ES2566923T3 - Tratamiento de la insuficiencia cardíaca en animales mamíferos no humanos con un antagonista de la aldosterona - Google Patents

Abstract

Composicion veterinaria para su utilization en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en perros y/o gatos que comprende espironolactona o sus metabolitos elegidos entre canrenona, acido canrenoico, 15(3-OH canrenona, 21- OH canrenona, canrenoato de potasio, 7α-tio-espironolactona, 7α-tiometilespironolactona y 6(β-hidroxi-7-α- tiometilespironolactona, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, caracterizada por que dicha espironolactona o sus metabolitos se administran a una dosis terapeutica comprendida entre 2 y 5 mg/kg/dia, en una sola toma, en asociacion con un inotropo.

Description

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca en animales mamiferos no humanos con un antagonista de la aldosterona

la invencion se refiere a nuevas composiciones que comprenden un antagonista de la aldosterona según una posologia particular para ellralamienlo de la insuficiencia cardiaca do los anímales mamíferos no humanos.

las enfermedades cardíacas son frecuentes en los mamíferos no humanos. tales como perros o galos. Estas pueden producir una insuficiencia cardíaca. la insuficijmcia cardiaca corresponde a un sindrome en el que una anomalía de la función cardiaca produce con el tiempo una incapacidad del corazón para asegurar un caudal sanguíneo suficiente para cubrir las necesidades energéticas del organismo. Este fallo puede ser el reflejo de una anomalía de la contracción del músculo cardiaco ventricular (disfunción sistólica) o del llenado del corazón (disfunción diastólica), incluso de los dos mecanismos.

En medicina veterinaria, la gravedad de la insuficiencia cardiaca se estima en el plano funcional, según, entre otras, la clasificación ISACHC (Inlemational Small Animal Cmdiac Health Council) en tres clases. la clase 1, llamada asinlomatica, solamente es detectable debido a la presencia de signos de cardiopatia identificables en la exploración, tales como por ejemplo un soplo cardíaco o una cardiomegalia. la clase 11 corresponde a una insuficiencia cardiaca inicial o moderada. Se detecta IPor la aparición de síntomas congestivos después de un esfuerzo. la clase 111 corresponde a una insuficiencia cardíaca avanzada o severa y se traduce en la aparición de srntomas clínicos incluso en reposo. con la presencia de ascitis y de edema pulmonar.

Al comienzo de la evolución de la enfermedad, la función cardiaca se mantiene con mecanismos compensadores, entre los cuales uno de los principales es el sistema renina-angiotensina-aldoslerona (SRM), a través de su función principal en el mantenimiento de la volemia. El SRAA es de hecho una regulación endocrina cardio-renal que mantiene la homeostasis hidrosodada del organismo, e8 decir, el equilibrio entre los eleclrolitos (iones sodio (Na'), ión potasio (K "l, ion magnesio (Mg 2'» y agua. Funciona mediante una cascada de regulación endocrina y enzimatica. La activación del SRAA empieza con la SE!creción de una enzima por el rinón, la renina, durante la bajada de la presión en la arteria renal. Sin embargo, hay otros estimulos, tales como la bajada de la natremia a nivel del tubo contomeado distal o la estimulación de las. células yuxtaglomerUlares por el sistema beta-adrenérgico. la renina rompe el angiotensinógeno que se segrega por el hígado, para dar un decapéptido inactivo llamado angiotensina l. La angiotensina I se transforma a continuación en angiotensina IJ principalmente a nivel del pulmón por la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). La angiotensina 11 actua fijandose sobre sus receptores transmembranales y favorece la elevaCIón de la presión arterial por diferentes mecanismos. La angiotensina " Iiene principalmente un poderoso efecto vasoconstrictor de las arteriolas, estimula la secreción de aldosterona, una hormona segregada por las glándulas suprarrenales qlJe provoca un aumento de la volemia por reabsorción de sodio yagua a nivel de los riñones, en el tubo contomealdo distal y el tubo colector, estimula así mismo la secreción de vasopresina, una hormona antidiurética, que limita la pérdida de agua en la orina, y finalmente inhibe de vuelta la secreción de la renina.

Durante la insuficiencia cardíaca, la sintesis de aldosterona aumenta despues de la activación del sistema reninaangiotensina. La aldosterona, una hormona mineralocorticoide sintetizada por las glándulas suprarrenales, el corazón, los vasos sanguineos y el cerebro, actúa fijándose sobre receptores míneralocorlicoides. Los prinCipales efectos biológicos de la aldosterona son:

en el rinón, la estimulación de la reabsorción dl~ sodio y de agua y de la excreción de potasio y magnesio. La consecuencia es un aumenlo de la volemia:

en el corazón y los vasos, una acción directa que conduce a la remodelacion tisular del miocardio y del endotelio vascular así como al desarrollo de fibrosis en el miocardio. Estos efectos dependen de la fijación de la aldosterona en los receptores mineralocor'licoides.

El documento ~Bishop" ("The Velerinary Formulary 6'th Editjon~, 2005, 239-252") déscribe la utilizacion de la espironolactona en una dosis de 2-4 mglkg/día en los perros y en los galos para el Iratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El documento "Kovacevic· (Farmaceutski Glasnik 199 HR, vol. 55, nO 6,1999, 235-238) describe diferentes clases terapéuticas para el tratamiento de la insuficiencia ca.rdíaca en los perros y en los gatos, y principalmente la ulilizacion de la espironolactona en una dosis diaria de 2-4 Ó 4-5 mg/kg en los perros o incluso una dosis diaria de 12 mglkg en los perros y los gatos.

En medicina humana, las terapias estándar de la insuficiencia cardiaca utilizadas son entre otras los inhibidores de la enzima de Conversión de la angiotensina (rEC), los beta bloqueadores, tos diuréticos, los vasodilatadores, tos inótropos. los digitalicos. y los hipertensores Los inhibidares de la Enzima de Conversian de la Angiatensina (lEC) lales como el captoprilo, enalaprilo, benazeprilo, lisinopllilo, o el ramiprilo, permiten regular la serie del SRAA y de este modo la presión arterial. Numerosos ensayos clínicos a gran escala han permitido demostrar la eficacia de las lEC: permiten aumentar significativamente el indice de supervivencia durante la insuficiencia cardiaca. Por el contrario, presentan contraindicaciones tales como principalmente la hipercalemia.

El tratamiento estandar de la insuficiencia cardiaca humana consiste en la combinación de un lEC y de un diuretico. Numerosos diuréticos estan actualmente disponibles: los diuréticos de asa lales como la furosemida, la torasemida , la bumetanida, los diuréticos tiazidicos, tales como la hüdroclorotiazida o la clortalidona, o tambien los ahorradores de potasio, tales como eltriamtereno, la amilorida.la epleranona, y la espironolactona.

Los efectos de un antagonista de la aldosterona, la espironolactona, también han sido evaluados durante la insuficiencia cardiaca. Estudios experimentales han demostrado anteriormente los efectos perjudiciales de la aldosterona en el riMn y el aparato cardiovascular. Por tanto, se han realizado ensayos basandose en la hipótesis de que el bloqueo de los efectos de la aldosterona podría tener efectos beneficiosos durante la insuficiencia cardiaca, en particular pennitir una mejora de la funcion cardíaca y una disminución de la incidencia de los trastornos del ritmo .

Se ha demostrado en humanos que cuando la espironolactona se administra en dosis que tienen un efeclo diuretico (.l 50 mg), sola o en combinación con un lEC, presenta efectos secundarios de hipercalemia incompalibles con el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y principalrnente los lEC. El estudio clínico murticénlrico RAlES (Randomized Aldactone Evalualion Study) ha demostrado el beneficio clínico de la espironolactona utilizada en dosis pequeñas llamadas subdiuréticas en pacientes humanos Que padecen insuficiencia cardíaca. Mas precisamente. el estudio RALES describe la utilización de la espironolactona en dosis subdiuréticas de 1 a 25 mg/día y de un lEC para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca humana. Dichas combinaciones también estan descritas en la solicitud internacional WQ 96124373 y la patente EP 808172B1. En el marco del estudio RAlES, 1663 pacientes con insuficiencia cardiaca severa, que tenian una fracción dt3 eyección ventricular izquierda inferior a 35%, tratados con un lEC, diuréticos de asa, y a veces con digoxina, se incluyeron en un estudio de doble ciego frente a placebo. 822 reclhiernn 25 mg de espironolactona y 841 un placebo. El estudio refiere 386 muertes en el grupa placebo (46%), frente a 284 en el grupa con espironolactona (35%). El análisis de supervivencia muestra que el riesgo de mortalidad se reduce en un 30% en los pacientes que reciben la espironolactona en relación al grupo con placebo.

Si era conocido que la administración de la espironolactona comporta un riesgo aumentada de hipercalemia en Jos sujetas humanos con insuficiencia cardiaca , ahora se ha establecido que se pueden utilizar sólo pequeñas dosis diarias de espironolactona para estos tratamientos. Constituyen de alguna manera un compromiso para reducir el efecto de la aldosterona en la fisiopatologia de la insuficiencia cardiaca evitando las efectos secundarios, principalmente de hipercalemia, debidos a dosis elevadas del antagonista de la aldosterona. Se ha establecido por lo tanto que, en los pacientes humanos, las dosis terapeuticas eficaces de espironolactona suficientes para observar un efecto protector, pero bastante débiles con relación a dosis diuréticas. deben ser en general de 12,5 a 50 mg por dia y por paciente humano. Sin embargo y contrariamente a lo se había establecido anteriormente en terminas de dosificacion de los antagonistas de la aldosterona para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca humana, se ha descubierto que era posible, para un sub-grupo de pacientes o sujetos particulares, formados por animales mamíferos no humanos, reducir de forma muy importante los riesgos de mortalidad y/o de morbilidad, utilizando dosis de antagonistas de aldosterona superiores a las dosis previamente utilizadas, y ello, sin embargo, Sin inducir variacíón significativa de la calemia o con pequeñas variaciones de calemia en estos sujetos. En efecto, de forma sorprendente, no se ha observado ningún efecto secundario de hipercalemia en los animales mamíferos no humanos que han recibido dosis importantes de antagonistas de la aldosterona. En cambio, se ha demostrado una eficacia superior inesperada en terminas de supervivencia con una reducción significativa de los riesgos de mortalidad y morbilidad.

Resumen de la invención

los modos de realizaclon que no estan cubienos por el alcance de las reivindicaciones no forman pane de la presente invención tal como se reivindica.

La presente descripción se refiere a una composición veterinaria que comprende un antagonista de \a aldosterona administrada segun una posologia prescrita, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, destinado a un tratamiento de sujetos mamíferos no humanos que padecen insuficie:ncia cardiaca.

Mas precisamente, la posología o dosis terapéutica efICaZ de antagonista de la aldosterona es superior a 1 mg/kg/dia e inferior a 5 mgll<g/dia, comprendida entre 1 ,S Y 5 mgll<g/dia, 1,8 Y 5 mg/kg/dia, 1,5 Y 4 mgll<gldia, 1,5 Y 3 mg/kg/dia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día, y de forma todavía mas preferente de aproximadamente 2 mgll<gldia o 4 mg/kg/día en una sola toma. Esta dosis terapéutica se puede asociar a una dosis terapéutica eficaz de una terapia estándar de la insuficiencia cardiaca, tal como los lEC, antagonistas del receptor AT-1 de la angiotensina 11 (ARA-II o sartanes), digitalico:;, inótropos, inodilatadores, diurétiCOS, vasodilatadores, beta bloqueadores y/o antagonistas cálcicos.

las composiciones actualmente descritas son particul"lfmente Litiles para el tratamiento y/o la prevencion de la insuficiencia cardiaca en los animales mamíferos no humanos, tales como perros, gatos y caballos, y de forma general en todos los animales de compañia. Penniten principalmente reducir el riesgo de mortalidad, y/o de morbilidad, sin provocar efectos secundarios de hipercall!!mia. Se ha deducido que el riesgo de mortalidad se reduce de 50 a 80%, de 55 a 80%, de 60 a 80%, de 65 a 80%, de 70 a 80%, o de 75 a 80% en los perros que reciben espironolactona, sus derivados, o sus metabolitos, en lél posologia prescrita segun la invención con respecto a un grupo placebo,

El presente texto describe igualmente kits de uso veterinario destinados al tratamiento de sujetos mamiferos no humanos que padecen insuficiencia cardiaca, que tengan al menos un compartimento para un envasado separado o no, de las dosis diarias de antagonista de la aldoslerona solo o en asociación con una terapia estándar de la insuficiencia cardíaca, tal como los lEC, antagonistas del receptor AT-1 de la angiotensina 11, digitalicos, inatropos, inodilatadores, diuréticos, vasodilatadores, beta bloqueadores ylo antagonistas calcicos. El compartimento puede comprender asi una dosis diaria de antagonista de la aldosterona superior a 1 mg/kg/dia e inferior a 5 mglkg/día, comprendida entre 1,5 y 5 mg/kg/día, 1,8 y 5 mgJkg/dia, 1,5 y 4 mg/kgldía, 1,5 y 3 mg/kg/d ía , preferentemente comprendida entre 2 y 5 mglkgldia, y de forma todavía mas preferente de aproximadamente 2 mglkg/dia o 4 mglkgldia en una sola toma.

