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ES2573004T3 - Compuestos bicíclicos de tetrahidropirrol - Google Patents

Compuestos bicíclicos de tetrahidropirrol Download PDF

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ES2573004T3
ES2573004T3 ES07724754.2T ES07724754T ES2573004T3 ES 2573004 T3 ES2573004 T3 ES 2573004T3 ES 07724754 T ES07724754 T ES 07724754T ES 2573004 T3 ES2573004 T3 ES 2573004T3
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ES
Spain
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ES07724754.2T
Other languages
English (en)
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Miguel Ángel Pericas-Brondo
Antonio Torrens-Jover
Susana Yenes-Mínguez
Carmen García Granda
Félix CUEVAS CORDOBÉS
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Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
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Abstract

Compuestos bicíclicos de tetrahidropirrol sustituidos de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C>=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NRR'' en los que R' y opcionalmente R'' representa independientemente para cada sustituyente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo benzhidrilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH; en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z); representando Y CH y representando Z CH-R6; o en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y>=Z) representando Y CH y representando Z un grupo C-R6; R6 representa un grupo alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4; un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C>=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C>=O)-OR', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-arilo en el que el grupo alquilo y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C>=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o trimetilsililo; R11 representa hidrógeno R12 representa hidrógeno; un grupo alifático C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido; en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos alquil-arilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6, en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos alifáticos C1-6, los radicales alcoxi C1-6, los grupos cicloalquilo C4-8, los grupos alquil-cicloalquilo C4-8 y los grupos heteroarilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C>=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los cuales R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos arilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C>=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C>=O)-OR', NHR', NR'R'' en los cuales R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, en la que, si no se define de otra manera, los grupos alquilo se seleccionan de alquilo C1-2, alquilo C1-3, alquilo C1-4, alquilo C1-5, alquilo C1-6, alquilo C1-7, alquilo C1-8, alquilo C1-10 y alquilo C1-18, en la que los grupos arilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo; en la que los grupos heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5- tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, benzimidazol, carbazol y quinazolina.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos bidclicos de tetrahidropirrol Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma (a), y mas particularmente a algunos derivados bidclicos de tetrahidropirrol, a los procedimientos de preparacion de tales compuestos, a los medicamentos que los comprenden, y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invencion
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral progresivo e irreversible sin causa ni cura conocidas. Los smtomas de la enfermedad incluyen perdida de memoria, confusion, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientacion, y perdida de la capacidad para el lenguaje. Siempre mortal, la enfermedad de Alzheimer es la forma mas comun de demencia irreversible.
Segun la American Health Assistance Foundation (AHAF), se cree que mas de 4,5 millones de estadounidenses padecen la enfermedad de Alzheimer y que para 2050, el numero podna aumentar hasta 13,2 millones. En todos los pafses en los que ha aumentado la esperanza de vida, tambien lo hecho la incidencia de enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se esta volviendo tragicamente comun. Se calcula que actualmente hay 18 millones de personas en todo el mundo con enfermedad de Alzheimer. Se preve que esta cifra sea de casi el doble en 2025 con 34 millones de personas.
Considerando el hecho de que en la actualidad no existe un tratamiento eficaz para esta enfermedad mortal, es un imperativo encontrar nuevas soluciones para tratar la EA.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden distinguirse mediante los isomeros estereoselectivos de estos farmacos activos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1), y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. Los ligandos endogenos de sigma no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacologicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulacion de la funcion del receptor del glutamato, la respuesta de los neurotransmisores, la neuroproteccion, el comportamiento y la cognicion (Quirion, R. y col. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayor parte de los estudios han supuesto que los sitios de union a sigma (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transduccion de senales. Los farmacos de los que se ha notificado que son ligandos selectivos de sigma se han evaluado como antipsicoticos (Hanner, M. y col. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC y en los sistemas inmunologico y endocrino ha sugerido la posibilidad de que puedan servir como nexo entre los tres sistemas.
Por tanto, los compuestos que se unen al receptor sigma y que son adecuados para modular estos receptores son utiles en la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades asociadas al receptor sigma.
Recientemente se ha encontrado que el receptor sigma-1 puede estar implicado en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (Uchida y col., Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13:1062-1066).
Por tanto, era un objeto de la presente invencion proporcionar nuevos compuestos para el uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para modular el receptor sigma, mas particularmente el receptor sigma-1.
Dicho objeto se logro proporcionando compuestos bidclicos sustituidos de tetrahidropirrolidina de formula general (I) dada a continuacion, sus estereoisomeros, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes de los mismos.
Los ciclopenta[c]pirroles bidclicos se han descrito como utiles en el tratamiento de infecciones vmcas y bacterianas en el documento WO2004/013117, y pueden usarse tambien como neurolepticos, como se demostro en el documento WO95/15327, y como antagonistas de excitacion del receptor de aminoacidos, como se describe en el documento EP0648762 A2.
Por lo tanto un aspecto amplio de la presente divulgacion se refiere a compuestos bidclicos sustituidos de tetrahidropirrolidina de formula general (I)
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imagen1
en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno; un radical alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos opcionalmente al menos mono-sustituido mono- o polidclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos opcionalmente al menos mono-sustituido mono- o polidclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos al menos monosustituido mono o polidclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo (C=O)-R2; un grupo (C=O)-OR3; un grupo (SO2)-R4; un grupo (C=O)-NR5R5a;
en la que el enlace entre Z e Y puede ser insaturado (Y=Z) o saturado (Y-Z);
en caso de que Z e Y sean (Y=Z), Y representa CH y Z representa C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=O)-R8; un grupo C-CH2(SO2)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo C-(C=O)-NR10R10a;
en caso de que Z e Y sean (Y-Z), Y representa CH2; C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a y Z representa CH-R6; CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R10a;
R , R , R , y R representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo se condensa opcionalmente con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido;
R5, R5a, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos monosustituido;
R7, R7a, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-
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sustituido;
Q Q -,0 A A .rf A~7
R, R, R, R, R, R y R representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono- sustituido;
R10, R10a, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono- sustituido;
R11 y R12, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos
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monosustituido; un grupo -(SO2)-R -; o un grupo -NR R -;
R18 y R18a, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos monosustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o
diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
En este contexto se prefiere, si se cumplen una, mas o la totalidad de las condiciones siguientes: con las condiciones de que
• si Z e Y representan (CH=CH), R1 no puede representar un grupo bencilo;
• si Z e Y representan
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R1 no puede ser un grupo -(C=O)-O-terc-butilo, ni un grupo 1-(2-metoxifenil)etan-2-ona-2-ilo; y/o
• si Z e Y representan (CH2-CH2), R1 no puede representar un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un grupo cicloalquilo; un grupo bencilo no sustituido; un grupo alquil- cicloalquilo; un grupo arilo sustituido que esta opcionalmente condensado con un sistema de anillos sustituido insaturado; un grupo -(C=O)-O-bencilo.
La presente invencion se refiere a compuestos bidclicos de tetrahidropirrol de formula general (I)
/
R,—— n’
\
(I)
en la que
R1 representa
un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o del grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R’, SR’, SO2R’, NHR’, NR’R’’ con lo cual R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo benzhidrilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH;
en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z), representando Y CH2; C-R11R12; y representando Z CH-R6; o en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z), representando Y CH y representando Z un grupo C-R6;
R6 representa
un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2;
imagen3
un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4; un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R’, SR’, SOR’, SO2R’, N(C=O)-OR’, NHR’, NR’R’’ con lo cual R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;
un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o del grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R’, SR’, SOR’, SO2R’, NHR’, NR’R’’ con lo cual R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o trimetilsililo
R11 representa hidrogeno;
R12 representa hidrogeno; un grupo alifatico C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
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menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido;
en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos alquil-arilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6y/o alcoxi C1-6,
en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos alifaticos C1-6, los radicales alcoxi C1-6, los grupos cicloalquilo C4-8, los grupos alquil-cicloalquilo C4-8 y los grupos heteroarilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' con lo cual R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,
en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos arilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'R'' con lo cual R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
en la que, si no se define de otra manera, los grupos alquilo se seleccionan de alquilo C1-2, alquilo C1-3, alquilo C1-4, alquilo C1-5, alquilo C1-6, alquilo C1-7, alquilo C1-8, alquilo C1.10 y alquilo C1-18,
en la que los grupos arilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo; en la que los grupos heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, benzimidazol, carbazol y quinazolina.
La frase "herramienta farmacologica" se refiere a la propiedad de los compuestos de la presente invencion a traves de la cual son ligandos particularmente selectivos para los receptores Sigma lo que implica que el compuesto de formula (I), descrito en la presente invencion, puede utilizarse como un modelo para probar otros compuestos como ligandos de sigma, por ejemplo, unos ligandos radiactivos que se reemplazan, y tambien pueden utilizarse para modelar las acciones fisiologicas relacionadas con los receptores sigma.
El termino "sal" se debe entender que significa cualquier forma del compuesto activo utilizado de acuerdo con la presente invencion en el cual adquiere una forma ionica o esta cargado y se acopla a un contra-ion (un cation o un anion) o esta en solucion. Por esto tambien deben entenderse los complejos del compuesto activo con otras moleculas e iones, en particular complejos que se complejan a traves de interacciones ionicas.
La frase “sal fisiologicamente aceptable” significa en el contexto de la presente invencion cualquier sal que se tolera fisiologicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es toxica, especialmente no causada por un contra-ion) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento especialmente si se utiliza en o se aplica a humanos y/o mairnferos.
Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de la presente invencion se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invencion - habitualmente un acido (desprotonado) - como un anion con al menos un cation, preferentemente inorganico, el cual se tolera fisiologicamente - especialmente si se utiliza en humanos y/o marnfferos. Las sales de los metales alcalinos y los metales alcalinoterreos se prefieren particularmente, y tambien aquellas con NH4, pero en particular sales (mono)- o (di)-sodicas, (mono)- o (di)potasicas, de magnesio o de calcio.
Estas sales fisiologicamente aceptables tambien pueden formarse con aniones o acidos y en el contexto de la presente invencion se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invencion - habitualmente protonados, por ejemplo en el nitrogeno - como el cation con al menos un anion los cuales se toleran fisiologicamente - especialmente si se utilizan en humanos y/o mamnferos. Por esto se entiende en particular, en el contexto de la presente invencion, la sal formada con un acido fisiologicamente tolerado, es decir, sales del compuesto activo particular con acidos inorganicos u organicos los cuales se toleran fisiologicamente - especialmente si se utilizan en humanos y/o marnfferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiologicamente de acidos particulares son sales de: acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido metansulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido succmico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido cftrico.
