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ES2559388T3 - Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2559388T3
ES2559388T3 ES09741174.8T ES09741174T ES2559388T3 ES 2559388 T3 ES2559388 T3 ES 2559388T3 ES 09741174 T ES09741174 T ES 09741174T ES 2559388 T3 ES2559388 T3 ES 2559388T3
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ES
Spain
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acid
alkyl
pain
disease
inhibitors
Prior art date
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ES09741174.8T
Other languages
English (en)
Inventor
George W. Muller
Alexander L. Ruchelman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o a una sal, un solvato o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: X es C(>=O) o CH2; Y es O; m es un número entero 0, 1, 2 o 3; R1 es hidrógeno; R2 es -NO2, alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquil C0-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquil C0- 10 6-OH, alquil C0-4-NH2, -NHCO-alquilo C1-6, -OR21 o -(CH2-Z)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde cada heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o varios alquilos C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno, -NO2, alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquil C0-6-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), alquil C0-6-OH, alquil C0-4-NH2, -NHCO-alquilo C1-6, -OR21 o -(CH2-Z)0-2-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde cada heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o varios alquilos C1-6; R21 es arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -CO(CH2)0-2R22, en donde el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo están sustituidos cada uno opcionalmente con uno o varios alquilo C1-6; R22 es -NH2 o heterociclilo de 5 a 6 miembros; y Z es CH2, NH u O; con la condición de que cuando R3 es halógeno, entonces R2 es alquil C0-6-(heterociclilo de 5-6 miembros).

Description

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o una sal, un solvato o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable. Realizaciones específicas de la invención son compuestos que son
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o una sal, un solvato o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable. Según una realización adicional de la invención, una composición farmacéutica comprende el compuesto de la invención, y uno o varios excipientes 10 o vehículos farmacéuticamente aceptables. En otra realización de la invención, la composición farmacéutica de la invención comprende además un segundo agente terapéutico. Una realización adicional de la invención es la composición farmacéutica, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona a partir del grupo que consiste en semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antrami15 cina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de 20 dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflomitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecín sódico; gemcitabina; clorhi25 drato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecán; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de
30 mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina;
7 5
15
25
35
45
55
65
clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y clorhidrato de zorrubicina, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; antiproteína morfogenética I de dorsalización; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; gen de la apoptosis, moduladores; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCRIABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor del derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína cinasa (lcaS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlnas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; feuretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecín; fotermustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; laureotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinán; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa matricial; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; milimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; monofosforil-lípido A + sk de la pared celular de micobacteria; mopidamol; agente anticancerígeno de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor oral de citocinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina 12; inhibidores del proteasoma; modulador inmunológico basado en proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la proteína transferasa ras farnesil; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de senescencia 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido superactivo vasoactivo intestinal; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclo
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El término "CI50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto que se requiere para una inhibición del 50% de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para uso en contacto con el tejido o el órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edición, Rowe et al., compiladores, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª edición, Ash y Ash compiladores, Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson compilador, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.
El término "alrededor" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular tal y como lo determina un experto normal en la técnica, lo que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "alrededor" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "alrededor" o "aproximadamente" significa dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% o 0,05% de un valor o intervalo dado.
Las expresiones "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto que se administra, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o varios síntomas de una afección, trastorno o enfermedad. Tal y como se emplea en esta memoria, "ingrediente activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en este documento.
Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o a una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o varios síntomas de una afección, trastorno o enfermedad.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado monovalente, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes. El término "alquilo" también abarca un alquilo lineal y ramificado, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarbonado lineal saturado monovalente que tiene 1 a 20 (C1-20) átomos de carbono, en realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarbonado lineal saturado monovalente que tiene 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 12 (C1-12), 1 a 10 (C1-10), o 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado ramificado monovalente saturado 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 12 (C3-12), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Tal y como se usa en este documento, grupos alquilo lineales C1-6 y ramificados C3-6 también se denominan "alquilo inferior". Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas). Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal saturado de 1 a 6 átomos de carbono o a un radical hidrocarbonado monovalente ramificado saturado de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o varios, en una realización, uno a cinco, dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes. El término "alquenilo" también abarca radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o alternativamente configuraciones "E" y "Z", como es apreciado por los expertos normales en la técnica. Tal y como se utiliza en esta memoria, el término "alquenilo" abarca un alquenilo tanto lineal como ramificado, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 12 (C2-12), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 12 (C3-12), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o varios, en una realización, uno a cinco, enlaces triples de carbono. El alquinilo que contiene uno o varios, en una realización, uno a cinco, enlaces triples carbono-carbono. El alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o varios sustituyentes. El término "alquinilo" también abarca los alquinilos lineales y ramificados, a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el alquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 12 (C2-12), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 12 (C3-12), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C≡CH) y propargilo (-CH2C≡CH). Por
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o una sal, un solvato, un profármaco y un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos proporcionados en este documento se entiende que incluyen todos los estereoisómeros posibles, a menos que se especifique una estereoquímica particular. Cuando el compuesto proporcionado en este documento contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno o una mezcla de isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, el compuesto puede existir como un único tautómero o como una mezcla de tautómeros. Esto puede estar en forma de tautomería de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima; o la llamada tautomería de valencia en el compuesto que contiene un resto aromático. De ello se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Los compuestos proporcionados en este documento pueden ser enantioméricamente puros, tal como un enantiómero individual o un diastereómero individual, o ser mezclas estereoisoméricas, tales como una mezcla de enantiómeros, una mezcla racémica o una mezcla de diastereoisómeros. Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimentan epimerización, a la administración del compuesto en su forma (R) equivalente, para compuestos que experimentan epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S). Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, la síntesis asimétrica a partir de materiales de partida aquirales, o la resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sales diastereoméricas o derivatización en aductos diastereoméricos seguida de separación.
Cuando el compuesto proporcionado en este documento contiene un resto ácido o básico, también se puede proporcionar como una sal farmacéuticamente aceptable (Véanse, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl y Wermuth, compiladores; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Los ácidos adecuados para uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)canfórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido αoxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DLmandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.
Las bases adecuadas para uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, que incluyen L-arginina, benetamina, benzatina, colina, doanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina; 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3propanodiol y trometamina.
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toma, meningioma, hemangiopericitoma, glioblastoma multiforme con múltiples metástasis en el cerebro, glioblastoma, glioma troncoencefálico, tumor cerebral maligno con pronóstico malo, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma de recto, cáncer colorrectal de Dukes C & D, carcinoma colorrectal no extirpable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia de mieloblastos aguda con cariotipo, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma cutáneo de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular de bajo grado, melanoma metastásico (melanoma localizado, que incluye pero no se limita a, melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma maligno con derrame pleural, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejidos blandos, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata refractario a hormonas, sarcoma de tejidos blandos con alto riesgo de extirpación, carcinoma hepatocelular no extirpable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en estadio IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides y leiomioma. En ciertas realizaciones, el cáncer es metastásico. En ciertas realizaciones, el cáncer es refractario o resistente a la quimioterapia o la radiación.
En otra realización, se proporcionan en este documento métodos de tratamiento, prevención o control de diversas formas de leucemias, tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia de mieloblastos aguda, incluyendo leucemias que han recaído, refractarias o resistentes, como se describen en el documento de publicación EE.UU. nº 2006/0030594, publicado el 9 de febrero 2006. El término "leucemia" se refiera neoplasias malignas de los tejidos que forman la sangre. La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede sufrir una recaída, ser refractaria o resistente a la terapia convencional. El término "recaída" se refiere a una situación en la que los pacientes que han tenido una remisión de la leucemia después de la terapia, padecen un regreso de las células leucémicas en la médula ósea y una disminución de las células sanguíneas normales. La expresión "refractaria o resistente" se refiere a una circunstancia en la que los pacientes, incluso después de un tratamiento intensivo, tienen células leucémicas residuales en su médula ósea.
En aún otra realización, se proporcionan en este documento métodos de tratamiento, prevención o control de los distintos tipos de linfomas, incluyendo el linfoma de no Hodgkin (LNH). El término "linfoma" se refiere a un grupo heterogéneo de neoplasias que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. "LNH" se refiere a una proliferación monoclonal maligna de células linfoides en sitios del sistema inmunitario, incluyendo los ganglios linfáticos, la médula ósea, el bazo, el hígado y el tracto gastrointestinal. Ejemplos de LNH incluyen, pero no se limitan a, linfoma de células del manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico difuso mal diferenciado, PDL, linfoma centrocítico, linfoma difuso de células pequeñas no hendidas, DSCCL, folicular linfoma y cualquier tipo de linfomas de células del manto que se pueden observar con el microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de la zona del manto).