También se describe la utilización de cantidades terapé'uticas eficaces de un antagonista de la aldosterona solo o en asociación con lEC, antagonistas del receptor AT-1 de la angiotensina 11, digitálicos, inótropos, inodilatadores, diuréticos, vasodilatadores, beta bloqueadores y/o antagonistas calcicos, con el fin de preparar un medicamento veterinario destinado a tratar yfo prevenir la insuficiencia card iaca, y/o reducir los indices de mortalidad '1/0 de morbilidad de los sujetos animales mamíferos no humanos que padecen insuficiencia cardiaca, sin provocar efectos secundarios de hipercalemia. La dosis terapéutica eficaz de antagonista de la aldosterona es superior a 1 mglkg/día e inferior a 5 mglkg/día, comprendida entre 1,5 Y 5 rng/kg/día, 1,8 Y 5 mg/kg/día, 1,5 y 4 mgJkg/dia, 1,5 y 3 mg/kg/dla, preferentemente comprendida entre 2 y 5 m~l/kgldia, Y de forma mas preferente de aproximadamente 2 mg/kg/dia o 4 mg/kg/dia en una sola toma.

En partiCUlar la presente invencion tiene como objetivo una composición veterinaria para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en perros y/O gatl)s según una de las reivindicaciones 1-9.

También se proporciona un metodo de tratamiento de las etapas iniciales de la insuficiencia cardíaca en los mamiferos no humanos. Comprende la administracion de dosis terapeuticas eficaces de un antagonista de la aldosterona superiores a 1 mg/kg/dla e inferiores a 5 mg/kgfdía, comprendidas entre 1,5 Y 5 mg/kg/día, 1,8 Y 5 mg/kgldia, 1,5 Y 4 mglkg/día, 1,5 Y 3 mg/kg/día, prefere:ntemente comprendidas entre 2 y 5 mg/kgldia, y de forma todavía más preferente de aproximadamente 2 mg/kgldia o 4 mglkg/día en una sola loma.

La presente descripcion proporciona finalmente un método de reduccion de los índices de mortalidad '110 de morbilidad de sujetos animales mamíferos no humanos que padecen insuficiencia cardiaca que comprende la administración de dosis terapéuticas eficaces de un antagonista de la atdosterona solo o en asociación con lEC, antagonistas del receptor AT-l de la angiotensina 11, digitalicos, inótropos, inodilatadores, diuréticos, vasodilatadores, beta bloqueadores y/o antagonistas cáldcos. El antagonista de la aldosterona se administra en una dosis diaria superior a 1 mg/kgldía e inferior a 5 mg/kg/dlla, comprendida entre 1,5 Y 5 mg/kg/dia, 1,8 y 5 mglkg/día, 1,5 y 4 mglkgldía, 1,5 Y 3 mg/kg/d ia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mglkg/día, y de forma todavia mas preferente de aproximadamente 2 mglkg/día o 4 mg/kgldia en una sola toma por día, Segun este objetivo. el riesgo de mor1alidad se reduce en un porcentaje de al menos 50%. De forma más preferente, el porcentaje de reducción del riesgo de mortalidad esta comprendido entre aproximadamente 80% y 50%. 80% Y 55%, 80% Y 60%, 80% Y 65%, 80% Y 70%, o entre 80% y 75%, Y es por ejemplo de aproximadamente 80%, 73%, 67%, 65% o 59%. Según este objetivo, el riesgo de morbi-mortalidad se reduce al menos en un 40% o al menos en un 46%.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Grafico semi-Iogaritmico de las concentraciones plasmaticas de espironolactona en 48 horas en rata, pelTo y mono despues de administracion de 2 mq/lo,g/dla de 22Y Cespironolactona marcada por vía oral o intravenosa (e -e: materialtotal 14C; • -. : material '·C·-acetato de etilo; _ -_: canrenona).

Figura 2: Grafico semi-logarítmico de la concentracidn de canrenona en ralacion con el tiempo después de administración de dosis de espironolactona de 0,8 mglkg. 2 mg/kg y 8 mg/kg.

Figura 3: Grafico que representa la relación dosis-respuesta entre la dosis de espironolactona y el cociente lag ([Na'lunnana x 10/jk']unn.ri,) en 15 perros en hiperaldosteronemia despues de una sola administración de espironolactona por dia. El gráfico muestra que la espironolactona permite restaurar el cociente lag (Naxl OfK) en un intervalo de O a 6 horas.

Figura 4: Grafico que representa las probabilidades de s;upervivencia obtenidas en un tiempo de 14-15 meses, en el marco de estudios clínicos llevados a cabo en un gnJpo de perros que han recibido una composición oral de espironolactona (2 mg/kg/dia) y un lEC (Grupo espiroOClladona) y un segundo grupo que ha recibido un placebo y un lEC (p = 0.011); (a espironolactona reduce en un 65% el riesgo de mortalidad.

Figura 5: Grafico que representa los Indices de mor1alidad a 14-15 meses, en el marco de estudios clínicos llevados a cabo en un grupo de perros que han recibido una composición oral de espironolactona (2 mg/kg/d ía) y un lEC (Grupo espironolactona) y un segundo grupo que ha recibido un placebo y un lEC (p '" 0,0029).

Figura 6: Grafico que representa las probabilidades de supervivencia obtenidas en un tiempo de 3 afias, en el marco de estudios cllnicos llevados a cabo en un grupo de perros que han recibido una composición oral de espironolactona (2 mg/kg/dia) y un lEC (Grupo espironO:lactona) y un segundo grupo que habia recibido un placebo y un lEC (p '" O,Ot77); la espironolactona reduce en un 59% el riesgo de mortalidad.

Figura 7: Grafico que representa las probabilidades de! supervivencia obtenidas en un tiempo de 3,5 anos, en el marco de estudios cllnicos llevados a cabo en un grupo de perros tratados desde la etapa 1 de la insuficiencia cardiaca y que han recibido una composición oral de espironolactona (2 mglkg/dia) y un lEC (Grupo espironolactona) y un segundo grupo que ha recibido un placebo y un lEC.

Figura 8: Gráfico que representa los indices de morbilidad-mortalidad obtenidos a 14-15 meses, en el marco de estudios clínicos llevados a cabo en un grupo de perros que han recibido una composición oral de espironolactona (2 mg/kg/día) y un lEC (Grupo espironolactona) y un segundo grupo que han recibido un placebo y un lEC. Ellndice de morbi-mor1alidad se obtiene sumando el numero df! perros muertos, eutanasiados o sacados del ensayo por agravamiento de su insuficiencia cardíaca.

Figura 9: Grafico que representa la progresión de la concentración de potasio plasmatico medio o calemia observada en los diferentes grupos de perros tratados con una composición oral de espironOlactona (2 mg/kg/día) y un lEC (Grupo espironolactana) en comparación con los grupos de perros que han recibido un placebo y un lEC (p < 0,05).

Descripción detallada

Los inventores describen en el presente texto una nueva composición veterinaria destinada al tratamiento de sujetos mamíferos no humanos que padecen insuficiencia cardiaca, que comprende un antagonista de la aldosterona y un vehículo farmacéutica mente aceptable, en la que la properción terapeutica eficaz de antagonista de la aldosterona es superior a 1 mg/kgldia e inferior a 5 mglkg/dia, comprendida entre 1,5 Y 5 mglkg/dia, 1,8 y 5 mg/kgldia. 1,5 y 4 mglkg/dia, 1,5 Y 3 mg/kg/dia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mglkg/día, y de forma todavía mas preferente de aproximadamente 2 mglkgldia o 4 mg/kgfdía en una sola toma.

Se describen nuevas composiciones veterinarias destinadas al tratamiento de sujetos mamíferos no humanos que padecen insuficiencia cardiaca. Comprenden un ant~~onista de la aldosterona en asociación con una terapia estandar para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, tal como por ejemplo los lEC, antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina 11 (ARA-II o sartanes), digitalices, inatropos, inodilatadores, diuréticos, vasodilatadores, beta bloqueadores y/o antagonistas calcicos, y un vehículo falmacéuticamente aceptable.

Segun la presente descripción, los antagonistas de la a:ldosterona incluyen todos los agentes que son susceptibles de fijarse en el receptor de la aldosterona (llamado también antagonista del receptor de la aldosterona) y actuar así como antagonista competitivo de la aldosterona por fijación en el sitio de enlace de los mineralocorticoides. Como ejemploS de inhibidores de la aldosterona, se pueden citar los compuestos de tipo espironolactona que comprenden un ciclo laclona ligado a un núcleo esteroide.

Las presentes composiciones veterinarias estan destinadas por lo tanto al tratamiento de sujetos mamíferos no humanos que padecen insuficiencia cardíaca que comprenden un antagonista del receptor de la aldosterona, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (lEC), y un vehículo farmacéuticamente aceptable. las composiciones en cuestión comprenden una dosis terapeutica eficaz de antagonista del receptor de la aldosterona de aproximadamente 0.88 a 5 mglkg/dia. IJ preferentemente de aproXimadamente 2 mgf1<gldía. Estas comprenden por otra parte una dosis terapeutica eficaz de lEC de aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg/dia, y preferentemente de aproximadamente 0,25 mglkgldia. Cantidades terapéu·ticamente eficaces de un antagonista del receptor de la aldosterona y de un inhibidor de la enzima de conversi6n de la angiotensina, se utilizan para la preparación de un medicamento veterinario destinado a reducir los indic.es de mortalidad y/o morbilidad de tos sujetos animales mamiferos no humanos que padecen insuficiencia cardíaca. La dosis terapeutica eficaz de antagonista del receptor de la aldosleruna esta t:omprendida entre aproximadamente 0,88 IJ 5 mg/kg/dia, IJ plefelentemente de aproximadamente 2 mg/kg/dia. El metodo de reducción de los indices de mortalidad y/o de morbilidad de los sujetos animales mamíferos no humanos que padecen insu'~ciencia cardiaca comprende la administración de dosis terapeuticas eficaces de un antagonista del receptor de la aldosterona y de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, administrándose el antagonista del receptor de la aldosterona en una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 0.88 y 5 mg/kg/di;:¡. y prefeffmtefTlp.nte de aproximadamente 2 mg/kg/dia.

l a eficacia terapéutica se puede expresar como indice de mortalidad observado pero también como riesgo de mortalidad. Asi, el riesgo de mortalidad se reduce en un porcentaje de al menos 50% yel indice de mortalidad en como maximo 34%. De forma mas preferente, el porcentaje de reducción del riesgo de mortalidad esta comprendido entre aproximadamente 80% y 50%, 80% Y 55%, 80 Y E¡Q%, 80% Y65%, 80% Y 70%, o entre 80% y 75%, Y es por ejemplO de aproximadamente 80%, 73%, 67%, 65% o 59%. De la misma forma, los ¡ndlces de mortalidad mas preferentes obtenidos estan comprendidos entre 34% 'i 0%, y son por ejemplo de aproximadamente 34%, 30%, 20%, 15%, 9%, 6% o 0%. Segun este objetivo, el riesgo de morbi-mortalidad se reduce al menos en 40% o al menos en 46% al 50%.

•

Los antagonistas o inhibidores competitivos de la aJdosterona (susceptibles de fijarse de forma competitiva en el receptor de la aldoslerona como se ha descrito anteriormente) pueden responder a

(i) la formula general I siguiente:

11) 5 en la que:

..>-<sa:w. es

o

en la que R representa un alquilo inferior de 1 a 5 atomos de carbono, y en la que:

,

o --....':l.C...".·...

