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ES2562711T3 - Dextrano funcionalizado con aminoácidos hidrófobos - Google Patents

Dextrano funcionalizado con aminoácidos hidrófobos Download PDF

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ES2562711T3
ES2562711T3 ES07825188.1T ES07825188T ES2562711T3 ES 2562711 T3 ES2562711 T3 ES 2562711T3 ES 07825188 T ES07825188 T ES 07825188T ES 2562711 T3 ES2562711 T3 ES 2562711T3
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ES
Spain
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dextran
amino acid
chosen
group
hydrophobic amino
Prior art date
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Application number
ES07825188.1T
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English (en)
Inventor
Rémi SOULA
Gérard Soula
Olivier Soula
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Adocia SAS
Original Assignee
Adocia SAS
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
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    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran

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Abstract

Dextrano funcionalizado caracterizado porque responde a la fórmula general siguiente: - siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroátomos, y que presenta al menos un grupo funcional ácido - siendo F bien un éster, un tioéster, una amida, un carbonato, un carbamato, un éter, un tioéter o una amina, - siendo AA un resto de aminoácido hidrófobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoácido y un ácido portado por el grupo R, escogiéndose dicho resto de aminoácido entre los derivados del triptófano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados. i representa la fracción molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosídica y está comprendido entre 0,1 y 2, n representa la fracción molar de los grupos R sustituidos por AA y está comprendido entre 0,05 y 1. Cuando R no está sustituido por AA, entonces el o los ácidos del grupo R son los carboxilatos de catión, siendo dicho dextrano anfifílico a pH neutro.

Description

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D E S C R I P C I O N
DEXTRANO FUNCIONALIZADO CON AMINOACIDOS HIDROFOBOS
La presente invencion se refiere a nuevos pollmeros biocompatibles a base de dextrano.
Estos pollmeros pueden ser utiles, en especial, para la administracion de principio(s) activo(s) (PA) a los seres humanos o a los animales con un objetivo terapeutico y/o profilactico.
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de dextrano anfifllicos funcionalizados por al menos un alfa aminoacido hidrofobo. Estos nuevos derivados de dextrano tienen una buena biocompatibilidad y su hidrofobicidad es facilmente modulable sin alterar la biocompatibilidad.
Los dextranos anfifllicos, los carboximetildextranos de Biodex descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.646.120 se modifican con la bencilamina. Este grupo hidrofobo no forma parte de la familia de los alfa aminoacidos.
Dellacherie et al. tambien han descrito dextranos anfifllicos (Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964.) (Durand, Alain et al., Colloid Polym. Sci. 2006, 284, 536-545.) obtenidos por reaccion de grupos funcionales hidroxilo del dextrano sobre epoxidos (fenilglicidil eter, 1,2-epoxioctano o 1,2-epoxidodecano). Los pollmeros anfifllicos descritos no estan pues funcionalizados con derivados de aminoacido.
Bauer et al. describen dextranos funcionalizados con acidos grasos, C10 a C14, en la Patente de Estados Unidos N° 5.750.678. Los pollmeros obtenidos son anfifllicos pero no estan modificados con aminoacidos hidrofobos.
Una revision reciente de los pollmeros funcionales a base de dextranos (Heinze, Thomas et al., Adv Polym Sci 2006, 205, 199-291.) no informa de dextrano funcionalizado con un aminoacido hidrofobo.
La invencion se refiere, por tanto, a un dextrano funcionalizado caracterizado porque responde a la siguiente formula general:
imagen1
• siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroatomos, y que presenta al menos un grupo funcional acido
• siendo F bien un ester, un tioester, una amida, un carbonato, un carbamato, un eter, un tioeter o una amina,
• siendo AA un resto de aminoacido hidrofobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoacido y un acido portado por el grupo R, escogiendose dicho resto de aminoacido entre los derivados del triptofano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.
i representa la fraccion molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosldica y esta comprendido entre 0,1 y 2, n representa la fraccion molar de los grupos R sustituidos por AA y esta comprendido entre 0,05 y 1.
