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ES2567130T3 - Uso de compuestos de éster del ácido hidroxibenzoico para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de infección por VPH - Google Patents

Uso de compuestos de éster del ácido hidroxibenzoico para la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento de infección por VPH Download PDF

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ES2567130T3
ES2567130T3 ES06761527.8T ES06761527T ES2567130T3 ES 2567130 T3 ES2567130 T3 ES 2567130T3 ES 06761527 T ES06761527 T ES 06761527T ES 2567130 T3 ES2567130 T3 ES 2567130T3
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Abstract

El uso del éster del ácido hidroxibenzoico que se establece en la Fórmula (I) a continuación, en la fabricación de un medicamento para la prevención y tratamiento, en seres humanos o animales, de la infección por VPH, condiloma acuminado inducido por VPH, erosión del cuello del útero en pacientes positivos para VPH, cervicitis crónica en pacientes positivos para el VPH, o para ayudar en el tratamiento del cáncer de cuello de útero, en la que R es un grupo alquilo C1-11; R1, R2, R3, R4 e R5 son independientemente OH o H; y al menos dos de los cuales son OH.**Fórmula**

Description

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descripcion
Uso de compuestos de ester del acido hidroxibenzoico para la fabricacion de un medlcamento para la prevencion y tratamlento de infeccion porVPH
Campo tecnico
La presente invencion se refiere al uso de esteres de acido hidroxibenzoico para la fabricacion de un medicamente para la prevencion y el tratamiento de la infeccion por virus. En particular, la invencion se refiere al uso de esteres de acido hidroxibenzoico en la fabricacion de un medicamento para la prevencion y el tratamiento de una infeccion por el VPH humano o animal, condiloma acuminado inducido por VPH, erosion del cuello del utero en pacientes positivos para VPH, cervicitis cronica en pacientes positivos para el VPH, o para ayudar en el tratamiento del cancer de cuello del utero.
Antecedentes de la tecnica
Entre los esteres de acido hidroxibenzoico y sus analogos, los esteres de acido p-hidroxibenzoico se han usado a menudo como conservantes de alimentos y farmacos. El ester de acido galico ("ester del acido 3,4,5- trihidroxibenzoico") puede inhibir la smtesis del tromboxano A2 (TXA2). Este tiene un efecto mas fuerte y rapido frente a la agregacion plaquetaria que la aspirina (ASP) y se ha utilizado en solucion para inyeccion. El acido galico ha demostrado inhibir la replicacion del virus de la hepatitis B (vease Journals of Guangzhou Liberation Army High Specialized School, 1998, 26(2): 5-7). Hasta ahora, no ha habido ningun informe de utilizacion de los esteres de acido hidrobenzoico y sus analogos, incluyendo los esteres del acido 3,4,5-trihidroxibenzoico para tratar la infeccion vmca en seres humanos, por ejemplo, la hepatitis B o la infeccion el virus de las mucosas cutaneas.
La patente china n.0 CN 1411339a y la patente de Estados Unidos n.0 6.294.186 desvelan una composicion antimicrobiana. La composicion incluye una cantidad segura y eficaz de analogos de acido benzoico, que tienen la siguiente estructura (II):
imagen1
En la que, Ri, R2, R4 y R5 eran independientemente H, OH, F, I, Br, Cl, SH, NH2, CN, alquilo, alcoxi, NR2, OR, NO2, COR, CONR2, CO2R o SO3R, en el que R era independientemente H, alquilo 0 alcoxi; R3 era independientemente H, OH, F, I, Br, Cl, SH, CN, alquilo, alcoxi, OR, NO2, COR, CONR2, CO2R 0 SO3R, en el que R era independientemente H, alquilo 0 alcoxi. Las referencias de patentes anteriormente mencionadas apuntan tambien a la realizacion mas preferida como acido salicnico ("acido 2-hidroxibenzoico"), acido benzoico 0 sus combinaciones; limitan tambien el intervalo de pH en el que estos compuestos podnan utilizarse para 1-7.
La patente internacional n,° WO 96/24367 desvela una composicion farmaceutica que comprende galato de propilo como agente antivirico para el tratamiento de la infeccion por el virus del herpes simple (VHS-1).
La patente iaponesa JP 09 059151 desvela una composicion que comprende galato tal como galato de metilo, en el tratamiento del VIH.