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Los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o como solvatos y se entiende que estas formas esten dentro del ambito de la presente invencion. Los procedimientos de solvatacion generalmente se conocen dentro de la tecnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables. El termino "solvato" de acuerdo con la presente invencion ha de entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invencion en el cual este compuesto se ha unido a el a traves de una union no covalente a otra molecula (mas probablemente un disolvente solar) especialmente incluyendo hidratos y alcoholatos, por ejemplo metalonato.
El termino “condensado” de acuerdo con la presente invencion significa que un anillo o un sistema de anillos esta unido a otro anillo o sistema de anillos, por lo que los terminos “anillado” o “anulado” tambien se usan por los expertos en la materia para designar este tipo de union.
La frase “sistema de anillos” de acuerdo con la presente invencion se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbodclicos saturados insaturados o aromaticos que contienen opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo y que estan opcionalmente al menos mono-sustituidos. Dichos sistemas de anillos pueden condensarse a otros sistemas de anillos carbodclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
"Opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo" se define como que no tiene heteroatomos como miembros del anillo, un heteroatomo como miembro del anillo o mas de un heteroatomo como miembro del anillo.
"Opcionalmente al menos mono-sustituido” se define como sin radical hidrogeno en el radical mencionado que esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o un radical hidrogeno en el radical mencionado esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. o mas de un radical hidrogeno en el radical mencionado esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
"Opcionalmente mono- o polisustuido" se define como sin radical hidrogeno en el radical mencionado que esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o un radical hidrogeno en el radical mencionado que esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o mas de un radical hidrogeno en el radical mencionado esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
"Opcionalmente sustituido" se define como sin radical hidrogeno en el radical mencionado que esta sustituido por otro radical por ejemplo Cl, F, etc., o un radical hidrogeno en el radical mencionado que esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc., o mas de un radical hidrogeno en el radical mencionado que esta sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. (polisustituido).
Los grupos/radicales ciclilo, como se definen en la presente invencion, comprenden cualquier sistema de anillos carbodclico saturado, insaturado o aromatico, que contienen opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo y que estan opcionalmente al menos mono-sustituidos. Los grupos ciclilo comprenden preferentemente sistemas de anillos arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro.
Los grupos/radicales heterociclilo, como se definen en la presente invencion, comprenden cualquier sistema de anillos carbodclico saturado, insaturado o aromatico que estan opcionalmente al menos mono-sustituidos y que contienen al menos un heteroatomo como miembro del anillo. Los heteroatomos preferidos para estos grupos heterociclilos son N, S u O.
Los grupos/radicales alifaticos, como se denominan en la presente invencion, estan opcionalmente mono- o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifaticos insaturados, como se definen en la presente invencion, incluyen radicales alquenilo y alquinilo. Los grupos alifaticos saturados, como se definen en la presente invencion, incluyen radicales alquilo. Los radicales alifaticos preferidos de acuerdo con la presente invencion incluyen pero no se restringen a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n- propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, butenilo, butinilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2- dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Los sustituyentes preferidos para los radicales alifaticos, de acuerdo con la presente invencion, son un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Los radicales alquilo, como se denominan en la presente invencion, son radicales alifaticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y estan opcionalmente sustituidos.
En estos radicales, alquilo C1-2 representa alquilo C1 o alquilo C2, alquilo C1-3 representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C1-4 representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C1-5 representa alquilo C1 C2, C3, C4 o c5, alquilo C1-6 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C1-8 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C1-10 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo C1.18 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o
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C18. Los radicales alquilo preferentemente son metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si estan sustituidos tambien CHF2, CF3 o CH2OH, etc.
El termino (CH2)3-6 se debe entender que significa -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; (CH2)i-4 se debe entender que significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2- CH2-CH2-; (CH2)4-5 se debe entender que significa -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Los radicales cicloalquilo, como se denominan en la presente invencion, se entiende que significan hidrocarburos dclicos, saturados e insaturados (pero no aromaticos), que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono- o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto al cicloalquilo, el termino tambien incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente al menos un atomo de carbono puede remplazarse por un heteroatomo, preferentemente S, N, P u O. Sin embargo, los cicloalquilos mono- o poliinsaturados, preferentemente monoinsaturados, sin un heteroatomo en el anillo, tambien caen en particular bajo el termino cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromatico. Ademas, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4, C5 o C6, cicloalquilo C4-7 representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo C5, C6 o C7.
Los ejemplos para los radicales cicloalquilo incluyen preferentemente, pero no se restringen a, ciclopropilo, 2- metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, acetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina.
Los radicales cicloalquilo, como se definen en la presente invencion, estan opcionalmente mono- o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por el que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Un radical arilo, como se denomina en la presente invencion, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromatico pero sin heteroatomos ni siquiera en solo uno de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen, pero no se restringen a, radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos, si no se define lo contrario.
Un radical alquil-arilo, como se define en la presente invencion, comprende una cadena de alquilo, lineal o ramificada, opcionalmente al menos mono-sustituida que esta unida a un grupo arilo, tal como se definio anteriormente. Un radical alquil-arilo preferido es un grupo bencilo, en el que la cadena de alquilo esta opcionalmente ramificada o sustituida. Los sustituyentes preferidos para los radicales alquil-arilo, de acuerdo con la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, - SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6.
Un radical heteroarilo se entiende que significa sistemas de anillos heterodclicos que tienen al menos un anillo aromatico y que pueden contener opcionalmente uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre y que pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen, pero no se restringen a, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
Un radical alquil-heteroarilo (o alquil-heterociclilo), como se define en la presente invencion, comprende una cadena alquilo lineal o ramificada, opcionalmente al menos mono-sustituida la cual se une a un grupo heteroarilo (heterociclilo), como se define anteriormente.
Con respecto a los compuestos de formula general (I) de la presente invencion, Z e Y pueden formar un enlace insaturado (Y=Z) o saturado (Y-Z) que se ilustra a continuacion.
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Un aspecto amplio de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio anteriormente, en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno; un radical alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo (C=O)-R2; un grupo (C=O)-OR3; un grupo (SO2)-R4; un grupo (C=O)-NR5R5a; en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z),
representando Y CH y representando Z C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=O)-R8; un grupo C-CH2(SO2)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR10Rl0a; o un grupo C-(C=O)-NR10R10a;
R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R9, R10 y R10a, tienen el significado como se definio anteriormente.
En este contexto, se prefiere si se aplica la siguiente condicion:
con la condicion de que si Z representa un grupo CH,
R1 no puede representar un grupo bencilo.
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno; un radical alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo (C=O)-R2; un grupo (C=O)-OR3; un grupo (SO2)-R4; un grupo (C=O)-NR5R5a; en la que el enlace entre Z e Yes saturado (Y-Z),
R1
12 un grupo CH-(C=O)-R16;
un grupo CH-(SO2)-R
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un grupo CH-(SO2)-NR18R18a;
representando Y CH2; C-R . „ . „ , . „ , ,
o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a y representando Z CH-R6;~CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R1-0a;
" " ' R5a, R6, R7, R7a, R8, R9, R10, R10a, R11, R12, R13, R14, R15 R16, R17, R18 y R18a tienen el significado
R2, R3, R4, R5
como se definio anteriormente;
En este contexto se prefiere si se cumplen una, mas o todas las siguientes condiciones:
con las condiciones de que si Z e Y representan
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R1 no puede ser un grupo -(C=O)-O-terc-butilo, ni un grupo 1-(2-metoxifenil)etan-2-ona-2-ilo; y/o si Z e Y representan (CH2-CH2), R1 no puede representar un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico ramificado o no ramificado, saturado o insaturado; un grupo cicloalquilo; un grupo bencilo no sustituido; un grupo alquil- cicloalquilo; un grupo arilo sustituido que puede condensarse con un sistema de anillos insaturado sustituido; o un grupo -(C=O)-O-bencilo.
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente, en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno; un radical alifatico no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo (C=O)-R2; un grupo (C=O)-OR3; un grupo (SO2)-R4; un grupo (C=O)-NR5R5a; en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z),
representando Y CH y representando Z C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=O)-R8; un grupo C-CH2(SO2)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo C-(C=O)-NR10R10a;
R2, R3, R4, R5, R5a, R7, R7a, R8, R9, R10 y R10a, tienen el significado como se definio anteriormente;
R6 representa un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido.
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno; un radical alifatico no ramificado o ramificado , saturado o insaturado opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo (C=O)-R2; un grupo (C=O)-OR3; un grupo (SO2)-R4; un grupo (C=O)-NR5R5a;
en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z),
representando Y CH2; C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a y representando Z CH-R6; CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R™a;
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p2 p3 p4 p5 R5a R7 R7a p8 p9 R10 R10a p11
se definio anteriormente;
R12, R13, R14, R15 R16, R17, R18 y R18a tienen el significado como
R6 representa un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo ciclilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, , que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido;
R11 y R12, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo -(SO2)-R13; o un grupo -NR14R15; con la condicion de que R11 y R12 no pueden representar al mismo tiempo un grupo fenilo o no pueden representar al mismo tiempo un atomo de hidrogeno.
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NhR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, y que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo N-(C=O)O-terc-butilo, un grupo fenilo opcionalmente F, Cl, I, Br o CF3-sustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, cN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, y que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, y que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que el grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1.6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo
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alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-arilo en el que el grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo (C=O)-R2; un grupo (C=O)-OR3; un grupo (SO2)-R4; un grupo (C=O)-NR5R5a;
en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z),
representando Y CH y representando Z C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=O)-R8; un grupo C-CH2(SO2)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo C-(C=O)-NR10R10a;
R2, R3, R4, R5, R5a, R7, R7a, R8, R9, R10 y R10a, tienen el significado tal como se definio anteriormente;
R6 tiene el significado tal como se definio anteriormente.
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R1 representa un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1.6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, cN, OH, SH, NH2, (C=O)R', Sr', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, y que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, Oh, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NhR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo N-(C=O)O-terc-butilo, un grupo fenilo opcionalmente F, Cl, I, Br o CF3-sustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, y que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NhR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, y que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, Cn, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NhR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas
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en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z),
representando Y un C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a y representando Z CH-R6; CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10RT0a;
R6, R11 y R12tienen el significado como se definio anteriormente;
p2 p3 p4 p5 p5a p7 R7a R8 R9 R10 R10a R13 R14 R15 R16 R17
anteriormente.
R18 y R18a tienen el significado como se definio
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R2, R3, y R4 representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, Cn, Oh, SH, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, Oh, Sh, NH2; un grupo alquil-arilo en el que el grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2.
Otra realizacion preferida de la presente invencion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R5 y Ra, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, Sh, NH2; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, Cn, Oh, SH, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-arilo en el que el grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2.
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
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R7 y R7a, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, Sh, NH2; un grupo alcoxi C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, Cn, OH, SH, NH2; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, Cn, OH, SH, NH2; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2.
