BRPI0616536A2 - uso de um Éster de Ácido hidràxi benzàico e seus anÁlogos na manufatura de um medicamento para a prevenÇço e o tratamento de infecÇço por vÍrus - Google Patents
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Abstract
USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRàXI BENZàICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇçO E O TRATAMENTO DE INFECÇçO POR VÍRUS. O uso de ésteres de ácido hidróxi banzóico e seus análogos para a manufatura de um medicamento para a prevenção e o tratamento de infecção por vírus, especialmente infecções HBV, HPV e HSV humanas e animais são apresentados, de maneira que a infecção do vírus compreende HB, herpes simplex, condiloma acuminata, vaginites, cervicites e erosão cervical. De qualquer forma, os vários tipos de medicamentos e produtos de enfermagem pessoais que são preparados por ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos e adjuvantes farmacêuticos são fornecidos.
Description
«3 1I
USO DE DM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O
TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS
Campo Técnico A presente invenção refere-se ao uso de ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos para a manufatura de um medicamento para a prevenção e o tratamento de infecção por vírus. Particularmente, a invenção refere-se ao uso de ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos para a manufatura de um medicamento para o tratamento do vírus de hepatite B, papillomavirus humano e doenças relacionadas ao vírus herpes simplex nos seres humanos e nos animais (tais como hepatite B, condiloma acuminata, herpes simplex, vaginite, cervicite e erosão cervical) e o uso de tal medicamento para auxiliar no tratamento do câncer cervical.
Antecedentes Técnicos Entre os ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos, os ésteres de ácido p-hidróxi benzóico são utilizados freqüentemente como conservantes de alimentos e drogas. O éster de ácido gálico ("ácido 3,4,5,-triidróxi benzóico") pode inibir a síntese de tromboxano A2 (TXA2). Ele tem um efeito mais forte e mais rápido contra a agregação de plaquetas do que a aspirina (ASP) e tem sido utilizado em solução para a injeção. Foi demonstrado que o ácido gálico inibe a replicação do vírus de hepatite B (consultar Journals of Guangzhou Liberation Army High Specialized Schooll 1998, 26 (2):5-7). Até a presente data, não houve nenhum relato do uso de ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos incluindo os ésteres de ácido 3,4,5-triidróxi benzóico para o tratamento de infecção por vírus no ser humano, por exemplo, a infecção por vírus de hepatite B ou da mucosa da pele.
A patente chinesa n". CN 1411339A e a patente U.S. n°. 6.294.186 descreveram uma composição antimicrobial. A composição inclui uma quantidade segura e eficaz de análogos do ácido benzóico, que têm a seguinte estrutura (II):
COOH
(II)
10
15
20
em que R1, R2, R4 e R5 são independentemente Hi OH, Fi I, Br, Cl, SH, NH2, CNi alquila, alcóxi, NR2, OR, NO2, COR, CONR2, CO2R ou SO3R, em que R é independentemente H, alquila ou alcóxi; R3 ê independentemente H, OH, F, I, Br, Cl, SH, CN, alquila, alcóxi, 0R, NO2, COR, CONR2, CO2R ou SO3R, em que R é independentemente H, alquila ou alcóxi. As referências acima mencionadas de patentes também indicaram a realização mais preferida como o ácido salicílico ("ácido 2-hidróxi benzóico"), o ácido benzóico, ou a combinação destes; elas também limitaram a faixa do pH em que estes compostos
poderiam ser utilizados a 1-7.
Embora os vírus sejam os menores microorganismos
patogênicos conhecidos, eles se espalham mais extensamente.
Atualmente, quase três quartos das doenças contagiosas no
mundo são causados por vírus. No diagnóstico clínico, muitas
doenças estão relacionadas à infecção por vírus.
0 condiloma acuminata, também chamado de verruga genital ou verruga venérea, é um crescimento benigno da mucosa da pele induzido pelo papillomavirus humano (HPV). É uma das doenças sexualmente transmitidas mais normalmente observadas e está intimamente relacionada à inflamação e ao
10
15
20
Ί\
25
30
câncer dos órgãos genitais. Atualmente, a podofilotoxina é uma das drogas para o tratamento da verruga genital. A sua vantagem é o tempo curto do tratamento e a desvantagem é a irritação de pele e efeitos colaterais intensos, incluindo dor, edema, erosão, e assim por diante. O gel de interferon α-2β recombinante é reconhecido como uma droga externa eficaz
para o tratamento da verruga genital.
