ES2563455T3 - Derivados de benzopirano, método de producción y uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Derivados de benzopirano de la fórmula general**Fórmula** en la que: D representa S u O; R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, nitro, amino, ciano, cianometilo, perhalometilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6, sulfamoílo, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, formilo, alquilcarbonilamino C1-6, R8-ariltio, R8- arilsulfinilo, R8-arilsulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-6, carbamoilo, carbamoilmetilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6-carbonilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6-tiocarbonilo, ureido, monoalquil- o dialquilamino C1-6-carbonilamino, tioureido, monoalquil- o dialquilamino C1-6-tiocarbonilamino, monoalquil- o dialquilamino C1-6-sulfonilo, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, acilo, R8-arilo, R8-aril-alquilo C1-6, R8-ariloxi; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o, R5 y R6 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; R7 es 2-, 3- o 4-piridilo opcionalmente mono- o polisustituido con R1 o R7 es 2- o 3-tienilo opcionalmente mono- o polisustituido sustituido con R1 o R7 es fenilo mono- o polisustituido con R1 con la excepción de R7 que representa C6H5; R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, ciano, cianometilo, perhalometilo; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma polimórfica y tautomérica.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de benzopirano, metodo de produccion y uso de los mismos
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de benzopirano, a su metodo de produccion, a una composicion que comprende los derivados y a su uso.
Los canales de potasio sensibles a ATP (canales de Katp) tienen un interes particular. Dichos canales se encuentran en varios tipos celulares incluidas las celulas endocrinas, celulas de musculo esqueletico y musculo liso, celulas cardiacas y neuronas centrales. Los canales de Katp estan involucrados en muchos procesos fisiologicos tales como la secrecion de hormonas, la actividad contractil de las celulas de musculo liso, la proteccion del miocardio y la liberacion de neurotransmisores. Se sabe que varios compuestos activan los canales de Katp y se han denominado "compuestos de apertura de los canales de potasio" (PCO). Se sabe que los compuestos de apertura de los canales de potasio son capaces de relajar el musculo liso vascular y por tanto se han usado para el tratamiento de la hipertension. Es bien sabido que la actividad vasorrelajante de los PCO de benzopirano, tales como la cromakalima (Figura 1), se debe en parte a la presencia de un grupo OH en posicion 3 del heterociclo.
Por otra parte, la cromakalima es muy poco activa como inhibidor de la secrecion de insulina, lo que refleja una mala actividad como PCO sobre los canales de Katp pancreaticos.
De hecho, los documentos EP 0480257 y EP 0489404 desvelan el uso de un activador de los canales de potasio, en particular la cromakalima, para procedimientos de cirugla cardiaca o para la reduccion o prevencion del deterioro de la funcion cardiaca, respectivamente.
Ademas, Atwal en Journal of Medicinal Chemistry 1993 36(4), ensena el uso de compuestos de apertura de los canales de potasio sensibles a ATP, en particular la cromakalima, como agente antihipertensivo. En Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38(11) Atwal informa de un mejor efecto anti-isquemico cardioselectivo de las benzopiranilcianoguanidinas en comparacion con la cromakalima. Todos esos documentos subrayan el uso de benzopiranos como compuestos de apertura de los canales de potasio para la proteccion de miocardio.
Ahora hemos descubierto nuevos derivados de benzopiranos sin grupo OH en posicion 3 del anillo de benzopirano, pero que llevan un grupo arilurea o ariltiourea en posicion 4, utiles como activadores de los canales de potasio que producen actividad relajante sobre las celulas del musculo liso y sorprendentemente tambien son activos sobre el tejido endocrino pancreatico como inhibidores de la secrecion de insulina.
De acuerdo con la presente invencion se proporciona nuevos derivados de benzopirano que tienen la formula general (I)
NC
Figura 1
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en la que:
D representa S u O;
Ri, R2, R3 y R4 son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, nitro, amino, ciano, cianometilo, perhalometilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6, sulfamoilo, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, formilo, alquilcarbonilamino C1-6, R8-ariltio, R8- arilsulfinilo, R8-arilsulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-6, carbamoilo, carbamoilmetilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6-carbonilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6-tiocarbonilo, ureido, monoalquil- o dialquilamino C1-6-carbonilamino, tioureido, monoalquil- o dialquilamino C1-6-tiocarbonilamino, monoalquil- o dialquilamino C1-6-sulfonilo, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, acilo, R8-arilo, R8-aril-alquilo C1-6, R8-ariloxi;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 o, R5 y R6 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo carbociclico de 3 a 6 miembros;
R7 es fenilo mono- o polisustituido con R1 con la excepcion de R7 que representa C6H5 o R7 es 2-, 3- o 4-piridilo opcionalmente mono- o polisustituido con R1 o R7 es 2- o 3-tienilo opcionalmente mono- o polisustituido con R1;
R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, ciano, cianometilo, perhalometilo;
Dentro de su ambito la invencion incluye todos los isomeros opticos de los derivados de benzopirano de formula (I), algunos de los cuales son opticamente activos, y tambien sus mezclas que incluyen mezclas racemicas.
El ambito de la invencion tambien incluye todas las formas polimorficas y todas las formas tautomericas de los derivados de benzopirano de formula (I) tales como las siguientes estructuras tautomericas.
- H'N^ R, H'N^D
- V' H^R7 N^DH 1 N'R7 R^'N^DH
- I I R2yVS
- r*y\ RzyVS
- f<4
- r4 r4 5
- a)
- (T) (I”)
Las sales incluyen sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables, sales metalicas farmaceuticamente aceptables, o sales de amonio opcionalmente alquiladas, tales como tales como clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, fosforico, sulfurico, trifluoroacetico, tricloroacetico, oxalico, maleico, piruvico, malonico, succinico, citrico, tartarico, fumarico, mandelico, benzoico, cinamico, metanosulfonico, etanosulfonico, picrico y similares, e incluyen acidos relacionados con las sales farmaceuticamente aceptables enumeradas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) e incorporados en este documento por referencia, o litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
El termino "halo" o "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "alquilo C1-6" tal como se usa en el presente documento, solo o en combination, se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 4- metilpentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, y similares.
El termino "cicloalquilo C3-8" tal como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un radical de un hidrocarburo ciclico saturado con el numero indicado de carbonos tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El termino "alcoxi C1-6", tal como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo alquilo C1-6 unido a traves de un oxigeno de eter que tiene su enlace de valencia libre del oxigeno del eter y tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi.
El termino "alcoxi C1-6-alquilo C1-6" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de 2-12 atomos de carbono interrumpido por un O, tal como por ejemplo, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2 y similares.
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El termino "C6H5" tal como se usa en el presente documento se refiere a un fenilo no sustituido.
El termino "perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.
El termino "monoalquilamino C1-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino en el que uno de los atomos de hidrogeno esta sustituido con una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que tiene el numero indicado de atomos de carbono, tales como por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, n- butilamino, sec-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, 2-metilbutilamino, n-hexilamino, 4- metilpentilamino, neopentilamino, n-hexilamino, 2,2-dimetilpropilamino y similares.
El termino "dialquilamino C1-6" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo amino en el que los dos atomos de hidrogeno estan sustituidos independientemente con una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene el numero indicado de atomos de carbono tal como dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, dipropilamino, N-(n-butil)-N-metilamino, di(n-pentil)amino, y similares.
El termino "alquiltio C1-6" tal como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo alquilo inferior unido a traves de un atomo de azufre divalente que tiene su enlace de Valencia libre del atomo de azufre y que tiene de 1 a 6 atomos, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio.
El termino "sulfamollo" se refiere a un grupo -SO2NH2.
El termino "alquilsulfonilo C1-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo C1-6 unido mediante un grupo sulfonilo tal como por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, n- hexilsulfonilo y 2,2-dimetilpropilsulfonilo.
El termino "sulfinilo" se refiere a un grupo (-S(=O)-).
El termino "alquilsulfinilo C1-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado unido mediante un grupo sulfinilo (-S(=O)-), tal como por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, y similares.
El termino "alquilcarbonilamino C1-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino en el que uno de los atomos de hidrogeno esta sustituido con un grupo acilo, tal como por ejemplo acetamido, propionamido, isopropilcarbonilamino, y similares.
El termino "Rs-arilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a fenilo, 1 -naftilo o 2-naftilo opcionalmente mono- o polisustituido con Rs.
El termino "Rs-aril-alquilo C1-6" tal como se usa en el presente documento se refiere a una cadena carbonada saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono sustituidos con un carbohidruro aromatico, el grupo arilo que opcionalmente esta mono- o polisustituido con Rs, tal como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1- naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo y similares.
El termino "Rs-ariltio", tal como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un grupo arilo unido mediante un atomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre del atomo de azufre, el grupo arilo que opcionalmente esta mono- o polisustituido con Rs, tal como por ejemplo, feniltio, (4-metilfenil)tio, (2-clorofenil)tio y similares. El termino "Rs-ariloxi" tal como se usa en el presente documento se refiere a fenoxi, 1-naftiloxi o 2- naftiloxi opcionalmente mono- o polisustituidos con Rs.
El termino "Rs-arilsulfinilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido a traves de un grupo sulfinilo (-S(=O)-), el grupo arilo que esta opcionalmente mono- o polisustituido con Rs, tal como por ejemplo, fenilsulfinilo, (4-clorofenil)sulfinilo, y similares.
El termino "Rs-arilsulfonilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido a traves de un grupo sulfonilo, el grupo arilo que opcionalmente esta mono- o polisustituido con Rs, tal como por ejemplo, fenilsulfonilo, tosilo, y similares.
El termino "alcoxicarbonilo C1-6" tal como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alcoxi C1-6 unido mediante un grupo carbonilo tal como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 3- metilbutoxi-carbonilo, n-hexoxicarbonilo y similares.
El termino "monoalquilaminocarbonilo C1-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente
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monovalente que comprende un grupo monoalquilamino Ci-6 unido mediante un grupo carbonilo tal como por ejemplo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n- butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n- pentilaminocarbonilo, 2-metilbutilaminocarbonilo, 3-metilbutilamino-carbonilo, n-hexilaminocarbonilo, 4- metilpentilaminocarbonilo, neo-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y 2,2-dimetilpropilaminocarbonilo.