"-/

es

10 Los restos alquilo inferior pueden ser lineales o no, prefe!rentemenle grupos metilo, etilo, y n-propilo. A continuación se indican ejemplos de compuestos de tipo espironolactona que pertenecen a la fórmula , . Los métodos de producción de estos compuestos son bien conocidos en este campo y se describen entre otros en la patente estadounidense US 4.129.564:

-

la 7a-acetillio-3-oxo-4,15-androestadien-[17(j3-1 ')-espiro-5 '1perhidrofuran-2'-cna:

15 -la 3-oxo-7a-propionillio-4,15-androestadien-(17{j3-1 '}espiro-5 ']perhidrofuran-2'-ona; -la 6j3,713-metilen·3-oxo--4,15-androestadien-117(j3-' ')-espiro-5 ']perhidrofuran-2' -ona; -la 150,16o-mclilen-3-oxo-4, 7a-propionillio-4-androsten-,(17(p-l ')-espiro-S ']perl'lidrofuren-2'-one; -la 6j3,7j3,15a, 16a-dielilen-3-oxo·4·androsten-{17(13-1 ')-espiro-5 ']pemidrofuran·2'-ona; -la 7o-acetillio-15I3,16j3-metilen-3-oxo-4-androsten-[17(15-I ')-esp¡ro-5 ']perhidrcfuran-2' -ona:

20 -la ISI3,16j3-melilen-3-oJCo-7ss'propionitti0-4-androslen-(17(j3-1' }-cspiro S']pcrhidrofuran 2' ono; y -la 613.7I3,15Il1613-dimetilen-J-oxo-4-androsten-(17(13-1 '}-espiro-5 ')perhidrofuran-2' -ona; -1 O,13-dimelilespiro(2,a,9,11,12,14,1S,16-octal'lidro-l H-dclopenlala]fenanlren-17 ,5' -oxolenJ-2 '-3-dions (canrenons),

25 (ii) fórmula general 11 siguiente:

re , r.lÓ> ,m",

(11)

en la que el radical RI es un alquilo o un acilo de Cl-C3 y R2 es un hidrógeno o un alquilo de el-e3. Compuestos que pertenecen a esta familia son por ejemplo la 1-a-acellltio-15j3.161)-metilen-7o-meliltio-3-oxo-17a-pregn-4-en-S 21 ,17-catbolaclona; y la 1513.1613-metilen-l a, 7o-dimetilticl-J.oxo-17a-pregn-4-en-21, 17-carbolaclona.

(jii) fórmula general 111 siguiente:

(m) en la que R es un alquilo ¡nferior, preferentemente un gnlpe metilo, etilo, propile, y butilo. Como ejemplos. se pueden citar:

10 -y-Iaclona del acido 3p,21 -dihidroxi-17a-pregna-S,15-dien-17C:8rboxilico; -laclcna del 3-acelalo del ácido 313.21 -dihidroxi-17o-preHna-S, IS-dien-17-carboxllico: -y-Iaclona del ácido 3j3,21-dihidrQ)ci-17a-pregn-5-en-17-(;arboxilico; -y-Iaclona del 3-acelalo del acido 3¡3,21-dihidroxi-17a-pregn-5-en-17-carboxilioo; -y-Iaclona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-en-17 -carboxillco;

15 -y-Iaclona del acido 21-hidroxi-3-oxo-17o-pregna-4,6-dien-17-carboxllico; -y-Iaclona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17o-pregna-1,4-dicn-17-earboxilioo: -y-Iaclona del aeido 7a-acelillio-21-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-en-17 -carboxilioo; y -y-Iactona del aeido 7a-acelillio-21-hidroxi-3-oxo-17o-pregn-4-en-17-carboxilico.

(iv) fórmula general IV siguiente:

en la Que E' es un grupo elegido entre el elileno, el vinileno, y radicales lioelileno alcanoilo inferior;

en la que E" es un grupo elegido entre el elileno, el vlnileno, y radicales lioetileno alcanoilos inferiores, y R es un 5 radical metilo, salvo cuando E' y E" son radicales elilenos.

(v) fónnula general V siguiente, entre los que se puede citar por ejemplo, la ' ·acelillio-17o-(2-carboxitil)-17¡3-hidroxiandrosl-4-en-3-ona lactona:

rTD

(vi) fórmula general VI siguiente. Como ejemplos, se pueden citar la 7o-acelillio-17a-(2-carboxielil)17j3-hidroxi

10 androsl-4-en-3-ona lactona; 7o-acetiltio-17o-(2-carboxietil rI7j3-hidroxi-andrOSI-4-en-3-ona lactona: 10.7o-diaceliltio17 a-(2-carboxielil }-17 ss-h idroxi-androesla-4,6-dicn-3-ona lactona: 7a-acelillio-170-( 2-ca rboxieli I )-17jJ-hidroxiandroesta-1,4-dien-3-ona laclona; 70-acetiltio-170·(2·c.arboxietil}-17jJ.hid(Oxi-' g-norandrost-4-en-3-ona laclona: y 70·acetillio-170·(2-ca rboxietil )-17jJ-hid (Oxi-6a·metilandrOSI-4-en-3-ona laclona.

r, •

l. o

15 (vii) fórmula general VII siguienle:

,

o

(VII)

Como ejemplo. se puede citar el 3-((8R,9S, tOR, 135, 14S,17R)-17-hidroxi-l O, 13-dimelil-3-oxo-2,B.9, 11,12,14,15,16octahidro-' H-ciclopental[ojfenanlren-17-il]propanoato de potasio (caneroato).

las composiciones veterinarias de interes comprenden preferentemente la espironolaclona, o la eplerenona como

5 antagonistas de la aldosterona. A lo largo de la presente descripción, los términos espironolactona y eplerenona engloban igualmente los derivados o metabolilos de estos compuestos. Preferentemente, la espironolactana utilizada es un compuesto asteroide sintetica 17-laclona Que pertenece a la familia (1) descrita anteriormente. De forma todavía mas preferente. se utiliza la 7o-aceliltio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17 -cartlolaclona, La espironolaclona es bien conocida en medicina humana, y se comerciali,za con las denominaciones comerciales Aldactone®, Novo

10 Spirolon®, Spiractin®, Spirotone®, y Berlaclone®. la fonnula general química es la siguienle (http://wwwchemblink.coml:

la eplerenona, igualmente denominada epoximexrenona, es un derivado epoxi: 9,11-epoxi-espirolactona (US 4.559.332). El nombre químico completo es ácido pregn-4-en-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo, y15 laclona, melil éster (7a, 11 a, 170). Es comercializada, en medicina humana, entre otros con la denominación comerciallnspra®. La fórmula general es la siguiente fhttp ://w\.vw.chemblink.com):

a o

Segun la presente descripcion, se entiende por espironolactona, el compuesto como lal, sus derivados ylo sus metabolitos. Como ejemplos de derivados de la espiror11olaclona, se pueden citar los isomeros ópticamente activos 20 de la espironolactona, los derivados mono o bis·ciclopropilo de la espironolactona, o los derivados epoxi, tales como el 9a,l10·epoxi espironolactona o eplerenona, o más generalmente lodos los derivados funcionalizados de la espironolactona activos, es decir que presentan la actividad terapeutica de la espironolactona segun la presente descripción. Como ejemplos de los melabolitos de la espironolaclona, se pueden citar sin limitación, la canrenona, el ácido canrenónico, la 15¡J-OH canrenona, la 21-0H canrenona, el canrenoato de potasio, la 70-tio-espironolactona,

25 la 7a-liomelil-espironolactona o la 6-¡J-hidroxi-7-o-liomelil·espironolaclona.

los compuestos de tipo espironolactona, tales como la espironolactona, la eplerenona, tos derivados o los melabolitos de estos compuestos se administran en do:sis superiores a las que se utilizan convencionalmen te para los tratamientos de la insuficiencia cardiaca en humanos. Estas dosis generalmente se califican de dosis diuréticas e inducen en el paciente humano efectos secundarios de hipercalemia. Los inventores han descubierto que las dosis 30 de los compuestos de tipo espironolactona que tienen lun efecto diurético en los animales mamíferos no humanos

Que son identicas a las Que provocan un efecto diuretico en humanos no inducen, cOnlrariamente a lo Que se observa en humanos, efectos secundarios de hipercalemia en el subgrupo de pacientes constituido por animales mamíferos no humanos.

Las composiciones segun la presente descripdón Que comprenden preferentemente la espironolactona o la eplerenona o los derivados '1 los meta bolitas de estos compuestos como antagonista de la aldoslerona son particularmente utiles cuando se administran segun las posologías para el tratamiento 'l/o la prevendón de la insufidencia cardiaca en los animales no humanos tales como perros '110 gatos, principalmente en las etapas inidales de la patologla. Preferentemente, las composiciones se administran antes de la aparición de edemas en estos animales enfermos.

En humanos las dosis de espironolactona convendonaln'ente utilizadas son de aproximadamente 1 a 25 mg/día con una media de administración diaria de 12,5 mg/dla, pero en ningun caso más de 50 mgldla para no provocar hipercalemia en humanos. las dosis humanas se describen a veces en los animales por extrapolación alométrica, método Que tiene en consideración diferentes parametros fisiológicos tales como principalmente la farmacocinética. la ecuación alométrica normalmente aplicada es la siguiente:

lag (GI) = 0,5408 x log (BW )·0,2764

BW, Body Weighl: peso

En consecuencia, el aclaramiento (GI) o coeficiente de depura ción plasmático de una sustancia, es decir la capacidad de un órgano para eliminar totalmente una sustancia d ada de un volumen dado de plasma arterial por unidad de tiempo se deduce de la ecuación: el = 0,5291 x BWO.s.tOl.

Utilizando esta ecuación alométrica, los aclaramienlos para perros '1 humanos se calculan, con un peso (BW) de 70 kg '1 de 10 kg respectivamente para humanos '1 perros. Los aclara mientos asi calculados se recogen en la Tabla 1 siguiente .

Tabla 1

Especies

Peso (kg) Acla ramiento (Llhl

Perro

10 1,831

Humano

70 5,253

En consecuencia, las dosis de 12,5; 25 mg: 50 mg y 75 rng (dosis e n mg/dia para un paciente humano) extrapoladas a un perro (dosis en mglkg/dia), calculadas segun la siglliente ecua ción: DosiSpe,.o= (Dosis""",,"o x Clperro)/CI""Mlt>O, se presentan en la Tabla 2 sig uienle:

Tabla 2

Dosis en mg/dia (paciente humano)

Equivalente en mglkgldia (animales mamíferos no humanos) Efeclo terapeutico en humanos

12,5 mg/día

0,436 mglkg/dia Disminución sin hipercale significativa mia de la morbilidad/mortalidad,

25 mg/dia

0,871 mglkg/dia Disminución sin hiporcalc significativa mio de la morbilidad/mortalidad,

50 mg/dia

1,743 mglkgldia Disminución significativa de la morbilidad/mortalidad '1 aparición de un efeclo diurético (ligero) y un. hipercalemia (moderada)

75 mg/dia

2,614 mglkgldia Disminucion Significativa de la morbilidad/mortalidad '1 aparición de un efecto diurético (moderado •importante) '1 una hipercalemia (moderada a severa)

Segun los inventores, las proporciones terapéuticas eficaces de antagonista de la aldosterona, sin efectos secundarios de hipercalemia en los animales mamíferos no human os, son superiores a 1 mglkgfdia e inferiores a 5 mglkg/dia, comprendidas entre 1,5 '1 5 mg/kgldla. 1,8 Y 5 mglkgldia, 1,5 '1 4 mglkg/dia, 1,5 y 3 mgfkgldia, preferentemente comprendidas entre 2 y 5 mg/kg/dia, ~, de forma todavía mías preferente de aproximadamente 2 mg/kg/dla o 4 mg/kg/día en una sola toma.

En efecto, las proporciones terapeuticamente eficactls sin efectos secundarios transitorios en los animales mamíferos no humanos del antagonista del receptor de la aldosterona son de aproximadamente 0,88 a 5 mg/kg/día,

o de aprolCimadamente 1 a 5 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a 4 mg/kg/dia, o incluso de aprolCimadamente 1 a 3 mglkg/día y preferentemente de aprolCimadamente 2 mg/kgldia o de aproximadamente 4 mg/kg/día.

Dichas dosis de espironolactona se establecen generalmente como teniendo igualmente un efecto diurético en humanos, y por lo tanto no pueden ser utilizadas en humanos solas o en combinación con lEC, ya que provocan un importante efecto secundario de hipercalemia en los padentes humanos así tratados, que no es compatible con el tratamiento deseado de la insuficiencia cardiaca.