As pesquisas recentes indicaram que 29,3% dos pacientes da erosão cervical apresentaram resultado positivo no teste de HPV enquanto a taxa positiva entre a população normal é de apenas 11,1% (Fuqiang Chen, Tumor Prevention Magazine, 2001, 8 (4) 342-344; Chenkang Xu, Journal of Zhongshan Medicai University, 1998, 19 (3):223-226). Foi relatado que HPVl6 e HPVl8 de alto risco foram expressos em aproximadamente 69% de pacientes com cervicite crônica; e que esses subtipos foram detectados a taxas crescentes à medida que o grau de erosão cervical aumentou (Ahn ws et al., J Cell Biochem Suppl, 1997; 28-29:133-139). A diferença das taxas de detecção de HPVl6 e HPVl8 entre a erosão granular ou papilar e o cervix normal era significativa. A taxa positiva de HPVl6 e HPV18 no câncer cervical podia ser tão elevada quanto 83,33% quando detectada por PCR. O DNA de HPV de alto risco podia se integrar nos cromossomas das células hospedeiras e então produzir proteínas de tumor E6 e E7. As proteínas E6 e E7 podiam inibir respectivamente os genes anti-câncer P53 e Rb. Em conseqüência disto, as células deviam perder o controle de P53 e Rb. Isto deve fazer com que as células no estado estável crescessem ativamente e poderiam se tornar cancerosas. Se HPV16 permanecesse nas células, poderia transformar as mudanças patológicas do cervix em câncer. Distintamente da infecção das partes pudendas, a infecção do cervix por HPV envolve principalmente HPV 16/18 e normalmente não irá causar verrugas. Irá existir como uma <ΖΣ>\
10
infecção latente por muito tempo e induzir a hiperplasia atípica no início e se tornar cancerosa quando os outros
fatores forem adicionados.
O vírus de herpes simplex (HSV) é um vírus de DNA de cordão dobro e pode penetrar nos organismos alvo através da boca, da passagem respiratória, da mucosa do trato genital, da pele danificada e muitos outros canais. É uma infecção completamente comum entre os seres humanos e a taxa de infecção é tão elevada quanto 80-90%. Os sintomas típicos incluem aglomerados de bolhas em determinadas partes da mucosa e da pele, enquanto que a doença sistêmica ocasionalmente grave pode ocorrer e causar danos aos órgãos internos. As pesquisas anteriores indicaram que o HSV-I e o HSV-2 podem ser relacionados separadamente ao câncer dos lábios, ao câncer da vulva e ao câncer do cervix e bastante atenção tem sido prestada a eles (Sunhe, China practical gynaecology and obstetrics journal, 2001, 17 (7):407-409). Atualmente, as drogas para o tratamento da infecção por HSV incluem idoxuridine, citosina arabinoside, vidarabine, bromovinil, uridina, aciclovir, e assim por diante. Mas o período de tratamento dessas drogas é bastante longo, de
aproximadamente cinco a sete dias.
As drogas antivirais úteis para o tratamento da
infecção pelo vírus de hepatite B (HBV) , tais como
vidarabine, fosfato de vidarabine, aciclovir e zidovudine,
que foram testados nos anos oitenta, não foram mais
utilizadas no tratamento da hepatite B devido aos efeitos
colaterais intensos e â elevada toxicidade. Recentemente,
muitas drogas de nucleoside, tais como lamivudine,
famciclovir, lobucavir, adefovir, FTC, FMAU, FDDC, BMS
200475, e assim por diante, foram desenvolvidas e tiveram um
efeito inibidor significativo em HBV. Infelizmente, os vírus
podem mutar e ficar resistentes às drogas após o uso a longo
30 prazo dessas drogas. Além disso, essas drogas precisam ser ingeridas por um longo tempo porque o uso a curto prazo tem
apenas um efeito provisório.
Dessa maneira, as pessoas estão sempre pesquisando e desenvolvendo novas drogas para a prevenção e o tratamento da infecção por HBV, HPV e/ou HSV.
Descrição da Invenção A finalidade principal da presente invenção é a apresentação do uso de ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos para a manufatura de um medicamento para a prevenção e o tratamento da infecção por vírus, especialmente para a manufatura de um medicamento para a prevenção e o tratamento de doenças relacionadas com HBVf HPV e HSV nos
seres humanos e nos animais.
A presente invenção apresenta ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos ilustrados pela seguinte fórmula geral (!):
COOR
em que, R é o alquila C1-H; Ri, R2, Rs, R4 e R5 sao independentemente OH ou H, e pelo menos um de Ri, R2, R3, R4 e R5 é OHi mas o salicilato é excluído.
De preferência, R é alquila Ci-8, isto é, CH3, C2H5, C3H7f C4H9f C5H11, C6H13f C7H15, C8H17; o número mais preferido de átomos de carbono é de um a três, isto é, CH3, C2H5 e C3H7. R1, R2, R3, R4, R5 contêm de preferência conjuntamente dois ou mais grupos OH, e também contêm de
preferência três ou mais grupos OH.
Em determinadas realizações preferidas, os ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos da fórmula (I) incluem os seguintes compostos: éster de ácido 4-hidróxi benzóico; éster de ácido 2,4-diidróxi benzóico; éster de ácido 3,4-diidróxi benzóico; éster de ácido 2 , 3 , 4-triidróxi benzóico; éster de ácido 3,4,5-triidróxi benzóico ou éster de ácido 3,4,6-triidróxi benzóico. Em uma realização preferida, os compostos da invenção incluem o éster de ácido 2,3,4- triidróxi benzóico, o éster de ácido 3,4,5-triidróxi benzóico e o éster de ácido 3,4,6-triidróxi benzóico. Em uma realização mais preferida, os compostos da invenção incluem o
éster de ácido 3,4,5-triidróxi benzóico.