Otro amplio aspecto de la presente invencion son compuestos de formula general (I) como se definio anteriormente, en la que
Q Q 1 -.0 A A .rf A~7
R, R, R, R, R, R y R representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, Sh, NH2; un grupo alcoxi C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, Cn, OH, SH, NH2; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, Oh, SH, NH2; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2.
Otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R10 y R10a, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, Sh, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo
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alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi Ci-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi Ci- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2.
Todav^a, otra realizacion preferida de la presente invencion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R11 y R12, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alcoxi C1-6 ramificado o no ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, Oh, SH, NH2; un grupo -(SO2)-R13; o un grupo -Nr14R15; con la condicion de que R11 y R12 no pueden representar al mismo tiempo un grupo fenilo o no pueden representar al mismo tiempo un atomo de hidrogeno.
Todavfa otro amplio aspecto de la presente divulgacion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R18 y R18a, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alcoxi C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, Sh, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo heteroarilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo heterociclilo esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1- 6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2.
Una realizacion altamente preferida de la presente invencion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R1 representa un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente
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sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, cN, oH, SH, NH2, (C=O)R', sR', sOr', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH; en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z), representando Y CH y representando Z un grupo C-R6;
R6 representa un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4; un grupo fenilo opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-arilo, en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Una realizacion altamente preferida de la presente invencion son compuestos de formula general (I) como se definio
anteriormente,
en la que
R1 representa un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH;
en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z),
representando Y CH2; C-R11R12; y representando Z CH-R6;
R6 representa un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4; un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;
R11 y R12, identicos o diferentes, representan un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi no ramificado o ramificado , saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos opcionalmente al menos mono-sustituido mono o polidclico; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono-sustituido; con la condicion de que R11 y R12 no pueden representar al mismo tiempo un grupo fenilo o no pueden representar al mismo tiempo un atomo de hidrogeno;
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opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Tambien se prefieren mucho los compuestos de formula general (I), en la que:
R1 representa
un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, cN, OH, SH, NH2, (C=o)r', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido;
un grupo benzhidrilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH;
en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z), representando Y CH2; C-R11R12; y representando Z CH-R6; o
en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z), representando Y CH y representando Z un grupo C-R6;
R6 representa
un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2;
un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4; un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;
un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, cN, OH, SH, NH2, (C=o)r', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o
trimetilsililo,
R11 y R12 independientemente el uno del otro representan hidrogeno un grupo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro del anillo, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede condensarse con un sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido en el que el grupo heterociclilo esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos mono- o polidclico al menos mono- sustituido; con la condicion de que R11 y R12 no pueden representar al mismo tiempo un grupo fenilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Tambien se prefieren mucho los compuestos de formula general (I), en la que:
R1 representa un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan
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independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y en el que el grupo arilo puede condensarse con otro sistema de anillos mono- o polidclico opcionalmente al menos mono-sustituido;
un grupo benzhidrilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH;
en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z), representando Y CH2; C-R11R12; y representando Z CH-R6; o
en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z), representando Y CH y representando Z un grupo C-R6;
R6 representa
un grupo alquilo C1-6 no ramificado o ramificado , que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2;
un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4; un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;
un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, cN, OH, SH, NH2, (C=o)r', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' por lo que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o
trimetilsililo,
R11 representa hidrogeno;
R12 representa hidrogeno; un grupo alifatico C1.6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi C1-6, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo alquil-cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heterociclilo opcionalmente al menos mono-sustituido;
preferentemente representa un grupo alifatico C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; o un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Los mas altamente preferidos son compuestos de formula general (I) como se ha descrito anteriormente, seleccionados del grupo que consiste en:
[1] 2-bencil-5-fenil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[2] 5-fenil-2-((S)-1-feniletil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[3] 2-(4-metoxibencil)-5-fenil-(3a,6a-as)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[4] 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[5] 2-bencil-5-(4-etilfenil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[6] 2-bencil-5-(2-clorofenil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[7] 2-bencil-5-(4-clorofenil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[8] 2-bencil-5-(3-clorofenil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[9] 2-bencil-5-(4-metoxifenil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
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[10] 2-bencil-5-(bifenil-4-il)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[11] 2-bencil-5-(4-terc-butilcarbamatefel)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[12] 2-bencil-5-butil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[13] 2-benzhidril-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[14] 2,5-dibencil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[15] 2-(4-fluorobencil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[16] 2-bencil-5-(trimetilsilil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[17] 2-bencil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[18] 2-bencil-5-terc-butil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[19] 2-bencil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
[20] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-metil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(1H,2H,5H)-ona,
[21] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-butil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(1H,2H,5H)-ona,
[22] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-etil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[23] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-isopropil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[24] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-fenil-6-propil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[25] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-etil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[26] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-propil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[27] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-butil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[28] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-metil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[29] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5,6-dibutil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[30] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-etil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[31] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-metil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[32] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[33] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-metil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[34] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[35] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5,6-difenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[36] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-(3,5-dimetilfenil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
[37] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-(4-metoxifenil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona; o
[38] ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Un aspecto no reivindicado de la presente invencion se refiere a un procedimiento para obtener compuestos bidclicos de tetrahidropirrol sustituidos de formula general (la), caracterizados por que al menos un compuesto de pirrolina sustituido de formula general (II),
imagen6
en la que R tiene el significado dado anteriormente, se hace reaccionar en presencia de un catalizador tal como por ejemplo Co2(CO)8, un disolvente apolar tal como por ejemplo DCE (dicloroetano) y un aditivo tal como por ejemplo DMSO a una temperatura de reflujo de entre 20 y 100 °C, preferentemente de entre 50 y 90 °C, mas 5 preferentemente de entre 80 y 90 °C, con un compuesto de formula general (IN),
EZ (III)
en la que Z representa un grupo CH-R6; un grupo CH-CHR7R7a, un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NRl0R10a; o un grupo cH-(C=O)-NR10R, para dar compuestos de formula general (Ia),
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10 en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z) en la que Y representa un grupo CH y Z tiene el significado como se definio anteriormente.
A continuation se da un esquema general para los compuestos de formula general (Ia) formando X e Y un enlace insaturado (Y=Z) en el esquema (I):
imagen8
15 La smtesis de 3-pirrolinas 1-sustituidas de formula general (II) se conoce bien por los expertos en la materia y se describe por ejemplo en los documentos JP2001278857, JP2001270862, Synthetic Communications 1990, 20(2), 227-230, Synthetic Communications 2004, 34(23), 4421 o JP2005120067.
Los compuestos de formula general (I) formando Z e Y un enlace saturado (Y-Z) se obtienen llevando a cabo una reaction de adicion 1,4 con un compuesto de formula general (Ia),
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en la que R1 tiene el significado como se ha descrito anteriormente, Z representa un grupo CH-R6; un grupo CH-CHR7R7a; un grupo CH-(C=O)-R8; un grupo CH-CH2(SO2)-R9; un grupo CH-CH2(SO2)-NR10R10a; o un grupo CH-(C=O)-NR10R10a e Y representa un grupo CH, para dar un compuesto de formula general (Ib),
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en la que R1 tiene el significado como se definio anteriormente, Z e Y, como se definio anteriormente, forman un
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enlace saturado (Y-Z), e Y representa un grupo CH2; un grupo C-R R ; un grupo CH-(C=O)-R ; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a.
La realizacion de dicha reaccion de adicion 1,4 es bien conocida por los expertos en la materia y se lleva a cabo preferentemente en presencia de un catalizador tal como yoduro de cobre o Rh y un sustrato apolar tal como por ejemplo Et2O o dioxano. Los reactivos en esta adiccion 1,4 pueden ser metalicos o no metalicos. Preferentemente, los reactivos son metalicos.
Los ejemplos preferidos de reactivos metalicos son Y-Li e Y-Mgx, en los que Y representa un grupo CH2; un grupo C-R11R12; un grupo CH-(C=O)-R16; un grupo CH-(SO2)-R17; un grupo CH-(SO2)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=O)-NR18R18a; y x se refiere a la valencia de Mg, dependiendo del ligando Y. Otros ejemplos preferidos de reactivos metaloides son Y-B(OR)2 (acido boronico o boronatos), en los que Y representa un grupo arilo o heteroarilo.
A continuation se da un esquema general para los compuestos de formula general (Ib) formando Z e Y un enlace saturado (Y-Z) en el esquema (II):
imagen11
Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protection de los grupos sensibles o de los reactivos. La introduction de grupos protectores convencionales asi como su retirada puede realizarse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Si los propios compuestos de formula (I) general se obtienen en forma de una mezcla de estereoisomeros, particularmente enantiomeros o diastereomeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatograficos o cristalizacion fraccionada con reactivos quirales. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racemica, o los enantiomeros individuales pueden prepararse bien mediante smtesis enantioespetifica o mediante resolution.
Los solvatos, preferentemente los hidratos, de los compuestos de formula general (I), de los estereoisomeros correspondientes, o de las sales correspondientes de los mismos tambien pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
La purification y el aislamiento de los compuestos de la presente invention de formula general (I), de un estereoisomero, o sal, o solvato correspondientes, o cualquier intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se requiere, mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatograficos o recristalizacion.
Se ha encontrado que los compuestos de formula general (I) y dados a continuacion, los estereoisomeros de los mismos, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes tienen alta afinidad por los receptores sigma, es decir, son ligandos selectivos para el receptor sigma y actuan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas, sobre estos receptores.
Los compuestos de formula general (I) dados a continuacion, sus estereoisomeros, las sales correspondientes de los mismos y los solvatos correspondientes son toxicologicamente aceptables y por tanto son adecuados como
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principios activos farmaceuticos para la preparacion de medicamentos.
Una forma farmaceuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendose tal forma en la composicion farmaceutica. En el caso de las sales y los solvatos, los restos de disolvente e ionicos adicionales, tambien deben ser no toxicos. Los compuestos de la presente invencion pueden presentar formas polimorficas diferentes; se pretende que la invencion abarque la totalidad de tales formas.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de formula general (I), opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos; o un profarmaco de los mismos.
En una realizacion alternativa de la presente invencion, el medicamento comprende al menos un compuesto de formula (I) general, estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Otro aspecto de la invencion es un medicamento que comprende al menos una combinacion de los compuestos de acuerdo con la presente invencion y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion de acuerdo con la presente invencion, el medicamento es para usar en la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En una realizacion de acuerdo con la presente invencion, el medicamento es para usan en la profilaxis y/o el tratamiento de uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste en diarrea, trastornos lipoproteicos, migrana, obesidad, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, deficiencias en el aprendizaje, la memoria y la atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desminielinizantes, adiccion a drogas y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardfa, ictus isquemico, epilepsia, ictus, estres, cancer o estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamacion, o enfermedades autoinmunes.