El termino "dialquilaminocarbonilo CW tal como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo dialquilamino Ci-6 unido mediante un grupo carbonilo tal como dimetilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, N-(n-butil)-N- metilaminocarbonilo, di(n-pentil)aminocarbonilo, y similares.
El termino "monoalquilaminotiocarbonilo Ci-6" tal como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo -monoalquilamino Ci-6 unido a traves de un grupo tiocarbonilo tal como por ejemplo metilaminotiocarbonilo, etilaminotiocarbonilo, n-propilaminotiocarbonilo, isopropilaminotiocarbonilo, n- butilaminotiocarbonilo, sec-butilaminotiocarbonilo, isobutilaminotiocarbonilo, terc-butilaminotiocarbonilo, n- pentilaminotiocarbonilo, 2-metilbutilaminotiocarbonilo, 3-metilbutilaminotiocarbonilo, n-hexilamino-tiocarbonilo, 4- metilpentilaminotiocarbonilo, neopentilaminotiocarbonilo, n-hexilaminotiocarbonilo y 2-2-
dimetilpropilaminotiocarbonilo.
El termino "ureido" se refiere a un grupo -NHCONH2.
El termino "tioureido" se refiere a un grupo -NHCSNH2.
El termino "monoalquilaminocarbonilamino Ci-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino en el que uno de los atomos de hidrogeno esta sustituido con un grupo monoalquilaminocarbonilo Ci-6 tal como por ejemplo metilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, n-propilaminocarbonilamino, isopropilaminocarbonilamino, n-butilaminocarbonilamino, sec-butilaminocarbonilamino, isobutilaminocarbonilamino, terc-butilaminocarbonilamino, y 2-metilbutilaminocarbonilamino.
El termino "dialquilaminocarbonilamino Ci-6" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo amino en el que uno de los atomos de hidrogeno esta sustituido con un grupo dialquilaminocarbonilo Ci-6 tal como dimetilaminocarbonilamino, N-etil-N-metilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, dipropilaminocarbonilamino, N-(n-butil)-N-metilaminocarbonilamino, di(n-pentil)aminocarbonilamino, y similares.
El termino "monoalquilaminosulfonilo Ci-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino Ci-6 unido mediante un grupo sulfonilo tal como, por ejemplo metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, sec-butilaminosulfonilo, isobutilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, 2- metilbutilaminosulfonilo, 3-metilbutilaminosulfonilo, n-hexilamino-sulfonilo, 4-metilpentilaminosulfonilo, neopentilaminosulfonilo, n-hexilamino-sulfonilo y 2,2-dimetilpropilaminosulfonilo.
El termino "dialquilaminosulfonilo Ci-6" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo dialquilamino Ci-6 unido mediante un grupo sulfonilo tal como dimetilaminosulfonilo, N-etil-N-metilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, dipropilaminosulfonilo, N-(n-butil)-N- metilaminosulfonilo, di(n-pentil)aminosulfonilo, y similares.
El termino "cicloalquilo C3-8" tal como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un anillo carboxllico saturado de 3 a 8 atomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
El termino "isotiocianato" tal como se usa en el presente documento se refiere a R7-N=C=S en la que R7 es como se ha descrito anteriormente.
Derivados de benzopirano preferidos de la invencion son aquellos en los que R7 es un elemento seleccionado del grupo que consiste en (piridilo y fenilo) y Ri o R7 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de (hidrogeno, halogeno, ciano y nitro).
Los derivados de benzopirano mas preferidos son
R/S-4-(3-Clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-i-benzopirano.
R/S-6-Cloro-4-(3-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-i-benzopirano.
R/S-4-(4-Clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-i-benzopirano.
R/S-6-Cloro-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-i-benzopirano.
R/S-6-Bromo-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-i-benzopirano.
R/S-4-(3-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-i-benzopirano.
R/S-6-Cloro-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-i-benzopirano.
R/S-6-Bromo-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-i-benzopirano.
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R/S-4-(4-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-trifluorometilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
R/S-4-(2-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-4-(2-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-4-(2-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
R/S-4-(3-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-4-(3-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-4-(3-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
R/S-4-(4-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Cloro-4-(4-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
R/S-6-Bromo-4-(4-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Los derivados de benzopirano de formula (I) y sus combinaciones se pueden formular en composiciones tales como comprimidos, capsulas o elixires para la administracion por via oral, en soluciones o suspensiones esteriles.
Los derivados de benzopirano de la presente invencion interaction con los canales de potasio y por tanto actuan como compuestos de apertura o bloqueadores de los canales de potasio regulados por ATP, que los hacen utiles en el tratamiento de diversas enfermedades del sistema cardiovascular, por ejemplo, isquemia cerebral, hipertension, enfermedades isquemicas del corazon, angina de pecho y enfermedades coronarias, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal, el sistema nervioso central y el sistema endocrino.
Puesto que algunos compuestos de apertura de los canales de Katp son capaces de antagonizar los espasmos vasculares en arterias basilares o cerebrales, los derivados de benzopirano de la presente invencion se pueden usar para el tratamiento de trastornos vasoespasticos, hemorragia subaracnoidea y migranas. Los derivados de benzopirano de la presente invencion tambien se pueden usar para el tratamiento de enfermedades asociadas a la disminucion del flujo sangulneo del musculo esqueletico tales como la enfermedad de Raynaud y claudicacion intermitente.
Ademas, los derivados de benzopirano de la invencion se pueden usar para el tratamiento de enfermedades cronicas de las vlas respiratorias, como el asma, y para el tratamiento de inestabilidad muscular del detrusor secundaria a la obstruccion de la salida de la vejiga y por lo tanto para calculos renales ayudando a su paso a traves de la uretra. Los presentes derivados de benzopirano tambien se podrlan usar para el tratamiento de dolencias asociadas a trastornos de la motilidad gastrointestinal tales como el slndrome del intestino irritable. Ademas, estos derivados de benzopirano se pueden usar para el tratamiento de parto prematuro y dismenorrea. Los compuestos de apertura de los canales de potasio hiperpolarizan las neuronas e inhiben la liberacion de neurotransmisores y se espera que dichos derivados de benzopirano se puedan usar para el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, epilepsia, isquemia y enfermedades neurodegenerativas, y para la gestion del dolor.
Ademas, los compuestos de apertura de canales de potasio promueven el crecimiento del cabello, por lo tanto, los derivados de benzopirano de la presente invencion se pueden usar para el tratamiento de la calvicie.
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Los compuestos de apertura de los canales de potasio tambien relajan el musculo liso de la vejiga, y por tanto, los derivados de benzopirano de la presente invencion se pueden usar para el tratamiento de la incontinencia urinaria. En enfermedades como la nesidioblastosis y el insulinoma en las que una hipersecrecion de insulina causa hipoglucemia grave, los derivados de benzopirano de la presente invencion se pueden usar para reducir la secrecion de insulina. En obesidad es muy frecuente encontrar hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. Esta dolencia podrla dar lugar al desarrollo de diabetes no dependiente de insulina (DMNDI). Se espera que los compuestos de apertura de los canales de potasio y por tanto los derivados de benzopirano de la presente invencion se puedan usar para reducir la hiperinsulinemia y de ese modo prevenir la diabetes y reducir la obesidad. En DMNDI manifiesta, el tratamiento de hiperinsulinemia con compuestos de apertura de los canales de potasio, y por tanto con los presentes derivados de benzopirano, puede ser beneficioso en la restauracion de la sensibilidad a la glucosa y la secrecion normal de insulina. En casos precoces de diabetes dependiente de insulina (DMDI) o en casos prediabeticos, los compuestos de apertura de los canales de potasio y por lo tanto los presentes derivados de benzopirano se pueden usar para inducir la entrada en reposo de las celulas beta que puede prevenir la progresion de la enfermedad autoinmune.
Los compuestos de apertura de los canales de potasio de la presente invencion se pueden administrar en combinacion con un inmunosupresor o con un agente como la nicotinamida, que reducira la degeneracion autoinmune de las celulas beta.
La combinacion de la entrada en reposo de las celulas beta con un tratamiento de proteccion de las celulas beta contra la deficiencia/citotoxicidad de celulas beta mediada por citoquinas es otro aspecto de esta invencion. La diabetes tipo 1 o que requiere insulina (DMDI) as! como DMDI de inicio tardlo (tambien conocida como tipo 1,5, por ejemplo, pacientes de tipo 2 que no requieren insulina (DMNDI) con auto-reactividad contra epltopos de celulas beta que mas tarde se evoluciona a diabetes que requiere insulina) tienen monocitos/linfocitos autorreactivos circulantes que tienen querencia por los islotes/celulas beta y libera sus citoquinas. Algunas de estas citoquinas (por ejemplo, la interleucina-1p (IL-1 p), factor de necrosis tumoral a (TNF-a) e interferon y (IFN-y)) son especlficamente toxicas para las celulas beta, por ejemplo mediante la induccion de oxido nltrico (NO) y otros radicales libres. La inhibition de esta citotoxicidad, por ejemplo, mediante la co-administration de nicotinamida (NA), uno de sus derivados u otros compuestos de citoquinas protectores a pacientes prediabeticos/diabeticos tratados con el compuesto PCO, es un ejemplo de este aspecto. La nicotinamida pertenece a la familia de la vitamina B y se obtiene a partir del acido nicotlnico por amidacion del grupo carboxilo. No muestra ninguna de las propiedades farmacologicas de la nicotina. La NA se convierte en NAD+, que actua como coenzima para protelnas implicadas en la respiration tisular. Se ha propuesto que la NA influye en varios de los eventos moleculares intracelulares putativos despues de un ataque inmune sobre celulas beta. Los experimentos con animales y experimentos tempranos no ciegos en seres humanos han indicado un papel protector de este compuesto contra la DMDI as! como en la destruction de celulas beta mediada por citoquinas/sistema inmune. Sin embargo, otro aspecto de esta solicitud se refiere a la utilization de un compuesto PCO solo o en combinacion con el inhibidor del deterioro de celulas beta mediado por citoquinas/sistema inmune, en trasplante, por ejemplo trasplante de islotes en pacientes diabeticos.