Os compostos da presente invenção e/ou as composições que contêm tais compostos como ingredientes ativos podem ser utilizados para manufaturar medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com vírus nos seres humanos e nos animais, especialmente para o tratamento das doenças relacionadas com HPV, HBV e HSV, incluindo sem limitação, hepatite B, condiloma acuminata, herpes simplex, vaginite, cervicite, erosão cervical e câncer cervical.
Como drogas terapêuticas, os compostos da presente invenção e/ou as composições que contêm uma quantidade eficaz de tais compostos como ingredientes ativos são os componentes principais dos produtos para a prevenção e o tratamento de infecção por vírus em corpos e peles humanos. Eles não são apenas utilizados como ingredientes adjuvantes tais como conservantes, antioxidantes, e assim por diante. Se o efeito de antivírus de um produto declinar à medida que a concentração dos compostos e/ou das composições que contêm tais compostos como ingredientes ativos declinar, eles terão
agido como ingrediente eficaz para a prevenção e o tratamento de doenças relacionadas a vírus da mucosa da pele. A quantidade eficaz acima mencionada significa a dose na qual tais compostos ou composições podem eliminar ou impedir
eficazmente a infecção pelo vírus.
A maior parte dos compostos da presente invenção consiste em compostos conhecidos. Alguns deles têm sido utilizados para a produção de aditivos de alimentos, alguns são adjuvantes farmacêuticos, e alguns são intermediários farmacêuticos que podem ser comprados no mercado, extraídos de plantas naturais ou então produzidos por métodos conhecidos.
Os compostos da presente invenção e/ou as composições que contêm tais compostos, juntamente com vários adjuvantes para a injeção ou formulações orais, podem ser produzidos como pós, solução, comprimidos, cápsulas, grânulos, líquidos, ou outros preparados farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção e/ou as composições que contêm tais compostos, juntamente com vários adjuvantes para formulações para a mucosa da pele, podem ser produzidos em vários preparados, tais como pomadas, géis, líquidos para lavagem, comprimidos, supositórios, diafragmas, sprays ou outros preparados farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente invenção e/ou as
composições que contêm tais compostos podem ser utilizados na produção de produtos para cuidados pessoais antivírus. Os produtos para cuidados pessoais incluem, mas sem ficar a eles limitados, soluções para esterilização, sabonetes para as 3 0 mãos, higienizadores para as mãos, produtos para a limpeza do corpo, géis de limpeza para o corpo, sabonetes para lavar o corpo, lenços para cuidados pessoais, lenços faciais, sprays nasais. ^ 4
Um único composto ou uma combinação de mais de um composto da presente invenção podem ser utilizados na manufatura dos medicamentos da presente invenção. 0(s) composto(s) pode(m) ser combinado(s) com veículos farmaceuticamente aceitáveis diferentes para facilitar a formação de uma formulação farmaceuticamente aceitável. Esses veículos incluem, mas sem ficar a eles limitados, amido, dextrina, Tween-80, Carbomer, celulose, carbóxi metil celulose, alginato de sódio, glicerina, propanodiol, polietileno glicol, laurocapram, isopropanol, trolamina e Span 60 {monostearato de sorbitan).
Além disso, quando um único composto ou uma combinação de compostos forem ingredientes ativos, os ingredientes ativos podem ser adicionados em soluções para esterilização, sabonetes para as mãos, higienizadores para as mãos, produtos para a limpeza do corpo, géis para a limpeza do corpo, sabonetes para lavar o corpo, lenços para cuidados pessoais, lenços faciais ou sprays nasais, para matar o vírus na pele.
2 0 As formulações e os produtos para cuidados pessoais
da presente invenção podem ser produzidos com métodos convencionais conhecidos neste campo.
Os compostos e/ou as composições que contêm tais compostos podem matar ou prevenir eficazmente os vírus HPV Í5 6/11, 16/18, podem ser utilizados para manufaturar medicamentos para o tratamento da infecção pelo vírus HPV, para o tratamento de condiloma acuminata, vaginite, cervicite, erosão cervical, e auxiliar no tratamento do câncer cervical. A presente invenção utiliza PCR fluorescente quantitativa em tempo real para detectar a quantidade de HPV na amostra para selecionar os compostos e seus efeitos de tratamento. Esse método foi relatado em diversas publicações {Youling, Cai, Prevention of Chinese venereal disease and 1¾
cancer, 2002, 8:2, 108; Yuansheng, Wuf Ruiqiang, Qu, Practical Chinese and western medicine clinics, 2003, 3:2, 1).
A linhagera de celulas de tumor do figado 2,2.15 que pode ser cultivada in vitro por urn longo tempo e ο modeIo de ensaio de celula mais comumente utilizado para a hepatite B. Ela e utilizada na presente invengao para testar ο efeito dos compostos da presente invengao sobre a secregao de celula de HBsAg e HBeAg. Os resultados indicam que ο efeito de esteres de acido hidroxi benzoico e seus analogos da presente inven^ao e melhor do que aquele do acido hidroxi benzoico e
seus analogos.