En una realizacion de acuerdo con la presente invencion el medicamento es para usar en la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste en niveles elevados de trigliceridos,
quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
En otra realizacion de acuerdo con la presente invencion el medicamento es para usar en la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor
neuropatico, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Dicho medicamento tambien puede comprender cualquier combinacion de uno o mas de los compuestos de formula general (I) dada anteriormente, estereoisomeros de los mismos, sales fisiologicamente aceptables de los mismos o solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invencion es el uso de al menos un compuesto de formula general (I) dada anteriormente como principios activos adecuados, opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, para la preparacion de un medicamento para la modulacion de los receptores sigma, preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El medicamento de acuerdo con la presente invencion puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicacion a seres humanos y/o animales, preferentemente seres humanos incluyendo bebes, ninos y adultos y pueden producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la materia. La composicion del medicamento puede variar dependiendo de la via de administracion.
El medicamento de la presente invencion puede administrarse por ejemplo por via parenteral en combinacion con vehfculos lfquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. En tales composiciones inyectables pueden incluirse excipientes farmaceuticos convencionales para inyeccion, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones. Estos medicamentos pueden inyectarse por ejemplo por via intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones orales solidas (que se prefieren como las unas lfquidas) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezclado, carga o preparacion de comprimidos. Pueden usarse operaciones de
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mezclado repetidas para distribuir el principio activo a traves de esas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la tecnica. Los comprimidos pueden prepararse por ejemplo mediante granulacion en humedo o en seco y recubrirse opcionalmente de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la practica farmaceutica normal, en particular con un recubrimiento enterico.
Las formulaciones mencionadas se prepararan utilizando procedimientos convencionales tales como aquellos descritos o mencionados en la Farmacopea Espanola y de los Estados Unidos y en textos de referencia similares.
Los medicamentos de acuerdo con la presente invencion tambien pueden formularse en composiciones administrables por via oral que contienen uno o mas vetnculos o excipientes fisiologicamente compatibles, en forma solida o lfquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente tal como comprimidos, granulos, capsulas, grajeas, soluciones acuosas u oleaginosas, suspensiones, emulsiones o formas en polvo seco adecuadas para su reconstitucion con agua u otro medio lfquido adecuado antes de su uso, para liberacion inmediata o retardada.
Las formas lfquidas orales para la administracion tambien pueden contener ciertos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. Tambien pueden formularse composiciones lfquidas no acuosas para la administracion oral, que contienen aceites comestibles. Tales composiciones lfquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo, capsulas de gelatina en una cantidad de dosificacion unitaria.
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden administrarse por via topica o mediante un supositorio.
La dosificacion diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas o en otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcetera. La dosificacion diaria para seres humanos puede estar preferentemente en el intervalo de 1 a 2000, preferentemente de 1 a 1500, mas preferentemente de 1 a 1o0o miligramos de principio activo que deben administrarse durante una o varias ingestas por dfa.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos para usar en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto al menos un compuesto de formula general (I) como se ha descrito anteriormente y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar al sujeto.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos para usar en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de diarrea, trastornos lipoproteicos, migrana, obesidad, niveles elevados de trigliceridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica, hipertrigliceridemia heredada y disbetalipoproteinemia, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, deficiencias en el aprendizaje, la memoria y la atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desminielinizantes, adiccion a drogas y sustancias qrnmicas incluyendo cocama, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardfa, ictus isquemico, epilepsia, ictus, estres, cancer o estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion, o enfermedades autoinmunes, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto al menos un compuesto de formula general (I) como se ha descrito anteriormente y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar al sujeto.
Una realizacion preferida de la presente invencion se refiere a compuestos para usar en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de niveles elevados de trigliceridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica 1, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia.
La presente invencion se ilustra a continuacion con ayuda de los ejemplos. Estas ilustraciones se dan unicamente a modo de ejemplo y no limitan el espmtu general de la presente invencion.
Ejemplos
Smtesis de los intermedios:
Ejemplo 0: l-bencil-3-pirrolina
imagen12
Se sintetizo de acuerdo con los procedimientos publicados con ligeras modificaciones: a) documento EP0985664, b) Synthetic Communications 13(13), 1117-1123 (1983).
A una solucion de cis-1,4-dicloro-2-buteno (0,76 g, 5,77 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) enfriada a 5 °C, se anadio bencilamina (3,75 g, 34,66 mol) gota a gota. La mezcla se agito a 5 °C durante 10 min y despues a t.a. 24 horas. El solido blanco se filtro y se lavo con diclorometano. El filtrado se enfrio a 0 °C y se anadio HCl al 37 % (0,6 ml). El solido blanco resultante se filtro y se lavo con diclorometano. El filtrado se concentro para dar un aceite 5 naranja que se purifico mediante cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el producto (0,76 g, 82 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,38-7,21 (m, 5H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,48 (s, 4H). RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8 (ppm) 139,67, 128,69, 128,34, 127,78, 126,96, 60,40, 59,70.
Ejemplo 0-A: 1-(4-metoxibencil)-3-pirrolina.
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A una solucion de 1,4-dimetilsulfonil-2-buteno (2,15 g, 11,64 mmol) en diclorometano (40 ml), se anadio gota a gota 4-metoxibencilamina (6 ml, 44,24 mmol) y la disolucion se agito 20 horas a t.a. El solido se filtro y el filtrado se lavo con agua (2 x 30 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano:acetato de etilo de 3:1 a 1:1, para dar el producto (1,4 15 g, 63 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,48 (s, 4H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 158,83, 131,85, 129,83, 128,03, 114,31,59,69, 59,56, 55,23.
Ejemplo 0-B: 1-((S)-alfa-metilbencil)-3-pirrolina.
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20 Se sintetizo de acuerdo con los procedimientos publicados con ligeras modificaciones: a) documento EP0985664, b) Synthetic Communications 34(23), 4421-4430 (2004).
A una solucion de 1,4-dimetilsulfonil-2-buteno (0,52 g, 2,86 mmol) en diclorometano (10 ml), se anadio (S)-alfa- metilbencilamina (1,31 g, 10,87 mmol) y la solucion se agito 20 horas a t.a. El solido obtenido se filtro y el filtrado se lavo con agua (2 x 30 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante 25 cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo 1:1 para dar el producto (0,45 g, 90 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,42-7,25 (m, 5H), 5,80 (s, 2H), 3,53 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8 (ppm) 145,90, 128,47, 127,67, 127,28, 127,07, 65,30, 58,55, 23,50.
30 Ejemplo 0-C: 1-(Benzhidril)-3-pirrolina
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A una solucion de aminodifenilmetano (9,70 g, 51,46 mmol) en diclorometano (6 ml) se anadio cis-1,4-dicloro-2- buteno (1,18 g, 9,02 mmol). La mezcla se agito a t.a. 20 horas. El solido blanco se filtro y se lavo con diclorometano. El filtrado se enfrio a 0 °C y se anadio cuidadosamente HCl al 3 7% (2,5 ml) y la suspension se agito durante todo la 35 noche. El solido blanco resultante se filtro y se lavo con diclorometano y el filtrado se lavo con disolucion saturada de NaHCO3, agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 4 % para dar el producto (0,90 g, 43 %) como un solido blanco. P.f. 90-91 °C.
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Ejemplo 0-D: 1-(4-fluorobencil)-3-pirrolina.
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A una solucion de cis-1,4-dicloro-2-buteno (0,50 g, 3,8 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) enfriada a 0 °C, se anadio gota a gota 4-fluorobencilamina (2,94 g, 22,8 mol). La mezcla se agito a 0 °C durante 10 min y despues a t.a. 24 horas. El solido blanco se filtro y se lavo con diclorometano. El filtrado se enfrio a 0 °C y se anadio HCl al 10 % hasta obtener un pH ligeramente acido. El solido blanco resultante se filtro y se lavo con diclorometano. El filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el producto (353 mg, 52 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (s, 4H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 161,91 (d, Jcf = 243 Hz), 135,41, 130,14 (d, Jcf = 8 Hz), 127,78, 115,05 (d, Jcf = 21Hz), 59,59, 59,52. EM (ES+) m/z: 178,1 (M+H+).
Procedimiento general para la sintesis de aductos de Pauson-Khand. A una solucion de acetileno (1,1 eq) en 1,2-dicloroetano, se anadio Co2(CO)s (1,1 eq) y la mezcla se agito 2 horas a temperatura ambiente. Se anadieron una disolucion de pirrolina (1 eq) en 1,2-dicloroetano y el aditivo (dimetilsulfoxido o ciclohexilamina) (3,5 eq) y la mezcla se calento a 83 °C durante 20 horas.
La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se lavo con CH2O2. El filtrado se concentro y el producto bruto de purifico mediante cromatografia ultrarrapida.
Ejemplo 1: 2-bencil-5-fenil-(3a, 6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrocidopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
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A partir de fenilacetileno (5,0 g, 48,3 mmol), Co2(CO)a (16,5 g, 48,3 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (7,0 g, 43,9 mmol), dimetilsulfoxido (12,0 g, 153,8 mmol) y 1,2-dicloroetano (200 ml). Purification: gel de sflice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 1 %, dio el producto (5,9 g, 46 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,72 (m, 2H), 7,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40-7,18 (m, 8H), 3,49-3,63 (sistema AB, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 208,94, 159,74, 143,79, 138,30, 131,47, 128,45, 128,38, 128,34, 128,18, 58,91,56,79, 55,89, 50,24, 42,58. EM (EI+) m/z: 289,14 (M+).
Ejemplo 2: 5-fenil-2-((S)-1 -feniletil)-(3a, 6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
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A partir de fenilacetileno (37 mg, 0,35 mmol), Co2(CO)s (121 mg, 0,35 mmol), 1-(S)-alfa-metil-bencil-3-pirrolina (56 mg, 0,32 mmol), dimetilsulfoxido (72 pl, 1,01 mmol) y 1,2-dicloroetano (2 ml). Purificacion: gel de sflice, gradiente: diclorometano a diclorometano:metanol al 1 %, dio el producto (70 mg, 71 %) como un aceite amarillo, como una mezcla de dos diastereomeros (1:1).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,76-7,71 (m, 4H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,44-7,16 (m, 16H), 3,41 (d, J = 9 Hz), 3,38 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,21 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,31 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,21 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 209,33, 208,88, 160,05, 159,82, 143,72, 143,60, 131,51, 128,89, 128,50, 128,37, 128,31, 128,27, 127,93, 127,92, 127,16, 127,14, 126,90, 126,88, 126,84, 126,20, 64,31, 64,13, 55,53, 55,28, 55,16, 54,44, 50,11, 50,03, 42,39,
42,27, 41,74, 23,07, 22,65. EM (EI+) m/z: 304,15 (M+H+).
Ejemplo 3: 2-(4-metoxibencil)-5-fenil-(3a, 6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrocidopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
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A partir de fenilacetileno (930 mg, 8,93 mmol), Co2(CO)s (3,0 g, 8,93 mmol), 1-(4-metoxi)-bencil-3-pirrolina (1,3 g,
5 6,86 mmol), dimetilsulfoxido (2,1 g, 27,47 mmol) y 1,2-dicloroetano (30 ml). Tiempo de reaccion 48 horas.