La patente alemana DE 195 14 694 desvela una composicion que comprende esteres de acido 4-hidroxibenzoico para el tratamiento y la prevencion de infecciones vincas tales como la hepatitis B y el herpes simple.
La patente iaponesa JP 62 132824 desvela una composicion que comprende galato de etilo para el tratamiento de la hepatitis.
Kane C-J y col. desvela la actividad antivirica del galato de metilo frente al virus del herpes.
Aunque los virus son los microorganismos patogenos mas pequenos conocidos, son los que se diseminan mas ampliamente. Actualmente, casi tres cuartas partes de las enfermedades contagiosas en el mundo estan producidas por virus. En el diagnostico cltnieo, muchas enfermedades estan relacionadas con la infeccion vmca.
El condiloma acuminado, denominadas tambien verrugas genitales o verrugas venereas, es un crecimiento benigno de la mucosa de la piel inducido por el virus del papiloma humano (VPH). Es un caso de las enfermedades de transmision sexual mas frecuentes, y esta estrechamente relacionado con la inflamacion y el cancer de los organos genitales. Actualmente, la podofilotoxina es uno de los farmacos para tratar verrugas genitales. Su ventaja es un 5 tiempo de tratamiento corto y la desventaja es la irritacion de la piel y efectos secundarios graves, incluyendo dolor, edema, erosion y asf sucesivamente. El gel del interferon recombinante a-2p se reconoce como un farmaco externo eficaz para tratar las verrugas genitales.
Las recientes investigaciones han indicado que un 29,3 % de las pacientes con erosion cervical se han evaluado como positivas para el VPH mientras que la tasa positiva entre la poblacion normal es solamente del 11,1 % 10 (Fuqiang Chen, Tumor Prevention Magazine, 2001, 8(4) 342-344; Chenkang Xu, Journal of Zhongshan Medical University, 1998, 19 (3): 223-226). Tambien se ha notificado que el VPH 16 y el VPH 18 de alto riesgo se expresan en aproximadamente un 69 % de los pacientes con cervicitis cronica; y que estos subtipos se detectaron a tasas crecientes a medida que aumento el grado de la erosion cervical (Ahn ws y col., J Cell Biochem Suppl, 1997; 28-29: 133-139). La diferencia en las tasas de deteccion del VPH 16 y el VPH 18 entre la erosion granular o papilar y el 15 cuello del utero normal fue significativa. La tasa positiva del vPh 16 y el VPH 18 en el cancer de cuello de utero sena tan elevada como del 83,33 % cuando se detecta mediante la PCR. El ADN del VPH de alto riesgo se integrana en los cromosomas de las celulas hospedadoras y a continuacion produce las proternas tumorales E6 y E7. Las E6 y E7 inhibinan respectivamente los genes anticancerosos p53 y Rb. Como resultado, las celulas perdenan el control de p53 y Rb. Esto producina que las celulas en estado estacionario crecieran crecer activamente 20 y se convirtieran en cancerosas. Si el VPH 16 permanece en las celulas, los cambios patologicos en el cuello del utero se podnan convertir en cancer. A diferencia de la infeccion en las partes pudendas, la infeccion por el VPH en el cuello del utero implica principalmente el VPH 16/18 y normalmente no produce verrugas. Existira como infeccion latente durante largo tiempo e inducira hiperplasia atfpica en primer lugar y se volvera cancerosa cuando se anadan otros factores.
25 As^ las personas estan siempre investigando y desarrollando nuevos farmacos para prevenir y tratar la infeccion por
VPH, condiloma acuminado inducido por vPh, erosion del cuello del utero en pacientes positivos para VPH, cervicitis cronica en pacientes positivos para el VPH o para ayudar al tratamiento del cancer de cuello de utero.
Pescripcion de la invencion
El principal objetivo de la presente invencion es proporcionar el uso de esteres de acido hidroxibenzoico para la 30 fabricacion de un medicamento para la prevencion y el tratamiento de la infeccion por VPH y las enfermedades relacionadas en el ser humano y animales.
La presente invencion proporciona esteres de acido hidroxibenzoico ilustrados por la siguiente Formula general (I):
imagen2
En la que, R es alquilo C1.11; R1, R2, R3, R4, R5 son de forma independiente OH 0 H, y al menos dos de los cuales 35 son oH.
Preferentemente, R es alquilo C1-8, es decir, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17; el numero de atomos de carbono mas preferido es 1-3, es decir, CH3, C2H5 y C3H7.