Alguns dos compostos da presente invenqao sao
aditivos de alimentos que sao atoxicos em sua faixa de
dosagem. Os testes clinicos dos pacientes infectados por HPV
OU HSV revelaram que os esteres de acido hidroxi benzoico e
seus analogos t§m um melhor efeito curativo na infec^ao pelo
virus do que ο ^cido hidroxi benzoico e os seus analogos.
Os esteres de acido hidroxi benzoico sao mais
estaveis do que ο lcido hidroxi benzoico. As experiencias
demonstraram que ο galato de propila era mais estavel do que
ο acido galico, especialmente quando esta na condigao
alcalina fraca do corpo humano (pH 7,4) ou na condigao
alcalina intestinal (pH 8,6) . A solugao de ^cido hidr0xi
benzoico mudou de incolor para amarelo em um period。 de tempo
mais curto do que ο ^ster de acido hidr0xi benzoico sob a
condigao de um pH de 6,8-8,6, tal como mostrado por
espectrofotometria.
Entrementesf a atividade antiviral de um ester de
acido hidroxi benzoico e mais elevada do que aquela de seu
acido correspondente. Por exemplo, a atividade antiviral do
galato de propila e aproximadaraente uma vez mais alta do que
aquela do acido galico. Os dados mostrados nos exemplos do
10
presente pedido de patente demonstraram que os Uteres de ^cido hidroxx benzoico nao tiveram ο mesmo efeito que os pro- medicamentos de acido hidr6xi benZ6ico. Portanto, os compostos da presente invengao podera ser produzidos coma drogas antxvirais ou como produtos para cuidados pessoais com as vantagens de uma qualidade controlada e urn efeito curatxvo
marcante. Exemplos
Os seguintes exemplos sao fornecidos para ilustrar ainda mais a presente inven.ao e nao deve. ser interpretados
como limitadores do ^mbito da inven^ao.
Os materials (> 99% do conteado) utilizados
presente invengao e seus fo^^^^^^^^!：
na
Materials___
acido p-hidr6xi benzdico
p-hidroxi benzoato de etila
J-—‘ ....... “Γ·-
acido 2,3-diidr0xi benzoico 2.3-diidr0xi benzoato de metila
^cido 2,4-diidr0xi benz6ico 2.4-diidr6xi benzoato de metila acido 3,4-diidr6xi benz6ico
Fornecedores_____
Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd」
GuangZhou Gases Factory Co., Ltd. ____nhemiral f^O.. Ltd
Taizhou Zhonada Chemical Co., Ltd Taizhou Zhonada Chemical Co., Ltd
—.--___的I rr, I tH
3,4-diidr6xi benzoato de metila
Ο,Η-UUVJIV/M W—-----—-
acido 2,3,4-triidr0xi benz0ico
|cido g^lico
aalato de propila galato de etila
■ di厶t-\ IWiia^v -----------: —
TaizhOU Zhonada Chemical Co., Ltd Taizhou Zhonada Chemical Co., Ltd
-—-=T,___/^u^^i/^ol r.n I trl
ι aici iuu ^-I ^ ----------■
Taizhou Zhonada Chemical Co., Ltd JgiThmI Zhonada Chemical Co., Ltd
TT.. ι_________Kl^fi irol
aiZnOU /-nui iuuo iwM Mww^. γ…,一--———-—
N^T^gyuan Natural Polyphenol Synthesis Factory
-Zheij^anq Ouhai Chemical Keaaent Co., LtdT
Factory
galato de octila
galato de dodecila
'ael de interferon a-23 humano recombinant" acido poliinosinico
Nanjing Longyuan Natural Polyphenol Synthesis Factory
N^^i^an Natural Poly?h^ Synthes¥
Factory____—j-^-
SIU-FUNG USTC Pharmaceutical Co., Ltq.-
Gii^dong Kaiping Biochemical Hhaiinaceutical
Co., Ltd. _______
15
20
ml de 1,2-propileno glicol, 15 ml de Tween-80 e ml de azona foram misturados entre si, e uma quantidade apropriada de igua destilada esteril foi adicionada, para obter 100 ml da solu.ao para uso externo. 10 g de cada urn dentre acido ben.oioo, acido salicilico, uma combina.ao de ,cido benzoico e acido salicilico, acido P-^6xi benzoico,
,CidO ,enzeico, ,ci.o 肚恤隠=,
,cido 3,4-diidr6xi benz6ico, P-Mdr6xi ben.oato ^e etxXa Si4^iid,6xi ben^oato de metila,虹如碑加，明了 =
^ecilaf 一t。- octiXa, 一七。-_山，广二
etila, ,alato ae ^iXa, ^ — ^r ^
foram adicionados em 50 ml da solute para uso externo,
Li娜咖.O 甜or - PH ,a SoXu,ao 似咖二 _ ,uanti^e ap^ia^a da so^.o pa.a uso externo
二· 隱机 P- o.te, ■ ^ - u,a 皿:
conten,o 摘-S co.pos.os da presente inven^o ou ο ,rupo -
^^^^^^ -π, 8 5 q de cloreto de
g de galato de propxla, 8,5 g ae
s0diGi χα πα de Χ,2-Ρ-ρϋβηο gUW e XO W - -een-SO
um VOXume fina! de !00 I O vaXo, do pH ,
·, a Qolucao foi filtraaa,
ajustado em 7'4· : arua r。'。。c Pr:inta 也咖_ encapsulada e esterili^ada a 100 C ρ
obter a solu^o para inje^o de galato Ce P-P^ a^
Elat^de_etila 0 01 q de acido
0,25 g de galato de etxla, 0,01 g
一.P ο 45 Q de acido tartarico foram pene^rados
!I=:二Ho ^rr-
,ateriais ,oXes co, etanoX a 拟，e ent.o — 二 :: de um crivo de mal,a X2. As particulas -Ihadas obt.das fora.