Los derivados de benzopirano de la presente invencion que actuan como bloqueadores de los canales de Katp se pueden usar para el tratamiento de DMNDI.
Preferentemente, los derivados de benzopirano de la presente invencion se pueden usar para el tratamiento o la prevention de enfermedades del sistema endocrino tales como la hiperinsulinemia y la diabetes.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invencion se refiere a un derivado de benzopirano de la formula I general o una de sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables para su uso como sustancia terapeuticamente aceptable, preferentemente para su uso como sustancia terapeuticamente aceptable en el tratamiento de hiperinsulinemia y el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
Ademas, la invencion tambien se refiere al uso de derivados de benzopirano de formula I como medicamentos utiles para el tratamiento de la hiperinsulinemia y el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
En otro aspecto mas, la presente invencion se refiere a metodos para preparar los compuestos mencionados anteriormente.
Los metodos comprenden:
- la reaction de un compuesto de formula (II)
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en la que R representa NH2 y Ri, R2, R3 y R4 se definen como para la formula (I) con un isotiocianato o un isocianato de formula (III)
R7-N=C=D (III)
en la que D representa S u O y R7 se define como para la formula (I);
la reaccion de un compuesto de formula (II) en la que R representa -N=C=S y Ri, R2, R3 y R4 se definen como para la formula (I) con una amina de formula (IV).
R7-NH2 (IV)
15 Los compuestos de formula (II) en la que R representa NH2 se preparan de acuerdo con la bibliografia a partir del fenol apropiado. El metodo de preparacion se describe por Khelili, S.; Nguyen, P.-A.; Lebrun, P.; Delarge, J. y Pirotte, B. en Pharm. Pharmacol. Commun. 1999, 5, 189-193, incorporado por referencia e ilustrado en las etapas i a vi del esquema 1.
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Reactivos: (i) (CH3CO)2O, H2SO4; (ii) AICI3; (iii) R5R6C=O, pirrolidina; (iv) NaBH4, CH3OH; (v) CH3CH, H2SO4; (vi) HCl 37 %; (vii) R7NCD (D = O, S), CH2Ch; (viii) 1,1'-tiocarbonildiimidazol, 1,4-dioxano; (ix) 5 R7NH2, CH2Cl2.
Los compuestos de formula (IV) en la que R7 representa
se preparan de acuerdo con la bibliograffa. El metodo de preparacion se describe por Barker, J.-M.; Huddleston, P.- R. y Wood, M.-L. en Synthesis 1977, 255, incorporado por referencia e ilustrado en el esquema 2.
Esquema 2.
nh3voogcooh
Reactivos: acido oxalico dihidrato; 2-propanol; 1,1 -tiocarbonildnmidazol, 1,4-dioxano.
Se preparan isotiocianatos de 3-tienilo (5 - esquema 2) por tratamiento de 3-aminotiofenos (4 - esquema 2) con 1,1'- tiocarbonildiimidazol en 1,4-dioxano de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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Se anadio 1, 1 '-tiocarbonildiimidazol (1,01 g, 0,00567 mol) a una solucion agitada de 3-aminotiofeno (0,55 g, 0,0056 mol) disuelto en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla se sometio a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 20 minutos.
10 La solucion se concentro a presion reducida y se anadio eter dietllico al residuo. La capa organica se lavo con una solucion de acido clorhldrico 0,1 M. El dietileter se extrajo a presion reducida. El aceite resultante se uso sin purificacion adicional.
Se preparan los compuestos de formula (IV) en la que R7 representa
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de acuerdo con la bibliografia. El metodo de preparacion se describe por Binder, D.; Habison, G. y Noe, C. en Communications 1977, 255, incorporado por referencia e ilustrado en el esquema 3.
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El metodo de preparacion de los compuestos de formula (I) se ilustra adicionalmente en el esquema 1 y en los siguientes ejemplos que, sin embargo, no se deben interpretar como limitantes.
Los puntos de fusion se determinaron en un aparato capilar Buchi 530 y estan sin corregir. Los espectros de IR se registraron como granulos de KBr en un espectrofotometro FTIR 1000 Perkin-Elmer. Los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento Bruker AW-80 (80 MHz) usando DMSO-d6 como disolvente con hexametildisiloxano (HMDS) como patron interno; los desplazamientos qulmicos se presentan en valores 5 (ppm) con respecto al HMDS interno. Las abreviaturas s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete y a = ancho se utilizan en todas partes. Los analisis elementales (C, H, N, S) se realizaron en un analizador elemental Carlo-Erba EA 1108 y estaban dentro del ± 0,4 % de los valores teoricos. Todas las reacciones se verificaron rutinariamente por TLC sobre gel de sllice Merck 60 F524.
Ejemplo 1 - R/S-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(2-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-metilfenilo (0,32 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (57 %). Punto de fusion: 163,5-165 °C, IR (KBr): u: 3340, 3130 (N-H), 2972 (C-H alifatico), 1191 (C=S) cm'1, Anal. (C19H21N2OSF) C, H, N, S.
Ejemplo 2 - R/S-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-metilfenilo (0,31 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (51 %). Punto de fusion: 156,5-157,5 °C, IR (KBr): u: 3345, 3130 (N-H), 2974 (C-H alifatico), 1199 (C=S) cm’1, Anal. (C19H21N2OSCl) C, H, N, S.
Ejemplo 3 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-metilfenilo (0,26 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se
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anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (55 %). Punto de fusion: 162,5-163 °C, IR (KBr): u: 3347, 3168 (N-H), 2972 (C-H alifatico), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2OSBO C, H, N, S.
Ejemplo 4 - R/S-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-metilfenilo (0,32 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (64 %). Punto de fusion: 137-139 °C, IR (KBr): u: 3376, 3171 (N-H), 3010 (C-H aromatico), 2977, 2922 (C-H alifatico), 1197 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2OSF) C, H, N, S.
Ejemplo 5 - R/S-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-metilfenilo (0,31 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (60 %). Punto de fusion: 151-152 °C, IR (KBr): u: 3367, 3164 (N-H), 2976 (C-H alifatico), 1199 (C=S) cm'1, Anal. (C19H21N2OSQ) C, H, N, S.
Ejemplo 6 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-metilfenilo (0,26 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (46 %). Punto de fusion: 160-161 °C, IR (KBr): u: 3363, 3163 (N-H), 2976 (C-H alifatico), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2OSBO C, H, N, S.
Ejemplo 7 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-metilfenilo (0,35 g, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco. El producto se recristalizo en acetato de etilo:eter de petroleo 40/60 (1:3) (57 %). Punto de fusion: 170170,5 °C, IR (KBr): u: 3181 (N-H), 3031 (C-H aromatico), 2977, 2926 (C-H alifatico), 1195 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2OSF) C, H, N, S.
Ejemplo 8 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-metilfenilo (0,34 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (60 %). Punto de fusion: 172-173,5 °C, IR (KBr): u: 3376, 3191 (N-H), 3035 (C-H aromatico), 2975, 2924 (C-H alifatico), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2OSCO C, H, N, S.
Ejemplo 9 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-metilfenilo (0,28 g, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se
extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se
anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (46 %). Punto de fusion: 176-176,5 °C, IR (KBr): u: 3373, 3189 (N-H), 3033 (C-H aromatico), 2975,2923 (C-H alifatico), 1198 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2OSBO C, H, N, S.
Ejemplo 10 - R/S-4-(2-Clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-clorofenilo (0,31 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se
extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se
anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (57 %). Punto de fusion: 160-162 °C, IR (KBr): u: 3379, 3219 (N-H), 3025 (C-H aromatico), 2978, 2928 (C-H
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aIifatico), 1196 (C=S) cm'1, Anal. (C18H18N2OSFCI) C, H, N, S.
Ejemplo 11 - R/S-6-CIoro-4-(2-cIorofeniIaminotiocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-cIorofeniIo (0,30 mI, 2,3 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-6-cIoro-3,4-dihidro-2,2- dimetiI-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 30 minutos, eI disoIvente se extrajo aI vaclo y eI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se recogio por fiItracion y se anadio eter de petroIeo aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco. EI producto se recristaIizo en acetato de etiIo:eter de petroIeo 40/60 (1:3) (42 %). Punto de fusion: 158159,5 °C, IR (KBr): u: 3360, 3164 (N-H), 2975 (C-H aIifatico), 1195 (C=S) cm’1. AnaI. (C18H18N2OSCI2) C, H, N, S.
Ejemplo 12 - R/S-6-Bromo-4-(2-cIorofeniIaminotiocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-cIorofeniIo (0,24 mI, 1,9 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetiI-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 30 minutos, eI disoIvente se extrajo aI vaclo y eI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se recogio por fiItracion y se anadio eter de petroIeo aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco (54 %). Punto de fusion: 162-163 °C, IR (KBr): u: 3368, 3164 (N-H), 2977, 2949, 2926 (C-H aIifatico), 1196 (C=S) cm-1. AnaI. (C18H18N2OSCIBO C, H, N, S.
Ejemplo 13 - R/S-4-(3-CIorofeniIaminotiocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-6-fIuoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-cIorofeniIo (0,31 mI, 2,4 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-6- fIuoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 30 minutos, eI disoIvente se extrajo aI vaclo y eI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se recogio por fiItracion y se anadio eter de petroIeo aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco. EI producto se recristaIizo en acetato de etiIo:eter de petroIeo 40/60 (1:3) (48 %). Punto de fusion: 171-172 °C, IR (KBr): u: 3380, 3221 (N-H), 3043 (C-H aromatico), 2977, 2931 (C-H aIifatico), 1196 (C=S) cm-1. AnaI. (C18H18N2OSFCI) C, H, N, S.