R1, R2, R3, R4, R5 juntos contienen dos 0 mas grupos OH, y contienen preferentemente ademas tres 0 mas grupos OH.
40 En algunas realizaciones preferidas, los esteres del acido hidroxibenzoico de Formula (I) incluyen los siguientes compuestos: ester del acido 2,4-dihidroxibenzoico; ester del acido 3,4-dihidroxibenzoico; ester del acido 2,3,4- trihdroxibenzoico; ester del acido 3,4,5-trihidroxibenzoico 0 ester del acido 3,4,6-trihidroxibenzoico. En una realizacion preferida, los compuestos de la invencion incluyen el ester del acido 2,3,4-trihidroxibenzoico, ester del acido 3,4,5-trihidroxibenzoico y ester del acido 3,4,6-trihidroxibenzoico. En una realizacion mas preferida, los 45 compuestos de la invencion incluyen el ester de acido 3,4,5-trihidroxibenzoico.
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Los compuestos de la presente invencion y/o las composlclones que contlenen dlchos compuestos como principios actlvos pueden usarse para fabricar medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con virus en seres humanos y animales, en particular para la prevencion y el tratamiento de la infeccion por VPH y las enfermedades relacionadas, es decir, condiloma acuminado inducido por VPH, erosion del cuello del utero en pacientes positivos para VPH, cervicitis cronica en pacientes positivos para el VPH, o para ayudar en el tratamiento del cancer de cuello del utero.
Como farmacos terapeuticos, los compuestos de la presente invencion y/o las composiciones que contienen una cantidad eficaz de dichos compuestos como principios activos son los componentes principales de los productos para prevenir y tratar la infeccion por virus en el organismo y la piel de seres humanos. No se usan solamente como ingredientes adyuvantes tales como conservantes, antioxidantes y asf sucesivamente. Si el efecto antivmco de un producto disminuye a medida que lo hace la concentracion de los compuestos y/o composiciones que contienen dichos compuestos como principios activos, deberan de hacerse actuar como el principio activo para la prevencion y el tratamiento de las enfermedades relacionadas con los virus de la mucosa de la piel. La cantidad eficaz anteriormente mencionada significa la dosis a la cual dichos compuestos o composiciones pueden eliminar o prevenir eficazmente la infeccion vmca.
La mayona de los compuestos de la presente invencion son compuestos conocidos. Algunos de ellos se han usado para preparar aditivos alimentarios, algunos son adyuvantes farmaceuticos y algunos son compuestos intermedios farmaceuticos que se pueden adquirir en el mercado, extraerse de plantas naturales o prepararse mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de la presente invencion y/o las composiciones que contienen dichos compuestos, Junto con diversos adyuvantes para la inyeccion o formulaciones orales, pueden prepararse en forma de polvo, solucion, comprimidos, capsulas, granulos, Ifquida, u otras preparaciones farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion y/o las composiciones que contienen dichos compuestos, Junto con diversos adyuvantes para las formulaciones de la mucosa de la piel, pueden prepararse en diversas preparaciones, tales como pomadas, geles, Ifquidos de lavado, comprimidos, supositorios, diafragmas, pulverizaciones u otras formulaciones farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion y/o las composiciones que contienen dichos compuestos pueden utilizarse para preparar productos antivmcos para higiene personal. Los productos para higiene personal incluyen, pero no de forma limitativa, soluciones para esterilizacion, Jabones de manos, desinfectantes de manos, limpiadores corporales, geles de limpieza corporal, Jabones para el lavado corporal, toallitas para el cuidado personal, toallas faciales, pulverizadores nasales.
Se puede utilizar un unico compuesto o una combinacion de mas de un compuesto de la presente invencion para la fabricacion de medicamentos de la presente invencion. El compuesto o compuestos se pueden combinar con diferentes transportadores farmaceuticamente aceptables para facilitar la formacion de una formulacion farmaceuticamente aceptable. Estos transportadores incluyen, pero no se limitan a almidon, dextrina, Tween-80, carbomero, celulosa, carboximetilcelulosa alginato de sodio, glicerina, propanodiol, polietilenglicol, laurocapram, isopropanol, trolamina y Span 60 (monoestearato de sorbitan).
Ademas, aunque un unico compuesto o combinacion de los compuestos son principios activos, los principios activos pueden anadirse en soluciones de esterilizacion, Jabones de manos, desinfectantes de manos, limpiadores corporales, geles de limpieza corporal, Jabones para el lavado corporal, toallitas para el cuidado personal, toallas faciales o pulverizadores nasales para destruir virus sobre la piel.