Purificacion: gel de sflice, gradiente de diclorometano a diclorometano:metanol al 1 %, dio el producto (985 mg, 45 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,75-7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57-3,44 (sistema AB, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (m, 10 1H), 2,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 209,07,
159,87, 158,53, 143,70, 131,46, 130,42, 129,56, 128,36, 127,14, 113,53, 58,25, 56,68, 55,77, 55,16, 50,22, 42,56. EM (EI+) m/z: 319,15 (M+).
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15 A partir de 1-etinil-4-fluorobenceno (151 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)s (472 mg, 1,38 mmol), 1-bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), ciclohexilamina (436 mg, 4,39 mmol) y 1,2-dicloroetano (20 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (1:1), dio el producto (126 mg, 33 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,75-7,71 (m, 2H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 3,63-3,50 (sistema AB, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 9 Hz, 20 1H), 2,43 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 208,92, 164,04, 159,37, 142,72,
138,28, 128,99, 128,91, 128,45, 128,24, 128,19, 126,94, 115,41, 115,19, 58,91, 56,80, 55,87, 50,18, 42,53. EMAR (ES+) m/z: calculado para C20H1gNOF (M+H+): 308,1451; encontrado: 308,1446.
Ejemplo 5: 2-bencil-5-(4-etilfenil)-(3a, 6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrocidopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
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25 A partir de 1-etil-4-etinilbenceno (168 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)s (472 mg, 1,38 mmol), 1-bencil-3-pirrolina (200 mg,
1,25 mmol), ciclohexilamina (436 mg, 4,39 mmol) y 1,2-dicloroetano (20 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (1:1), para dar el producto (40 mg, 10 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29-7,17 (m, 7H), 3,64-3,49 (sistema AB, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,66 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 9 30 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 8,5 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 209,17, 159,03, 144,69, 143,73, 138,49, 128,90, 128,45, 128,19, 127,90, 127,16, 126,89, 58,98, 56,89, 56,03, 50,27, 42,59, 28,70, 15,54. EmAr (ES+) m/z: calculado para C22H24No (M+H+): 318,1858; encontrado: 318,1854.
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A partir de 1-cloro-2-etinilbenceno (171 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), 1-bencil-3-pirrolina (200 mg,
1,25 mmol), dimetilsulfoxido (343 mg, 4,39 mmol) y 1,2-dicloroetano (20 ml). Purificacion: gel de sflice, 5 hexano:acetato de etilo (1:1), dio el producto (128 mg, 32 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 (ppm) 7,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,45-7,18 (m, 9H), 3,68-3,44 (sistema AB, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8 (ppm) 208,26, 163,70, 143,22, 138,65, 133,05, 130,80, 129,80, 129,25, 128,29, 128,18, 126,89, 126,49, 58,73, 56,95, 55,66, 49,17, 43,37. EMAR (ES+) m/z: calculado para C20H1gNOCl (M+H+): 324,1155; 10 encontrado: 324,1140.
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A partir de 1-cloro-4-etinilbenceno (171 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)s (472 mg, 1,38 mmol), 1-bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), dimetilsulfoxido (343 mg, 4,39 mmol), y 1,2-dicloroetano (20 ml) Purificacion: gel de sflice,
15 hexano:acetato de etilo (1:1), dio el producto (148 mg, 36 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 7H), 3,63-3,50 (sistema AB, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 208,53, 160,63, 142,63, 138,30, 134,36, 133,21, 129,65, 128,48, 128,26, 127,24, 127,00, 125,33, 58,94, 56,87, 55,84, 50,27, 42,69. EMAR (ES+) m/z: calculado para 20 C20H19NOCl (M+H+): 324,1155; encontrado: 324,1144.
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A partir de 3-cloro-1-etinilbenceno (171 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)s (472 mg, 1,38 mmol), 1-bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), dimetilsulfoxido (343 mg, 4,39 mmol) y 1,2-dicloroetano (20 ml). Purificacion: gel de sflice,
25 hexano:acetato de etilo (1:1), dio el producto (143 mg, 35 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,69 (m, 2H), 7,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 5H), 3,64-3,50 (sistema AB, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 208,78, 159,93, 142,67, 138,31, 134,36, 129,89, 128,59, 128,47, 128,22, 126,97, 58,92, 56,85, 55,86, 50,24, 42,64. EMAR (ES+) m/z: calculado para C20H19NOCl (M+H+): 30 324,1155; encontrado: 324,1150.
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A partir de 1-etinil-4-metoxibenceno (166 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)s (472 mg, 1,38 mmol), 1-bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), dimetilsulfoxido (343 mg, 4,39 mmol) y 1,2-dicloroetano (20 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (1:1), dio el producto (166 mg, 41 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 (ppm) 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64-3,50 (sistema AB, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCls) 5 (ppm) 209,35, 159,78, 157,98, 143,09, 138,43, 128,47, 128,43, 128,19, 126,90, 124,12, 113,81, 59,00, 56,84, 56,08, 55,28, 50,26, 42,49. EMAR (ES+) m/z: calculado para C21H22NO2 (M+H+): 320,1651; encontrado: 320,1649.
Ejemplo 10: 2-bencil-5-(bifenil-4-il)-(3a, 6a-c/'s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
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A partir de 4-etinil-1,1’-bifenilo (246 mg, 1,38 mmol), Co2(CO)s (472 mg, 1,38 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (200 mg,
1,25 mmol), dimetilsulfoxido (343 mg, 4,39 mmol) y 1,2-dicloroetano (20 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (2:1), dio el producto (163 mg, 35 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 (ppm) 7,,82 (m, 2H), 7,,71 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,,64-7,,59 (m, 4H), 7,,47-7,,20 (m, 8H), 3,,65-3,,50 (sistema AB, 2H), 3,,39 (m, 1H), 3,,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,,97 (m, 1H), 2,,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,,39 (t, J = 9 Hz, 1H), RMN 13C (75 MHz, CDCla) 5 (ppm) 209,10, 159,65, 143,40, 141,21, 138,43, 131,80, 130,46, 128,78, 128,46, 128,22, 127,58, 127,41, 127,10, 127,05, 126,94, 58,98, 56,91, 50,32, 42,70. EMAR (ES+) m/z: calculado para C26H24NO (M+H+): 366,1858; encontrado: 366,1848.
Ejemplo 11: 2-bencil-5-(4-terc-butilcarbamatofeml)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-
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A partir de 4-etinil-Boc-anilina (202 mg, 0,93 mmol), Co2(CO)8 (319 mg, 0,93 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (135 mg, 0,84 mmol), dimetilsulfoxido (232 mg, 2,96 mmol) y 1,2-dicloroetano (14 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (10:1), dio el producto (50 mg, 15 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,62 (m, 2H), 7,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32-7,10 (m, 7H), 3,55-3,43 (sistema AB, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 5 (ppm) 215,15, 158,64, 152,60, 143,05, 138,63, 138,41, 128,55, 128,27, 127,86, 126,95, 126,64, 126,21, 118,14, 81,20, 59,08, 56,81, 56,03, 50,34, 42,56, 28,38. EM (ES+) m/z: 405,21 (M+H+).
Ejemplo 12: 2-bencil-5-butil-(3a, 6a-c/'s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH]-ona.
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A partir de 1-hexino (26 mg, 0,31 mmol), Co2(CO)8 (118 mg, 0,34 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol), dimetilsulfoxido (86 mg, 1,1 mmol) y 1,2-dicloroetano (2 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (1:1), dio el producto (45 mg, 53 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,30-7,16 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 3,61-3,46 (sistema AB, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,28 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 5 (ppm) 211,29, 158,46, 146,98, 138,62, 128,38, 128,13, 126,84, 58,91,56,67, 55,98, 49,19, 43,03, 29,83, 24,42, 22,28, 13,83. EM (ES+) m/z: 270,2 (M+H+).
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oc5-o
A partir de fenilacetileno (22 mg, 0,21 mmol), Co2(CO)s (90 mg, 0,26 mmol), 1-bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol), dimetilsulfoxido (58 mg, 1,1 mmol) y 1,2-dicloroetano (2 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (10:l), dio el producto (16 mg, 21 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 (ppm) 7,77 (m, 2H), 7,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,32-7,11 (m, 9H), 4,17 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCls) 8 (ppm) 208,91, 159,72, 144,01, 143,35, 142,99, 131,63, 128,51, 128,48, 127,30, 127,23, 127,02, 126,96, 74,38, 56,08, 55,46, 50,10, 42,35. EM (ES+) m/z: 366,2 (M+H+).
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Ejemplo 14: 2,5-dibencil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6atf)-ona.
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A partir de 3-fenil-1-propino (37 mg, 0,31 mmol), Co2(CO)8 (107 mg, 0,31 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol), dimetilsulfoxido (86 mg, 1,1 mmol) y 1,2-dicloroetano (2 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (10:1), dio el producto (44 mg, 46 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 (ppm) 7,33-7,15 (m, 10H), 7,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,55 (sistema AB, 2H), 3,49 (sistema AB, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 9 Hz, 1H). RMN13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 210,51, 160,12, 146,32, 138,92, 138,59, 128,80, 128,43, 128,36, 128,17, 126,88, 126,18, 58,84, 56,71,55,77, 49,21,43,13, 31,13. EM (ES+) m/z: 304,2 (M+H+).
Ejemplo 15: 2-(4-fluorobencilH3a,6a-c/s)-5-feml-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6atf)-ona.
O
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A partir de fenilacetileno (29 mg, 0,28 mmol), Co2(CO)s (107 mg, 0,31 mmol), 1-(4-fluoro)bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,28 mmol), dimetilsulfoxido (77 mg, 1,1 mmol) y 1,2-dicloroetano (2 ml). Purificacion: gel de sflice, hexano:acetato de etilo (5:1), dio el producto (41 mg, 47 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 (ppm) 7,72 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,58-3,45 (sistema AB, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 208,95, 159,58, 143,74, 134,22, 131,50, 129,96, 129,85, 128,50, 128,35, 127,21, 115,14, 114,81, 58,32, 56,87, 56,02, 50,05, 42,48. EM (ES+) m/z: 308,2 (M+H+).
Ejemplo 16: 2-bencil-5-(trimetilsilil)-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-6-(6aH)-ona
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A partir de trimetilsililacetileno (283 mg, 2,82 mmol), Co2(CO)8 (96 mg, 7,82 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (300 mg, 1,88 mmol), sulfoxido de dimetilo (588 mg, 7,53 mmol) y 15 ml de 1,2-dicloroetano. Purificacion: gel de sflice, gradiente de clorometano a metanol al 8 %, lo que proporciona el producto (150 mg, 28 %) como un aceite marron.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 3,57 (sistema AB, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 9Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 0,24 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 5 (ppm)
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215,10, 172,72, 147,88, 138,99, 128,29, 128,22, 126,86, 58,67, 56,84, 55,90, 49,80, 46,85, -1,76. HREM calculado para M+H+: 286,1627, observado: 286,1619.