Ejemplo 14 - R/S-6-CIoro-4-(3-cIorofeniIaminotiocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-cIorofeniIo (0,30 mI, 2,3 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-6-cIoro-3,4-dihidro-2,2- dimetiI-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 30 minutos, eI disoIvente se extrajo aI vaclo y eI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se recogio por fiItracion y se anadio eter de petroIeo aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco (57 %). Punto de fusion: 161,5-163 °C, IR (KBr): u: 3339, 3159 (N-H), 3006 (C-H aromatico), 2976, 2925 (C-H aIifatico), 1199 (C=S) cm-1, AnaI. (C18H18N2OSCI2) C, H, N, S.
Ejemplo 15 - R/S-6-Bromo-4-(3-cIorofeniIaminotiocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-cIorofeniIo (0,24 mI, 1,9 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetiI-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 30 minutos, eI disoIvente se extrajo aI vaclo y eI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se recogio por fiItracion y se anadio eter de petroIeo aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco (68 %). Punto de fusion: 162-163 °C, IR (KBr): u: 3337, 3155 (N-H), 3001 (C-H aromatico), 2975, 2924 (C-H aIifatico), 1199 (C=S) cm-1, AnaI. (C18H18N2OSCIBO C, H, N, S.
Ejemplo 16 - R/S-4-(4-CIorofeniIaminotiocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-6-fIuoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-cIorofeniIo (0,40 g, 2,4 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-6- fIuoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 30 minutos, eI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco. EI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se recogio por fiItracion y se anadio eter de petroIeo aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco. EI producto se recristaIizo en acetato de etiIo:eter de petroIeo 40/60 (1:3) (46 %). Punto de fusion: 193-194 °C, IR (KBr): u: 3237 (N-H), 3041 (C-H aromatico), 2978, 2929 (C-H aIifatico), 1197 (C=S) cm-1, AnaI. (C18H18N2OSFCI) C, H, N, S.
Ejemplo 17 - R/S-6-cIoro-4-(4-cIorofeniIaminotiocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-cIorofeniIo (0,39 g, 2,3 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-6-cIoro-3,4-dihidro-2,2- dimetiI-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 30 minutos, eI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco. EI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se recogio por fiItracion y se anadio eter de petroIeo aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo y se seco (46 %). Punto de fusion: 186-187,5 °C, IR (KBr): u: 3240 (N-H), 3042 (C-H aromatico), 2983, 2933 (C-H aIifatico), 1198 (C=S) cm-1, AnaI. (C18H18N2OSCI2) C, H, N, S.
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Ejemplo 18 - R/S-6-Bromo-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-clorofenilo (0,32 g, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (60 %). Punto de fusion: 173,5-174,5 °C, IR (KBr): u: 3239 (N-H), 3088, 3041 (C-H aromatico), 2984, 2933 (C-H alifatico), 1197 (C=S) cm'1, Anal. (C18H18N2OSClBr) C, H, N, S.
Ejemplo 19 - R/S-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(2-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-metoxifenilo (0,32 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 6-fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (40 %). Punto de fusion: 132-134 °C, IR (KBr): u: 3246 (N-H), 3029 (C-H aromatico), 2978, 2924 (C-H alifatico), 1254 (CHa-O-R), 1196 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2O2SF) C, H, N, S.
Ejemplo 20 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-metoxifenilo (0,31 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (54 %). Punto de fusion: 140-141 °C, IR (KBr): u: 3369, 3181 (N-H), 2976, 2951 (C-H alifatico), 1260 (CH3-O-R), 1195 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2O2SCO C, H, N, S.
Ejemplo 21 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 2-metoxifenilo (0,26 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-
2.2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (63 %). Punto de fusion: 154-155 °C, IR (KBr): u: 3364, 3185 (N-H), 2976, 2950 (C-H alifatico), 1258 (CH3-O- R), 1195 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2O2SBO C, H, N, S.
Ejemplo 22 - R/S-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-metoxifenilo (0,34 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 6-fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (48 %). Punto de fusion: 147-148,5 °C, IR (KBr): u: 3181 (N-H), 3028 (C-H aromatico), 2978, 2926 (C-H alifatico), 1260 (CH3-O-R), 1194 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2O2SF) C, H, N, S.
Ejemplo 23 - R/S-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-metoxifenilo (0,32 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (56 %). Punto de fusion: 152-154 °C, IR (KBr): u: 3308, 3167 (N-H), 2976, 2930 (C-H alifatico), 1262 (CH3-O-R), 1201 (C=S) cm-1. Anal. (C19H21N2O2SCO C, H, N, S.
Ejemplo 24 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-metoxifenilo (0,27 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-
2.2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (61 %). Punto de fusion: 157-158 °C, IR (KBr): u: 3309, 3166 (N-H), 2974, 2930 (C-H alifatico), 1262 (CH3-O- R), 1201 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2O2SBO C, H, N, S.
Ejemplo 25 - R/S-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-metoxifenilo (0,32 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-
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6-fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vacio y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (51 %). Punto de fusion: 158-159,5 °C, IR (KBr): u: 3182 (N-H), 3031 (C-H aromatico), 2972, 2930 (C-H alifatico), 1253 (CHa-O-R), 1196 (C=S) cm'1, Anal. (C19H21N2O2SF) C, H, N, S.
Ejemplo 26 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-metoxifenilo (0,31 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vacio y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (48 %). Punto de fusion: 158-160 °C, IR (KBr): u: 3192 (N-H), 3036 (C-H aromatico), 2974, 2929 (C-H alifatico), 1249 (CH3-O-R), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2O2SCl) C, H, N, S.
Ejemplo 27 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-metoxifenilo (0,26 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-
2,2-dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vacio y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (51 %). Punto de fusion: 153,5-155 °C, IR (KBr): u: 3239 (N-H), 3039 (C-H aromatico), 2975, 2924 (C-H alifatico), 1251 (CH3-O-R), 1195 (C=S) cm-1, Anal. (C19H21N2O2SBO C, H, N, S.
Ejemplo 28 - R/S-4-(3-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-cianofenilo (0,38 g, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vacio y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco. El producto se recristalizo en metanol:agua (1:3) (28 %). Punto de fusion: 168-169 °C, IR (KBr): u: 3227 (N-H), 3041 (C-H aromatico), 2980, 2927 (C-H alifatico), 2236 (C=N), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C19H18N3OSF) C, H, N, S.
Ejemplo 29 - R/S-6-Cloro-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-cianofenilo (0,36 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vacio y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (63 %). Punto de fusion: 185-186 °C, IR (KBr): u: 3338, 3275, 3212 (N-H), 3056 (C-H aromatico), 2976, 2932 (C-H alifatico), 2237 (C=N), 1202 (C=S) cm-1, Anal. (C19H1sN3OSCl) C, H, N, S.
Ejemplo 30 - R/S-6-Bromo-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-cianofenilo (0,30 g, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vacio y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (53 %). Punto de fusion: 181-182 °C, IR (KBr): u: 3329, 3162 (N-H), 3006 (C-H aromatico), 2984, 2930 (C-H alifatico), 2230 (C=N), 1200 (C=S) cm-1. Anal. (C19H1sN3OSBr) C, H, N, S.
Ejemplo 31 - R/S-4-(4-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-cianofenilo (0,38 g, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vacio y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (47 %). Punto de fusion: 202-202,5 °C, IR (KBr): u: 3248 (N-H), 3096, 3055 (C-H aromatico), 2989, 2974, 2950, 2933 (C-H alifatico), 2227 (CeN), 1197 (C=S) cm-1, Anal. (C19H18N2OSF) C, H, N, S.
Ejemplo 32 - R/S-6-Cloro-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-cianofenilo (0,37 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se
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recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (63 %). Punto de fusion: 216 °C, IR (KBr): u: 3243 (N-H), 3092, 3039 (C-H aromatico), 2989, 2974, 2954, 2933 (C-H alifatico), 2226 (C=N), 1197 (C=S) cm-1, Anal. (C19H18N3OSCI) C, H, N, S.
Ejemplo 33 - R/S-6-Bromo-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-cianofenilo (0,30 g, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (77 %). Punto de fusion: 207-208 °C, IR (KBr): u: 3248 (N-H), 3035 (C-H aromatico), 2988, 2934 (C-H alifatico), 2226 (C=N), 1197 (C=S) cm'1, Anal. (C19H18N3OSBO C, H, N, S.
Ejemplo 34 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-nitrofenilo (0,43 g, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (47 %). Punto de fusion: 175-175,5 °C, IR (KBr): u: 3244 (N-H), 3098, 3035 (C-H aromatico), 2976, 2930 (C-H alifatico), 1528, 1350 (N=O), 1197 (C=S) cm-1, Anal. (C18H18N3O3SF) C, H, N, S.
Ejemplo 35 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-nitrofenilo (0,41 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (81 %). Punto de fusion: 188-188,5 °C, IR (KBr): u: 3183 (N-H), 3097, 3024 (C-H aromatico), 2980, 2928, 2950 (C-H alifatico), 1530, 1345 (N=O), 1198 (C=S) cm-1, Anal. (C18H18N3O3SCl) C, H, N, S.
Ejemplo 36 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-nitrofenilo (0,34 g, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (94 %). Punto de fusion: 186-187,5 °C, IR (KBr): u: 3227 (N-H), 3092, 3026 (C-H aromatico), 2981, 2926, 2949 (C-H alifatico), 1530, 1349 (N=O), 1198 (C=S) cm-1, Anal. (C18H18N3O3SBO C, H, N, S.
Ejemplo 37 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-nitrofenilo (0,43 g, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado
resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (73 %). Punto de fusion: 192-194 °C, IR
(KBr): u: 3221 (N-H), 3040 (C-H aromatico), 2980, 2933 (C-H alifatico), 1522, 1346 (N=O), 1196 (C=S) cm-1, Anal. (C18H18N3O3SF) C, H, N, S.
Ejemplo 38 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-nitrofenilo (0,40 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado
resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (84 %). Punto de fusion: 194-196 °C, IR
(KBr): u: 3226 (N-H), 3059 (C-H aromatico), 2986, 2932 (C-H alifatico), 1518, 1335 (N=O), 1198 (C=S) cm-1, Anal. (C18H18N3O3SCl) C, H, N, S.