Cuando R no esta sustituido por AA, entonces el o los acidos del grupo R son los carboxilatos de cation, siendo dicho dextrano anfifllico a pH neutro.
Por un resto de aminoacido hidrofobo se entiende el producto de acoplamiento entre la amina y el aminoacido y un acido portado por el grupo R, siendo dicho dextrano anfifllico a pH neutro.
Segun la invencion el dextrano funcionalizado responde a la formula general siguiente:
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Dextrano
imagen2
Formula I
• siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroatomos, tales como O, N o/y S, y que presenta al menos un grupo funcional acido
• siendo F bien un ester, un tioester, una amida, un carbonato, un carbamato, un eter, un tioeter o una amina,
• siendo AA un resto de aminoacido hidrofobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoacido y un acido portado por el grupo R, siendo el resto de aminoacido elegido entre los derivados del triptofano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados
i representa la fraccion molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosldica y esta comprendido entre 0,1 y 2, n representa la fraccion molar de los grupos R sustituidos por AA y esta comprendido entre 0,05 y 1.
Cuando R no esta sustituido por AA, entonces el o los acidos del grupo R son carboxilatos de cation, preferentemente
alcalino tal como Na, K,
siendo dicho dextrano anfifllico a pH neutro.
En un modo de realizacion, F es bien un ester, un carbonato, un carbamato o un eter.
En un modo de realizacion, el polisacarido de acuerdo con la invencion es un carboximetil dextrano (DMC) de formula IV.
imagen3
o el acido correspondiente.
En un modo de realizacion, el polisacarido de acuerdo con la invencion es un ester monosucclnico de dextrano o dextrano de acido succlnico (DSA) de formula V:
imagen4
o el acido correspondiente.
En un modo de realizacion, el polisacarido de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el grupo R se elige entre los siguientes grupos:
imagen5
o sus sales de cationes alcalinos.
5 En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el aminoacido hidrofobo se elige entre los derivados del triptofano, tales como el triptofano, el triptofanol, la triptofanamida, el 2-indol etilamina y sus sales de cationes alcalinos.
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los derivados del triptofano son elegidos entre los esteres del triptofano de formula II
10
imagen6
Siendo E un grupo que puede ser:
15 • un alquilo lineal o ramificado en C1 a C8.
• un alquilarilo o un arilalquilo lineal o ramificado en C6 a C20.
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion es un carboximetildextrano modificado por el ester del etilo de triptofano de formula VI:
20
imagen7
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion es un ester monosucclnico de dextrano o dextrano acido succlnico (DSA) modificado por el ester de etilo del triptofano de formula VII:
5
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imagen8
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el aminoacido hidrofobo se elige entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los derivados de la fenilalanina, de la leucina, de la isoleucina y de la valina son elegidos entre los esteres de estos acidos aminados de las formulas III.
imagen9
Siendo E como se ha definido anteriormente.
El dextrano puede tener un grado de polimerizacion m comprendido entre 10 y 10000.
En un modo de realizacion, hay un grado de polimerizacion m comprendido entre 10 y 1000.
En otro modo de realizacion, hay un grado polimerizacion m comprendido entre 10 y 500.
Los dextranos de acuerdo con la invencion se obtienen por injerto de un ester del acido aminado dirigido sobre el dextrano modificado por un grupo R.
En un modo de realizacion un ester de formula II
imagen10
Siendo E un grupo que puede ser:
• un alquilo lineal o ramificado en C1 a C8.
• un alquilarilo o un arilalquilo lineal o ramificado en C6 a C20 esta injertado sobre un dextrano (DMC) de formula IV.
imagen11
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En otro modo de realization, un ester de formula II tal como se ha definido anteriormente se inserta sobre un dextrano (DSA) de formula V.
imagen12
La invention se refiere igualmente a una composition farmaceutica que comprende uno de los dextranos de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente y al menos un principio activo.