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A una solucion de 2-bencil-5-(trimetilsilil)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (50 mg, 0,17 mmol) en metanol (3 ml) se anadio K2CO3 (25 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 18 h. Se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavo con una solucion saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Purificacion por cromatograffa ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de diclorometano a metanol al 1 %, proporciono el producto (18 mg, 48 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 (ppm) 7,56 (dd, J-,=2,8 Hz, J2=5,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,24 (dd, J-,=1,7 Hz, J2=5,6 Hz, 1H), 3,55 (sistema AB, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,10 (d, J=9 Hz, 1H), 2,79 (d, J=9 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,35 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8 (ppm) 211,93, 165,69, 138,40, 134,92, 128,51, 128,26, 127,02, 58,90, 56,52, 55,49, 48,58, 45,58. HREM calculado para M+H+: 214,1232, observado: 214,1230.
Ejemplo18: 2-bencN-5-ferc-butM-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
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A una solucion de 3,3-dimetil-1-butino (29 mg, 0,34 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) enfriado a 0 °C se anadio CO2(CO)s (118 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agito 15 min a 0 °C y 40 minutos a temperatura ambiente. Se anadio una solucion de 1 -bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol) en 1,2-dicloroetano (1ml) y se anadio dimetilsulfoxido (72 pl, 1,01 mmol) y la mezcla se calento a 83 °C durante 20 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con CH2Cl2. El filtrado se concentro y el producto crudo se purifico por cromatograffa ultrarrapida: gel de sflice, diclorometano, para proporcionar el producto (11 mg, 13 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 (ppm) 7,29-7,17 (m, 5H), 7,08 (d, J=3 Hz, 1H), 3,59-3,47 (sistema AB, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,04 (d, J=9 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,68 (d, J=9 Hz, 1H), 2,35 (t, J=9 Hz, 1H), 2,30 (t, J=9 Hz, 1H), 1,20 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8 (ppm) 209,28, 156,44, 154,52, 128,27, 128,19, 126,88, 58,69, 58,78, 56,15, 50,23, 42,00, 31,72, 28,33, EM (El+) m/z: 269,17 (M+).
Ejemplo 19: 2-bencN-5-fenM-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c|pirrol-4(5W)-ona.
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Una mezcla de 2-bencil-5-fenil-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (100 mg, 0,34 mmol), e hidroxido de paladio (20 mg, 0,14 mmol) en etanol (8 ml) se agito en atmosfera de H2 a t.a. durante 4 h. Purificacion por cromatograffa ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo (5:1) proporciono el producto (47 mg, 47 %) como un aceite amarillo. Mezcla de diastereomeros.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 (ppm) 7,39-7,15 (m, 20H), 3,77 (d, J=10 Hz, 1H), 3,66 (t, J=14 Hz, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,27 (d, J=9 Hz, 1H), 3,08 (d, J=9 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,81 (m, 5H), 2,66 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,95 (m, 1H). EM (ES+) 292,2 (M+H+).
Procedimiento general para la adicion 1,4 de organolitio y organomagnesio a enonas catalizado por Cu: A
una suspension de Cul (0,2 o 1 equivalente) en dietileter, en Ar, enfriada a -50 °C se anadio el reactivo de organolitio o de organomagnesio y la mezcla se agito durante 30 min a -50 °C. Despues de este tiempo, se anadio por medio de una canula a la suspension a -50 °C una solucion de la enona (1 eq.). Se continuo agitando durante 30 min o hasta que no se observara material inicial. La mezcla de reaccion se interrumpio con una solucion de NH4Cl/NH al 10 % y se dejo que alcanzara t.a. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietileter. Las fases organicas combinadas se lavaron con NH4Cl/NH al 10 %, se secan sobre Mg2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. Purificacion por cromatograffa ultrarrapida.
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A partir de CuI (66 mg, 0,34 mmol), MeLi (0,43 ml, solucion 1,6 M en hexanos), 2-bencil-5-fenil-1,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (100 mg, 0,34 mmol) y dietileter (5 ml). El producto se obtuvo como un aceite amarillo (76 mg, 72 %). No se necesito purification adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 (ppm) 7,38-7,20 (m, 8H), 7,09 (m, 2H), 3,70-3,52 (sistema AB, 2H), 3,31 (d, J=9 Hz, 1H), 3,13 (d, J=9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (d, J=9 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,09 (d, J=8,5 Hz, 3H). HREM (ES+) m/z: calculado para C21H24NO (M+H+): 306,1858; encontrado: 306,1854.
Ejemplo 21: ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-butil-5feml-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona.
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A partir de CuI (66 mg, 0,34 mmol), n-BuLi (0,43 ml, solucion 1,6 M en hexanos), 2-bencil-5-fenil-1,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (50 mg, 0,17 mmol) y dietileter (5 ml). Purificacion por cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo (2:1) proporciono el producto (34 mg, 28 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 (ppm) 7,40-7,20 (m, 8H), 7,11 (m, 2H), 3,60 (sistema AB, 2H), 3,29 (d, J=9 Hz, 1H), 3,20 (d, J=9 Hz, 1H), 2,94 (t, J=9 Hz, 1H), 2,83 (d, J=9 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,33 (t, J=9 Hz, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,20-1,11 (m, 4H), 0,78 (t, J=7 Hz, 3H). EM (ES+) m/z: 348,2 (M+H+).
Ejemplo 22: ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-etil-5-fenil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona.
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A partir de CuI (13 mg, 0,07 mmol), cloruro de etilmagnesio (0,15 ml, solucion al 25 % en THF), 2-bencil-5-fenil- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (100 mg, 0,34 mmol) y dietileter (5 ml). Purificacion por cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo (3:1) proporciono el producto (17 mg, 15 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 (ppm) 7,40-7,20 (m, 8H), 7,12 (m, 2H), 3,62 (sistema AB, 2H), 3,30 (d, J=9 Hz, 1H), 3,23 (dd, J1=13 Hz, J2=1,5 Hz, 1H), 2,95 (t, J=9 Hz, 1H), 2,85 (d, J=9 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,33 (t, J=9 Hz, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 0,86 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 320,2014, observado: 320,2019.
Ejemplo 23: ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-isopropil-5-feml-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona.
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A partir de CuI (329 mg, 1,72 mmol), cloruro de isopropilmagnesio (0,95 ml, solucion 2,0 M en THF), 2-bencil-5-fenil- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (500 mg, 1,72 mmol) y dietileter (11 ml). Purificacion por cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo (3:1) proporciono el producto (250 mg, 50 %) como un aceite amarillo. Mezcla de diastereomeros.
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Diastereomero 5,6-cis RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,40-7,20 (m, 8H), 7,11 (m, 2H), 3,61 (sistema AB, 2H), 3,39 (d, J=13 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,62 (t, J=10 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 0,93 (d, J=7 Hz, 3H), 0,59 (d, J=7 Hz, 3H). EM (ES+) m/z: 334,2 (M+H).
Ejemplo 24: ||R,S)-5,6)-2-bencM-5-fenM-6-propM-|3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidroddopenta[c]pirrol-4|5H)-ona.
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A partir de CuI (10 mg, 0,052 mmol), cloruro de propilmagnesio (0,06 ml, solucion 2,0 M en THF), 2-bencil-5-fenil- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (30 mg, 0,103 mmol) y dietileter (6 ml). El producto se obtuvo como una mezcla de diastereomeros. Purification por HPLC: C18-sunfire, acetonitrilo:agua (6:4), 25 ml/min.
Diastereomero 5,6-cis RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,36-7,22 (m, 8H), 7,08 (m, 2H), 3,60 (sistema AB, 2H), 3,34 (d, J=13 Hz, 1H), 2,96 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,48 (d, J=10 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,80 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 334,2171, observado: 334,2159.
Diastereomero 5,6-trans RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 (ppm) 7,36-7,22 (m, 8H), 7,11 (m, 2H), 3,61 (sistema AB, 2H), 3,28 (d, J=10 Hz, 1H), 3,20 (dd, J-,=1,7 Hz, J2=12,6 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (d, J=9 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,16 (m, 1H), 0,80 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 334,2171, observado: 334,2159.
Ejemplo 25: ||R,S)-5,6)-2-bencil-6-etil-5-|4-fluorofenil)-|3a,6a-c/'s)-1,2,3,3a-hexahidrocidopenta[c]pirrol-4|5H)-
imagen41
A partir de CuI (31 mg, 0,16 mmol), cloruro de etilmagnesio (0,2 ml, solucion al 25 % en THF), 2-bencil-5-(4- fluorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (100 mg, 0,32 mmol) y dietileter (6 ml). Purificacion por HPLC: C18-sunfire, acetonitrilo:agua (6:4), 18 ml/min.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,30-7,14 (m, 5H), 6,97 (m, 4H), 3,54 (sistema AB, 2H), 3,21 (d, J=9 Hz, 1H), 3,14 (dd, J1=1,5 Hz, J2=12,5 Hz, 1H), 2,86 (t, J=9 Hz, 1H), 2,76 (d, J=9 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,78 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 338,1920, observado: 338,1928.
Ejemplo 26: ||R,S)-5,6)-2-bencil-5-|4-fluorofenil)-6-propil-|3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrocidopenta[c]pirrol-
4{5H)-ona.
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A partir de CuI (31 mg, 0.16 mmol), cloruro de propilmagnesio (0.19 ml, solucion 2.0 M en THF), 2-bencil-5-(4- fluorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (100 mg, 0.32 mmol) y dietileter (6 ml). El producto se obtuvo como una mezcla de diastereomeros. Purificacion por HPLC: C18-sunfire, acetonitrilo:agua (6:4), 25 ml/min.
Diastereomero 5,6-cis RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 (ppm) 7.28 (m, 5H), 7,03 (m, 4H), 3,60 (sistema AB, 2H), 3,34 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,46 (t, J=9 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,81 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 352,2077, observado: 352,2061.
Diastereomero 5,6-trans RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 (ppm) 7,28 (m, 5H), 7,03 (m, 4H), 3,60 (sistema AB, 2H), 3,28 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,94 (t, J=9 Hz, 1H), 2,82 (d, J=9 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,80 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 352,2077, observado: 352,2066.
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A partir de CuI (31 mg, 0,16 mmol), n-BuLi (0,13 ml, solucion 2,5 M en hexanos), 2-bencil-5-(4-tluorofenil)-1,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (100 mg, 0,32 mmol) y dietileter (3 ml). El producto se obtuvo como una mezcla de diastereomeros. Purification por HPLC: C18-sunfire, acetonitrilo:agua (6:4), 25 ml/min.