Ejemplo 39 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-nitrofenilo (0,34 g, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (80 %). Punto de fusion: 201-201,5 °C, IR (KBr): u: 3246 (N-H), 3050 (C-H aromatico), 2986, 2932 (C-H alifatico), 1518, 1334 (N=O), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C18H18N3O3SBO C, H, N, S.
Ejemplo 40 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-piridilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-piridilo (0,27 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se
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extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con metanol. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio agua al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (56 %). Punto de fusion: 161-162 °C, IR (KBr): u: 3174 (N-H), 2989 (C-H alifatico), 1197 (C=S) cm-1, Anal. (C17H18N3OSF) C, H, N, S.
Ejemplo 41 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-piridilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-piridilo (0,26 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con metanol. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio agua al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (76 %). Punto de fusion: 144-144,5 °C, IR (KBr): u: 3166 (N-H), 2986 (C-H alifatico), 1198 (C=S) cm'1, Anal. (C17H18N3OSCO C, H, N, S.
Ejemplo 42 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-piridilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-piridilo (0,21 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con metanol. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio agua al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (72 %). Punto de fusion: 146-148 °C, IR (KBr): u: 3183 (N-H), 3033 (C-H aromatico), 2975, 2923 (C-H alifatico), 1198 (C=S) cm-1, Anal. (C17H18N3OSBO C, H, N, S.
Ejemplo 43 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-tienilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-tienilo (0,32 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con cloruro de metileno y se seco (69 %). Punto de fusion: 196-196,5 °C, IR (KBr): u: 3340, 3160 (N-H), 3087 (C-H aromatico), 2978, 2933 (C-H alifatico), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C16H17ClN2OS2) C, H, N, S.
Ejemplo 44 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-tienilaminotiocarbonil-amino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-tienilo (0,28 g, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio hexano al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con hexano y se seco (65 %). Punto de fusion: 181-182 °C, IR (KBr): u: 3331, 3161 (N-H), 2971, 2930 (C-H alifatico), 1198 (C=S) cm-1, Anal. (C16H17BrN2OS2) C, H, N, S.
Ejemplo 45 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-tienilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de (6-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran)-4-ilo (1,26 g, 4,2 mmol) a una solucion de 2-aminotiofeno (0,35 g, 3,5 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con metanol. La solucion se trato con carbon vegetal, se filtro y se anadio agua al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco. El producto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio hexano al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con hexano y se seco (10 %). Punto de fusion: 182-183 °C, IR (KBr): u: 3325, 3145 (N-H), 2926 (C-H alifatico), 1198 (C=S) cm-1, Anal. (C16H17BrN2OS2) C, H, N, S.
Ejemplo 46 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-iodofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio 3-yodoanilina (0,15 ml, 1,2 mmol) a una solucion de isotiocianato de (6-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H- 1-benzopiran)-4-ilo (0,44 g, 1,5 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (36 %). Punto de fusion: 185-186 °C, IR (KBr): u: 3322, 3130 (N-H), 2972 (C-H alifatico), 1195 (C=S) cm-1, Anal. (C18H1sBrIN2OS) C, H, N, S.
Ejemplo 47 - R/S-7-Cloro-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Acetato de 3-clorofenilo.
Se disolvio 3-clorofenol (100 g, 0,78 mol) en anhldrido acetico (75 ml, 0,8 mol). Tras la adicion de 1 gota de acido sulfurico concentrado, la temperatura se elevo a 120 °C. Despues de 45 minutos, la mezcla se enfrio y se vertio en una solucion de hidrogenocarbonato sodico (8 g en 1 l de agua) y se extrajo con eter dietllico. La capa organica se lavo con una solucion de hidrogenocarbonato sodico saturado, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo a
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presion reducida. El aceite resultante se uso directamente en la siguiente etapa (84 %). IR (KBr): u: 3072 (C-H aromatico), 2939 (C-H alifatico), 1773 (C=O), 1196 (CO) cm-1.
4-Cloro-2-hidroxiacetofenona.
Se calento acetato de 3-clorofenilo (10 g, 0,0588 mol) junto con cloruro de aluminio (13,86 g, 0,105 mol) a 160 °C durante 2 horas. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con eter dietllico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol. La solucion se trato con carbon vegetal, se filtro y se anadio agua al filtrado. El aceite resultante se extrajo con eter dietllico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y el eter dietllico se evaporo a presion reducida. El aceite resultante se uso sin purificacion adicional (77 %). IR (KBr): u: 3436 (O-H), 3073 (C-H aromatico), 1643 (C=O) cm'1.
7-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-ona.
Una solucion de 4-cloro-2-hidroxiacetofenona (20 g, 0,1176 mol), acetona (13,3 ml, 0,1811 mol) y pirrolidina (15 ml, 0,18 mol) en metanol (475 ml) se agito a 25 °C durante toda la noche. A continuacion, la mezcla se concentro hasta un aceite rojo. Se anadio agua y la solucion se ajusto a pH 1 con acido clorhldrico concentrado. El producto se extrajo con eter dietllico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y el eter dietllico se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en un pequeno volumen de metanol. La solucion se trato con carbon vegetal, se filtro y se anadio agua al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (79 %). Punto de fusion: 63-66 °C, IR (KBr): u: 3086 (C-H aromatico), 2976, 2931 (C-H alifatico), 1693 (C=O) cm-1. Anal. (C11H11O2O) C, H.
R/S-7-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-ol.
Se anadio borohidruro sodico (3,3 g, 0,0873 mol) a una suspension agitada de 7-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1- benzopiran-4-ona (17 g, 0,0809 mol) en metanol (230 ml) a 0 °C y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante otros 30 minutos. Despues de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se anadio acido clorhldrico concentrado hasta que el acido y el disolvente se evaporaron a presion reducida. Se anadio agua al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo a presion reducida. El aceite resultante se disolvio en metanol. La solucion se trato con carbon vegetal, se filtro y se anadio agua al filtrado. El aceite resultante se extrajo con eter dietllico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y el eter dietllico se evaporo a presion reducida. El aceite resultante se uso sin purificacion adicional (75 %). IR (KBr): u: 3436 (O-H), 3068 (C-H aromatico), 2978, 2931 (C-H alifatico) cm-1.
R/S-4-(N-Acetilamino)-7-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Una suspension de R/S-7-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-ol (12 g, 0,0566 mol) en acetonitrilo (140 ml) se anadio gota a gota a una mezcla agitada de acetonitrilo (28 ml) y acido sulfurico al 98 % (7 ml) enfriado en un bano de hielo/sal. Se prosiguio con la agitacion durante 1 h a temperatura ambiente. La solucion se vertio en agua frla y el precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (82 %). Punto de fusion: 143-146 °C, IR (KBr): 3284 (N-H), 3074 (C-H aromatico), 2972, 2950, 2928 (C-H alifatico), 1644 (C=O) cm-1, Anal. (C13H16NO2O) C, H, N.
R/S-4-Amino-7-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Una suspension de R/S-4-(N-acetilamino)-7-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano (10,5 g, 41 mmol) se sometio a reflujo durante toda la noche en acido clorhldrico concentrado (420 ml). El acido clorhldrico se extrajo a presion reducida y el residuo se disolvio en agua caliente (130 ml). La solucion se filtro y se anadio hidroxido sodico acuoso al 10 % al filtrado hasta hacerlo alcalino. La amina, que precipito, se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vaclo. Este producto se uso directamente en la siguiente etapa (9 %). Punto de fusion: 55-57 °C. IR (KBr): 3362 (N-H), 2975, 2932 (C-H alifatico) cm-1.
Se anadio isotiocianato de 4-clorofenilo (0,38 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-7-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con metanol. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio agua al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (63 %). Punto de fusion: 206,5-207,5 °C, IR (KBr): u: 3225 (N-H), 3097, 3048 (C-H aromatico), 2976, 2928 (C-H alifatico), 1197 (C=S) cm-1. Anal. (C18H1sN2OSCl2) C, H, N, S.
Ejemplo 48 - R/S-7-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-piridilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-piridilo (0,25 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-7-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con metanol. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio agua al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (73 %). Punto de
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fusion: 166-167 °C, IR (KBr): u: 3251, 3193 (N-H), 3038 (C-H aromatico), 2969, 2948, 2906 (C-H alifatico), 1199 (C=S) cm-1, Anal. (C^H^OSCl) C, H, N, S.
Ejemplo 49 - R/S-7-Cloro-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3-cianofenilo (0,36 g, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-7-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (61 %). Punto de fusion: 152-153 °C, IR (KBr): u: 3256, 3140 (N-H), 3077 (C-H aromatico), 2976, 2926 (C-H alifatico), 2233 (C=N), 1200 (C=S) cm'1, Anal. (C19H18NaOSCl) C, H, N, S.
Ejemplo 50 - R/S-6-Bromo-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-
ciclopentano].
6-Bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentan]-4-ona.
Una solucion de 5-bromo-2-hidroxiacetofenona (31,6 g, 0,1477 mol), ciclopentanona (26 ml, 0,2939 mol) y pirrolidina (24 ml, 0,288 mol) en metanol (600 ml) se agito a 25 °C durante toda la noche. A continuacion, la mezcla se concentro hasta un aceite rojo. Se anadio agua y la solucion se ajusto a pH 1 con acido clorhldrico concentrado. El producto se extrajo con eter dietllico. La capa organica se evaporo a presion reducida. A continuacion, el residuo se disolvio en un pequeno volumen de metanol. La solucion se trato con carbon vegetal, se filtro y se anadio agua al filtrado. El residuo se extrajo con eter dietllico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y el eter dietllico se evaporo a presion reducida. El producto se uso directamente en la siguiente etapa (77 %).
6-Bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentan]-4-ol.
