta con los nucleósidos antivíricos tradicionales, que requieren una activación metabólica y la conversión a derivados trifosfato para su acción.
La administración iv de dinucleótidos y trinucleótidos marcados con 35S en ratas sugiere que después de la absorción, los compuestos se distribuían de forma muy rápida desde el compartimiento central a los tejidos extravasculares. Los compuestos se concentraban principalmente en el hígado y el riñón, con cantidades menores observadas en otros tejidos. La eliminación de los compuestos parecía ser lenta. Este estudio demuestra que la distribución significativa de los compuestos en el hígado se produce después de la absorción. Puesto que el hígado es el órgano diana para el VHB, el estudio mostraba que los dinucleótidos y trinucleótidos entran fácilmente en las células del hígado. La potente actividad antivírica del dinucleótido 3-dApsU2'-OMe, en el modelo de ratón transgénico, es compatible con todos los estudios anteriores.
El estudio in vitro de la permeación celular de dinucleótidos y trinucleótidos utilizando células Caco-2, parece sugerir que no se puede producir una absorción intestinal de estas moléculas cargadas. Puesto que las células Caco-2 son algo predictivas de la biodisponibilidad oral, el estudio parece sugerir que los dinucleótidos y trinucleótidos no pueden ser absorbidos por la mucosa intestinal mediante difusión pasiva, a menos que se emplee una estrategia novedosa de administración de la formulación/fármaco. La falta de biodisponibilidad oral puede ser debida a una variedad de factores, que incluyen: (a) el entorno ácido en el estómago que causa una degradación sustancial del nucleótido, (b) la carga negativa en la cadena principal que inhibe la permeación del nucleótido a través de la barrera de la mucosa intestinal y (c) la presencia de diversas enzimas digestivas en el tracto GI que degradan el compuesto. Dado que ambos oligonucleótidos de cadena más larga y más corta no están biodisponibles por vía oral, parece que en el caso de una clase de compuestos de nucleótidos más pequeños, la carga, más que el tamaño del compuesto, puede ser un factor más importante para determinar la biodisponibilidad y que enmascarar la carga negativa en la cadena principal puede proporcionar potencialmente compuestos dinucleótidos y trinucleótidos biodisponibles por vía oral.
En la técnica se entiende que los nucleósidos, en general, son poco biodisponibles por vía oral, como tales, y se ha adaptado una derivatización del profármaco como estrategia para mejorar la biodisponibilidad oral. El documento de Patente de EE.UU. 6.875.751 reivindicada por Imbach et al., revela profármacos 3'-aminoácidos de 2'-desoxi-beta-Lnucleósidos como profármacos mejorados biodisponibles por vía oral de L-nucleósidos. Del mismo modo, la estrategia de profármaco SATE también se ha aplicado de manera similar a los nucleósidos.
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daunorrubicina son bien conocidos2b y se han evaluado ampliamente in vitro e in vivo [Bundgaard, H. In Bioreversible carriers in drug design. Theory and Application. Roche, E.B. compilador; Pergamon Press: New York, 1987; págs. 13-94; para una revisión excelente véanse: Oliyai, R.; Stella, V. J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 1993, 32, 521; Papot, S.; Tranoy, I.; Tillequin, F.; Florent, J.-C.; Gesson, J.-P. Curr. Med. Chem. 2002, 2, 155]. Aunque se libera un producto intermedio reactivo de metilén quinona de forma transitoria después de la hidrólisis de estos profármacos, una rápida captura de una molécula de agua por el compuesto intermedio de semiquinona da como resultado su conversión a la especie inocua alcohol bencílico, minimizando de este modo cualquier lesión celular. Usando esta lógica, se diseñaron ciertos análogos de nucleótidos o pronucleótidos de la invención que incluían los análogos de éster (que tenían un grupo alcoxi de cadena larga que impartía mayor lipofilia a la molécula), así como, el análogo de amida y (c) derivados de S-alquilo con un grupo funcional terminal 3, de tal manera que durante el proceso de hidrólisis mediada con enzima, un grupo nucleófilo latente está descubierto, el cual está situado en posición yuxtapuesta para atacar al carbono alfa electrófilo del resto tiofosfato, dando como resultado la liberación del dinucleótido parental.