Se ha constatado de forma sorprendente que dichas dosis elevadas de espironolactona de 1 mg/kg/día e inferiores a 5 mg/kgldia, comprendidas entre 1,5 y 5 mglkgldia, '1,8 y 5 mglkgldia, 1,5 y 4 mg/kg/dia, 1,5 y 3 mg/kg/dia, preferentemente comprendidas entre 2 y 5 mg/kg/día, :f de forma todavía mas preferente de aproximadamente 2 mgfkg/dia o 4 mg/kgldía y adminiSlradas cada 24 horas en una sola toma. no inducen efectos secundarios similares de hipercalemia en los animales mamíferos no humanos, o no inducen mas que una hipercalemia pequefla y transiloria. En efecto, cuando los animales mamíferos no humanos son tratados con las composiciones según el presente texto, los índices de potasio circulante permanecen esencialmente constantes o son debil y transitoriamente incrementadas a concentraciones comprE!fldidas entre 5,9 a 6,4 mmol/L o bien comprendidas entre 6,5 y 7,5 mmolfL, y permanecen inferiores a 7,5 mmollL .. No se ha observado ningón efecto secundario importante de hipercalemia durante el tratamiento de los animales mamiferos no humanos como se ha demostrado por otra parte en los ejemplos.

Las dosis de antagonista de la aldosterona, por ejemplo de espironolactona, de eplerenona, de los derivados, o metabolitos de estos compuestos se adaptan a cada mamifero tratado en funcion del peso de forma que se respete la posología prescrila por el presente te)(\o superior a 1 rnj)'kg/dia e inferior a 5 mgfkg/dia, comprendida entre 1,5 y 5 mg/kg/dia, 1,8 y 5 mgfkgldia, 1,5 y 4 mglkg/dia, 1,5 y 3 mglkg/día, preferentemenle comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día, y de forma todavia más preferente de aprolCimadamente 2 mg/kg/dia o 4 mg/kg/dia en una sola toma .

Según la presente descripción, se efectua una sola administración en 24 horas de antagonista de la aldosterona tal como la espironolactona a dosis elevadas, aún cuando la concentración plasmatica de espironolactona disminuye rápidamente 4 horas después de la administración oral (Figura 1 l. Los antagonistas de la aldosterona tales como la espironolactona, sus derivados, o sus melabolitos, se administran preferentemente a los animales enfermos, en una sola toma una vez por dia, por ejemplo durante la toma de alimentos, bien mezclados con la ración de alimentos, bien directamente en la boca después de la comida. Preferentemente, las composiciones se administran en las etapas precoces de la insuficiencia cardiaca y principalmente antes de la aparicion de edemas en estos animales enfermos. No se ha observado ningún efecto secundario de hipercalemia en los animales así tratados.

Tal como se ha demostrado principalmente en el Ejemplo 1 siguiente, la dosis diaria óptima de espironolactona se ha determinado en los animales no humanos tales como los perros, por ejemplo. De forma sorprendente esta dosis es bastante superior a la dosis normalmente utilizada para el tratamiento de los pacientes humanos. Esta dosis óptima es superior a 1 mglkg/dia e inferior a 5 mg/kg/día, comprendida entre 1,5 Y 5 mg/kg/dia, 1,8 Y 5 mgfkgldia, 1,5 Y 4 mg/kg/dia, 1,5 Y 3 mglkg/dia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mglkg/dia, y de forma todavía más preferente de aprolCimadamente 2 mgfkg/dia o 4 mglkg/clia, y puede llegar hasta 6 6 7 mglkg/día para el tratamiento de los animales no humanos. con un maximo de 8 mg/kg¡/dia.

la utilización de estas nuevas posologias de espironolactona permite restablecer la relacion sodio-polasio plasmatico, inducido por la hiperaldosteronemia reproduciendO el modelo de la insuficiencia cardiaca. La utilización de estas nuevas posologías de espironolactona permit.e restablecer concentraciones urinarias de sodio y polasio fisiológicos y obtener una normalizacion de la relacion ([Na')utnoltll lC 10/(K·!urinln,l. Las dosis terapeuticamente elicaces y no toxicas de espironolactona, sus derivados, o sus metabolltos tales como se han descrito actualmente por los inventores son superiores a 1 mgfkg/dia e inferiores a 5 mglkg/dia, comprendidas entre 1,5 Y 5 mg/kg/dia, 1,8 Y 5 mglkg/día, 1,5 Y 4 mglkg/día, 1,5 Y 3 mglkgfdja, prefe:rentemente comprendidas entre 2 y 5 mgfkgldía, y de forma todavia más preferente de aprolCímadamente 2 mg/kgfdja o 4 mg/kgldia y administradas cada 24 horas en una sola toma a los animales para permitir la normalizacion de I~I relación log ((Na·}.,."II1' x 10/[K·]urirlar1.) Y tratar y/o prevenir las patologías mayores de animales no humanos, que son las insuficiencias cardiacas.

Según la presente descripción, las composiciones de espironolactona, sus derivados, o sus meta bolitas, administradas en una sola toma yen una dosis superior a 1 mgfkg/dia e inferior a 5 mglkgfdia, comprendida entre 1,5 Y 5 mglkg/dia, 1,8 Y 5 mg/kg/dia, 1,5 y 4 mglkg/dia, 1,5 y 3 mglkg/día, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mglkgldia, y de forma todavía más preferente de aproximadamente 2 mg/kg/dia 04 mglkg/dia son particularmente ütiles para tratar los animales no humanos que padecen insuficiencia cardiaca, sin efectos secundarios de hipercalemia. la insuficiencia ca rdiaca tiene como origen cardiopatias que pueden ser de dos categorías: cardiopatias congénitas o cardiopatias adquiridas. l.as primeras son malformaciones cardíacas congénitas. Contrariamente a las afecciones congénitas, las cardiopatías adquiridas aparecen en el transcurso de la vida del animal, generalmente tardíamente (> 6-8 anos). Son de orígenes variados, pero predominan dos afecciOnes de forma muy clara en los penos: la enfermedad valvular degenerativa (MVD) y la cardiomiopatia dilatada (CMD).

La MDV que también se denomina endocardiosis valvular, insuficiencia valvular o valvulopatía, representa 80% de las cardiopatías de los perros. La MVD se caracteriza por una alteración de las valvulas atrioventriculares (mayoritariamente mitral, a veces mixta) que conduce a una falta de estanqueidad durante la sístole ventricular. Hay entonces una regurgitación de sangre en el atrio que conduce a una bajada del volumen de eyección sistólica y una sobrecarga volumétrica en el atrio. Cuando las lesiones valvulares progresan, también puede haber una afección y una ruptura de las cuerdas tendinosas, que agravan la fuga valvular y el pronóstico vital. El primer medio de detección de la MVD es la auscultación; con la fuga mitral aparece un soplo (sistólico izquierda de la punta), cuya intensidad esta relacionada con la importancia de la regurgitacion, también se utiliza ampliamente la ecocardiografía. Con la progresión de la afección, se observa en primer lugar una dilatación atrial y despues una dilatación ventricular. En esta etapa, la función sistólica se altera muy precozmente. Cuando la valvula mitral está afectada, la insuficiencia cardiaca resultante es en primer lugar iz:quierda; en los casos avanzados, puede resultar global, izquierda y derecha. El establecimiento de mecanismos compensadores se hace de forma progresiva, la aparición de una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es relalüvamente tardía e induce edemas e hipertensión pulmonar durante la ICC izquierda; ascitis durante la insuficiencia cardíaca derecha; la evolución de la MVD se cuenta en meses o en años.

La CMD es una afección primitiva del miocardio de los animales no humanos, perros o gatos. En su forma clásica, se manifiesta por un adelgazamiento de las paredes del miocardio ventricular y una dilatación de las cavidades cardiacas. El alcance de la función sistólica es precoz y profundo. La CMO es una afección de evolución generalmente muy rapida. con instalación de una ICC brutal y descompensada.

Las composiciones de espironolactona, sus derivados. () sus metabolitos tales como se han descrito anteriormente permiten igualmente prevenir ylo tratar las patologías de los gatos que son cardiomiopalias hipertróficas felinas (CMO, o cardiomiopalias dilatadas ylo CMH, o cardiomiopatias hipertróficas). Estas últimas se caracterizan por un espesamiento del miocardio ventricular que reduce poco a poco el volumen de la cavidad ventricular. El volumen de la sangre que puede aceptar la cavidad se reduce de es·ta manera, lo que induce con el tiempo, como en el caso de la CMD, una insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).

Preferentemente, las composiciones de espironolactona, sus derivados o sus metabolilos, y dosis anteriormente descritos son particularmente útiles para tratar los animales mamiferos no humanos que padecen insuficiencia cardíaca congestiva con regurgitación valvular. Tal como se ha descrito anteriormente, las valvulas cardiacas fallan entonces y el corazón ya no es capaz de asegurar una perfusión suficiente de los diferentes órganos. La sangre se estanca en las venas, y se difunde liquido plasmático en los tejidos, provocando edemas y derrame.

Por animales mamíferos no humanos, se entiendB de forma general cualquier especie de mamíferos. Preferentemente, las composiciones según el presente texto estan destinadas a animales de compañía, tales como por ejemplo perros, galos y caballos.

Las composiciones que comprenden dosis elevadas de antagonista de la aldosterona, tal como la espironolactona, sus derivados o sus metabolitos se utilizan asociados a una terapia estándar para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Preferentemente, las composiciones de espironolactona, sus derivados. o sus metabolitos se utilizan asociados con una terapia estandar para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.

Según la presente descripcion, se entiende por terapia ,estandar de la insuficiencia cardiaca, los lEC, antagonistas del receptor AT-1 de la angiotensina 11 (ARA-II o sartanes), digitalicos, inótropos, inodilatadores, diureticos, vasodilatadores, beta bloqueadores ylo antagonistas cálcicos.

Segun un modo de realizacion preferido, las composiciones de espironolactona, sus derivados o sus metabolitos

tales como se han descrito en el presente texto se utili:zan en combinación con un lEC. Entre los lEC, se pueden citar principalmente el benazeprilo, enalaprilo, captoprilo, cilazapfilo, fosinprilo, imidilpJilo, lisirlOpfilo, moexiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, espiraprilo, o tambil~n el trandolapriol. Preferentemente, el benazeprilo o el enalaprilo se utilizan en las composiciones descritas en la presente memoria en combinación con la espironolactona, sus derivados o sus meta bolitas. Las dosis terapéuticas eficaces de inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina utilizadas en las composiciones son de aproximadamente 0,1 a 0,6 mglkgfdía, preferentemente de aprOllimanamente 0,25 molkg/dia p::lra el heO::lzeprito y 0.5 mo/kg/nía p::lF.! el en::llaprilo

Alternativamente, las composiciones de espironolactona, sus derivados o sus metabolitos tales como se describen en el presente texto se utilizan combinados con antagonistas del receptor AT-1 de la angiotensina 11, igualmente denominados ARA-II o sartanes. Estos compuestos acttuan como inhibidores competitivos de la angiotensina 11 a nivel del receptor AT-1, bloqueando así el efecto de la angiotensina 11 a nivel del receptor AT-1 de la angiotensina. Como ejemplOS de estos compuestos, se puede citar el caMesartan, el cardesartan cllexetilo, el prosartán, el irbesartan, el losartan, la sal potasica dellosartán, el olmesartan, el telmisartán o el valsartan. Estos se utilizan en las asociaciones según el presente texto en dosis terapélJ~cas eficaces.