Se anadio borohidruro sodico (4,65 g, 0,123 mol) a una suspension agitada de 6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1- benzopiran-2,1'-ciclopentan]-4-ona (31,83 g, 0,1137 mol) en metanol (650 ml) a 0 °C y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante otros 30 minutos. Despues de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se anadio acido clorhldrico concentrado hasta que el acido y el disolvente se evaporaron a presion reducida. Se anadio agua al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se recristalizo en eter dietllico/eter de petroleo 40-60 °C (1/3). El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (71 %). Punto de fusion: 123123,5 °C, IR (KBr): 3271 (O-H), 2963, 2873 (C-H alifatico) cm’1, Anal. (C^H^Br) C, H.
R/S-4-(N-Acetilamino)-6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentano].
Una suspension de 6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentan]-4-ol (23 g, 0,082 mol) en acetonitrilo (900 ml) se anadio gota a gota a una mezcla agitada de acetonitrilo (41 ml) y acido sulfurico al 98 % (10,5 ml) enfriado en un bano de hielo/sal. Se prosiguio con la agitacion durante 1 h a temperatura ambiente. La solucion se vertio en agua frla y el precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco (80 %). Punto de fusion: 170-171,5 °C, IR (KBr): 3281 (N-H), 3072 (C-H aromatico), 2966, 2928, 2874 (C-H alifatico), 1641 (C=O) cm-1, Anal. (C15H18NO2BO C, H, N.
R/S-4-Amino-6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1-ciclopentano].
Una suspension de R/S-4-(N-acetilamino)-6-bromo-3,4-dihidro-espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentano] (5 g, 15 mmol) en acido clorhldrico concentrado (100 ml) se calento a reflujo durante toda la noche. El acido clorhldrico se extrajo al vaclo y el residuo se disolvio en agua caliente (50 ml). La solucion se filtro y se anadio solucion acuosa de hidroxido sodico al 10 % al filtrado hasta hacerla alcalina. La amina se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al vaclo. Este producto se uso sin purificacion adicional. Punto de fusion: 44,5-46 °C, IR (KBr): 3363, 3292 (N- H), 3054 (C-H aromatico), 2950, 2910 (C-H alifatico) cm-1.
Se anadio isotiocianato de 4-clorofenilo (0,27 g, 1,7 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro- espiro[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentano] (0,4 g, 1,4 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (29 %). Punto de fusion: 183-185 °C, IR (KBr): u: 3234 (N-H), 3035 (C-H aromatico), 2960, 2874 (C-H alifatico), 1239 (C=S) cm-1, Anal. (C20H20N2OClBrS) C, H, N, S.
Ejemplo 51 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-fluorofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-fluorofenilo (0,19 g, 1,2 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,2 g, 1 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). Despues de 30 minutos, el disolvente se extrajo al vaclo y el producto en bruto se trituro en eter de petroleo. El precipitado resultante se recogio por filtracion,
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se lavo con eter de petroleo y se seco (68 %). Punto de fusion: 188 °C, Anal. (C18H18N2OSF2) C, H, N, S.
Ejemplo 52 - R/S-4-(3,5-Diclorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,25 g, 1,2 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil- 6-fluoro-2H-1-benzopirano (0,2 g, 1 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco. El producto se recristalizo en metanol:agua (1:3) y se seco (55 %). Punto de fusion: 187 °C, Anal. (C18H17N2OSFCl2) C, H, N, S.
Ejemplo 53 - R/S-4-(3,5-Difluorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 3,5-difluorofenilo (0,2 ml, 1,54 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2- dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano (0,25 g, 1,28 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco. El producto se recristalizo en metanol:agua (1:3) y se seco (53 %). Punto de fusion: 182 °C, Anal. (C18H17N2OSF3) C, H, N, S.
Ejemplo 54 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-trifluorometilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-trifluorometilfenilo (0,29 g, 1,41 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4- dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano (0,3 g, 1,18 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se recogio por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (25 %). Punto de fusion: 182-183 °C, Anal. (C19H18N2OSF3BO C, H, N, S.
Ejemplo 55 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-trifluorometilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isotiocianato de 4-trifluorometilfenilo (0,21 ml, 1,41 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4- dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano (0,3 g, 1,18 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). Despues de 30 minutos, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (65 %). Punto de fusion: 189 °C, Anal. (C19H18N2OSF3BO C, H, N, S.
Ejemplo 56 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(2-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-metoxifenilo (0,32 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 min a temperatura ambiente, el disolvente se extrajo a presion reducida y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco. A continuacion, el producto se cristalizo en una mezcla de metanol/agua. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (11 %). Punto de fusion: 172-175 °C, IR (KBr): u: 3334 (N-H), 2978, 2934, 2837 (C-H alifatico), 1643 (C=O), 1253 (CH3-O) cm'1, Anal. (C19H21N2O3F) C, H, N.
Ejemplo 57 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-metoxifenilo (0,30 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (60 %). Punto de fusion: 180-181 °C, IR (KBr): u: 3309 (N-H), 3063 (C-H aromatico), 2980, 2931, 2838 (C-H alifatico), 1638 (C=O), 1257 (CH3-O) cm-1, Anal. (C19H21N2O3CO C, H, N.
Ejemplo 58 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-metoxifenilo (0,25 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (58 %). Punto de fusion: 191-193 °C, IR (KBr): u: 3312 (N-H), 3062 (C-H aromatico), 2979, 2931, 2837 (C-H alifatico), 1638 (C=O), 1256 (CH3-O) cm-1, Anal. (C19H21N2O3BO C, H, N.
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Ejemplo 59 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-metoxifenilo (0,31 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. A continuation, el producto se cristalizo en una mezcla de metanol/agua. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco. El producto en bruto se disolvio en un mlnimo de metanol caliente y la parte insoluble se extrajo por filtracion. Despues de enfriar, el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco (25 %). Punto de fusion: 189,5-190,5 °C, IR (KBr): u: 3300 (N-H), 3086 (C-H aromatico), 2983, 2946, 2835 (C-H alifatico), 1642 (C=O), 1252 (CHa-O) cm-1, Anal. (C19H21N2O3F) C, H, N.
Ejemplo 60 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-metoxifenilo (0,30 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura
ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto
en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (66 %). Punto de fusion: 164-167 °C, IR (KBr): u: 3346 (N-H), 2976, 2957, 2930 (C-H alifatico), 1649 (C=O), 1261 (CH3-O) cm-1, Anal. (C19H21N2O3Cl) C, H, N.
Ejemplo 61 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-metoxifenilo (0,25 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura
ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (84 %).
Punto de fusion: 172-174 °C, IR (KBr): u: 3331 (N-H), 3089 (C-H aromatico), 2975, 2934, 2830 (C-H alifatico), 1628 (C=O), 1257 (CH3-O) cm-1, Anal. (C19H21N2O3BO C, H, N.
Ejemplo 62 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-metoxifenilo (0,31 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (30 %). Punto de fusion: 158-177 °C, IR (KBr): u: 3327 (N-H), 2979, 2951, 2836 (C-H alifatico), 1634 (C=O), 1244 (CH3-O) cm'1, Anal. (C19H21N2O3F) C, H, N.
Ejemplo 63 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-metoxifenilo (0,30 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se disolvio en un mlnimo de metanol caliente y la parte insoluble se extrajo por filtracion. Despues de enfriar, el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco (51 %). Punto de fusion: 159-161 °C, IR (KBr): u: 3343 (N-H), 2976, 2932, 2829 (C-H alifatico), 1634 (C=O), 1230 (CH3-O) cm-1, Anal. (C19H21N2O3CO C, H, N.
Ejemplo 64 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-metoxifenilo (0,25 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se disolvio en un mlnimo de metanol caliente y la parte insoluble se extrajo por filtracion. Despues de enfriar, el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco (38 %). Punto de fusion: 182-185 °C, IR (KBr): u: 3321 (N-H), 2977, 2932, 2833 (C-H alifatico), 1634 (C=O), 1230 (CH3-O) cm-1, Anal. (C19H21N2O3BO C, H, N.
Ejemplo 65 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-metilfenilo (0,31 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-
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fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (75 %). Punto de fusion: 197-198 °C, IR (KBr): u: 3325 (N-H), 2978 (C-H alifatico), 1634 (C=O) cm-1, Anal. (C19H21N2O2F) C, H, N.
Ejemplo 66 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-metilfenilo (0,28 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (61 %). Punto de fusion: 190,5-191,5 °C, IR (KBr): u: 3314 (N-H), 2978, 2925 (C-H alifatico), 1638 (C=O) cm'1, Anal. (C19H21N2O2CO C, H, N.
Ejemplo 67 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-metilfenilo (0,23 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (70 %). Punto de fusion: 198-199 °C, IR (KBr): u: 3318 (N-H), 2977 (C-H alifatico), 1638 (C=O) cm’1, Anal. (C19H21N2O2BO C, H, N.
Ejemplo 68 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-metilfenilo (0,31 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (75 %). Punto de fusion: 193-194 °C, IR (KBr): u: 3327 (N-H), 2976, 2924 (C-H alifatico), 1634 (C=O) cm-1, Anal. (C19H21 N2 O2 F) C, H, N.
Ejemplo 69 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-metilfenilo (0,29 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se disolvio en un mlnimo de metanol caliente y la parte insoluble se extrajo por filtracion. Despues de enfriar, el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco (22 %). Punto de fusion: 191-192 °C, IR (KBr): u: 3333 (N-H), 3048 (C-H aromatico), 2977, 2923 (C-H alifatico), 1639 (C=O) cm-1, Anal. (C19H21N2O2CO C, H, N.
Ejemplo 70 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-metilfenilo (0,24 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se disolvio en un mlnimo de metanol caliente y la parte insoluble se extrajo por filtracion. Despues de enfriar, el precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco (33 %). Punto de fusion: 197-198 °C, IR (KBr): u: 3338 (N-H), 3046 (C-H aromatico), 2976, 2923 (C-H alifatico), 1639 (C=O) cm-1, Anal. (C19H21N2O2BO C, H, N.
Ejemplo 71 - R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-metilfenilo (0,31 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (79 %). Punto de fusion: 185-186 °C, IR (KBr): u: 3370, 3297 (N-H), 2978, 2928 (C-H alifatico), 1640 (C=O) cm-1, Anal. (C19H21N2O2F) C, H, N.