Por principio activo se entiende un producto en forma de entidad qulmica unica o en forma de una combination que tiene una actividad fisiologica. Dicho principio activo puede ser exogeno, es decir, es aportado por la composition de acuerdo con la invention. Tambien puede ser endogeno, por ejemplo, los factores de crecimiento que se van a secretar en una herida durante la primera fase de cicatrization y que se podran retener sobre dicha herida por la composition de acuerdo con la invencion.
La invention tambien se refiere a una composition farmaceutica de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente caracterizada porque se puede administrar por via oral, nasal, vaginal, bucal.
La invention se refiere igualmente a una composition farmaceutica de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente, caracterizada porque se obtiene por secado y/o liofilizacion.
La invention tambien se refiere a una composition farmaceutica segun la invention tal como se ha descrito anteriormente, caracterizada porque se puede administrar en forma de endoprotesis vascular, de pellcula o « revestimiento » de biomateriales implantables, implante.
La invention se refiere igualmente a una composition farmaceutica de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente caracterizada porque el principio activo es elegido entre el grupo constituido por las protelnas, las glicoprotelnas, los peptidos y las moleculas terapeuticas no peptldicas.
Las composiciones farmaceuticas posibles se encuentran, bien en forma llquida (nanopartlculas o micropartlculas en suspension en agua o en mezclas de disolventes), bien en forma de polvo, de implante o de pellcula.
En el caso de las liberaciones local y sistemica, los modos de administration previstos son por via intravenosa, subcutanea, intradermica, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, bucal, etc.
La invention se refiere igualmente al uso de los dextranos funcionalizados de acuerdo con la invention para la preparation de composiciones farmaceuticas tales como las que se han descrito anteriormente.
Ejemplo 1: slntesis de un carboximetildextrano modificado por ester etllico del triptofano
Los grupos funcionales acidos (i = 1,0) de un carboximetildextrano de DP medio 250 (10 g) son activados en presencia de N-MetilMorfolina (4,7 g) y de cloroformiato de isobutilo (6,4 g) en DMF (180 ml). El clorhidrato del ester etllico del triptofano (5,4 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,0 g) en el DMF (54 ml) se injerta a continuation sobre este pollmero activado a 4 °C durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes (94 ml de agua), el pollmero es diluido en agua (720 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuation, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
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imagen13
RnHoCHXOOH
1. NMM. CICOOiBu
2. TrpOEt
3, HsO/NaQH pH 7
R = H O CHXDOWa o CHXOTrpOEt
TfpuEt -
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester etllico del triptofano es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 2: slntesis de un carboximetildextrano modificado por el ester metllico de la leucina
Los grupos funcionales acidos (i = 1,0) de un carboximetildextrano de DP medio 250 (10 g) se activan en presencia de N-MetilMorfolina (4,7 g) y de cloroformiato de isobutilo (6,4 g) en el DMF (180 ml). El clorhidrato del ester metllico de la leucina (3,7 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,0 g) en el DMF (54 ml) se injerta a continuacion sobre este pollmero activado a 4 °C durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes (94 ml de agua), el pollmero es diluldo en agua (720 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
imagen14
R-Hfl CHXOOH
1, NMM. CICOOiBu
2, LeuuMe
3. H30 / NaOH pH 7
R = H o CHXOONa o CKXOLeuOIVle
LeuOWte =
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester metllico de la leucina es de 0,30 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,30). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 3: slntesis de un carboximetildextrano modificado con ester etllico de la fenilalanina
Los grupos funcionales acidos (i = 1,0) de un carboximetildextrano de DP medio 250 (10 g) se activan en presencia de N-MetilMorfolina (4,7 g) y de cloroformiato de isobutilo (6,4 g) en el DMF (180 ml). Despues, el clorhidrato de ester
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etliico de la fenilalanina (4,6 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,0 g) en DMF (54 ml) se injerta sobre este pollmero activado a 4 °C durante 45 minutos. Despues de la hidrolisis de los acidos activados restantes (94 ml de agua), el pollmero se diluye en agua (720 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
imagen15
R=HoCH.COOH
1. NMM, CECOOIBd
2 PheOSt
3. H,0/ NaOH pH 7
R = H O CHjCOQNa O CH,COPTleOEt
PheOEt =
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester etllico de la fenilalanina es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 4: slntesis de un carboximetildextrano modificado por la sal sodica del triptofano
El pollmero obtenido en el ejemplo 1 es puesto en solucion en agua (30 mg/ml) y el pH se fija a 12,5 mediante la adicion de sosa 1 N. Despues de una noche de agitacion a temperatura ambiente, el producto se purifica mediante ultrafiltracion.