Diastereomero 5,6-cis RMN 1H (400 MHz, CDCfe): 5 (ppm) 7,28 (m, 5H), 7,03 (m, 4H), 3,59 (sistema AB, 2H), 3,34 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,96 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,46 (t, J=9 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,20 (m, 5H), 0,80 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 366,2233, observado: 366,2220.
Diastereomero 5,6-trans RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,28 (m, 5H), 7,05 (m, 4H), 3,61 (sistema AB, 2H), 3,28 (d, J=9 Hz, 1H), 3,19 (dd, J1=1,5 Hz, J2=13 Hz, 1H), 2,93 (t, J=9 Hz, 1H), 2,82 (d, J=9 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,19 (m, 4H), 0,79 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 366,2233, observado: 366,2221.
Ejemplo 28: ((R,S)-5,6)-2-bendl-5-(4-fluorofeml)-6-metil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrotidopenta[c]pirrol-
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A partir de CuI (330 mg, 0,16 mmol), metillitio (0,11 ml, solucion 1,6 M en hexanos), 2-bencil-5-(4-fluorofenil)- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (500 mg, 1,72 mmol) y dietileter (11 ml). El producto se obtuvo como una mezcla de diastereomeros. Purificacion por cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo 1:1.
Diastereomero 5,6-cis RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,28 (m, 5H), 7,04 (m, 4H), 3,59 (sistema AB, 2H), 3,31 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,61 (t, J=9 Hz, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,03 (d, J=7 Hz, 3H). EM (ES+) m/z: 324,2 (M+H).
Diastereomero 5,6-trans RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,32 (m, 5H), 7,08 (m, 4H), 3,64 (sistema AB, 2H), 3,33 (d, J=9 Hz, 1H), 3,15 (dd, J1=1,5 Hz, J2=13 Hz, 1H), 2,97 (t, J=9 Hz, 1H), 2,87 (d, J=9 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,12 (d, J=7 Hz, 3H). EM (ES+) m/z: 324,2 (M+H).
Ejemplo 29: ((R,S)-5,6)-2-bendl-5,6-dibutil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidroddopenta[c]pirrol-4(5W)-ona.
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A partir de CuI (141 mg, 0,74 mmol), n-butillitio (0,3 ml, solucion 2,5 M en hexanos), 2-bencil-5-butil-1,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH]-ona (200 mg, 0,74 mmol) y dietileter (12 ml). Purificacion por cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo 1:1.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,25 (m, 5H), 3,55 (sistema AB, 2H), 3,10 (d, J=9 Hz, 1H), 2,75 (t, J=9 Hz, 1H), 2,69 (d, J=8 Hz, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,25 (t, J=9 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,73-1,19 (m, 13H), 0,90 (m, 6H). EM (ES+) m/z: 328,2 (M+H).
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A partir de CuI (33 mg, 0,17 mmol), cloruro de etilmagnesio (0,13 ml, solucion al 25 % en THF), 2-bencil-5-butil- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirro1-4(6aH]-ona (100 mg, 0,34 mmol) y dietileter (6 ml). El producto se obtuvo como
5 una mezcla de diastereomeros. Purificacion por HPLC: C18-sunfire, acetonitrilo:agua (6:4),25 ml/min.
Diastereomero 5,6-cis RMN1H (400 MHz, CDCls): 5 (ppm) 7,25 (m, 5H), 3,54 (sistema AB, 2H), 3,10 (dd, Ji=1,8 Hz, J2=9 Hz, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,26 (t, J=9 Hz, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,75-1,20 (m, 9H), 0,93 (m, 6H). HREM encontrado para M+H: 300,2327, observado: 300,2330.
Diastereomero 5,6-trans RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 (ppm) 7,25 (m, 5H), 3,54 (sistema AB, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,81 10 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,44 (t, J=9 Hz, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,30
(m, 5H), 0,91 (m, 6H). HREM calculado para M+H: 300,2327, observado: 300,2325.
Ejemplo 31: ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-metil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5tf)-ona.
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A partir de CuI (141 mg, 0,74 mmol), Bromuro de metilmagnesio (0,24 ml, solucion 3,0 M en dietileter), 2-bencil-5- 15 butil-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH]-ona (200 mg, 0,74 mmol) y dietileter (10 ml). Purificacion por
cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo 1:3.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,25 (m, 5H), 3,53 (sistema AB, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,38 (t, J=9 Hz, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,61-1,18 (m, 6H), 1,08 (d, J=6 Hz, 3H), 0,90 (m, 3H). EM (ES+) m/z: 286,2 (M+H).
Ejemplo 32: ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-feml-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5tf)-ona.
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A partir de CuI (70 mg, 0,37 mmol), fenillitio (0,39 ml, solucion 1,9 M en dibutileter), 2-bencil-5-butil-1,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH]-ona (100 mg, 0,37 mmol) y dietileter (4 ml). El producto se obtuvo como una mezcla de diastereomeros. Purificacion por HPLC: C18-sunfire, acetonitrilo:agua (6:4),25 ml/min.
Diastereomero 5,6-cis RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,30-7,10 (m, 10H), 3,53 (sistema AB, 2H), 3,24 (m, 1H), 25 3,07 (d, J=9 Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,71 (d, J=9 Hz, 1H), 2,35 (t, J=9 Hz, 1H), 2,28 (t, J=9 Hz, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,60
(m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 348,2327, observado: 348,2321.
Diastereomero 5,6-trans RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,32 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 6,96 (m, 4H), 3,78 (dd, J1=1,5 Hz, J2=13 Hz, 1H), 3,65 (sistema AB, 2H), 3,39 (d, J=9 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,12 (t, J=9 Hz, 1H), 30 2,93 (m, 2H), 2,38 (t, J=9 Hz, 1H), 2,25 (m, 1 H). HREM calculado para M+H: 386,1920, observado: 386,1910.
Ejemplo 33: ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-(4-clorofeml)-6-metil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-
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A partir de CuI (18 mg, 0,09 mmol), metillitio (0,07 ml, solucion 1,6 M en hexanos), 2-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (50 mg, 0,74 mmol) y dietileter (4 ml). Purification por cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo 1:3.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 (ppm) 7,30 (m, 7H), 7,02 (m, 2H), 3,59 (sistema AB, 2H), 3,31 (d, J=13 Hz, 1H), 2,98 5 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H). HREM calculado para M+H: 340,1468,
observado: 340,1454.
Ejemplo 34: ((R,S)-5,6)-2-bencil-5-(4-fluorofeml)-6-feml-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-
imagen50
10 A partir de CuI (62 mg, 0,32 mmol), fenillitio (0,30 ml, solucion 1,9 M en dibutileter), 2-bencil-5-(4-fluorofenil)- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (100 mg, 0,32 mmol) y dietileter (4 ml). Purificacion por cromatografia ultrarrapida; gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo 1:1.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,36-7,00 (m, 15H), 3,80 (d, J=13 Hz, 1H), 3,65 (sistema AB, 2H), 3,39 (d, J=10 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (t, J=9 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,39 (t, J=9 Hz, 1H), 2,25 (m, 1 H). HREM calculado para 15 M+H: 368,2014, observado: 368,2025.
Procedimiento general para la adicion 1,4 de acidos arilboronicos catalizada por Rh: Una mezcla de enona (1 eq.), acido arilboronico (2,5 eq.), complejo [RhCl(COD)]2 (0,03 eq.) y LiOH (5 eq.) en dioxano:agua (4:1) en atmosfera de Ar en un tubo sellado, se irradio con microondas (potencia maxima 150 vatios) a 150 °C durante 30 min o hasta que se consume la enona inicial. Se anadio una solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de 20 etilo, se lavo la fase organica con agua y solucion saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto se purifico por cromatografia ultrarrapida: gel de sflice, gradiente de hexano a hexano:acetato de etilo 1:4.
Ejemplo 35: ((R,S)-5,6)-2-bencil-5,6-difenil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona.
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25 A partir de acido fenilboronico (63 mg, 0,51 mmol), [RhCl(COD)]2 (3 mg, 0,006 mmol), 2-bencil-5-fenil-1,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (60 mg, 0,20 mmol), LiOH (25 mg, 1,03 mmol) y dioxano:agua (4:1, 1,2 ml). El producto se obtiene (30 mg, 15 %) como un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 7,36-7,00 (m, 15H), 3,80 (d, J=13 Hz, 1H), 3,65 (sistema AB, 2H), 3,39 (d, J=10 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (t, J=9 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,39 (t, J=9 Hz, 1H), 2,25 (m, 1 H). HREM calculado para 30 M+H: 368,2014, observado: 368,2025.
Ejemplo 36: ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-(3,5-dimetilfenil)-5-fenil-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-
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A partir de acido 3,5-dimetilfenilboronico (78 mg, 0,51 mmol), [RhCl(COD)]2 (3 mg, 0,006 mmol), 2-bencil-5-fenil-
35 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (60 mg, 0,20 mmol), LiOH (25 mg, 1,03 mmol) y dioxano:agua (4:1,
1,2 ml). El producto se obtuvo (22 mg, 26 %) como un aceite incoloro.
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 (ppm) 7,33 (m, 3H), 7,25 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 6,79 (m, 3H), 3,80 (d, J=13 Hz, 1H), 3,64 (sistema AB, 2H), 3,36 (d, J=9 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,09 (t, J=9 Hz, 1H), 2,93 (d, J=9 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,23 (s, 6H). HREM calculado para M+H: 396,2327, observado: 396,2335.
Ejemplo 37: ((R,S)-5,6)-2-bencN-6-(4-metoxifenN)-5-feml-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-
4(5H)-ona.
cr
OMe
A partir de acido 4-metoxifenilboronico (157 mg, 1,03 mmol), [RhCl(COD)]2 (6 mg, 0,012 mmol), 2-bencil-5-fenil- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (120 mg, 0,41 mmol), LiOH (50 mg, 2,07 mmol) y dioxano:agua (4:1,2 ml). El producto se obtuvo (85 mg, 51 %) como un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 (ppm) 7,41-7,21 (m, 8H), 7,11 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 3,80 (d, J=13 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (sistema AB, 2H), 3,44 (d, J=10 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,15 (t, J=9 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,44 (d, J=9 Hz, 1H), 2,31 (m, 1 H). HREM calculado para M+H: 398,2120, observado: 398,2137.