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Ejemplo 72 - R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-metilfenilo (0,29 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (84 %). Punto de fusion: 193-194 °C, IR (KBr): u: 3330 (N-H), 2978 (C-H alifatico), 1636 (C=O) cm'1, Anal. (C19H21N2O2Cl) C, H, N.
Ejemplo 73 - R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-metilfenilo (0,24 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (85 %). Punto de fusion: 192-193 °C, IR (KBr): u: 3327 (N-H), 2977 (C-H alifatico), 1635 (C=O) cm’1, Anal. (C19H21N2O2BO C, H, N.
Ejemplo 74 - R/S-4-(2-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-clorofenilo (0,30 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (54 %). Punto de fusion: 181-183 °C, IR (KBr): u: 3337 (N-H), 2978 (C-H alifatico), 1641 (C=O) cm-1, Anal. (C18H18N2O2FCl) C, H, N.
Ejemplo 75 - R/S-6-Cloro-4-(2-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-clorofenilo (0,27 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 30 min a temperatura ambiente, el disolvente se extrajo a presion reducida y el producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo y se seco (64 %). Punto de fusion: 195-195,5 °C, IR (KBr): u: 3402, 3275 (N- H), 2982, 2948 (C-H alifatico), 1668 (C=O) cm-1, Anal. (C18H1sN2O2Cl2) C, H, N.
Ejemplo 76 - R/S-6-Bromo-4-(2-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 2-clorofenilo (0,23 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (60 %). Punto de fusion: 184-185,5 °C, IR (KBr): u: 3401, 3275 (N-H), 3085 (C-H aromatico), 2979, 2947, 2933 (C-H alifatico), 1667 (C=O) cm-1, Anal. (C18H1sN2O2BrCl) C, H, N.
Ejemplo 77 - R/S-4-(3-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-clorofenilo (0,30 ml, 2,4 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6- fluoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (56 %). Punto de fusion: 214-215 °C, IR (KBr): u: 3325 (N-H), 2983 (C-H alifatico), 1642 (C=O) cm-1, Anal. (C18H18N2O2FCO C, H, N.
Ejemplo 78 - R/S-6-Cloro-4-(3-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-clorofenilo (0,28 ml, 2,3 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-cloro-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura
ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (89 %).
Punto de fusion: 190-192 °C; IR (KBr): u: 3324 (N-H), 2979 (C-H alifatico), 1636 (C=O) cm-1, Anal. (C18H18N2O2CD C, H, N.
Ejemplo 79 - R/S-6-Bromo-4-(3-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 3-clorofenilo (0,23 ml, 1,9 mmol) a una solucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetil-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Despues de 20 min a temperatura
ambiente, el precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco. El producto
en bruto se trituro con acetato de etilo. La parte insoluble se extrajo por filtracion y se anadio eter de petroleo 40/60 al filtrado. El precipitado resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter de petroleo 40/60 y se seco (64 %).
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Punto de fusion: 196-198 °C, IR (KBr): u: 3324 (N-H), 2977 (C-H aIifatico), 1622 (C=O) cm'1, Anal. (C18H18N2O2CIB1-) C, H, N.
Ejemplo 80 - R/S-4-(4-CIorofeniIaminocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-6-fIuoro-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-cIorofeniIo (0,38 g, 2,4 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-6- fIuoro-2H-1-benzopirano (0,4 g, 2 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 20 min a temperatura ambiente, eI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo 40/60 y se seco. A continuation, eI producto se cristaIizo en una mezcIa de metanoI/agua. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con agua y se seco. EI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se extrajo por fiItracion y se anadio eter de petroIeo 40/60 aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo 40/60 y se seco (35 %). Punto de fusion: 188-189 °C, IR (KBr): u: 3341 (N-H), 2988 (C-H aIifatico), 1634 (C=O) cm-1, AnaI. (C18H18N2O2FCI) C, H, N.
Ejemplo 81 - R/S-6-CIoro-4-(4-cIorofeniIaminocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-cIorofeniIo (0.35 g, 2.3 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-6-cIoro-3,4-dihidro-2,2- dimetiI-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,9 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 20 min a temperatura ambiente, eI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo 40/60 y se seco. A continuacion, eI producto se cristaIizo en una mezcIa de metanoI/agua. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con agua y se seco. EI producto en bruto se trituro con acetato de etiIo. La parte insoIubIe se extrajo por fiItracion y se anadio eter de petroIeo 40/60 aI fiItrado. EI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo 40/60 y se seco (44 %). Punto de fusion: 205-211 °C, IR (KBr): u: 3336 (N-H), 2978, 2930 (C-H aIifatico), 1638 (C=O) cm-1, AnaI. (C18H18N2O2CI2) C, H, N.
Ejemplo 82 - R/S-6-Bromo-4-(4-cIorofeniIaminocarboniIamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-1-benzopirano.
Se anadio isocianato de 4-cIorofeniIo (0,29 g, 1,9 mmoI) a una soIucion de R/S-4-amino-6-bromo-3,4-dihidro-2,2- dimetiI-2H-1-benzopirano (0,4 g, 1,6 mmoI) en cIoruro de metiIeno (5 mI). Despues de 20 min a temperatura ambiente, eI precipitado resuItante se recogio por fiItracion, se Iavo con eter de petroIeo 40/60 y se seco (87 %). Punto de fusion: 211-212 °C, IR (KBr): u: 3312 (N-H), 2984, 2950, 2931 (C-H aIifatico), 1630 (C=O) cm-1, AnaI. (C18H18N2O2CIBO C, H, N.
ENSAYOS BIOLOGICOS
Se puede medir Ia actividad de Ios compuestos como compuestos de apertura de Ios canaIes de potasio midiendo Ia tension en Ios aniIIos aorticos de rata, midiendo eI fIujo de saIida de 86Rb (sustituto de 42K) de Ios aniIIos aorticos de rata, midiendo Ia Iiberacion de insuIina de Ios isIotes pancreaticos de rata incubados midiendo ademas eI fIujo de saIida de 86Rb de Ios isIotes pancreaticos de rata perfundidos.
La medicion de Ia Iiberacion de insuIina procedente de isIotes pancreaticos de rata incubados se reaIizo de acuerdo con eI siguiente procedimiento. Los experimentos se reaIizaron con isIotes pancreaticos aisIados de ratas Wistar aduItas aIimentadas (CharIes River Laboratories, BeIgica). Grupos de 10 isIotes, cada uno derivado deI mismo Iote de isIotes, se preincubaron durante 30 minutos a 37 °C en 1 mI de un medio saIino fisioIogico (en mM: NaCI 115, KCI 5, CaCI2 2,56, MgCh 1, NaHCO3 24) supIementado con gIucosa 2,8 mM, aIbumina diaIizada aI 0,5 % (p:v) (Sigma) y se equiIibro contra una mezcIa de O2 (95 %) y CO2 (5 %). Los isIotes se incubaron a 37 °C durante 90 minutos en 1 mI deI mismo medio que contenla gIucosa 16,7 mM y, ademas, eI derivado de benzopirano necesario. La Iiberacion de insuIina se midio radioinmunoIogicamente de acuerdo con LecIercq-Meyer et aI., EndocrinoIogy, 1985, 116, 11681174 usando insuIina de rata como patron. La secretion de insuIina residuaI se expreso como porcentaje deI vaIor registrado en Ios experimentos de controI (100 %); es decir, en ausencia de farmaco y en presencia de gIucosa 16,7 mM. La medicion deI fIujo de saIida de 86Rb procedente de Ios isIotes pancreaticos de rata perfundidos se reaIizo de acuerdo con eI siguiente procedimiento. Se incubaron grupos de 100 isIotes durante 60 min en un medio que contenla gIucosa 16,7 mM y 86Rb (0,15-0,25 mM; 50 pCi/mI). Despues de Ia incubation, Ios isIotes se Iavaron tres veces y a continuacion se pusieron en una camara de perfusion. EI perfundido se administro a una veIocidad constante (1,0 mI/min). A partir deI minuto 31 y hasta eI minuto 90, eI efIuente se recogio de forma continua durante periodos sucesivos de 1 min cada uno. Una parte aIlcuota deI efIuente (0,6 mI) se uso para eI recuento de centeIIeo. AI finaI de Ia perfusion, se determino eI contenido radiactivo de Ios isIotes. EI fIujo de saIida de 86Rb (cpm/min) se expreso como tasa fraccionaI de saIida (% de contenido instantaneo deI isIote/min; FOR).
La medicion de Ia tension en Ios aniIIos aorticos de rata se reaIizo de acuerdo con eI procedimiento siguiente. Los experimentos se reaIizaron con aortas extraldas de ratas aduItas aIimentadas Wistar (CharIes River Laboratories, BeIgica). Una section de Ia aorta toracica se Iimpio de grasa adherida y tejido conectivo y se corto en aniIIos transversaIes (3-4 mm de Iargo). EI endoteIio se extrajo y Ios segmentos se suspendieron bajo una tension de 1,5 g en un bano de organos que contiene 20 mI de una soIucion fisioIogica (en mM: NaCI 118, KCI 4,7, CaCI2 2,5, NaHCO3 25, KH2PO4 1,2, MgSO4 1,2, gIucosa 5). La soIucion fisioIogica se mantuvo a 37 °C y se burbujeo continuamente con una mezcIa de O2 (95 %) y CO2 (5 %). Las contracciones isometricas se midieron con un
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transductor de desplazamiento de fuerza. Despues de 60 minutos de equilibrado, los anillos se expusieron a KCl (30 o 80 mM). Cuando la tension se hubo estabilizado, se anadio el derivado de cromano al bano a concentraciones crecientes hasta la relajacion maxima (o hasta 300 pM). Algunos experimentos se repitieron en presencia continua de glibenclamida 1 o l0 pM en el medio de bano. La respuesta de relajacion se expreso como el porcentaje de la respuesta contractil al KCl. Los valores DE50 (concentracion que provoca una inhibicion del 50 % de la fase de meseta inducida por el KCl) se evaluaron a partir de curvas de dosis-respuesta utilizando el software Datanalyst (EMKA Technologies, Francia).