Las formulaciones y productos para el cuidado personal de la presente invencion pueden prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos en este campo.
Los compuestos y/o composiciones que contienen dichos compuestos pueden destruir o prevenir eficazmente los virus VPH 6/11, 16/18, se pueden usar para fabricar medicamentos para el tratamiento de la infeccion por el virus VPH, para tratar condiloma acuminado, vaginitis, cervicitis, la erosion del cuello del utero y en el tratamiento del cancer del cuello del utero. La presente invencion utiliza PCR fluorescente cuantitativa en tiempo real para detectar la cantidad de VPH en la muestra para seleccionar los compuestos y sus efectos de tratamiento. Se ha notificado este procedimiento en varias publicaciones (Youling, Cai, Prevention of Chinese venereal disease and cancer, 2002, 8:2, 108; Yuansheng, Wu, Ruiqiang, Qu, Practical Chinese and western medicine clinics, 2003, 3: 2, 1).
Algunos de los compuestos de la presente invencion son aditivos alimentarios que no son toxicos en su intervalo de dosificacion. El ensayo clmico de pacientes infectados por VPH o el VHS ha mostrado que los esteres del acido hidroxibenzoico y sus analogos tienen meJores efectos curativos sobre la infeccion vmca que el acido hidroxibenzoico y sus analogos.
Los esteres del acido hidroxibenzoico son mas estables que los acidos hidroxibenzoicos. Los experimentos han mostrado que el galato de propilo fue mas estable que el acido galico, especialmente cuando esta en una condicion debilmente alcalina del cuerpo humano (pH 7,4) o en la condicion alcalina intestinal (pH 8,6). La solucion del acido
hidroxibenzoico cambio de incolora a amarilla en un periodo de tiempo mas corto que el ester del acido hldroxlbenzolco en condiciones de pH 6,8-8,6, como se muestra mediante espectrometna.
Mientras tanto, la actividad antivmca de un ester del acido hidroxibenzoico es mayor que la de su acido correspondiente. Por ejemplo, la actividad antivmca del galato de propilo es aproximadamente una vez mayor que la 5 del acido galico. Los datos que se muestran en los ejemplos de esta solicitud demuestran que los esteres del acido hidroxibenzoico no tienen efecto como profarmacos de los acidos hidroxibenzoicos. Por tanto, los compuestos de la presente invencion pueden prepararse como farmacos antivmcos o productos para el cuidado personal con las ventajas de la calidad controlada y efectos curativos notables.
Ejemplos
10 Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invencion y no se deben tomar como limitantes del alcance de la invencion.
Los materiales (>99 % del contenido) utilizados en la presente invencion y sus proveedores son los siguientes:
Materiales
Proveedores
acido p-hidroxibenzoico
Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
p-Hidroxibenzoato de etilo
GuangZhou Gases Factory Co., Ltd.
acido 2,3-dihidroxibenzoico
Taizhou Zhongda Chemical Co., Ltd.
2,3-Dihidroxibenzoato de metilo
Taizhou Zhongda Chemical Co., Ltd.
acido 2,4-dihidroxibenzoico
Taizhou Zhongda Chemical Co., Ltd.
2,4-Dihidroxibenzoato de metilo
Taizhou Zhongda Chemical Co., Ltd.
acido 3,4-dihidroxibenzoico
Taizhou Zhongda Chemical Co., Ltd.
3,4-Dihidroxibenzoato de metilo
Taizhou Zhongda Chemical Co., Ltd.
acido 2,3,4-trihdroxibenzoico
Nanjing Longyuan Natural Polyphenol Synthesis Factory
Acido galico
Zhejiang Ouhai Chemical Reagent Co. Ltd.
Galato de propilo
Lianyungang Hongqi Chemical Plant
Galato de etilo
Nanjing Longyuan Natural Polyphenol Synthesis Factory
Galato de metilo
Nanjing Longyuan Natural Polyphenol Synthesis Factory
Galato de octilo
Nanjing Longyuan Natural Polyphenol Synthesis Factory
Galato de dodecilo
Nanjing Longyuan Natural Polyphenol Synthesis Factory
Gel de interferon a-2p recombinante
SIU-FUNG USTC Pharmaceutical Co., Ltd.