Ejemplo 38: ((R,S)-5,6)-2-bencN-5-(4-clorofeml)-6-feml-(3a,6a-c/s)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)- ona.
imagen53
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A partir de acido fenilboronico (385 mg, 3,0 mmol), [RhCl(COD)]2 (18 mg, 0,036 mmol), 2-bencil-5-(4-clorofenil)- 1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (400 mg, 1,23 mmoles), LiOH (151 mg, 6,1 mmol) y dioxano:agua (4:1,9 ml). El producto se obtuvo (160 mg, 32 %) como un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 (ppm) 7,37-7,13 (m, 12H), 6,94 (m, 2H), 3,77 (d, J=13 Hz, 1H), 3,65 (sistema AB, 2H), 3,39 (d, J=10 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,12 (t, J=9 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,38 (t, J=9 Hz, 1H), 2,25 (m, 1 H). HREM calculado para M+H: 402,1625, observado: 402,1606.
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Se ensayaron algunos compuestos representativos de la presente invencion para determinar su actividad como inhibidores de sigma (sigma-1 y sigma-2). Se siguieron los siguientes protocolos:
Sigma-1
La preparacion de la membrana cerebral y los ensayos de union para el receptor o1 se realizaron como se describe (DeHaven-Hudkins y col., 1992) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volumenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un Politron PT 3000 de Kinematica a 15000 r.p.m. durante 30 s. El homogeneizado se centrifugo a 1000 g durante 10 min a 4 °C y los sobrenadantes se recogieron y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min a 4 °C. El sedimento se resuspendio en 10 volumenes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incubo a 37 °C durante 30 min y se centrifugo a 48000 g durante 20 min a 4 °C. Tras esto, el sedimento se resuspendio en tampon Tris-HCl reciente (50 mM, pH 7,4) y se almaceno en hielo hasta su uso.
Cada tubo de ensayo contema 10 ^l de [3H](+)-pentazocina (concentracion final de 0,5 nM), 900 ^l de la suspension tisular hasta un volumen de ensayo final de 1 ml y una concentracion tisular final de aproximadamente 30 mg de peso neto de tejido/ml. Se definio la union no espedfica mediante la adicion de una concentracion final de 1 ^M de haloperidol. Todos los tubos se incubaron a 37 °C durante 150 min antes de la terminacion de la reaccion mediante filtracion rapida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente sumergidos en una disolucion de polietilenimina al 0,5 % durante al menos 1 h]. Los filtros se lavaron entonces cuatro veces con 4 ml de tampon Tris-HCl frio (50 mM, pH 7,4). Tras la adicion del coctel de centelleo, se dejo que las muestras se equilibraran durante la noche. La cantidad de radiactividad unida se determino mediante espectrometria de centelleo liquido utilizando un contador de centelleo Kquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de protema se
5
10
15
20
25
30
35
determinaron por el procedimiento de Lowry y col. (1951).
Sigma-2
Los estudios de union para el receptor a2 se llevaron a cabo como se describe (Radesca y col., 1991) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizaron cerebros de ratones knockout para el receptor sigma de tipo I (a1) en un volumen de 10 ml/g de peso neto de tejido de Tris-HCl 10 mM helado, pH 7,4, que contema sacarosa 320 mM (tampon Tris-sacarosa) con un homogenizador Potter-Elvehjem (10 golpes a 500 r.p.m.). Los homogeneizados se centrifugaron entonces a 1000 g durante 10 min a 4 °C, y se guardaron los sobrenadantes. Los sedimentos se resuspendieron mediante agitacion con vortex en 2 ml/g de tampon Tris-sacarosa helado y se centrifugaron de nuevo a 1000 g durante 10 min. Los sobrenadantes combinados a 1000 g se centrifugaron a 31000 g durante 15 min a 4 °C. Los sedimentos se resuspendieron mediante agitacion en vortex en 3 ml/g de Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, y la suspension se mantuvo a 25 °C durante 15 min. Tras la centrifugacion a 31000 g durante 15 min, los sedimentos se resuspendieron mediante homogeneizacion suave en el Potter Elvehjem hasta un volumen de 1,53 ml/g en Tris-HCl 10 mM, pH 7,4.
Los tubos de ensayo conteman 10 pl de [3H]-DTG (concentracion final de 3 nM), 400 pl de la suspension tisular (5,3 ml/g en Tris-HCl 50 mM, pH 8,0) hasta un volumen de ensayo final de 0,5 ml. La union no espedfica se definio mediante la adicion de una concentracion final de 1 pM de haloperidol. Todos los tubos se incubaron a 25 °C durante 120 min antes de la terminacion de la reaccion mediante filtracion rapida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente sumergidos en una disolucion de polietilenimina al 0,5 % durante al menos 1 h]. Los filtros se lavaron tres veces con volumenes de 5 ml de tampon Tris-HCl fno (10 mM, pH 8,0). Tras la adicion del coctel de centelleo, se dejo que las muestras se equilibraran durante la noche. La cantidad de radiactividad unida se determino mediante espectrometna de centelleo lfquido utilizando un contador de centelleo lfquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de protema se determinaron por el procedimiento de Lowry y col. (1951).
Bibliografia
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Algunos de los resultados obtenidos se muestran en la tabla (I).
Tabla (I)
Ejemplo
% de union a a1 10-7 M % de union a a1 10-8 M
1
79,4 46,8
2
40,1 38
3
47,3 11,3
4
88,9 57,4
5
102,3 54
6
92,7 45,5
7
67,5 46,9
8
104,1 68,3
9
97,5 73,4
10
57,0 34,2
11
23,3 17,7
12
101,7 53,2
13
27,6 4,8
14
85,7 31,0
(continuacion)
Ejemplo
% de union a o1 10-7 M % de union a o1 10-8 M
15
71 7 29,8
18
54 1 33,3
19
43 9 2,3
20
103 ,3 82,0
21
72 3 28,2
22
98 3 80,3
23
103 ,2 94,8
24 cis
47 4 16,7
24 trans
76 1 25,2
25
83 2 37,2
26 trans
70 5 16,7
28 cis
CT> 00 6 100,5
29
32 5 -44,3
30 cis
91 9 65,2
30 trans
96 3 84,2
31
93 9 81,7
32 cis
70 3 39,8
32 trans
99 6 78,2
33
95 1 69,9
37
56 7 39
38
84 28

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos bidclicos de tetrahidropirrol sustituidos de formula general (I)
    imagen1
    en la que
    1
    R representa
    un grupo alquil-arilo en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R’, SR’, sOr’, SO2R’, NHR’, NRR’’ en los que R’ y opcionalmente R’’ representa independientemente para cada sustituyente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;
    un grupo benzhidrilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH;
    en la que el enlace entre Z e Y es saturado (Y-Z); representando Y CH y representando Z CH-R6; o
    en la que el enlace entre Z e Y es insaturado (Y=Z) representando Y CH y representando Z un grupo C-R6;
    R6 representa
    un grupo alquilo C1-6 ramificado o no ramificado, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2;
    un grupo arilo, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4; un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R’, SR’, SOR’, SO2R’, N(C=O)-OR’, NHR’, NR’R’’ en los que R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo alquil-arilo en el que el grupo alquilo y/o el grupo arilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=O)R’, SR’, SOR’, SO2R’, NHR’, NR’R’’ en los que R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o trimetilsililo;
    R11 representa hidrogeno
    R12 representa hidrogeno; un grupo alifatico C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical alcoxi C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo C4-8 saturado o mono-insaturado, opcionalmente al menos mono- sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo alquil-heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido;
    en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos alquil-arilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6, en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos alifaticos C1-6, los radicales alcoxi C1-6, los grupos cicloalquilo C4-8, los grupos alquil-cicloalquilo C4-8 y los grupos heteroarilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, Oh, SH, NH2, oxo, (C=O)R’, SR’, SOR’, SO2R’, NHR’, NR’R’’ en los cuales R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,
    en la que, si no se define de otra manera, los sustituyentes de los grupos arilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos mono-sustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O)-OR', NHR', NR'R'' en los cuales R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1.6 lineal o ramificado,
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
    en la que, si no se define de otra manera, los grupos alquilo se seleccionan de alquilo C1-2, alquilo C1-3, alquilo C1-4, alquilo C1.5, alquilo Ci-6, alquilo C1.7, alquilo Ci-8, alquilo C1-10 y alquilo C1.18,
    en la que los grupos arilo se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo;
    en la que los grupos heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5- tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, benzimidazol, carbazol y quinazolina.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados porque R12 representa un grupo alifatico C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo arilo opcionalmente al menos mono-sustituido; o un grupo heteroarilo opcionalmente al menos mono-sustituido.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 2, seleccionados del grupo que consiste en:
    [1] 2-bencil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [2] 5-fenil-2-((S)-1-feniletil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [3] 2-(4-metoxibencil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [4] 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [5] 2-bencil-5-(4-etilfenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [6] 2-bencil-5-(2-clorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [7] 2-bencil-5-(4-clorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [8] 2-bencil-5-(3-clorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [9] 2-bencil-5-(4-metoxifenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [10] 2-bencil-5-(bifenil-4-il)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [11] 2-bencil-5-(4-terbutilcarbamatefel)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [12] 2-bencil-5-butil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [13] 2-benzhidril-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [14] 2,5-dibencil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [15] 2-(4-fluorobencil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [16] 2-bencil-5-(trimetilsilil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [17] 2-bencil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [18] 2-bencil-5-terbutil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [19] 2-bencil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona,
    [20] ((R,S)-5,6)-2-bencil-6-metil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(1H,2H,5H)-ona,
    [21] ((R,s)-5,6)-2-bencil-6-butil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(1H,2H,5H)-ona,
    [22] ((R,s)-5,6)-2-bencil-6-etil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [23] ((R,s)-5,6)-2-bencil-6-isopropil-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [24] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-fenil-6-propil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [25] ((R,s)-5,6)-2-bencil-6-etil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [26] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-propil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [27] ((R,s)-5,6)-2-bencil-6-butil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [28] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-metil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [29] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5,6-dibutil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [30] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-etil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [31] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-metil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [32] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-butil-6-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [33] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-metil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [34] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [35] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5,6-difenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [36] ((R,s)-5,6)-2-bencil-6-(3,5-dimetilfenil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona,
    [37] ((R,s)-5,6)-2-bencil-6-(4-metoxifenil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona; o
    [38] ((R,s)-5,6)-2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-fenil-(3a,6a-cis)-1,2,3,3a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona;
    opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
  4. 4. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de tetrahidropirrol bidclico sustituido de formula general (I), de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3,
    estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.
  5. 5. Uso de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediadas por el receptor sigma, caracterizado porque la enfermedad o la afeccion mediadas por el receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer;
    5 o es diarrea, trastornos lipoproteicos, migrana, obesidad, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, deficiencias en el aprendizaje, la memoria y la atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desminielinizantes, adiccion a drogas y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardfa, ictus isquemico, epilepsia, ictus, estres, cancer o estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamacion, o enfermedades autoinmunes;
    10 o es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en niveles elevados de trigliceridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporadica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia;
    o es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor neuropatico, dolor 15 inflamatorio u otros estados de dolor que impliquen alodinia y/o hiperalgesia.
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