Los profármacos o pronucleótidos de la presente invención también se refieren a ciertos derivados y conjugados de nucleótidos, dinucleótidos, trinucleótidos y oligonucleótidos. El resto conjugado puede ser de diferentes tipos químicos y estructurales y se puede enlazar a la cadena principal hidroxi, amino, fosfato o fosforotioato de los nucleótidos u otras funcionalidades en el nucleósido y los oligonucleótidos a través de enlaces éster, amida, isocianato, urea, tiourea, carbamato u otro tipo de enlace covalente. Dada la naturaleza impredecible de la acción enzimática descrita anteriormente, ciertos conjugados pueden regenerar o no química o enzimáticamente el nucleótido parental in vitro o in vivo, y sin embargo, la actividad biológica puede residir en el conjugado o en el nucleótido parental o en ambos. Específicamente, varios dinucleótidos, trinucleótidos y tetranucleótidos y sus análogos se han identificado previamente como agentes anti-VHB (documentos de patente de EE.UU. 6.881.83 y US2003/0109471). Por lo tanto, los derivados y conjugados descritos en esta invención también son aplicables a los compuestos citados en estas solicitudes.
Todos los profármacos de 3-dApsU2'-OMe son mezclas de isómeros Rp, Sp que se han obtenido a partir de compuestos isoméricos Rp, Sp obtenidos a partir de 3-dApsU2'-OMe -Argumentos similares sirven perfectamente para trinucleótidos y tetranucleótidos.
En una realización de la invención, el resto que se conjuga representa un "grupo de enmascaramiento", "R" que se puede unir a la cadena principal de la fórmula (A), en donde R = ésteres de aciloxi alquilo, arilo y heteroarilo, carbonatos, carbamatos, amidas y así sucesivamente, con la estructura general mostrada en el Esquema 1. El anillo heterocíclico contiene preferiblemente 5 o 6 miembros que contienen átomos de O, N, o S en el anillo, libres o fusionados a otro anillo.
El enmascaramiento de la cadena principal cargada puede mejorar la estabilidad del nucleótido en el entorno ácido y básico del tracto gastrointestinal (que tiene una variedad de enzimas digestivas) facilitando de este modo la absorción oral. Por ejemplo, la presencia de un diéster fosfórico o un enlace fosforotioato con carga negativa se cree que es esencial para la degradación mediada con nucleasa de un polinucleótido. Sin embargo, mediante el enmascaramiento de la carga negativa a través de la preparación de un derivado S-aquilado, la acción degradativa química y mediada por enzimas del polinucleótido, se puede inhibir mejorando de este modo la estabilidad del polinucleótido.
En otra realización de la invención, el resto que se conjuga puede ser un grupo lipófilo que facilita el transporte del fármaco a través de barreras biológicas tales como la bicapa lipídica de las células de mamífero o la pared celular bacteriana. Ejemplos de tales grupos lipófilos incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG), colesterol, ácido cólico, fosfolípidos, etc. El grupo lipófilo está ligado a cualquiera hidroxilo del azúcar, la base nucleica o el enlace fosfato y fosforotioato internucleotídico en uno o varios sitios, tal y como se muestra en el compuesto (B) que ilustra la estructura de un análogo de ácido cólico de un dinucleósido fosforotioato, 3'dApsU2'OMe o en la fórmula.
C12, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo C1-C12, -NHC(S)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(S)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(S)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(S)NH-arilo, NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo C1-C12, -NHC(NH)NHalquenilo C2-C12, -NHC(NH)NH-alquenilo C2-C12, -NHC(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)NH-arilo, 5 NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo C1-C12, -NHC(NH)-alquenilo C2-C12, NHC(NH)-alquenilo C2-C12, -NHC(NH)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo C1-C12, -C(NH)NH-alquenilo C2-C12, -C(NH)NH-alquenilo C2-C12, -C(NH)NHcicloalquilo C3-C12, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C1-C12, -S(O)alquenilo C2-C12, -S(O)-alquenilo C2-C12, -S(O)-cicloalquilo C3-C12, -S(O)-arilo, -S(O)heteroarilo, 10 S(O)heterocicloalquilo, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo C1-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C12, SO2NH-cicloalquilo C3-C12, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo C1-C12, NHSO2-alquenilo C2-C12, -NHSO2-alquenilo C2-C12, -NHSO2-cicloalquilo C3-C12, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -cicloalquilo C3-C12, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo C1
15 C12, -S-alquenilo C2-C12, -S-alquenilo C2-C12, -S-cicloalquilo C3-C12, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo o metiltiometilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos y similares se pueden sustituir adicionalmente.