“ 50oC O 6B g de carbonato de s6dio hidrogenado,
seCadaS & 50 C. / , ^ilada est,ril foram misturados
0,02 g de dextrina e agua destxlada
〕entre si para pro^ir ο .ate.iaX ^ei ο ^ - -a peneirado atrav^s de _ crivo de malha 12, e secado a ,
Ieriais 一 一 — - -/tirisll：：
proauZidas iniciaxmente. Fina^ente, a ^a dest.lada esterxl foi adicionada * mistura, aquecida, aturada com 0,0X g PEGS000 e transformada em comprimidos efervescentes
-droaa-através-da
fluorescente quantitativa
Amostras fftr3It, -- As microemulsões obtidas no Exemplo 1 foram
- =O Λ* teste e a água em solução salina utilizadas como amostras de teste, a
foi utilizada como controle.
Amostras de HPV:as amostras de condiloma acummata
foram tiradas de pacientes clínicos. As amostras foram
-■,.!„=, rara remover o sangue. Em lavadas com água em solução salina para remo
seguida, foram cortadas em partes sob condrçoes —■ misturadas com tr§s ve.es o volume da água em ° *
homogeneizadas e armazenadas a -40°C para
Tabela 1. Resultados dos testes para a seleção de droga Pe
análise PCR fluorescente quantitativadeHPV
---------------, t. ·__I \/íri is l·
Compostos de teste
Controle
ácido benzóico
ácido salicílico_
ácido benzóico e salicílico
ácido
yírus HPV 6/11 (cópias/mj[
--—rrm--
1,45x10 3,60x101
5,50 x 101, 2,90x1
1,40 x 10 2,90 x 105
2,60 x 10
4,50 χ 10
ácido p-diidróxi benzóico
p-diidróxi benzoato de etila
^iHn 3 4-riiidróxi benzóico
p-diidróxi metila
benzoato de
7,00 χ 10 8,50 x 103
1,90 x 10
1,30 x 10"
0
8,50 x 10
8,50 χ 10
ácido gálico
gaiato de dodecila
gaiato de octila
gaiato de propila
gaiato de etila
0
6,70 χ 10
0
"6,00 x 10*"
0
4,90 x 10
0
0
gaiato de metila
ácido 2,3-diidróxi benzóico
ácido 2,4-diidróxi benzóico.
2,4-diidróxi benzoato de metila____
0
2,30 x 10
1,60 x 10
5,20 χ 10
0
3,20 χ 10 4,60 x IOx 2,5 x 102
« o, ,ι - - -i^"1"
™ sn Ul de homogenato de uma amostra de HPV. adicionados em 50 μι ae num a
mistura foi incubada em um banho quente a 37°C por 24 horas. Em seguida, a quantidade de DNA de HPV 6/11 e HPV 16/18 foi detectada utilizando o kit de diagnóstico FQ-PCR adquirido junto ã Da An Gene Diagnostics Center. 0,2 ml de DNA foi extraído de cada amostra pelo método convencional de clivagem com álcali e colocado em um tubo de parede fina. Uma quantidade apropriada de primers, F-PROBE, DNTP, Polimerase de DNA e soluções tampão foram adicionados ao tubo. Fox utilizada uma máquina de PCR fluorescente quantitativa ABI PRISM™77 00. A reação foi realizada sob as seguxntes condições: desnaturação inicial a 93=C por dois minutos; maxs desnaturação e recozimento a 93°C por 45 segundos e a 55°c por 120 segundos, repetir o ciclo por 40 vezes. Finalmente, o resultado foi analisado e calculado pelo computador e
mostrado na Tabela 1.