Segun otro modo de realizacion preferido de los inventOl'eS, las composiciones comprenden cantidades terapéuticas eficaces de antagonistas de la aldosterona en una sola toma diaria, ta les como la espironolaclona, sus derivados o sus metabolitos segun las posologías anteriormente pn~scritas asociadas con una cantidad terapeutica eficaz de inatropo o inodilalador tal como, por ejemplo, el pimobendan o el levosimendan. El pimobendan corresponde a la

5 4,5-dihidro-6-(2-(4-metoxifenil)-1H-benzimidazol-5-it]-5-metil-3(2H)-piridazona cuya estructura química es la siguiente:

El pimobendan esta descrito entre otros en las patentes US 4.361.563 y EP008391 y se comercializa con el nombre Vetmedin® por Boehringer Ingelheim. Por sus mecanismos de acción (sensibilizador calcico e inhibidor de la 10 fosfodiesterasa 111), es in6tropo positivo (aumento de la contractibilidad), lusitrópico positivo (mejora de la relajación) y vasodilatador arterial (disminuci6n de la postcarga), venoso (disminución de la precarga) y coronario (mejora de la oxigenación del miocardio). Su acción inotrópica positiva (ligada a un aumento de la afinidad de la troponina por el calcio) se ejerce sin aumento del consumo energético dell miocardio. El efecto vasodilatador es inlenso y directo (por inhibición de la degradación del AMPc) en la célula muscular lisa de los vasos). Las dosis terapéuticas eficaces de

15 pimobendan se administran por vía oral con las composiciones descritas en el presente texto. Por ejemplo. estas dosis pueden ser de aproximadamente 0,25 a 2 mglkg/día, y preferentemente de aproximadamente 0,5 mgfkgfdia.

Se puede citar igualmente ellevosimendan que se describe como inodilatador en la patente europea EP383449, y corresponde al [(4-( 1 ,4,5, 6-tetrahi dro-4-metil-6-oxo-3··piridazinil )fenil]hidrazono]propano-nitrilo cuya estructura química es la siguiente:

El levosimendan se puede administrar oralmente o por inyección. Las dosis terapéuticas eficaces de levosimendan se utilizan en las composiciones descritas en el presentE! texto. Estas dosis pueden estar por ejemplo comprendidas entre 0,025 y 0,5 mgfkgldia segun la vía de administradón elegida. Como ejemplos, cuando se administraban por via oral, las dosis terapéuticas eficaces pueden ser dE! 0,1 mglkg a 0,2 mg/kg en dos lomas (0,05 a 0,1 mg/kg

25 mañana y tarde).

De forma todavía más preferente, las composiciones comprenden cantidades lerapeuticas eficaces de anlagonislas de la aldosterona, tajes como la espironolactona, sus derivados o sus metabolitos administradas segun las posologías anteriormente descritas asociadas con cantidades terapéuticas eficaces de inótropos o inodilatadores tales como el pimobendan o el levosimendan y un lEC, tal como el benazeprilo o el enalaprilo. Estas composiciones

30 son particularmente eficaces para tratar '1/0 prevenir las MVO de los perros. las CMO de los perros y gatos asi como los CMH de los gatos.

Las composiciones de antagonistas de la aldosterona tales como la espironolactona, sus derivados o sus metabolitos tales como se han descrito en la presente memoria se pueden administrar con vasodilatadores, tal como el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina, o el nitralo de isosorbida, y/o diureticos tales como la furosemida, la

35 bumetanida, la torasemida, o los tiazidicos tales como la clorotiazida o la hidroclorotiazida. Los diuréticos se utilizan en caso de signos congestivos marcados (edema pulmonar, ascitis, .. ,). con la dosis más baja necesaria. Cuando las composiciones aqui descritas se administran asociadas con un diurético. éste es preferentemente la furosemida en una dosis de 4-8 mg/kg/día y es también administrada.

Las composiciones de antagonistas de la aldosterona tares como la espironolactona. sus derivados o sus

40 metabotitos anteriormente descritos pueden además ser administradas con otros tratamientos usuales de la insuficiencia cardiaca tales como los digitalicos entre los cuales está la digoxina como terapia estandar de la insuficiencia cardiaca principalmente para el tratamiento de las arritmias supraventriculares, en particular de la fibriladón ;¡lri;¡L

Las dosis diarias de estos tratamientos usuales de la insuficiencia card iaca se adaptan a cada uno de los mamíferos 45 no humanos Que padecen insuficiencia cardiaca, y se tratan con las composiciones descritas en la presente memoria proporcionadas por los inventores.

Las composiciones presentes son uliles para tratar y/o prevenir las enfermedades valvulares deyenerativas (MVD) en los perros, la cardiomiopatia dilatada (CMD) en pelITos y gatos y la cardiomiopatia hipertrofica (CMH) en los gatos. Igualmente, son particularmente apropiadas para el tratamiento de los animales no humanos que padecen

insuficiencia cardiaca.

Se entiende por dosis teri::lpeutica eficaz o activa, una cantidad susceptible de restablecer la relación sodio·potasio plasmática y/o inducir un efecto terapéutico suficiente y así permitir una reducción del indice de mortalidad y/o de morbilidad importante. Igualmente, se entiende por dosis terapéutica activa, una cantidad de cada uno de los ingredientes activos susceptibles de producir en combinación un efecto terapéutico suficiente y asi permitir una reducción de la mortalidad y/o de la morbilidad.

Segun la presente descripción, el riesgo de mortalidad observado se reduce en un porcentaje de al menos 50%. De forma mas preferente, el porcentaje de reducción del riesgo de mortalidad está comprendido entre aproximadamente 80% y 50%, 80% Y 55%, 80% Y 60%, 80% Y 65%, 80% Y 70%. o entre 80% y 75%, Y es por ejemplo de aproximadamente 80%, 73%, 67%, 65% o 59%. El efecto protector es particularmente importante para los animales que padecen insuficiencia cardiaca Incluyendo las etapas iniciales. El riesgo de morbí·mortalidad se reduce al menos en 40% o al menos en 46%.

Estas composiciones de espironolactona, sus derivados o sus metabolitos en administración unica en 24 h y/o asociadas con cantidades terapeuticas eficaces de lEC, de antagonistas del receptor AT·1 de la angiotensina 11 (ARA.II o sartanes), de digilalicos, de ¡nótropos, de inodilatadores, de diureticos, de vasodilatadores, de beta bloqueadores y/o de antagonistas calcicos son eficaces para el tratamiento '110 la prevención de las insuficiencias cardiacas en los animales mamiferos no humanos. Las composiciones descritas en la presente memoria son particularmente eficaces para el tratamiento de las insuficiencias cardiacas congestivas con regurgitación valvular. En efecto, se ha demostrado que los perros que sufren principalmente de inSuficiencia cardiaca congestiva debido a una regurgitación valvular a los que se administran las composiciones de espironolactona, sus derivados o sus metabolitos segun las posologías anteriormente descritéls y en una sola toma asociadas con una terapia estándar, presentan una duración de vida mas larga que los perros que han recibido solo una terapia estándar. Esta posología se puede mantener en tratamiento a largo plazo por ejemplo durante 15 meses o 36 meses. En efecto, a largo plazo, se ha demostrado que la insuficiencia cardiaca de los sujetos animales no humanos se agrava menos que las de los perros que han recibido solamente una terapia estándar.

Los animales mamíferos no humanos pueden reci!)ir preferentemente dosis terapéuticamente eficaces de espironolactona y de benazeprilo. Estos se pueden adrninistrar de forma secuencial o simultanea segun cualquier vía de administracion bien conocida en la técnica y adaptada al tratamiento de cada uno de los animales, tales como las vías nasal, oral y parenteral. los métodos proporcionadOS en la presente memoria por los inventores permiten el tratamiento de sujetos que padecen insuficiencia cardrac.a, principalmente los animales de compañia tales como, por ejemplo, los perros, los gatos o los caballos. Cuando los metodos segun este modo de realización se destinan al tratamiento de perros que padecen insuficiencia cardiaca, se administra una dosis diaria de antagonista del receptor de la aldosterona comprendida entre 0.88 y 5 mg/kg/dia, y preferentemente de aprOXimadamente 2 mg/kgldia, y una dosis diaria de inhibidor de la enzima de conversión d43 la angiotensina comprendida entre 0,1 y 0,6 mglkg/dia y preferentemente de alrededor de 0,25 mglkg/dia. Cuando los métodos segun este modo de realización se destinan al tratamiento de los gatos que padecen insuficiencia cardiaca, se administra una dosis diaria de antagonisla del receptor de la aldosterona comprendida entre 0,88 'i 5 mgfkg/dia, y preferentemente de aproximadamenle 2 mglkg/dia, y una dosis diaria de inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina comprendida entre 0,1 '10,6 mg/kg/día, y preferentemente de aproximadamente 0,25 mg/kg/dia. Finalmente, cuando los métodos segun este modo de realización se destinan al tratamiento de los calJallos que padecen insuficienCia cardíaca, se administra una dosis diaria de antagonista de) receptar de la aldosterona comprendida entre 0.88 y 5 mg!kg/día, y preferentemente de aproximadamenle 2 mg/kg/dia, y una dosis diaria de inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina comprendida entre 0,1 y 0,6 mg/kg/dia, y preferentemE!nte de aproximadamente 0,25 mg/kg/dia. Tal como se ha indicado anteriormente, las administraciones se pueden 13fectuar de forma simultanea o secuencial.

Las compOSiciones o medicamentos veterinarios aquí descritos se pueden presentar en todas las formas apropiadas segón los modos de administración deseados por ejemplo por vía nasa!. oral, intradermica, cutanea o parenteral. Pueden estar por lo tanto en forma de una disolución o de una suspensión líQUida nasal, oral o inyectable, o en forma sólida o semi-sólida, polvos, comprimidos, capsulas, gránulos, grageas, capsulas duras, pulverizaciones, sellos, píldoras, tabletas, pastas, implantes o geles.

Segun las formulaciones de las composiciones y medicamentos utilizados, éstas pueden comprender ademas ingredientes convencionalmente utilizados en farmacia Ipara la preparación de las formulaciones liquidas o sólidas para una administración por vía nasal, oral, intradérmica, cutánea o parenteral. Así las composiciones descritas en la presente memoria pueden comprender segun el tipo de formulaciones, un agente de fluidez, un lubrificante y cu;¡lquier excipiente de masa conveniente. tal como la lactosa. la celulo!'la. o los almidones. Como lubricante. !'le puede utilizar el acido esteárico, el estearato de magm3sio, la l-Ieucina o, por ejemplo, el tribehenato de glicerol. Como agente de desintegración, se puede utilizar el carboximetilalmidón sódico, la carboximetilcelulosa sódica reticulada o, por ejemplo, la polivinilpirrolidona reticulada. Como agente de fluidez, se puede utilizar la sllice pura o el diÓxido de silicio coloidal.

Las formas orales pueden estar en forma de comprimidos de disolución instantánea o efervescentes obtenidos añadiendo un par efervescente a la composición de intBres, o incluso en forma de comprimidos recubiertos de un revestimiento. Como par efervescente, se puede utilizar, el ácido tartárico y el bicarbonato de sodio o el ácido cítrico y el bicarbonato de sodio.

Cuando las composiciones se presentan en forma ele comprimidos, éstos son por ejemplo comprimidos de espironolactona de 10 mg, 40 mg u 80 mg. Los comprimidos son separables para permitir cortanos y respetar así la posología según la in....ención en una sola toma diaria.

Las preparaciones inyectables se preparan por mezcla de cantidades terapeuticamente eficaces de antagonistas de la aldosterona y por ejemplo de lEC y/o un inótropo, incluso un inodilatador, con un regulador de pH, un agente tampón, un agente de puesta en suspension, un agentE! de sOlubilización, un estabilizante, un agente de tonicidad y/o un conservante, y por transformación de la mezcla una inyeccion intravenosa, subcutanea, intramuscular o perfusión. segun un procedimiento clásico. llegado el CéISO, las preparaciones inyectables se pueden liofilizar segOn un procedimiento clásico. Ejemplos de agentes de puesta en suspensión engloban la metilcelulosa, el polisorbato

80. la hidroxietilcelulosa, la goma de xantano, la c;arboximetilcelulosa sódica y el monolaurato de sorbitán polietoxilado. Ejemplos de agente de solubilización en!~loban el aceite de ricino solidificado con polioxietileno, el polisorbato 80, la nicotinamida, el monolaurato de sorbitaln polietoxilado, el macrogol y el esler etilico y el ester etilico de ácido graso del aceite de ricino. Ademas, el estabilizante engloba el sulfito de sodio, el metasulfito de sodio y el éter, mientras que el conservante engloba el p-didrQ)(ilJenzoato de metilo, el p-hidroxibenzoato de etilo, el ácido sÓrbico, el fenal, el cresol y el clorocresol. Un ejemplo de agente de tonicidad es el manitol. Durante la preparación de las disoluciones o suspensiones inyectables, es deseable estar pendiente de que sean isolónicas con la sangre.