Acido poliinosmico
Guangdong Kaiping Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd.
Ejemplo 1. Preparacion de la microemulsion anti-VPH
15 Se mezclaron entre sf 20 ml de 1,2-propilenglicol, 15 ml de Tween-80 y 5 ml de azona, se anadio una cantidad adecuada de agua destilada esteril para obtener 100 ml de solucion para uso externo. 10 g de cada uno de acido benzoico, acido salidlico, una combinacion de acido benzoico y acido salidlico, acido p-hidroxibenzoico, acido 2,3- dihidroxibenzoico, acido 2,4-dihidroxibenzoico, acido 3,4-dihidroxibenzoico, p-hidroxibenzoato de etilo, 3,4- dihidroxibenzoato de metilo, acido galico, galato de dodecilo, galato de octilo, galato de propilo, galato de etilo,
20 galato de metilo, 2,4-dihidroxibenzoato de metilo se anadieron a 50 ml de la solucion para uso externo, respectivamente. El valor del pH de la solucion se ajusto a 5,5. A continuacion se anadio la cantidad adecuada de la solucion para uso externo para obtener 100 ml de microemulsion que contema 10% de los compuestos de la presente invencion o el grupo del control.
Ejemplo 2. Preparacion de una solucion para inyeccion de VHB que contiene galato de propilo
25 Se mezclaron 10 g de galato de propilo, 8,5 g de cloruro de sodio, 10 ml, 1,2-propilenglicol y 10 ml de Tween-80 y disolvieron en agua esteril hasta un volumen final de 100 ml. El valor del pH de la solucion se ajusto a 7,4. A continuacion la solucion se filtro, se encapsulo y se esterilizo a 100 0C durante 30 minutos para obtener la solucion para inyeccion de galato de propilo.
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25
Ejemplo 3. Preparacion de comprimidos efervescentes que contienen galato de etilo
Se tamizaron 0,25 g de galato de etilo, 0,01 g de acido poliinosmico y 0,45 g de acido tartarico a traves de un tamlz de malla 80 por separado, preparados en materiales blandos con etanol al 95 %, a continuacion se tamizaron a traves de un tamiz de malla 12. Las partfculas humedas obtenidas se secaron a 50 0C. 0,65 g de hidrogenocarbonato de sodio, 0,02 g de dextrina y agua destilada esteril se mezclaron Juntas para producir un material blando, que a continuacion se tamizaron a traves de un tamiz de malla 12 y se secaron a 50 oc. Los materiales obtenidos se mezclaron con las partfculas secas producidas inicialmente. Finalmente, se anadio agua destilada esteril a la mezcla, se calento, se mezclo con 0,01 g de PEG6000 y se preparo en comprimidos efervescentes.
Ejemplo 4. Seleccion de farmacos a traves del analisis de la PCR fluorescente cuantitativa
Muestras
Las microemulsiones obtenidas en el Ejemplo 1 se utilizaron como muestras de ensayo, y se uso solucion salina acuosa como control.
Muestras de VPH: se tomaron muestras de condiloma acuminado de pacientes clmicos. Las muestras se lavaron con solucion salina acuosa para arrastrar la sangre. A continuacion se cortaron en piezas en condiciones esteriles, se mezclaron con tres veces el volumen de solucion salina acuosa, se homogeneizaron y se almacenaron a -40 oc para uso adicional.