Resultados experimentais
^^^is de ter sido adicionado o composto
de teste, nenhum HPV 6/11 ou HPV 16/18 foi detectado por FQ- PCR quando gaiato de octila, gaiato de propila, gaiato de etila, gaiato de metila, ácido gálico foram testados. Para o grupo do p-hidróxi benzoato de etila, o HPV 16/18 não for detectado, tampouco. Mas o HPV 16/18 foi detectado no teste com o ácido p-hidrõxi benzóico. Uma pequena quantidade de HPV 16/18 foi detectada nos testes com 2,4-diidróxi benzoato de metila e 3,4-diidróxi benzoato de metila. Por outro lado, grandes quantidades de HPV 6/11 e HPV 16/18 foram encontradas no grupo de controle e nos testes com ácido benzóico, ácxdo salicílico e mistura de ácido benzóico e ácido salicílico, gaiato de dodecila e ácido 3,4-diidróxi benzóico. Os , resultados mostraram que os compostos da presente invenção poderiam eliminar HPV eficaz e rapidamente in vitro. 0 número de átomos de carbono da alquila do álcool de éster de ácxdo
hidróxi benzóico deve ser menor do que doze. i
Exemplo 5. Uso clínico de éster ácido hidróxi benzôico no tratamento de condiIoma acuminata
Padrões de diagnóstico
Os seguintes padrões foram extraídos do Handbook
for Venereal Disease Prevention and Treatmentf segunda edição, publicado pelo Health and Epidemic Prevention Bureau of the Ministry of Health of the People1S Republic of China.
A hiperplasia mole com forma de bocal ou couve-flor ou verrugas com outras formas foram encontrados em torno da pele do cunnus ou ânus. O resultado do teste branco com ácido de acetato a 5% foi positivo. Padrões de seleção dos pacientes
Os pacientes selecionados para a observação clínica
devem satisfazer os padrões acima. Além disso, o diâmetro de suas lesões de pele deve ser igual ou menor do que 1 cm. Adicionalmente, os pacientes não tiveram nenhum tratamento para a doença nas duas semanas anteriores à observação. Os pacientes que tinham fungo, trichomoniasis, a infecção por bactérias ou outras complicações, doenças crônicas, doenças graves do fígado e rins, ou mulheres na gravidez ou lactação não foram selecionados. Os tratamentos para as mulheres não deveriam ser realizados em seus períodos menstruais.
Métodos experimentais
Cinqüenta pacientes qualificados foram selecionados
e divididos aleatoriamente em cinco grupos para os testes com ácido ρ-hidróxi benzóico, ácido gãlico, p-hidróxi benzoato de etila, gaiato de propila e gel de interferon α-2β humano recombinante, respectivamente. As amostras de ácido p-hidróxi benzóico, ácido gálico, p-hidróxi benzoato de etila e gaiato de propila foram preparadas tal como descrito no Exemplo 1. Os pacientes foram tratados com a amostra de teste nas áreas afetadas três vezes um dia, de manhã, ao meio-dia e à noite. As amostras foram aplicadas para cobrir as verrugas e foi 4
pedido para os pacientes deixarem as áreas tratadas expostas e não se moverem por vinte minutos. Critérios para o efeito do tratamento:
Tempo da observação: oito dias. Os pacientes não curados depois de oito dias continuaram a usar as amostras de teste por outras doze semanas, e o seu prognóstico foi seguido durante o período de doze semanas.
Itens observados: a posição, a forma, o tamanho e o número das verrugas foram observados cuidadosamente e anotados antes do tratamento.
"Recuperado": todas as lesões da pele desapareceram; "Efeito Óbvio": mais de 70% das lesões da pele desapareceram; "Melhorado": mais de 30% das lesões da pele desapareceram; "Não eficaz": menos de 30% das lesões da pele desapareceram ou as lesões da pele originais não mudaram nem aumentaram.
Os resultados mostraram que o gel de interferon a- 2β humano recombinante que foi considerado como a melhor droga no tratamento de condiloma acuminata ainda levou pelo menos quatro semanas para eliminar as verrugas. A análise estatística mostrou que o efeito do p-hidróxi benzoato de etila e do gaiato de propila era significativamente melhor do que aquele do ácido p-hidróxi benzóico e do ácido gálico. Quando comparado ao gel de interferon α-2β humano recombinante, o p-hidróxi benzoato de etila e o gaiato de propila tiveram um efeito mais aparente. Adicionalmente, os compostos da presente invenção não causaram nenhuma irritação óbvia da pele. 0 único efeito colateral foi que alguns pacientes puderam experimentar ocasionalmente uma sensação de ardência quando os compostos foram utilizados.
Tabela 2. Resultados do uso clínico dos compostos para o tratamento de condiloma auminata Λ
Recuperado Efeito óbvio Melhorou Não eficaz 1-4 dias 5-8 dias 1-4 dias 5-8 dias ácido qálico 2 3 1 4 gaiato de propila 7 1 2 ácido p- hidróxi benzóico 5 2 3 p-hidróxi benzoato de etila 6 2 2 interferon a- 2β humano reco mbi η ante 0 período mais curto de tratamento é de quatro semanas.
Exemplo 6. Efeito da inibição do análogo de éster de ácido hidróxi benzóico na secreção de HBsAg pela linhagem de células B 2.2.15 de hepatite Materiais experimentais
A linhagem de células B 2.2.15 de hepatite foi
transfectada por DNA de HBV (adquirido junto ao Institute of Biochemistry and Cell Biology of Shanghai Institute for Biological Sciences ou ao National Center for Drug Screening) e utilizada como o modelo de célula para a seleção de compostos de droga anti-HBV (consultar Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine on Liver Diseasesl 2004, 14(3):158). 0 meio de cultura de células DMEM (GIBCO Company), soro fetal de bovino (Hangzhou Siji Qing Biochemical Manufacturer), G418 (GIBCO Company), brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2, 5-difeniltetrazólio (Sigma)f kit de diagnóstico HBsAg e HBeAg (Shangai Kehua Bio-engineering
Co., Ltd.).