La fraccion molar de los acidos modificados por la sal sodica del triptofano es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 5: slntesis de un dextrano de acido succlnico modificado por el ester etllico del triptofano
El dextrano de DP medio 250, D40, (10 g, Amersham Biosciences), se solubiliza en el DMSO (25 ml) a 40 °C. A esta solucion se le anaden anhldrido succlnico en solucion del DMF (6,2 g en 25 ml) y la N-Metil-Morfolina, NMM, diluida en el DMF (6,2 g en 25 ml). Despues de 1 hora de reaccion, el medio de reaccion es diluido en agua (400 ml) y el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. La fraccion molar de ester succlnico formado por unidad glicosldica es de 1,0 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (i = 1,0).
Una cierta cantidad de DSA en solucion acuosa (350 g de una solucion a 28 mg/ml) se acidifica sobre resina de intercambio ionico (300 ml de resina humeda, Purolite, C100H). La solucion obtenida se congela y a continuacion se liofiliza.
Una cierta cantidad de DSA acidificado (8 g) se solubiliza en el DMF (115 ml) a temperatura ambiente. A la solucion enfriada a 0 °C, se le anaden cloroformiato de etilo (3,3 g) y a continuacion la NMM (3,1 g). A continuacion se anade el clorhidrato del ester etllico del triptofano (3,7 g, Bachem) neutralizado por la TEA (1,4 g) en el DMF (37 ml) al medio de reaccion a 4 °C y el medio se agita durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes, el pollmero es diluido en agua (530 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
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La fraccion molar de los acidos modificados por el ester etllico del triptofano es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 6: slntesis de un dextrano acido succlnico modificado por el ester etllico del triptofano
El dextrano de DP medio 250, D40, (20 g, Amersham Biosciences) se solubiliza en el DMSO (50 ml) a 40 °C. A esta solucion se le anaden anhldrido succlnico en solucion en el DMF (24,7 g en 50 ml) y la N-Metil-Morfolina, NMM, diluida en el DMF (25,0 g en 50 ml). Despues de 3 horas de reaccion, el medio de reaccion se diluye en agua (800 ml) y el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. La fraccion molar de ester succlnico formado por unidad glicosldica es de 1,8 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (i = 1,8).
Una cierta cantidad de DSA en solucion acuosa (720 g de una solucion a 29,5 mg/ml) se acidifica sobre resina de intercambio ionico (300 ml de resina humeda, Purolite, C100H). La solucion obtenida se congela y a continuacion se liofiliza.
Una cierta cantidad de DSA acidificado (22,3 g) se solubiliza en el DMF (542 ml) a temperatura ambiente. A la solucion enfriada a 0 °C, se le anaden el cloroformiato de etilo (13,4 g) y a continuacion la NMM (12.5 g). A continuacion se anade el clorhidrato del ester etllico del triptofano (7,5 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,8 g) en el DMF (75 ml) al medio de reaccion a 4 °C y el medio se agita durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes, el pollmero es diluido en agua (530 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
imagen17
R “ H o COCHXH.COOH
i—4
1. NMM.CICOOEt
2, TrpGE!
3. H,0 / NaQH pH 7
R = H o COCHjCHjCOONa o COCHjCH,COTrpOEt
TrpOEl
O Jm
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester etllico del triptofano es de 0,25 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,25). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,8 (i = 1,8).

Claims (11)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S
    1.
    10
    15
  2. 2.