La medicion del flujo de salida de 86Rb de los anillos aorticos de rata se realizo de acuerdo con el siguiente procedimiento. Los experimentos se realizaron con los anillos aorticos toracicos de rata (2 mm de largo) aislados de ratas Wistar adultas alimentadas (Charles River Laboratories, Belgica). Los anillos aorticos se preincubaron durante 30 min a 37 °C en una solucion fisiologica (en mM: NaCl 115, KCl 5, CaCl2 2,56, MgCl2 1, NaHCO3 24) equilibrada contra una mezcla de O2 (95 %) y CO2 (5 %). Despues de la preincubacion, los anillos aorticos se incubaron durante 60 min a 37 °C en el mismo medio que contiene, ademas, iones de 86Rb (0,15-0,25 mM; 50 pCiml-1). Despues de la incubacion, los segmentos se lavaron cuatro veces con medio no radiactivo y a continuacion se pusieron en una camara de perfusion. El perfundido se administro a una velocidad constante (1,0 mlmin-1). Entre el minuto 31 y el minuto 90, el efluente se recogio continuamente durante perlodos sucesivos de 1 min cada uno y se examino para su contenido radiactivo mediante recuento de centelleo. Al final de la perifusion, tambien se determino el contenido radiactivo de los segmentos aorticos. Los experimentos se realizaron en presencia de KCl 30 mM en medio de perfusion para imitar las condiciones experimentales utilizadas para medir la tension muscular. El flujo de salida de 86Rb se expresa como tasa de flujo de salida fraccional (FOR: % de contenido instantaneo en la aorta por min). La validez del 86Rb (sustituto de 42K) como marcador para el estudio de gestion del K+ en anillos aorticos se ha evaluado anteriormente (Lebrun et al., Pharmacology, 1990, 41, 36-48; Antoine et al., Eur. J. Pharmacol., 1992, 216, 299-306).
En estos modelos, se ha informado que PCO tales como el diazoxido, el pinacidilo y la cromakalima reducen la produccion de insulina inducida por glucosa y/o presentan actividad miorrelajante como se describe por de Tullio et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 937-948.
La Tabla 1 representa los datos biologicos obtenidos con los nuevos derivados de benzopirano. La cromakalima, el diazoxido y el pinacidilo se usaron como compuestos de referencia.
Tabla 1
Efectos de los nuevos derivados de benzopirano sobre la secrecion de insulina procedente de islotes pancreaticos de rata y sobre la actividad contractil de los anillos aorticos de rata. Los resultados se expresan como media ± eem, n se refiere al numero de muestras.
Compuestos
Cromakalima
Diazoxido
Pinacidilo
- Secrecion de insulina residual (%) [10 pMl Actividad miorrelajante (pM)
- X
- Y
- F
- 3-clorofenilo 28,0 ± 1,5 (23) > 300 (4)
- Br
- 4-clorofenilo 25,7 ± 1,5 (23) > 300 (4)
- F
- 3-metilfenilo 53,1 ± 3,6 (24) 7,3 ± 0,8 (4)
- Cl
- 4-metilfenilo 32,8 ± 1,9 (16) > 30 (4)
- F
- 3-metoxifenilo 52,0 ± 2,3 (24) 62 ± 0,6 (4)
- Br
- 3-piridilo 44,3 ± 2,8 (23) 0,368 ± 0,029 (4)
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- 94,7 ± 4,3 (24) 0,13 ± 0,01 (7)
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- 71,7 ± 2,8 (38)b 23,8 ± 2,4 (10)b
- -
- -
- 96,0 ± 4,2 (20)c 0,35 ± 0,02 (11)
a nd: no determinado. Resultados publicados: b ref. Becker et al., Br. J. Pharmacol, 2001, 134, 375-385; c ref. Lebrun et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 156-162._______________________________________
Los resultados obtenidos sobre islotes pancreaticos de rata indicaban que los derivados de benzopirano inhiblan la secrecion de insulina o ponlan de manifiesto actividad miorrelajante. De acuerdo con la estructura qulmica de los farmacos, la naturaleza del sustituyente en posicion 4 parece ser importante para el efecto inhibidor sobre la liberacion de insulina.
Los derivados de benzopirano de acuerdo con la invention son eficaces en un amplio intervalo de dosificacion. En general, se obtienen resultados satisfactorios con una dosis de 0,05 a 1000 miligramos de un derivado de benzopirano de formula I, junto con vehlculo, portador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador,
saborizante y similares fisiologicamente aceptables, en una forma de dosificacion unitaria como requiere la practica farmaceutica aceptada. La dosis exacta depende de muchos factores tales como el modo de administracion y la forma en que se administra.
Claims (15)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Derivados de benzopirano de la formula general
imagen1 en la que:D representa S u O;Ri, R2, R3 y R4 son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, nitro, amino, ciano, cianometilo, perhalometilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6, sulfamollo, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, formilo, alquilcarbonilamino C1-6, R8-ariltio, R8- arilsulfinilo, R8-arilsulfonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-6, carbamoilo, carbamoilmetilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6-carbonilo, monoalquil- o dialquilamino C1-6-tiocarbonilo, ureido, monoalquil- o dialquilamino C1-6-carbonilamino, tioureido, monoalquil- o dialquilamino C1-6-tiocarbonilamino, monoalquil- o dialquilamino C1-6-sulfonilo, carboxi, carboxi-alquilo C1-6, acilo, R8-arilo, R8-aril-alquilo C1-6, R8-ariloxi;R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 o, R5 y R6 tomados junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo carboclclico de 3 a 6 miembros;R7 es 2-, 3- o 4-piridilo opcionalmente mono- o polisustituido con R1 oR7 es 2- o 3-tienilo opcionalmente mono- o polisustituido sustituido con R1 oR7 es fenilo mono- o polisustituido con R1 con la excepcion de R7 que representa C6H5;R8 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, ciano, cianometilo, perhalometilo;o una de sus sales con un acido o una base farmaceuticamente aceptables, o cualquier isomero optico o mezcla de isomeros opticos, incluyendo una mezcla racemica o cualquier forma polimorfica y tautomerica. - 2. Un derivado de benzopirano de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que D representa S.
- 3. Un derivado de benzopirano de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 seleccionado entre:R/S-4-(3-Clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(3-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(4-Clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(3-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(4-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-4-(3-Clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(3-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(4-Clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,5101520253035404550556065R/S-6-Bromo-4-(4-clorofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(3-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(3-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(4-Cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(4-cianofenilaminotiocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-trifluorometilfenilaminotiocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metoxifenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(4-metilfenilaminocarbonilamino)-2H-1-benzopirano,R/S-4-(2-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(2-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(2-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(3-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(3-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(3-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-4-(4-Clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fluoro-2H-1-benzopirano,R/S-6-Cloro-4-(4-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano,R/S-6-Bromo-4-(4-clorofenilaminocarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano.
- 4. Derivados de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como sustancia terapeuticamente aceptable en el tratamiento de hiperinsulinemia y el tratamiento o la prevention de la diabetes.
- 5. Una composition farmaceutica que comprende un derivado de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o sus sales farmaceuticamente aceptables con un acido o una base farmaceuticamente aceptables o cualquier isomero optico o mezcla de isomeros opticos, incluyendo una mezcla racemica o cualquier forma tautomerica junto con uno o mas vehlculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
- 6. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino tales como hiperinsulinemia y diabetes, que comprende un derivado de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables con un acido o una base farmaceuticamente aceptables, o cualquier isomero optico o mezcla de isomeros opticos, incluyendo una mezcla racemica, o cualquier forma tautomerica junto con un vehlculo o un diluyente farmaceuticamente aceptable.
- 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5 en forma de unidad de dosificacion oral o una unidad de dosificacion parental.
- 8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5 en la que dicho derivado de benzopirano se administra en forma de una dosis en un intervalo de aproximadamente 0,05 a 1000, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 500 y en especial en el intervalo de 50 a 200 mg al dla.
- 9. Un derivado de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables con un acido o una base farmaceuticamente aceptables, o cualquier isomero optico o mezcla de isomeros opticos, incluyendo una mezcla racemica, o cualquier forma tautomerica para uso terapeutico.510152025303540
- 10. Un derivado de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables con un acido o una base farmaceuticamente aceptables, o cualquier isomero optico o mezcla de isomeros opticos, incluyendo una mezcla racemica, o cualquier forma tautomerica para su uso terapeutico en el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino, tales como hiperinsulinemia y diabetes.
- 11. Un derivado de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables con un acido o una base farmaceuticamente aceptables, o cualquier isomero optico o mezcla de isomeros opticos, incluyendo una mezcla racemica, o cualquier forma tautomerica para su uso como medicamento.
- 12. El uso de un derivado de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un medicamento.
- 13. El uso de un derivado de benzopirano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables con un acido o una base farmaceuticamente aceptables, o cualquier isomero optico o mezcla de isomeros opticos, incluyendo una mezcla racemica, o cualquier forma tautomerica para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino, tales como hiperinsulinemia y diabetes.
- 14. Un proceso para la fabricacion de un medicamento, en particular para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino, tales como hiperinsulinemia y diabetes, proceso que comprende la conformacion de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en una forma de dosificacion galenica.
- 15. Un metodo de preparacion de un derivado de benzopirano de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende:- la reaccion de un compuesto de formula (II)
imagen2 en la que R representa NH2 y R1, R2, R3 y R4 se definen como para la formula (I), con un isotiocianato de formula(III)Ry-N=C=D (III)en la que D representa S u O y R7 se define como para la formula (I), para formar un derivado de benzopirano de formula (I); o- la reaccion de un compuesto de formula (II) en la que R representa -N=C=S y R1, R2, R3 y R4 se definen como para la formula (I), con una amina de formula (IV)R7-NH2 (IV)en la que R7 se define como para la formula (I), para formar un derivado de benzopirano de formula (I).
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