Métodos experimentais
De acordo com os resultados de testes de
toxicidade, os análogos de ácidos hidróxi benzóico do éster listados na Tabela 3 abaixo foram dissolvidos em uma mistura que contém 20 ml de 1,2-propileno glicol e 15 ml de Tween-80, e diluídos com água em solução salina estéril a 2 μΐϊΐοΐ/ml do composto de teste. A seguir, foram misturados com o meio de
cultura de células era ura volume igual para obter uma solução que contém 1 μπιοΐ/ml do composto testado. As células a uma concentração de células de IxlO5 por mililitro foram inoculadas a uma placa de 24 cavidades a 1 ml/cavidade. 0 sobrenadante da mistura da cultura de células foi coletado três dias mais tarde para os testes. Os resultados das taxas de inibição de HBsAg e HBeAg foram listados na Tabela 3. Resultados experimentais
Ácido gãlico, gaiato de propila, ácido 3,4-diidróxi benzóico, 3,4-diidróxi benzoato de etila tiveram um efeito de inibição na secreção de HBsAg e HBeAg pelas células 2.2.15. A inibição pelo gaiato de propila e pelo 3,4-diidróxi benzoato de etila foi mais eficaz do que aquela pelo ácido gálico e pelo ácido 3,4-diidróxi benzóico.
Tabela 3. 0 efeito do ácido hidróxi benzóico e seu éster na secreção de HBsAg e HBeAg por células 2.2.15
HBsAq HBeAq Grupos Taxa de inibição Valor P Taxa de inibição Valor P Controle 0 0 Ácido gálico 8,83% <0,05 9,40% <0,05 Gaiato de propila 18,83% <0,01 12,04% <0,05 Ácido 3,4- diidróxi benzóico 9,81% <0,05 8,92% <0,05 3,4-diidróxi benzoato de etila 14,20% <0,01 6,04% <0,06 Nota· 0 software SPSS foi utilizado para a análise estatística e o teste T
Exemplo 7. Tratamento externo da infecção por HSV em testes clínicos
Vinte e dois pacientes que foram diagnosticados clinicamente com infecção por HSV foram selecionados aleatoriamente e divididos em dois grupos. Uma pomada de Aciclovir e uma microemulssão contendo gaiato de propila preparada tal como descrito no Exemplo 1 foram aplicadas aos dois grupos, respectivamente, nas áreas afetadas dos pacientes três vezes ao dia. Os resultados mostraram que o tempo médio para a recuperação utilizando o gaiato de propila era três dias, ao passo que o tempo médio para a recuperação para o tratamento com a pomada de aciclovir era de 5,5 dias. A microemulsão de gaiato de propila foi mais eficaz do que a pomada de aciclovir no tratamento da infecção por HSV.
Exemplo 8. Preparação de produto de limpeza líquido para as mãos
Sulfato de miristila sódico, 1,2-propileno glicol, 4-cloro-3,5-dimetil fenol, triclosan e material de fragrância foram misturados entre si de acordo com a relação listada na Tabela 4 abaixo, e água foi adicionada à mistura até 5%. A mistura foi aquecida então até 80°C com agitação até os ingredientes ficarem completamente dissolvidos. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente. p- Hidróxi benzoato de etila foi adicionado e dissolvido na solução com agitação. 0 valor do pH da solução foi ajustado em 5,0 com NaOH ou HCl. Água destilada estéril foi então adicionada para obter o produto.