La presente descripción proporciona por otra parte un kit de uso veterinario destinado al tratamiento de sujetos mamíferos no humanos que padecen insuficiencia Célfdiaca, que tienen al menos un compartimento para un acondicionamiento esteril o no, separado o no, separado para una administración simultanea o secuencial de las dosis diarias de antagonista de la aldosterona sola o asociada con un tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca, tal como por ejemplo un lEC. un antagonista del receptor AT-1 de la angiotensina 11 (ARA-1I o sartanes), digitálico, un inótropo, un inodilatador, un diurético, un vasodilatador, un beta bloqueador y/o un antagonista cálcico. El o los compartimentos pueden comprender así una dosis diaria de antagonista de la aldosterona superior a 1 mg/kg/dia e inferior a 5 mg/kgldia, comprendida entre 1 ,!5 Y 5 mg/kg/dia, 1.8 y 5 mg/kgldia, 1,5 y 4 mg/kg/dia, 1,5 y 3 mg/kg/dia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mg/kg/dia, y de manera todavía más preferente de aproximadamente 2 mglkg/dia ó 4 mglkgldia, y/o una dl)sis diaria de un inhibidor de la enlima de conversión de III angiotensina de aproximadamente 0,1 a 0.6 mglkg/dia, preferentemente de aproximadamente 0,25 mg/kgldia para el benazeprilo y 0,5 mg/kg/dia para el enalaprilo, y/o aproximadamente 0,25-2 mg/kg/dia de pimobendan, y/o aproximadamente 0,025-0,5 mg/kgldia de levosimendán.

El kit seg¡in este modo de realización fadlita III administración de las posologías prescritas a cada sujeto. de forma simultanea o secuencial, y al menos una vez por dia. IglJalmente, el kit descrito en la presente memoria comprende un acondicionamiento estéril o no estéril del antagonista de la aldosterona con sin terapia estándar, adaptado para su administración oral, nasal, intradérmica, cutanea o parentera!, asi como los medios que permiten la administración de estas formulaciones. Finalmente, los kits proporcionados en la presente memoria por los inventores, comprenden además un emplazamiento para una ficha de instrucciones relativa al modo de operación y el modo de administración de las formulaciones.

Los antagonistas de la aldosterona y los tratamientos estándar de la insuficiencia cardiaca, tales como los lEC, antagonistas del receptor AT-l , de la angiotensina (ARA-U o sartanes), digitalicos, inÓlrOpos, inodilatadores, diuréticos, vasodilatadores, beta bloqueadores ylo antagonistas calcicos sen tales como se han descrito anteriormente para las composiciones, y pueden ser administrados ventajosamente de forma simultánea o secuencial, por via nasal, oral. intradérmica, cutanea o parentera!. Igualmente. las dosis apropiadas para cada uno de los animales mamiferos no humanos a tratar son tal~!s como se han descrito anteriormente por ejemplo para los perros, gatos o caballos

l a utilización de cantidades terapElUticas eficaces de un antagonista de la aldosterona tal como la espironolactona, sus derivados o sus metabolitos también esta descrita con el fin de preparar un medicamento veterinario para la prevención '1'0 el tratamiento de los animales no humanos que padecen insuficiencia cardiaca no descompensada, sin provocar efectos secundarios de hipercalemia. Dicho antagonista de la aldosterona se administra en una dosis dIana superior a 1 mgfkg/dla e Infenor a 5 mg/kg/dla, cornprendida entre 1 ,!! y!! mgfkg/dia, 1,8 y!! mgfkg/dia, l ,!! y 4 mglkg/dia, 1,5 y 3 mg/kg/dia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mg/kg/dia, y de forma aún mas preferente de aproximadamente 2 mg/kg/día o 4 mg/kg/dia en una sola toma.

Preferentemente, las composiciones segun la presente descripcion se administran en las etapas iniciales de la insuficiencia cardiaca , principalmente antes de la aparici¡~n de los edemas en los animales no humanos así tratados.

Se utilizan preferentemente cantidades terapeuticas eficaces de un antagonista de la aldosterona asociadas con una terapia estandar de la insuficiencia cardiaca, tales como lEC, antagonistas del receptor AT-1 de la angiotensina 1I (ARA-U o sartanes), digitalices. inótropos, inodilatadores, diuréticos, vasodilatadores, beta bloqueadores, y/o antagonistas cálcicos con el fin de preparar un medicamento velerinario destinado a reducir el índice de mortalidad y/o de morbilidad de los sujetos animales mamíferos no humanos que padecen insuficiencia cardíaca, sin provocar efectos secundarios de hipercalemia. Dicho antagonista de la aldosterona se administra en una dosis diaria superior a 1 mg/kgldia e inferior a 5 mglkg/dia, comprendida entfEl 1,5 Y 5 mg/kgldia, 1,8 y 5 mgfkg/día, 1,5 y 4 mglkg/dia, 1,5 Y 3 mglkg/día, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mg/kg/dia, y de forma todavía mas preferente de aproximadamente 2 mgfkg/dia o 4 mg/kg/dia en una sola toma.

Los antagonistas de la aldosterona son tales como se han descrito anteriormente y se eligen preferentemente entre la espironolactona o la eplerenona o derivados y met31bolitos de estos compuestos. Las terapias estándar de la insuficiencia cardiaca son tal como se han descrito anteriormente y se pueden elegir entre los lEC, los antagonistas del receptor AT-l de la angiotensina 11 (ARA-U o sart;¡nes), los digitálicos, los inótropos, los inodilatadores, los diuréticos. los vasodilatadores, los beta bloqueadores y/o los antagonistas calcicos. Los lEC son por ejemplo. el alaceprilo, el benazeprilo, el captoprilo, el cilazaprilo, el delaprilo, el enalaprilo, el enalaprilalo, el fosinoprilo, el fosinoprilato, el imidaprilo, el idraprilo, ellisinoprilo, el perindoprilo, el quinaprilo, el ramiprilo, el acetato de saralasina. el perindropiJato, el temocaprilo, el trandolaprilo, el cera~laprilo, el moexiprilo, el quinaprilato, el espiraprilo, una salo un ester farmacéuticamente aceptable de estos compuestos. Preferentemente se utilizan el benazeprilo, sus defivados lales como el hidrocloruro de benazeprilo, y/o I~I enalaprilo.

las utilizaciones segun este modo de realización permilEm la preparación de medicamen to de uso veterinario para el tratamiento de los animales mamíferos no humanos, principalmente los animales de compañia, tales como. por ejemplo, los perros, los gatos o los caballos. Estas utilizaciones permiten principalmente la preparación de medicamentos de uso veterinario para el tratamiento de las MVD de los perros, de las CMD de los perros y gatos. y de las CMH de los gatos.

Cuando los medicamentos veterinarios se utilizan para el tratamiento de los perros. la dosis diaria de antagonista de la aldosterona utilizada es superior a 1 mg/kg/dia e inferior a 5 mgfkg/día, comprendida entre 1,5 y 5 mg/kg/dia, 1,6 Y 5 mg/kg/dia, 1.5 y 4 mg/kg/dia, 1,5 Y 3 mgfkg/día, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mg/kgldia, y de forma todavía mas preferente de aproximadamente 2 mg/kgJdia o 4 mg/kg/dia en una sola toma. la dosis diaria de inhibidor de la enzima de conversión de la angiolensina está comprendida entre 0,1 Y 0,6 mg/kg/dia. y preferentemente de aproximadamente 0,25 mglkgldía para el benazeprilo, y 0.5 mg/kg/dia para el enalaprilo. Estos pueden comprender también una dosis terapéutica efica:z: de un inótropo tal como el pimobendan o ellevosimendán. Por ejemplo, una dosis terapéutica eficaz puede estar comprendida entre 0,25 mg/kg/día para el pimobendán y 0.025-0,5 mglkg/dia para ellevosimendán.

Tal como se ha descrito anteriormente. las composicionE!S veterinarias y los medicamentos destinados al tratam iento de los animales de compania se pueden presentar en cualquier forma apropiada según los modos de administración deseados por ejemplo por vía nasal, oral, intradérmica, cutánea o parentera!. Por lo tanto, pueden estar en forma de una disolución líquida oral o inyectable. en forma de una suspensión o en forma sólida o semisólida, polvos. comprimidos, capsulas, gránulos, grageas, cápsulas duras, pulverizaciones. sellos, píldoras, tabletas, pastas, implantes o geles.

Todavía olro objetivo descrito en el presente texto consiste en un método de tratamiento ylo de prevencion de los animales no humanos que padecen insuficiencia cardíaca no descompensada, sin provocar efectos secundarios de hipercalemia no reversible. El metodo comprende la administración de composiciones de antagonista de la aldosterona, tal como por ejemplo la espironolactona, sus derivados o sus metabolitos, en una sola toma por dia, y segun las posologías descritas anteriormente. Los métodos de tra tamiento segun la presente descripción consisten preferentemente en administrar dichas composiciones en las etapas iniCiales de ra insuficiencia cardíaca . principalmente antes de la aparición de edemas en los ar,imales no humanos asi tratados.

la presente descripciÓn tiene igualmente como objetivo un método de tratamiento de animales no humanos que padecen insuficiencia cardiaca, principa lmente el MVD en los perros, la CMD de perros y gatos, y la CMH en los Qatos, Que comprende la administración de composiciom~s de antagonista de la aldoslerona, tal como por ejemplo la espironolactona, sus derivados o sus melabolitos. en una sola toma por dia, y segun las posologías descritas en la presente memoria asociadas a una terapia estándar de la insuficiencia cardiaca.

la presente descripcion tiene ademas como objetivo un metodo de reduccion del índice de mortalidad ylo de morbilidad de los sujetos animales mamiferos no humanos que padecen insuficiencia cardiaca que comprende la administracion de cantidades terapeuticas eficaces de un antagonista de la aldosterona sola o en combinación con los lEC, los antagonistas del receptor AT-l de la angiotensina 11 (ARA-II o sartanes). los digitalicos, los ¡nótropas, los incdilatadores, los diuréticos, los vasodilatadores, los beta bloqueadores y/o los antagonistas cálcicos . El antagonista de la aldosterona se administra en una dosis diaria superior a 1 mgfkg/día e inferior a 5 mg/kg/dia, comprendida entre 1,5 y 5 mg/kg/dia, 1,8 y 5 mglkg/dia, 1,5 y 4 mgfkgldía, 1,5 y 3 mg/kgfdia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 mg/kg/dia. y de forma todal/ía más preferente de aproximadamente 2 rng/kgldia o 4 mglkg/dia en una sola toma , y la reducción del riesgo de mortalidad observada es de al menos 50%. De forma más preferente, la reducción del riesgo de mortalidad está comprendida entre aproximadamente 80% y 50%, 80% Y 55%, 80% Y 60%, entre 80% y 65%, entre 80% y 70%, o entre 80% y 75%. Y es por ejemplo de aproximadamente 80%, 73%, 67%, 65% o 59%. El efecto protector es particularmente importante para animales que padecen insuficiencia cardiaca Que incluye etapas iniciales de la patología. SeUun este modo de realización, el riesgo de morbl-mortalldad se reduce al menos en un 40% o al menos en un 46%. flor aira parte, los mélodos de tratamiento aquí descritos no provocan efectos secundarios de hipercalemia. Segun lo:s métodos de tratamiento descritos en la presente memoria, el antagonista de la aldosterona se puede utilizar solo o asociado con una terapia estandar de la insuficiencia

5 cardíaca, que se administra entonces en una dosis terapeuticamente eficaz de aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg/dia, tal como preferentemente de aproximadamente 0,25 mg/kgldia para el benazeprilo y/o aproximadamente 0,5 mg/kg/dia de enalaprilo, y/o una dosis de 0,25-2 mgl1(g/dia de pimobendan y/o una dosis de 0,025-0,5 mg/kg/dia de levosimendan.

Los antagonistas de la aldosterona, así como las terapias estandar de la insuficiencia cardíaca, tales como se han

10 descrito anteriormente se pueden utilizar en el método descrito en la presente memoria. Preferentemente, la espironolactona o la eplerenona, o los derivados y los metabolitos de estos compuestos se administran como antagonista de la aldosterona segun los métodos de tratamiento descritos en la presente memoria. Cuando la espironolactona, sus derivados o sus melabolitos seadminístran en asociación con una terapia estandar, por ejemplo con un lEC, éstos se pueden elegir entre el alaceprilo, el benazeprilo, el captoprilo, el cilazaprilo, el 15 delaprilo, el enalaprilo, el enalaprilato, el fosinoprilo, I~I fosinoprilato, el imidaprilo, el idraprilO, el lisinoprilo, el perindoprilo, el quinaprilo, el ramiprilo, el acetato de saralasina, el perindropilato, eltemocaprilo, el trandolaprilo, el ceranaprilo, el moexiprilo, el quinaprilato, el espiraprilo, las sales o los ésteres farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Los animales mamíferos no humanos reciben preferentE!mente dosis terapcuticas eficaces de espironolactona, sus

20 derivados o sus metabo1itos y de benazeprilo o del enalaprilo ylo de pimobendán y/o el levosimendán. Eslos se pueden administrar de forma secuencial o simultanea segun cualquier vía de administración bien conocida en la técnica y adapladas al tratamiento de cada uno de los animales, tales como las vías nasal, oral, intradermica, cutanea y parenteral.