El término "esteroide", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a cualquiera de los numerosos compuestos orgánicos de origen natural o sintéticos, solubles en grasas que tienen como base 17 átomos de carbono dispuestos en cuatro anillos y que incluyen los esteroles y los ácidos biliares, las hormonas adrenales y
20 sexuales, ciertos fármacos naturales tales como los compuestos digitálicos y los precursores de algunas vitaminas. Ejemplos de estructura esteroidea incluyen, pero no se limitan a, colesterol, colestanol, 3α-ciclo-5-α-colestan-6-β-ol, ácido cólico, formiato de colesterilo, formiato de colestanilo.
La expresión "nucleósido modificado", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier nucleósido que incluye una base heterocíclica modificada, un resto de azúcar modificado o una combinación de los mismos. En
25 algunas realizaciones, el nucleósido modificado es un nucleósido de purina o pirimidina no natural, tal y como se describe en esta memoria. Ejemplos de los nucleósidos modificados incluyen, pero no se limitan a, ribonucleósido sustituido en 2', un arabinonucleósido o un 2'-desoxi-2'-fluoroarabinósido, desazaadenina, desazaguanina.
Tabla 3
se pueden utilizar derivados de 2-carbometoxibencilo (heteroarilo) sustituidos de forma adecuada, para liberar cualquier fármaco farmacológicamente activo, lo que implica una ciclación intramolecular a través de la hidrólisis del éster in vivo.
Además, los profármacos o los derivados de pronucleótidos 6a-j se sintetizaron con rendimientos del 50 a 70% mediante S-alquilación quimioselectiva de Rp,Sp-5 con los correspondientes derivados de yodo o bromo 7a-j en acetona acuosa o metanol, seguido de elaboración y purificación cromatográfica.
Síntesis de pronucleótidos: Preparación representativa del pronucleótido 6a. A una solución de la sal sódica del
5 dinucleótido (50 mg, 0,082 mmol) en agua (1 mL) se añadió una solución de pivalato de yodometilo (7a (Tabla 4), 85 mg, 0,35 mmol) en acetona (2 mL). La reacción se agitó durante una noche en la oscuridad y se concentró con unos pocos mg de bisulfito sódico. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna y 6a eluyó en una mezcla de DCM/MeOH (90/10). La concentración al vacío proporcionó un sólido blanco cromatográficamente puro (31P RMN, 28,7, 27,9 δ ppm). Todos los análogos se prepararon usando procedimientos similares (Tabla 4).
10 Tabla 4
Los productos intermedios necesarios 7a-j se sintetizaron directamente a partir de los compuestos hidroxi correspondientes (Hayat, S.; Rahman, A-U, Khan, K. M.; Choudhary, M. I.; Maharvi, G. M.; Ullah, Z.; Bayer, E. Synth. Commun.2003, 33, 2531; Fernández, I.; Garcia, B.; Muñoz, S.; Pedro, R.; de la Salud, R. Synlett. 1993, 489) o
15 mediante una reacción de intercambio de halógeno a partir de los correspondientes derivados de cloro (véase el Esquema 4).