Tabla 1 Resultado del ensayo para la seleccion de farmacos mediante el analisis de la PCR fluorescente cuantitativa
del VPH
Compuestos de ensayo
Virus VPH 6/11 (copias/ml) Virus VPH 16/18 (copias/ml)
Control
1,45X10o 1,40X105
Acido benzoico
3,60X105 2,90X104
Acido salidlico
5,50X105 2,60X104
Acido benzoico y acido salidlico
2,90X105 4,50X104
acido p-hidroxibenzoico
7,00X105 1,30X103
p-Hidroxibenzoato de etilo
8,50X104 0
acido 3,4-dihidroxibenzoico
1,90X104 8,50X104
3,4-Dihidroxibenzoato de metilo
8,50X104 6,00X102
Acido galico
0 0
galato de dodecilo
6,70X104 4,90X104
Galato de octilo
0 0
Galato de propilo
0 0
Galato de etilo
0 0
Galato de metilo
0 0
acido 2,3-dihidroxibenzoico
2,30X104 3,20X103
acido 2,4-dihidroxibenzoico
1,60X104 4,60X103
2,4-Dihidroxibenzoato de metilo
5,20X104 2,50X102
Procedimientos experimentales
Se anadieron 50 pl de microemulsion de cada compuesto de ensayo o 50 pl de solucion acuosa salina a 50 |jl de homogenado de una muestra de VPH. La mezcla se incubo en un bano caliente a 37 oc durante 24 horas. A continuacion, la cantidad de ADN de VPH 6/11 y VPH 16/18 se detecto utilizando un kit diagnostico de la FQ-PCR adquirido de Da An Gene Diagnostics Center. 0. Se extrajeron 2 ml de ADN de cada muestra mediante un procedimiento de escision de alcali convencional y se introdujeron en un tubo de paredes delgadas. Se anadieron cantidades adecuadas de cebadores, F-PROBE, DnTP, DNA Polymerase y soluciones tampon al tubo. Se uso un equipo de PCR fluorescente cuantitativa ABI PRISM 7700. La reaccion se llevo a cabo en las siguientes condiciones: desnaturalizacion inicial a 93 oc durante 2 minutos; desnaturalizacion e hibridacion adicionales a 93 oc
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
durante 45 segundos y 55 0C durante 120 segundos, repeticion del ciclo durante 40 veces. Finalmente, se analizo y calculo el resultado informaticamente y se muestra en la Tabla 1.
Resultados del experimento
24 horas despues de anadir el compuesto de ensayo, no se detecto ni VPH 6/11 ni VPH 16/18 mediante la FQ-PCR cuando se ensayo galato de octilo, galato de propilo, galato de etilo, galato de metilo, acido galico. Para el grupo del p-hidroxibenzoato de etilo, tampoco se detecto VpH 16/18. Pero se detecto VPH 16/18 en el ensayo con acido p- hidroxibenzoico. Se detecto una pequena cantidad de VPH 16/18 en los ensayos con 2,4-dihidroxibenzoato de metilo y 3,4-dihidroxibenzoato de metilo. Por el contrario, se encontraron elevadas cantidades de VPH 6/11 y VPH 16/18 en el grupo del control y en los ensayos con acido benzoico, acido salidlico y una mezcla de acido benzoico y acido salidlico, galato de dodecilo y acido 3,4-dihidroxibenzoico. Los resultados mostraron que los compuestos de la presente invencion eliminanan VPH eficaz y rapidamente in vitro. El numero de atomos de carbono del alcohol alqmlico del ester del acido hidroxibenzoico debe ser menor de doce.
Ejemplo 5. Uso clinico del ester del acido hidroxibenzoico en el tratamiento de condiloma acuminado
Estandares de diagnostico
Se tomaron los siguientes estandares del Handbook for Venereal Disease Prevention and Treatment, la segunda edicion, publicado por el Health and Epidemic Prevention Bureau of the Ministry of Health of the People's Republic of China.
Se descubrio hiperplasia leve con verrugas con forma de pezon o coliflor u otras verrugas con otras formas alrededor de la piel de la vulva o el ano. El resultado del ensayo en bianco del acetato acido al 5 % fue positivo.
Estandares de seleccion de pacientes
Los pacientes seleccionados para la observacion clmica deben cumplir los anteriores estandares. Ademas, el diametro de sus lesiones cutaneas debe ser igual a o menor de 1 cm. Adicionalmente, los pacientes no recibieron ningun tratamiento para la enfermedad en un periodo de dos semanas antes de la observacion. No se seleccionaron pacientes que teman hongos, tricomoniasis, infecciones bacterianas u otras complicaciones, enfermedades cronicas, enfermedades hepaticas y renales graves o mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Los tratamientos en las mujeres no se realizanan durante sus periodos menstruales.
Procedimientos experimentales
Se seleccionaron 50 pacientes calificados y se dividieron de forma aleatoria en cinco grupos para realizar ensayos con el acido p-hidroxibenzoico, acido galico, p-hidroxibenzoato de etilo, galato de propilo y gel de interferon a-2p humano recombinante, respectivamente. Las muestras de acido p-hidroxibenzoico, acido galico, p-hidroxibenzoato de etilo y galato de propilo se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los pacientes se trataron con la muestra de ensayo en las zonas afectadas tres veces al dfa, por la manana, al mediodfa y por la noche. Se aplicaron las muestras para cubrir las verrugas y se pidio a los pacientes que dejaran las zonas tratadas expuestas y sin movimiento durante 20 minutos.