    20
    Dextrano funcionalizado caracterizado porque responde a la formula general siguiente:
    • siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroatomos, y que presenta al menos un grupo funcional acido
    • siendo F bien un ester, un tioester, una amida, un carbonato, un carbamato, un eter, un tioeter o una amina,
    • siendo AA un resto de aminoacido hidrofobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoacido y un acido portado por el grupo R, escogiendose dicho resto de aminoacido entre los derivados del triptofano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.
    i representa la fraccion molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosldica y esta comprendido entre 0,1 y
    2,
    n representa la fraccion molar de los grupos R sustituidos por AA y esta comprendido entre 0,05 y 1.
    Cuando R no esta sustituido por AA, entonces el o los acidos del grupo R son los carboxilatos de cation, siendo
    dicho dextrano anfifllico a pH neutro.
    Dextrano de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque el grupo F es, bien un ester, un carbonato,
    un carbamato o un eter.
  3. 3.
    25
  4. 4.
    30
    Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el dextrano es un carboximetil dextrano (DMC) de formula IV
    imagen1
    Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el dextrano es un ester monosucclnico de dextrano o dextrano acido succlnico (DSA) de formula V
    imagen2
    o el acido correspondiente, y el grado de polimerizacion m esta comprendido entre 10 y 10000.
  5. 5. Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el grupo R es escogido entre los siguientes grupos:
    imagen3
    o sus sales de cationes alcalinos.
    5 6. Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el
    aminoacido hidrofobo es escogido entre los derivados de triptofano.
  6. 7. Dextrano de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es escogido entre el triptofano, el triptofanol, la triptofanamida, la 2-indol etilamina y sus sales de cationes alcalinos.
    10
  7. 8. Dextrano de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es escogido entre el triptofano y sus sales de cationes alcalinos.
  8. 9.
    15
    Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es escogido entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.
  9. 10.
    20
  10. 11.
    Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque su grado de polimerizacion m esta comprendido entre 10 y 1000.
    Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es la sal sodica de triptofano.
  11. 12.
    25
    Composicion farmaceutica caracterizada porque comprende un dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y al menos un principio activo escogido entre el grupo constituido por las protelnas, las glicoprotelnas, los peptidos y las moleculas terapeuticas no peptldicas.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2919188B1 (fr) * 2007-07-27 2010-02-26 Proteins & Peptides Man Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps
US20090291113A1 (en) * 2008-04-14 2009-11-26 Adocia Osteogenic composition comprising a growth factor, a soluble cation salt and organic support
FR2933306B1 (fr) * 2008-07-07 2010-09-10 Adocia Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance polysaccharide anionique, un sel soluble de cation et une matrice organique
KR20110014588A (ko) * 2008-04-14 2011-02-11 아도시아 성장인자/양친매성 중합체 복합체, 가용성 양이온 염 및 유기 지지체를 포함하는 골형성 조성물
FR2937863B1 (fr) * 2008-11-06 2012-05-18 Adocia Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance polysaccharide anionique, un sel soluble de cation et un gel
FR2933304A1 (fr) * 2008-07-07 2010-01-08 Adocia Composition synergique osteogenique
FR2934999B1 (fr) * 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
FR2940802A1 (fr) * 2008-10-10 2010-07-09 Adocia Complexe entre l'insuline humaine et un polymere amphiphile et utilisation de ce complexe pour la preparation d'une formulation d'insuline humaine rapide.
KR20110061639A (ko) * 2008-09-26 2011-06-09 아도시아 폴리사카라이드 및 ｈｐｂ로 구성된 복합체
US8426382B2 (en) 2008-10-06 2013-04-23 Adocia Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative
FR2936800B1 (fr) * 2008-10-06 2010-12-31 Adocia Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe
FR2948573B1 (fr) 2009-07-31 2011-11-18 Adocia Nouvelle forme d'administration de complexes de proteines osteogeniques
FR2944448B1 (fr) * 2008-12-23 2012-01-13 Adocia Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes.
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
US9018190B2 (en) 2009-03-27 2015-04-28 Adocia Functionalized oligosaccharides
FR2943538B1 (fr) 2009-03-27 2011-05-20 Adocia Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine
FR2980796B1 (fr) * 2011-09-30 2014-07-04 Adocia Oligosaccharides fonctionnalises
WO2011060250A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Bend Research, Inc. Cationic dextran polymer derivatives
FR2956116A1 (fr) * 2010-02-09 2011-08-12 Adocia Complexes polysaccharide/bmp-7 solubles a ph physiologique
FR2958646B1 (fr) * 2010-04-07 2012-05-18 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe.