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Esquema 4
La 31P RMN de cada análogo de pronucleótido 6a-j mostró dos picos en el intervalo de 28 a 34 ppm (característicos del resto de triéster tiofosfato) correspondientes a una relación de ~55:45 de los isómeros RP,Sp (véase la Figura 1). Una evaluación de la biorreversibilidad de los pronucleótidos se llevó a cabo en suero de conejo en tampón fosfato a 37°C. Con el fin de controlar la conversión hidrolítica de los pronucleótidos al dinucleótido 5, partes alícuotas de material incubado se retiraron en diferentes puntos temporales, se procesaron y se analizaron usando HPLC de fase inversa. Se encontró que los análogos 6a y 6b se convertían fácilmente en el parental 5 con una semivida (t1/2) de 60 min y 30 min, respectivamente. Además, la conversión completa de 6a y 6b en el parental 5 se produjo en ~3 h. Los análogos 6a y 6b eran estables hasta durante 24 h en tampón fosfato (0,1 M, pH 7,2). Además, no había evidencia de ninguna estereodiferenciación o desulfuración significativa durante la hidrólisis de los isómeros RP,Sp en la mezcla. Curiosamente, tanto 6a como 6b eran resistentes a la acción hidrolítica de la esterasa de hígado de cerdo (PLE) y la quimotripsina bovina (datos no presentados), lo que sugiere que los análogos pueden tener una semivida significativa en el tracto GI que podría facilitar la absorción oral del pronucleótido intacto. Estas observaciones contrastan con el comportamiento de los pronucleótidos correspondientes del dímero TT-PS RP,Sp en donde se observó una estereodiferenciación significativa, junto con muchas tasas de hidrólisis más lentas en el suero y PLE (Iyer, R. P.; Yu, D.; Agrawal, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 4, 2471). Es posible que debido a diferentes modos de plegamiento del azúcar en 2'-OMe-uridina (C3'-endo) en comparación con una timidina (C2'-endo), la conformación global de 6a y 6b pueda ser significativamente diferente de la correspondiente a pronucleótidos del dímero TT. En consecuencia, los grupos éster en 6a y 6b pueden estar preparados de manera más favorable para el ataque a través del sitio nucleofílico de las esterasas.
Además, todos los análogos eran estables de forma indefinida cuando se almacenaban a -20°C como polvo liofilizado. A continuación examinamos el perfil de citotoxicidad de los derivados de pronucleótidos en diferentes líneas celulares, tales como MDBK, Vero y HFF. Tal y como se muestra en el Esquema 4, la mayoría de los análogos excepto 6c tenían CC50 >1000 uM en estas líneas celulares, lo que muestra un alto perfil de seguridad para estos compuestos.
EJEMPLO 2. Derivado 6k de 3'dApsU2'OMe con tiofosfato de S-isopropilcarboniloximetilo
El compuesto diana 6k se prepara en dos etapas.
Etapa 1. Preparación de carbonato de yodometilisopropilo: A una solución de yoduro de sodio anhidro (6 g, 40 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 mL) se añadió gota a gota carbonato de clorometil isopropilo (2,9 g, 19 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) durante 20 min. La mezcla de reacción, cubierta con papel de aluminio (protegida de la luz) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido separado se filtró, se lavó con acetonitrilo y el material filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y los extractos orgánicos se extrajeron con éter (25 mL). Los extractos de éter se lavaron con bisulfito de sodio (5%, 10 mL), después salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se secó a alto vacío en seco. Rendimiento 2,72 g (58%); 1H-RMN δ 1,3 (d, 6H), 4,95 (m, 1H), 5,95 (s, 2H).
Etapa 2. Alquilación del dinucleótido, 3'-ApsU2'OMe. A una solución de dinucleótido (60 mg, 0,098 mmol) en agua (HPLC, 400 mL) con agitación, se añadió una solución de carbonato de yodometil isopropilo (80 mg, 0,0166 mmol, 3,33 eq.) en acetona (1 mL). Se añadió acetona adicional (1 mL) para obtener una solución clara para evitar cualquier separación de glóbulos aceitosos de agente alquilante. La mezcla de reacción, cubierta con una hoja de papel de aluminio, se agitó durante 3 h, se concentró en condiciones de evaporador rotatorio y después a alto vacío para obtener la mezcla de reacción como un sólido blanco. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice
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usando inicialmente cloroformo y lentamente con cloroformo que contenía 2% de metanol hasta finalmente 8% de metanol. Las fracciones que contenían el componente principal, se combinaron, se concentraron y se secaron a alto vacío durante una noche. El producto puro deseado 6k fue aislado con casi rendimiento cuantitativo (68 mg); 31P-RMN (MeOH-d4) δ 27,7, 28,6.
EJEMPLO 3. Preparación de éster de ácido S-metil cólico 61 de 3'dApsU2'OMe
Etapa 1. Síntesis de desoxicolato de clorometilo. A ácido desoxicólico (120 mg, 0,306 mmol) en etanol (4 mL) se añadió una solución de carbonato de cesio (53 mg, 0,160 mmol) en agua (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se eliminó el etanol inicialmente con un evaporador rotatorio, y después a alto vacío. El residuo se liofilizó para proporcionar la sal de cesio como un polvo blanco. A una solución de sal de cesio en N,Ndimetilformamida (DMF, 3 mL) se añadió bromoclorometano (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción cubierta con un papel de aluminio se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los disolventes se eliminaron y la mezcla de reacción se extrajo en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (5 mL), salmuera (5 mL) y se eliminó el disolvente después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, para proporcionar el compuesto de clorometilo (100 mg, 74%). Este se utilizó sin ninguna purificación adicional para la conversión al derivado de yodometilo correspondiente.