Criterios para los efectos del tratamiento:
Tiempo de observacion: 8 dfas. Los pacientes que no se curaron despues de 8 dfas continuaron usando las muestras de ensayo durante 12 semanas, y se siguio su pronostico durante el periodo de 12 semanas.
Elementos observados: la ubicacion, forma, tamano y numero de verrugas se observaron cuidadosamente y se anotaron antes del tratamiento.
"Recuperado": todas las lesiones han desaparecido;
"Efecto evidente": mas del 70 % de las lesiones de la piel han desaparecido;
"Mejorado": mas de un 30 % de las lesiones de la piel han desaparecido;
"No eficaz": menos del 30 % de las lesiones de la piel han desaparecido o las lesiones de la cambian o incluso se ampliaron.
Los resultados mostraron que gel de interferon a-2p humano recombinante que se consideraba farmaco para el tratamiento del condiloma acuminado siguio necesitando al menos 4 semanas para eliminar las verrugas. El analisis estadfstico mostro que el efecto del p-hidroxibenzoato de etilo y el galato de propilo fue significativamente mejor que el del acido p-hidroxibenzoico y el acido galico. Cuando se compararon con el gel de interferon a-2p humano recombinante, p-hidroxibenzoato de etilo y galato de propilo tuvieron un efecto mas evidente. Ademas, los compuestos de la presente invencion no producen ninguna irritacion de la piel evidente. El unico efecto secundario fue que algunos pacientes pueden experimentar ocasionalmente una sensacion de quemazon cuando se
piel original no como el mejor
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30
utilizaron Ios compuestos.
Tabla 2. Resultados del uso clmico de Ios compuestos para el tratamiento del condiloma acuminado
Recuperado Efecto evidente Mejorado No eficaz
d^as 1-4 d^as 5-8 d^as 1-4 d^as 5-8
Acido Galico
2 3 1 4
Galato de propilo
7 1 2
Acido p-hidroxibenzoico
5 2 3
p-Hidroxibenzoato de etilo
6 2 2
Gel de interferon a-2p recombinante
El periodo mas corto de tratamiento es de 4 semanas
Se mezclaron entre s^ miristil sulfato de sodio, 1,2-propilenglicol, 4-cloro-3, 5-dimetilfenol, triclosan y material de fragancia de acuerdo con la relacion citada en la Tabla 4 siguiente y se anadio agua a la mezcla al 5%. A continuacion, la mezcla se calento a 80 0C con agitacion hasta que Ios ingredientes se disolvieron completamente. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio p-hidroxibenzoato de etilo y se disolvio en la solucion con agitacion. El valor del pH de la disolucion se ajusto a 5,0 con NaOH o HCl. A continuacion, se anadio agua destilada esteril para obtener el producto.
Tabla 4. Preparacion de limpiador Uquido para manos
Ingredientes (% en peso)
6 7 8 9 10
Miristil sulfato de sodio
-- 5,00 5,00 -- 5,00
1,2-propilenglicol
20,00 (V/V) 20,00 (V/V) 20,00 (V/V) 20,00 (V/V) 20,00 (V/V)
p-Hidroxibenzoato de etilo
1,00 5,00 8,00 4,00 --
NaOH / HCl
Hasta pH 5,0 Hasta pH 4,5 Hasta pH 4,0 Hasta pH 6,5 Hasta pH 6,0
4-cloro-3, 5-dimetilfenol
1,50 -- -- -- --
Triclosan
-- 0,25 1,00 -- 1,00
Material de fragancia
1,0 1,0 -- 1,0 1,0
Agua destilada esteril
Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 %
Ejemplo 9. Ensayo de estabilidad del galato de propilo y del acido galico
20 ml de 1,2-propilenglicol, 15 ml de Tween-80 y 5 ml de azona se mezclaron entre sf y se anadio agua destilada esteril para llevar el volumen a 100 ml. El valor del pH de la solucion se ajusto a pH 6,8 con NaOH o HCl para obtener una microemulsion. 10 g de galato de propilo y 10 g de acido galico se disolvieron en la microemulsion, respectivamente, y se mezclaron bien. Se anadieron 10 ml de cada microemulsion se anadieron a un tubo de vidrio transparente con tapon. Ambas soluciones eran incoloras. La absorbancia de dos soluciones a 400-500 nm se midio con espectrofotometna y su absorbancia estaba por debajo de 0,15. Despues, las dos soluciones se mantuvieron a temperatura ambiente durante 30 d^as, la solucion de acido galico cambio a marron claro mientras la solucion de galato de propilo permanecio incolora. Se midio mediante espectrometna de nuevo, la absorbancia de la solucion de acido galico era de 1,2 y la de la solucion de galato de propilo era de 0,4. Esto mostro que galato de propilo era mas estable en solucion que el acido galico.