Los metodos descritos en la presente memoria permiten el tratamiento de sujetos Que padecen insuficiencia 25 cardiaca, principalmente los animales de compañia tales como por ejemplo, los perros, los gatos o los caballos.

Cuando los métodos según este modo de realización :;;e destinan al tratamiento de perros que padecen MVD o CMO, una dosis diaria de antagonista de la aldosterona comprendida entre 0,88 y 5 mglkg/día, 1-5 mg/kgldía, 1,5-5 mg/kg/dia, 1,8-5 mg/kg/dia, o 2-5 mg/kg/dia, y preferentemente de aproximadamente 2 mgJkgldia, en una sola toma, asociada con una terapia estandar tal como lEC a razón de 0,1 Y 0,6 mg/kg/dia ylo un inótropo (incluso un

30 inodiJatador), tal como el pimobendán. Una dosis terapeutica eficaz de pimobendán puede ser por ejemplo de 0,25-2 mg/kg/día.

Cuando los metodos segun este modo de realización se destinan al tratamiento de gatos que padecen CMD o CMH, una dosis diaria de antagonista de la aldosterona superior a 1 mglkg/día e inferior a 5 mg/kg/d ía, comprendida entre 1,5 y 5 mg/kg/dia, 1,8 Y 5 mglkg/dia, 1,5 y 4 mg/kg/día, '1,5 y 3 mg/kg/dia, preferentemente comprendida entre 2 y 5 35 mg/kg/día, y de forma todavia mas preferente de aproximadamente 2 mg/kg/día o 4 mg/kg/dia en una sola toma se puede administrar sola o asociada por ejemplo con una dosis de lEC comprendida entre 0,1 y 0,6 mglkgldía, ylo una dosis de pimobendán de 0,25-2 mglkg/dia. l os gatos que padecen CMH se tratan en el marco de la presente descripción mediante la administración de una dosis dialÍa de antagonista de la aldosterona superior a 1 mglkgJdia, e inferior a S mglkgldía, comprendida entre 1,5 y 5 rnglkg/día, 1,8 y 5 mglkgldia, 1,5 y 4 mg/kg/día, 1,5 y 3

40 mg/kg/dia, preferentemente comprendida entre 2 y S mg/kg/dia, y de forma todavia más preferente de aproximadamente 2 mglkg/dia o 4 mglkgldia en una sola toma se puede administrar sola o asociada por ejemplo con una dosis de lEC comprendida entre 0,1 y 0.6 mglkg/dia.

Estas administraciones se pueden efectuar separadélmente o asociadas de foona simultanea o secuencial. Igualmente, las composiciones administradas tales como se han descrito anteriormente se pueden presentar en

45 forma de disoluciones liquidas, en forma de suspen,siones, sólidas o semisolidas, en forma de polvos, de comprimidos, de capsulas, de gránulos, de grageas, de capsulas duras, de pulverizaciones, de sellos, de píldoras, de tabletas, de pastas, de implantes o de geles.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

so Se han realizado estudios farmacocineticos de la espironolactona en administración oral en diferentes especies, tales como ratas, perros, y monos utilizando espironolactona marcada (22· '~Cespironolactona). Los resultados se han presentado en forma de curvas logaritmicas en la Figura 1, Y muestran un porcentaje de radiactividad en el plasma elevado en ratas (66%) y perros (76%) y mas b,:ljo en monos (33%) después de 4 horas de administración de espironolactona por vía oral.

SS Se ha descubierto segun la presente descripción Que contrariamen te a las dosis utilizadas para los tratamientos de pacientes humanos, la dosis óptima de espironolactona para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en los animales de compania tales como perros, gatos y caballos estaba próxima a 2 mg/kg/día, l os cambios de los valores logarítmícos (INa·l...,~.". x 10/IK·1"n~.) inducidos por la aldosterona se han medido despues de tratamiento con espironolactona.

Para realizar estos estudios, se han utilizado perros sanos de raza beagle (n = 15) de menos de un año de edad, y que pesaban entre 11,9 y 14,3 kg al comienzo del estuclio. Previamente han sido tatuados para poderles identificar facilmente y se han colocado en cajas individuales de acero inoxidable. La temperatura de la habitación se ha mantenido entre 17·21 c, y la humedad entre 45 y 65%. Por otra parte, las habitaciones se han iluminado durante 12 horas y luego se han dejado a oscuras durante 12 horas.

Se ha utilizado el modelo de evaluación de la actividad anti·aldosterona lal como se ha descrito por Hofman L.M. el al. (1975, The Journal of Pharmaco/ogy and Expermi"mental Therapeutics, 194, 450-456). Segun este modelo experimental, se ha inyectado la aldosterona inmediatamente despues de la administración oral de comprimidos de espironolactona (10 mg, 40 mg u 80 mg). Se ha efectuado un estudio preliminar con el fin de determinar el valor de la EDeo para el efecto natriuretico de la aldosterona sola. Todos los animales habían sido dosificados de forma sucesiva con un vector (grupo testigo) y luego en presencia de aldosterona administrada en dosis crecientes de 0,3 ~g/kg: 1 ~gfkg Y 3 ~g/kg. Se ha dejado un periodo de eliminación de al menos 48 horas entre cada administración. La dosis óptima de aldoslerona de 3 ~g/kg se ha elegido así al final de este estudio preliminar, y constituye una dosis de referencia que permite establecer correlaciones con la aldosteronemia observada en los perros que sufren insuficiencia cardiaca.

l os perros descritos anteriormente se han asignado a diferentes grupos de Iratamiento (A, B, C, O y El y se ha dejado un periodo de reposo entre los tratamientos.

Las dosis de espironolactona ensayadas se han administrado por alimentación forzada durante una sola administración. Los comprimidos de espironolactona se han dividido en dos partes y se ha administrado un máximo de Ires comprimidos al perro con el objetivo de alcanzar la dosis. Un grupo A de control negativo no ha recibido mas que el excipiente farmaceutico. El grupo B de control pOSitivo no ha recibido mas que 3 ~g/kg de aldosterona. El grupo C ha recibido 3 ~g/kg de aldosterona y 0,88 mglkg de espironolaclona. El grupo D ha recibido 3 ~g/kg de aldosterona y 2 mg/kg de espironolactona. El grupo E ha recibido 3 ~glkg de aldosterona y 8 mglkg de espironolactona. Los animales se mantuvieron en sus cajas individuales en ayunas y sus orinas eran recogidas aproximadamente 16 horas anles del tratamiento, A continuación se dieron 200 9 de alimentos inmediatamente después del tratamiento.

Se han tomado muestras de sangre (5 mi) de la vena cefálica inmediatamente despues de la administración de espironolactona y luego a 3, 6, 9, 12 Y 24 horas después del tratamiento. Los tubos se han centrifugado rápidamente a 1,500 rpm durante 10 minutos a una temperatura de +4"C ± 2"C), y el plasma se ha repartido en dos tubos de propileno (1 ,2 mL). Las muestras se han congelado y se han conservado en la oscuridad a aproximadamente -ao°c. El dia del ensayo, las vejigas de los animales fueron vélciadas por cateterización, y tuego a las 6 horas y a las 24 horas después del tratamiento. Igualmente, la orina se hil recuperado durante periodos de tiempo que van de To-T6h: T6~-T12h Y T12h-T24n.

Las concentraciones plasmaticas de aldosterona se han medido a continuación por radioinmunoensayo en fase sólida (Coat-A-Count® Aldosterone) basado en la utilización de un anticuerpo especifiCO de la aldosterona inmovilizado en la pared del tubo de polipropileno. l.a 1251-aldosterona marcada entra en competición con la aldosterona que circula en la mueslra (200 ¡.JL) para la fijación en el anticuerpo. Después de calibración y recuento, se ha determinado así la cantidad de aldosterona presente en la muestra después de recuento. El intervalo estaba comprendido entre 25 y 1.200 pg/mL.

los niveles de sodio y de potasio en la orina se han determinado mediante un osmÓmetro. Se ha utilizado un método de detección mediante HPlC acoplado a la detección UV para medir los niveles plasmalicos de espironolactona y delos metabolitos (70·tiometil·espirolactona y canrenona). Segun este método, se han mezclado 500 ~l de plasma con acetato de etilo (80120, VN) coma disolventes. Se han extraído la espironolactona, la 70IIometll·esplrolactona de 1,1,1 tricloroetano y la canrenona mediante extracción liquido-liqUidO. Los compuestos y el patrón interno (es decir la metil-testosterona) se han separado en columna Kromasil C18. Los niveles de cuantificación eran de 10 ~g/L para todos los compuestos con una variación de +/-14%.

Los estudios de farmacocinética de las concentraciones plasmaticas de espironolactona y de los melabolitos se han realizado utilizando un programa de analisis por regresión lineal (Kinetica versiÓn 4.0. THERMO ELECTRON Corporation, USA).

La respuesta Na·'K· a la administración de espironolactona se ha evaluado midiendo la relación logarítmica {(Na 'lunn'riI x 1 O/[K']unnan,l de las concentraciones urinari.as de Na -/K-recogidas en tiempo O, es decir justo después de la administración de espimnolactona y 6 horas de:spues de la administración de espironolactona. No se ha aportado ninguna concentración para renejar los niveles de base logarJlmlcos de ([Na')urinan. x 10f[K'l...,n,na) y sólo se ha efectuado el modelo del E"",. model a partir de la administración de la espironolactona. Se ha analizado la relación entre la razón logaritmica ([Na°]...nn"..;. x 10I[K·)ur;n.,.) durante las primeras 6 horas de medida del efecto en función de la dosis de espironolactona segun el modelo sigmoidal clasico Ema. (Ecuacion 3):

3: En + ( E .....-Eo) l: 003f'(..pl.OAOI.<wnG "'~I·.) Ec.3

EO.. :II D".iJ(~." •• ".,.«."...".,,1

en la que Eo es el efecto de base medido como cambio del lag ((Na+],",nlrl x 10I[K'",n~";I) durante el periodo que va de O a 6 horas despues de la administración de la ~lldosterona sola (control positivo), E_~ es el maximo de respuesta de los niveles de Na' y K' expresado en terminos de lag UNa'luMar, x 10/(K'}unr..¡a) durante el periodo que va de O a 6 horas después de la administración ele espironolaclona, ED5(J corresponde a la cantidad de espironolactona necesaria para alcanzar 50% de la respuesta maxima (es decir mitad lag UNa']cor..". x 10/IK"j,m), E...."Eo es la diferencia en el efecto medido dellog(Na' • ID/K') durante el periodO que va de O a 6 horas después de la administración de la espironOlactona, EIDg(Na. " 101'(') es el efecto en presencia de espironolactona. Dosis¡upl"OflO/JK;ron.. tng¡1q¡, Ea, EIog lJNa'~ ~ 101/K+7Dma. Y ED5(J se han obtenido por regresión no lineal, y n es el coeficiente de Hill que describe la relación dosis-efecto.

Se ha realizado un analisis estadístico con el programa STATGRAPHICS Plus version 4.1. (ManugesUcs, Inc., Rockville, Maryland, U.S.A). Se han presentado los resultados como medias f SD. El P < 0,05 se considera como significativo.

La Tabla 3 siguiente presenta los parámetros farmacocinéticos de canrenona obtenidos para cada dosis de espironolactona de 0,8 mglkg, 2 mg/kg, y 8 mglkg. El aclaramiento aparente para cada dosis (CIGanten"",,) era de 26 ± 8 lIkg/h·'.