Etapa 2. Preparación de desoxicolato de yodometilo. A una solución de yoduro de sodio (304 mg, 2,03 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se añadió lentamente éster clorometílico (438 mg, 0,99 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (6 mL) y diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción, protegida de la luz, se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la concentración, la mezcla de reacción se extrajo en diclorometano (15 mL), la capa orgánica se lavó con agua (5 mL), bisulfito de sodio (5%, 5 mL) y finalmente salmuera (5 mL). Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el producto crudo obtenido después de la eliminación del disolvente, se purificó por cromatografía en columna de sílice para obtener el compuesto de yodo (110 mg, 21%).
Etapa 3. Acoplamiento de desoxicolato de yodometilo. A una solución de 3'dApsU2'OMe (50 mg, 0,082 mmol) en agua (400 mL), se añadió una solución de desoxicolato de yodometilo (110 mg, 2,066 mmol) en acetona (3 mL). El sólido separado se disolvió mediante la adición de más acetona (~6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna de sílice usando cloroformo hasta cloroformo que contenía metanol (2 a 10%). Las fracciones se combinaron, se concentraron y se secaron a alto vacío para proporcionar el producto deseado 61 (40 mg, 49%); 31P-RMN (MeOH) δ 28,2, 29,1.
EJEMPLO 4. Preparación del análogo 6m de 3'dApsU2'OMe con L-fenilalaninato N-(t-butoxicarbonilo)
L-fenilalaninato de N-(t-butoxicarbonilo) de yodometilo. A N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilglicina (663 mg, 2,49 mmol) en etanol (3 mL) se añadió una solución de carbonato de cesio (427 mg, 1,31 mmol) en agua (2 mL). Después de que cesara la evolución de gases, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes se eliminaron y se liofilizó para obtener la sal de cesio. A una solución de sal de cesio (270 mg, 0,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 2 mL) se añadió bromoclorometano (5 mL) y se agitó durante una noche con la mezcla de reacción cubierta con papel de aluminio. El sólido separado se filtró, los sólidos se lavaron con DMF (2 mL) y el material filtrado se concentró a alto vacío. Se encontró que el producto (206 mg, 80%) era puro mediante TLC (Hex:EtOAc 4:1). Este producto intermedio se usó para la conversión a compuesto de yodo sin una purificación adicional. A una solución de yoduro de sodio (196 mg, 1,31 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL), se añadió derivado de fenilalaniato de clorometilo (206 mg, 0,656 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, protegida contra la luz, durante una noche. El sólido con DMF (3 mL) se filtró y se lavó, y el material
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filtrado se concentró a vacío. El residuo se extrajo en diclorometano (10 mL) y agua (5 mL), se lavó la capa orgánica con NaHSO3 (5%, 5 mL) y salmuera (saturada, 5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, para proporcionar el compuesto de yodo deseado (199 mg, 75%).
Alquilación de 3'dApsU2'OMe. A una solución de 3'dApsU2'OMe (44 mg, 0,072 mmol) en agua (400 ul), se añadió el yoduro (100 mg, 0,25 mmol) en acetona (800 ul) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se liofilizó y se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando cloroformo y una mezcla que contenía cloroformo y metanol (2% a 10%). Se recogieron las fracciones, se combinaron, se concentraron y se secaron a alto vacío para proporcionar el producto 6m acoplado a fenilalanina protegido con t-Boc (40 mg, 65%); 31P-RMN (MeOH-d4) δ 28,7, 27,9.