Utilidad industrial
Los esteres del acido hidroxibenzoico de la presente invencion se pueden usar para preparar composiciones farmaceuticas para prevenir y tratar infecciones vmcas, en particular, para las enfermedades asociadas con la infeccion por VPH en seres humanos y animales, es decir, condiloma acuminata inducido por VPH, erosion del cuello del utero en pacientes positivos para VPH, cervicitis cronica en pacientes positivos para el VPH, o para ayudar en el tratamiento del cancer de cuello del utero.
Los esteres del acido hidroxibenzoico divulgados en la presente invencion son mas eficaces y estables que el acido hidroxibenzoico y sus analogos. El ester del acido hidroxibenzoico y sus analogos se pueden preparar como diversos medicamentos y productos para el cuidado personal cuando se preparan junto con adyuvantes farmaceuticos.
La presente invencion se ha descrito anteriormente en detalle en terminos generales y en Ios ejemplos espedficos. Una persona experta en la materia puede realizar facilmente algunas modificaciones o mejoras basandose en la descripcion de la presente solicitud. Por tanto, las modificaciones y mejoras relevantes basandose en la presente invencion estan comprendidas en el alcance de la presente invencion.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    reivindicaciones
    1. El uso del ester del acldo hldroxlbenzolco que se establece en la Formula (I) a contlnuaclon, en la fabrlcaclon de un medlcamento para la prevenclon y tratamlento, en seres humanos o anlmales, de la infecclon por VPH, condlloma acumlnado Inducldo por VPH, erosion del cuello del utero en paclentes posltlvos para VPH, cervicitis cronlca en paclentes posltlvos para el VPH, o para ayudar en el tratamlento del cancer de cuello de utero, en la que R es un grupo alquilo C1-11; Rl, R2, R3, R4 e R5 son independlentemente OH o H; y al menos dos de los cuales son OH.
    imagen1
  2. 2. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con la relvlndlcaclon 1, en el que dicho R es un grupo alquilo C1-8.
  3. 3. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con las reivindicaciones 1 0 2, en el que dicho R es un grupo alquilo C1-3.
  4. 4. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos tres de dichos R1, R2, R3, R4 y R5 son OH.
  5. 5. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho ester del acldo hldroxlbenzolco se selecciona entre el grupo que consiste en ester del acldo 2,4-dihidroxibenzoico, ester del acldo 3,4-dihidroxibenzoico, ester del acldo 2,3,4- trihdroxibenzoico, ester del acldo 3,4,5-trihidroxibenzoico y ester del acldo 3,4,6-trihidroxibenzoico.
  6. 6. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho ester del acldo hldroxlbenzolco se selecciona entre el grupo que consiste en ester del acldo 2,3,4-trihidroxibenzoico, ester del acldo 3,4,5-trihidroxibenzoico y ester del acldo 3,4,6- trihidroxibenzoico.
  7. 7. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho ester del acldo hldroxlbenzolco es el ester del acldo 3,4,5- trihidroxibenzoico.
  8. 8. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho compuesto y/o una composicion que comprende dicho compuesto como principio activo se preparan en forma de polvo, solucion, comprimido, capsula, granulo 0 Ifquido con diversos adyuvantes para inyeccion 0 formulacion oral 0 se prepara en forma de pomada, gel, locion, comprimido, supositorio, dlafragma 0 pulverizacion con diversos adyuvantes para formulaciones para la mucosa de la piel, u otras formulaciones farmaceuticamente aceptables.
  9. 9. El uso de un ester del acldo hldroxlbenzolco en la fabrlcaclon de un medlcamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho compuesto y/o composicion que comprende dicho compuesto como principio activo se usan como productos de higiene personal, en el que dichos productos para el cuidado personal son Jabones para las manos, desinfectantes de manos, limpiadores corporales, geles de limpieza corporal, Jabones para el lavado corporal, toallitas para el cuidado personal, toallas faciales, pulverizaciones nasales 0 combinaciones de los mismos.
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