Tabela 4. Preparação de produto de limpeza líquido para as
mãos
Ingredientes (% em peso 6 7 8 9 10 Sulfato de miristila sódico - 5,00 5,00 - 5,00 1,2-propileno qlicol 20,00 (v/v) 20,00 (v/v) 20,00 (v/v) 20,00 (v/v) 20,00 (v/v) p-hidróxi benzoato de etila 1,00 5,00 8,00 4,00 NaOH / HCI até o pH 5,0 até o pH 4,5 até o pH 4,0 até o pH 6,5 até o pH 6,0 4-c1oro-3,5- dimetil fenol 1,50 - - - triclosan _ 0,25 1,00 - 1,00 material de fragrância 1,0 1,0 - 1,0 1,0 água destilada estéril até 100% até 100% até 100% até 100% até 100%
Exemplo 9. Teste de estabilidade do gaiato de propila e do
ácido gálico ml de 1,2-propileno glicol, 15 ml de Tween-80 e ml de azona foram misturados entre si, e água destilada
estéril foi adicionada para aumentar o volume para 100 ml. O valor do pH da solução foi ajustado em um pH 6,8 com NaOH ou HCl para obter uma microemulsão. 10 g de gaiato de propila e g de ácido gãlico foram dissolvidos na microemulsão, respectivamente, e bem misturados. 10 ml de cada microemulsão foram adicionados a um tubo de vidro transparente tampado. Ambas as soluções eram incolores. A absorvência das duas soluções a 400-500 nm foi medida com espectrofotometria e a sua absorvência era inferior a 0,15. Depois que as duas soluções foram mantidas à temperatura ambiente por trinta dias, a solução de ácido gálico mudou para marrom claro, ao passo que a solução de gaiato de propila permaneceu incolor. Medida por espectrofotometria outra vez, a absorvência da solução de ácido gálico era de 1,2 e a da solução de gaiato de propila era de 0,4. Ela revelou que o gaiato de propila era mais estável em solução do que o ácido gálico. Utilidade Industrial
Os ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos da presente invenção podem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas para a prevenção e o tratamento de infecção por vírus, especialmente para as doenças associadas com a infecção por HBV, HPV ou HSV nos seres humanos e nos animais, tais como hepatite B, herpes simplex, condiloma acuminata, vaginite, cervicite e erosão cervical. Os ésteres de ácido hidróxi benzóico e seus análogos descritos na presente invenção são mais eficazes e estáveis do que o ácido hidróxi benzóico conhecido e seus análogos. O éster de ácido hidróxi benzóico e seus análogos podem ser produzidos em vários medicamentos e produtos para cuidados pessoais quando preparados conjuntamente com adj uvantes farmacêuticos. cA3
A presente invenção foi descrita acima em detalhes em termos gerais e em exemplos específicos. Um elemento versado na técnica pode facilmente fazer algumas modificações ou melhorias com base na descrição neste pedido de patente. Portanto, as modificações e as melhorias correspondentes baseadas na presente invenção estão dentro do âmbito da presente invenção.
Claims (13)
1. USO DE UM ÉSTER ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS, tal como indicado na fórmula (I) abaixo <formula>formula see original document page 22</formula> caracterizado pelo fato de servir na manufatura de um medicamento para a prevenção e o tratamento de infecção por vírus, em que R é um grupo alquila Ci-n; Ri, R2 / R3 / R4 e R5 são independentemente OH ou H; e pelo menos um deles é o OH; mas o éster ácido salicílico é excluído.
2. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E 0 TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita infecção por vírus é uma infecção por vírus HPV, HBV ou Herpes humano ou animal.
3. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E 0 TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a dita infecção por vírus é hepatite B, condiloma acuminata, herpes simplex, vaginite, cervicite ou erosão cervical.
4. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E 0 TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento para a prevenção e o tratamento de infecção por virus é utilizado para auxiliar no tratamento do câncer cervical.
5. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E 0 TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com algumas das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito R é um grupo alquila Ci-8·
6. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com algumas das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito R é um grupo alquila Ci-3.
7. USO DE UM ESTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois dos ditos Ri, R2, R3/ R4 e R5 são OH.
8. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos três dos ditos Ri, R2, Rs, R4 e R5 são OH.
9. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a β, caracterizado pelo fato de que o dito éster de ácido hidróxi benzóico e seu análogo são selecionados do grupo que consiste em éster de ácido 4-hidróxi benzóico, éster de ácido 2,4-diidróxi benzóico, éster de ácido 3,4-diidróxi benzóico, éster de ácido 2,3,4-triidróxi benzóico, éster de ácido 3,4,5- triidróxi benzóico e éster de ácido 3,4,6-triidróxi benzóico.
10. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E S EUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com algumas das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o dito éster de ácido hidróxi benzóico e seus análogos são selecionados do grupo que consiste em 2, éster de ácido2,3,4-triidróxi benzóico, éster de ácido 3 , 4 , 5-triidróxi benzóico éster de ácido 3,4,6-triidróxi benzóico.
11. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com algumas das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito éster ácido hidróxi benzóico e seus análogos é o éster de ácido 3,4,5-triidróxi benzóico.
12. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E 0 TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com algumas das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito composto e/ou uma composição que compreende tal composto como um ingrediente ativo é/são produzido(s) como um pó, uma solução, comprimidos, cápsulas, grânulos ou líquidos com vários adjuvantes para a injeção ou a formulação oral, ou produzidos como uma pomada, um gel, uma loção, comprimidos, supositórios, diafragmas ou sprays com vários adjuvantes para a formulação da mucosa da pele, ou uma outra formulação farmaceuticamente aceitável.
13. USO DE UM ÉSTER DE ÁCIDO HIDRÓXI BENZÓICO E SEUS ANÁLOGOS NA MANUFATURA DE UM MEDICAMENTO PARA A PREVENÇÃO E O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR VÍRUS, de acordo com algumas das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto e/ou composição que compreende tal composto como um ingrediente ativo é/são utilizado(s) como produtos para cuidados pessoais, em que tais produtos para cuidados pessoais são é sabonetes para as mãos, higienizadores para as mãos, produtos de limpeza para o corpo, géis de limpeza para o corpo, sabonetes para lavar o corpo, lenços para cuidados pessoais, lenços faciais, sprays nasais, ou as combinações destes.
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