Tabla 3

Parametro Dosis (mg/kg)

O,B 2,0 B,O

AUC,nf (~g·h·r') 426,6 ± 306,7 1099,0 f 358,3 4794,2 ± 1393,4

CmIX (lJg/L) 30,9 ± 18,3 74,7:1: 23,9 261,9:1: 53,8

l lNl. (h) 5,0 ± 2,17 5,6 ± 2,8 6,0 ±1 ,6

C"',n (lJg/L) 15,926 ± 4,290 16,951 ± 8,380 177,048:1: 42,495

Aclaramiento (lIkglh) 26,1 :1: 8,36 25,7 t 8,0 23,0:1: 6,2

AUCinf = es el area total bajo la curva de concentración de canrenona en función del tiempo calculado según la regia trapezoidal. Cmax es la concentración plasmática maxima de canrenona; T ma' = es el tiempo para el que la concentración plasmática de canrenona es máxima.

La Figura 2 representa un grafico semi-Iogaritimico de la concentración plasmática de canrenona a lo largo del tiempo después de la administración oral de canrenona en dosis de 0,8 mglkg, 2 mg/kg y 8 mg/kg a 15 perros. La concentración de canre nona se ha detectado hasta 5-6 horas después de la administración. Estas tres curvas han revelado un paralelismo de pendientes terminales. Los valores de AUCcanre<>ornl eran de 427:t 307,1.009:t 358 Y

4.794 :1: 1.393 ~g.h.l"1. Para la C ....., los valores correspondientes eran de 30,9 :1: 18,3, 74,7 :t 23,9 Y 261,9 :1: 53,8 IJg/L.

Se han utilizado las de dosis 0,8 mg/kg, 2 mglkg y B mg/kg de espironolactona en este experimento, y se ha observado la dosis ínhibidora del efecto de la aldosterona en el 109 ([Na']UM_O_ x 10/]K']uh~.ria) para las dosis de 2 mg/kg y 8 mglkg que han permitido invertir completamente el efecto en las primeras 6 horas y 12 horas despuéS de la dosificación. La aldosterona sola ha reducido la eliminación de Na en aproximadamente 65% y los niveles urinarios de K han aumentado un 25%. La espironolactona ha incrementado las relaciones NalK después de un tratamiento con aldosterona. Como media, ha habido una reducción dcllog ([No·Junn.... x 10/[K'lun""n.) de 0,7 ~ 0,22 al,14:1: 0,18 en las muestras de orina recogidas de O a 6 horas después de administración de espironolactona. Las respuestas natriuréticas se han invertido completamente para una dosis de espironolactona de 2 mg/kg, mientras que la dosis de 0,8 mg/kg no tiene ningón efecto en algunos perros. Además se han observado otros incrementos de la eliminación de Na para dosis mas elevadas de espironolactona (8 mg(kg).

La Figura 3 representa la relación dosis-efecto entre las dosis de espironolactona y la relación ([Na"lunNh' x 10/IK']unnanl). La Figura 3 muestra la existencia de una relación dosis-efecto utilizando el modelo (Ecuación 3). El valor de la ED!>(l después de la administración de espironolactona fue de 1,09 mglkg. El valor de Em•• (es decir, el efecto máximo posible de la espironolactona) fue de 1,089 y el valor de Ea (grupo control) fue de 0,257. El valor de E""" -Eo fue de 0,5625 y correspondía a una amplitud de 100%. En consecuencia, la dosis de espironolactona necesaria para restaurar la relación Na'/K' en la orina en perros que han recibido aldosterona y, por lo tanto, en una situación similar a la insuficiencia cardiaca era una dos.is de aproximadamente 2 mg/kg (es decir, E(2 m¡¡lltg) -Eo = 0.4933) y correspondia a la restauración del 88% del efedo, mientras que la dosis de 0,8 mg/kg corresponde a 57% (es decir E(o.! m§/kol -Ea = 0,3233). El valor de ED50 de 1,08 ± 0,28 mg/kg ha sido calculado a partir del modelo de Ema•. La dosis terapéutica eficaz susceptible de restaurar y nonnalizar las relaciones fue de 1,80 mg/kg por dia y corresponde a una restauración del efecto de 88%. Un maximo de perros ha respondido positivamente a un tratamiento con la espironolactona a razón de aproximad,amente 2 mgfl<g por dia.

Ejemplo 2

Se han realizado estudios clinicos en perros que padecen insuficiencia cardiaca para evaluar los efectos a largo 5 plazo (14.15 meses y 3 años) de tratamientos que comprenden la espironolactona en una dosis de 2 mglkg/dia, asi como un lEC (tal como por ejemplo el hidrocloruro de benazeprilo o el enalaprilo, etc .. ).

Se han llevado a cabo estudios clinicos multicentricos, aleatorios, de doble ciego contra placebo. Un ejemplo de estudio na examinado 221 perros, basandose el diagnóstico de insuficiencia cardiaca en slntomas de cardiomegalia

o de cardiomiopatia persistentes después de un primer tratamiento con lEC, De 221 perros, 109 nan recibido por

10 vla oral diaria una dosis de 2 mg/kg/día de espiranolac!l::lna en forma de comprimidos de 10 mg, 40 mg , y/o 80 mg asociados con un lEC (por ejemplo el nidrocloruro df! benazeprilo con una dosis de 0,25 mg/kg/dia), El grupo placebo de 112 perros ha recibido un placebo asociado con un lEC (por ejemplo el hidrocloruro de benazeprilo con una dosis de 0,25 mglkg/día).

Para apreciar los efectos del tratamiento, los dos grupos se han examinado en cinco ocasiones, o sea, durante el

15 primer dla de tratamiento (11), luego durante el 84° (D84), el 16° dia (0162), el día 252 (0252), Y el 3360 día (0336). Este examen ha consistido en un examen clinico de los perros, análisis de orina y sangre, y una radiografia. Ademas, se ha realizado una ecocardiografia en los días DI, 0168 Y 0336.

La eficacia y la ausencia de toxicidad de la administració n de dosis de 2 mgfl<g/d ia de espironolactona asociada con una terapia estándar en perros que padecen insuficiel,cia cardiaca se na demostrado en comparación con los

20 tratamientos estandar solos por los índices de mortalidad y los Indices de mortalidad·morbilidad, englobando estos últimos el conjunto de acontecimientos tales como la muerte, la eutanasia, o el deterioro grave de los perros. Igualmente, los efectos del tratamiento se han evaluado en los síntomas tales como la tos y la movilidad, asi como en la prevención de sintomas tales como la disnea, el fldema pulmonar y la tolerancia al esfuerzo. Los resultados obtenidos en 15 meses se han recogido en la Tabla 4.

25 Tabla 4

Grupos tratados

Número de perros Probabilidad de "supervivencia" (ausencia de morbi-mortalidad) Probabilidad de supervivencia (ausencia de mortalidad)

Espironolactona (2 mglkg/dia) + lEC (por ejemplo, hidrocloruro de benzaprilo , 0,25 mglkg/día)

109 84% 91%

Placebo + lEC (por ejemplo, hidrocloruro de benazeprilo a 0,25 rng/kg/dia)

112 67% 74%

Total

221

Se han llevado a cabo otros estudios clinicos a largo pla¡~o. y han demostrado igualmente una diferencia significativa de las probabilidades de supervivencia (ausencia de mortalidad y/o de morbilidad) entre estos dos grupos de perras tratados con espironolactona + terapia estandar y de!1 grupo con terapia estándar (grupo de referencia). Los

30 resultados de estos diferentes estudios se han presentado en las Figuras 2 a 6.

La Figura 4 ilustra las probabilidades de supervivencia de perros tratados durante una duración de 14 a 15 meses de 91% frente a 74% para el grupo de referencia (p '" 0,011); la Figura 5 muestra los Indices de mortalidad obtenidos a 14·15 meses, de 6% frente a 20% para el grupo de refelrencia (p '" 0,0029); la Figura 6 ilustra las probabilidades de supervivencia de los perros tratados durante un tiempo ele 3 años de 80% frente a 64% para el grupo de referencia

35 (p '" 0,0177); la Figura 7 ilustra las probabilidades de supervivencia de perros tratados desde la etapa 1 de la insuficiencia cardiaca como consecuencia de una insuficiencia valvular en un tiempo de aproximadamente 3,5 anos de 100% frente a 53% (p • 0,033); Y la Figura 8 muestra los In dices de mortJilidad·mortalidad obtenidos a 14-15 meses, de 11% frente a 25%.

Además, se ha observado una mejora de los síntomas tales como la tos y la movilidad en el grupo de los perros con

40 espironolactona, asi como la prevención de los sintomas de disnea, edema pulmona r, tolerancia al esfuerzo, y un deterioro significativamente menor de la tos y de los sincopes. El grupo de control ha mostrado la presentacion de un deterioro más fuerte y más frecuente de todos estos signos clinicos.

Ejemplo 3 las medidas de concentración plasmatica de potasio (mmoUlL) se han efectuado durante la duración de los tratamientos. Se ha demostrado así que la dosis diaria de espironolactona de 2 mglkg/dia que normalmente es una dosis diurética en humanos y perros, no conlleva ninguna lIariación de la calemia o solamente pequeñas variaciones transitorias de calemia en los perros. Los resultados de las medidas de calemia realizadas durante los estudios

5 clinicos anteriormente descritos se han recogido en la siguiente Tabla 5. Solamente se han observado casos esporádicos de hipercalemia débil o moderada y estos acontecimientos eran transitorios. En efeclo, estos acontecimientos de hipercalemia no se han observado mas que en uno o dos casos durante los examenes, y para algunos estaban presentes en el dia D2, antes del comienzo dellralamlenlo.

Tabla 5

Hipercalemia débil Y transitoria 15,9 a 6,4 mmollL)

Hipercatemia moderada y transitoria (6,5 a 7,5 mmollL)

Grupo espironolactona

Grupo placebo

Estudio cllnico 3 meses (6 análisis durante la duración del estudio)

5 210

Estudio cHnico 2 meses (a análisis duran le la duración del estudio)

3 112

Estudio clinico 12 meses (5 analisis durante la duración del estudio)

3 212

11/109 (10,1%)

5/112 (4,5%) 3/109 (2,8%) 4/1 12 (3,6%)

Igualmente, la Figura 9 muestra una calemia estable en los dos grupos de perros tratados y placebo, con algunos casos raros de hipercalemia débil o moderada y de naturaleza transitoria.

•

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Composición veterinaria para su ulilizacion en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en perros ylo galos que comprende espironolaclona o sus metabolitos elegidos entre canrenona, acido canrenoico, 1513-0H canrenona, 21OH canrenona, canrenoato de potasio, 7o-fio-espironolactona, 7a-tiometilespironolaclona y 6f3-hidroxi-7-atiomelilespironOJ3Clona, y un vehiculo farmacéulicamente aceptable, caracterizada por que dicha espironolactona o sus metabolilos se administran a una dosis terapéutica comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día, en una sola toma, en asociación con un ¡nótropo.

2. 2.

   Composici6n veterinaria para su utilización según la relvindicacion 1, caracterizada por Que la espironolactona o sus metaboliloS se administran en una dosis terapéutica de 2 mglkgldla o de 4 mg/kg/dla.

3. 3.

   Composición veterinaria para su utilización segün una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicho inotropo es pimobendim o levosimendan o digoxina.

4. 4.

   Composición veterinaria para su utilizaciÓn segun la reivindicación 3, caracterizada por que comprende 0,25-2 mglkgldia de pimobendan o 0,025-0,5 mglkg/dia de levo$imendán.

5. 5.

   Composición veterinaria para su utilización segun la reivindicacion 3 6 4. caracterizada por que el pimobendan o levosimendán o digoxina se administran oralmente o por inyección.

6. 6.

   Composicion veterinaria segun una cualquiera de las reiVindicaciones precedentes para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva con regurgitación valvular que tiene su origen en una enfennedad valvular degenerativa en perros '110 una cardiomiopatia dilatada en perros '1/0 para su utilización en el tratamiento de una cardiomiopalia dilatada en perros y/o gatos '1/0 para su utilización en el tratamiento de una cardiomiopatia hipertrófica en gatos.

7. 7.

   Composición veterinaria segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca no descompensada, '1 caracterizada por que se administra antes de la aparición de edemas en perros '110 gatos.

   a. Composición veterinaria para su utilización segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que se presenta en una forma administrable por via oral, nasal, intradimnica, cutánea o patenteral
8. 9. ComposiCión veterinaria para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por Que se presenta en forma de una disolución liquida, en forma de una suspensión, en forma sólida

   o semi·sólida, en fonna de polvos, de comprimidos, de capsulas, de granulas, de grageas, de capsulas duras, de pulverizaciones, de sellos, de píldoras, de tabletas. de pastas. de implantes o de geles.