FR2958647B1 (fr) 2010-04-08 2013-08-23 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive hydrophobe porte par un spacer au moins trivalent.
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
WO2012153070A1 (fr) * 2011-05-10 2012-11-15 Adocia Oligosaccharides fonctionnalisés
US20120295833A1 (en) 2011-05-10 2012-11-22 Adocia Polysaccharides having an adjustable degree of functionalization
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
US9084806B2 (en) * 2012-11-12 2015-07-21 Research & Business Foundation Sungkyunkwan University Hypoxia-responsive nanoparticle for therapy and imaging of hypoxia-involving diseases
EP2919804B1 (fr) 2012-11-13 2018-01-31 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
EP2920200A1 (fr) 2012-11-13 2015-09-23 Adocia Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
FR2997952B1 (fr) * 2012-11-13 2014-11-21 Adocia Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
US9795678B2 (en) 2014-05-14 2017-10-24 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
FR3020947B1 (fr) 2014-05-14 2018-08-31 Adocia Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations
DE102014016901B4 (de) * 2014-09-17 2021-08-12 Friedrich-Schiller-Universität Jena Verfahren zur Herstellung für neue Dextranderivate als Wirkstoffträgersystem und deren Verwendung
FR3043557B1 (fr) 2015-11-16 2019-05-31 Adocia Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2808405A (en) * 1955-03-11 1957-10-01 Ohio Commw Eng Co Acylated amino acid esters of dextran products and method of making same
US4006059A (en) 1974-07-29 1977-02-01 Purdue Research Foundation Hydrophobic noncovalent binding of proteins to support materials
FR2555589B1 (fr) 1983-11-30 1986-05-16 Choay Sa Nouveaux derives du dextrane a activites anticoagulante en anti-inflammatoire, leur procede de preparation et utilisation de ces derives en tant qu'anticoagulants et en tant que substituts du plasma sanguin
FR2635019B1 (fr) * 1988-08-02 1992-06-12 Centre Nat Rech Scient Materiau capable de fixer les substances biologiques, et ses applications notamment comme support de chromatographie d'affinite
US5693625A (en) 1989-03-09 1997-12-02 Therapeutiques Substitutives Method of regenerating cells and tissues using functionalized dextrans
DE4136324A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-13 Hoechst Ag Dextranderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene dextranderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel
WO1994019376A1 (fr) 1993-02-26 1994-09-01 Drug Delivery System Institute, Ltd. Derive de polysaccharide et vehicule de medicament
DE4433101A1 (de) 1994-09-16 1996-03-21 Bauer Kurt Heinz Prof Dr Wasserlösliche Dextranfettsäureester und ihre Verwendung als Solubilisatoren
CA2192725C (en) * 1995-12-28 2004-04-20 Kenji Tsujihara Camptothecin derivatives
US5977076A (en) * 1997-04-14 1999-11-02 Anderson; Byron E. Method and material for inhibiting complement
FR2772382B1 (fr) * 1997-12-11 2000-03-03 Solutions Derives de dextrane, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments a action biologique specifique
FR2781485B1 (fr) * 1998-07-21 2003-08-08 Denis Barritault Polymeres biocompatibles leur procede de preparation et les compositions les contenant
WO2000034339A1 (fr) * 1998-12-04 2000-06-15 Iliya Yakovlevich Ashkinazi N-arylamides de carboxymethyldextrane bioactifs
TWI313609B (en) 2001-08-21 2009-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor
FR2891149B1 (fr) 2005-09-26 2007-11-30 Biodex Sarl Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes.
FR2919188B1 (fr) 2007-07-27 2010-02-26 Proteins & Peptides Man Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps
KR20110061639A (ko) 2008-09-26 2011-06-09 아도시아 폴리사카라이드 및 ｈｐｂ로 구성된 복합체

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