EJEMPLO 5. Preparación del derivado 6n de 3'dApsU2'OMe con 4-acetamidobencilo
Preparación de alcohol 4-acetamidobencílico. A una solución de 4-acetamidobenzaldehído (10 g, 61,3 mmol) en metanol (100 mL) se añadió borohidruro de sodio (800 mg) a temperatura ambiente en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, y el progreso de la reacción se comprobó mediante TLC usando 4:1 de hexanos:EtOAc como eluyente. La ausencia de material de partida indicaba la finalización de la reducción y la mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se repartió entre agua (25 mL) y acetato de etilo (4 X 50 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y la eliminación del disolvente proporcionó el alcohol como un sólido amarillo pálido, que se secó a alto vacío. 8,6 g (85%); 1H RMN (DMSO-d6): δ 2,0 (s, 3H), 4,5 (d, 2H), 5,2 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,95 (s, 1H).
Preparación de yoduro de 4-acetamidobencilo. A una solución enfriada de DMF anhidro (5 mL) se añadió cloruro de tionilo (0,2 mL, 2,8 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió una solución de KI (2,49 g, 15 mmol) en DMF anhidro (12 mL), seguida de la adición de alcohol (0,165 g, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 3 h y se dejó agitar a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (25 mL) y se extrajo con éter (3 X 25 mL). La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para eliminar el disolvente. Se obtuvo el producto (138 mg, 50%) como un sólido amarillo limpio. (TLC Hex:EtOAc (1:1) 1H RMN (CDCl3): δ 2,17 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,17 (br.s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,43 (d, 2H). Este compuesto se preparó también con rendimientos mejorados (~75%) utilizando yoduro de cesio y eterato de trifluoruro de boro en acetonitrilo. El acoplamiento del yoduro de 4-acetamidobencilo con 3'dApsU2'OMe se realizó como se ha descrito para el ácido cólico análogo de antes.
EJEMPLO 6. Síntesis del análogo 6o de 3'dApsU2'OMe con 4-benzamidobutilo
Preparación de yoduro de 4-benzamidobutilo: a DMF anhidra fría (5 mL) a 0-5°C se añadió cloruro de tionilo (0,2 mL) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de yoduro de potasio (2,4 g, 5 mmol) en DMF anhidra (8 mL) seguida de una solución de 4-benzamidobutanol (193 mg, 1 mmol) en DMF anhidra (2 mL). La mezcla de reacción con color se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se trató vertiéndola en agua enfriada con hielo (~10 mL) y se extrajo con éter (3 X 15 mL). Finalmente, la capa de éter se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo, obtenido después de la filtración y la eliminación del disolvente, se purificó por cromatografía en columna, usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1) para proporcionar el compuesto de yodo como un aceite. 45%; 1H RMN (CDCl3): δ 1,77 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 6,26 (br.s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,75 (m, 2H).
Tabla 6
Tabla 7
5 La bibliografía científica y de patentes a la que hace referencia el presente documento establece la información que está disponible para los expertos en la técnica.
Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a las realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles de la misma, sin apartarse del alcance de la invención definida por las reivindicaciones adjuntas.
10
Claims (3)
-
imagen1 en donde R, X1, R3 y R4 se definen para cada ejemplo en la Tabla 1. TABLA 1- Nº de Compuesto
- R X1 R3 R4
- 1
-
imagen2 ausente H H
- 2
-
imagen3 O H H
- 3
-
imagen4 ausente H H
- 4
-
imagen5 O H H
- 5
-
imagen6 O C(O)Ph H
- 6
-
imagen7 O H C(O)Ph
- 7
-
imagen8 ausente H H
- 8
-
imagen9 O H H
- 4. Un pronucleótido según la reivindicación 1, representado por la fórmula (V):
imagen10 27en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno, C(O)-alquilo, C(O)O-alquilo, C(O)-arilo, C(O)O-arilo, C(O)NHalquilo y C(O)NH-arilo; yR, R3, X, X1, A y n son como se han definido previamente en la reivindicación 1. - 5. Un compuesto según la reivindicación 4, que tiene la fórmula B1, seleccionado a partir de los compuestos 9-16 de la Tabla 2:
imagen11 en donde R, X1, R3 y R4 se definen para cada ejemplo en la Tabla 2. TABLA 2- Nº de Compuesto
- R X1 R3 R4
- 9
-
imagen12 ausente H H
- 10
-
imagen13 O H H
- 11
-
imagen14 ausente H H
- 12
-
imagen15 O H H
- 13
-
imagen16 O C(O)Ph H
- 14
-
imagen17 O H C(O)Ph
- 15
-
imagen18 ausente H H
- 16
-
imagen19 O H H
28imagen20
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