Ejemplos de enfermedades y trastornos asociados o caracterizados por una angiogénesis no deseada incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de retina y rubeosis (neovascularización del ángulo). Ejemplos específicos de las enfermedades y trastornos asociados o caracterizados por una angiogénesis no deseada incluyen, pero no se limitan a, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca avanzada, insuficiencia renal, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis, replicación de retrovirus, enfermedad debilitadora, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbesto, trastorno veterinario, hipercalcemia asociada con cáncer, derrame cerebral, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria y síndrome por deleción de 5q.
Los ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a los descritos en el documento de patente de EE.UU. nº de Publ. 2005/0203142, publicado el 15 de septiembre 2005. Los tipos específicos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor mixto de dolor nociceptivo y neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor postoperatorio,
Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, pero no se limitan a, dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendinitis y dolor miofascial.
Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a, CRPS de tipo I, CRPS de tipo II, distrofia simpática refleja (RSD), distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor mantenido simpáticamente, causalgia, atrofia de Sudeck del hueso, algoneurodistrofia, síndrome hombro-mano, distrofia postraumática, neuralgia del trigémino, neuralgia post herpética, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor por lesión de la médula espinal, dolor central posterior a accidente cerebrovascular, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor posterior a accidente cerebrovascular, neuropatía luética y otras afecciones neuropáticas dolorosas, tales como las inducidas por fármacos tales como vincristina y velcade. Tal como se utiliza en
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esta memoria, las expresiones "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" y "CRPS y síndromes relacionados" significan un trastorno de dolor crónico caracterizado por uno o varios de los siguientes: dolor, ya sea espontáneo o provocado, que incluye alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo que normalmente no es doloroso) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que normalmente solo es levemente doloroso); dolor que es desproporcionado en relación con el evento provocador (p. ej., años de dolor fuerte después de un esguince de tobillo); dolor regional que no está limitado a una distribución nerviosa periférica única; y desregulación autonómica (p. ej., edema, alteraciones en el flujo sanguíneo e hiperhidrosis) asociada con cambios tróficos cutáneos (pelo y anomalías en el crecimiento de uñas y pelo y ulceración cutánea).
Ejemplos de MD y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el documento de patente de EE.UU. nº de Publ. 2004/0091455, publicado el 13 de mayo de 2004. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, MD atrófica (seca), MD exudativa (húmeda), maculopatía relacionada con la edad (ARM), neovascularización coroidea (CNVM), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (PED) y atrofia del epitelio pigmentario de la retina (RPE).
Ejemplos de enfermedades de la piel incluyen, pero no se limitan a, las descritos en el documento de patente de EE.UU. nº de Publ. 2005/0214328A1, publicado el 29 de septiembre, 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, queratosis y síntomas relacionados, enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por sobrecrecimiento de la epidermis, acné y arrugas. Tal y como se utiliza en esta memoria, el término "queratosis" se refiere a cualquier lesión en la epidermis marcada por la presencia de sobrecrecimientos circunscritos de la capa córnea, incluyendo pero no limitadas a queratosis actínica, queratosis seborreica, queratoacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier), queratosis folicular invertida, queratodermia palmoplanar (PPK, queratosis palmar y plantar), queratosis pilar y queratosis estuco. La expresión "queratosis actínica" también se refiere a la queratosis senil, queratosis senil, verruga senil, plana senilis, queratosis solar, queratodena o queratoma. La expresión "queratosis seborreica" también se refiere a verruga seborreica, verruga senil o papiloma de células basales. La queratosis se caracteriza por uno o varios de los siguientes síntomas: pápulas, placas o nódulos eritematosos que parecen rugosos, escamosos sobre superficies expuestas (p. ej., cara, manos, orejas, cuello, piernas y tórax), excrecencias de queratina denominadas cuernos cutáneos, hiperqueratosis, telangiectasias, elastosis, lentigos pigmentados, acantosis, paraqueratosis, disqueratosis, papilomatosis, hiperpigmentación de las células basales, atipia celular, figuras mitóticas, adhesión célula-célula anormal, infiltrados inflamatorios densos y baja prevalencia de carcinomas de células escamosas.
Ejemplos de enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por un sobrecrecimiento de la epidermis incluyen, pero no se limitan a, cualquier afección, enfermedad o trastorno marcado por la presencia de sobrecrecimiento de la epidermis, incluyendo, pero no limitados a, infecciones asociadas con el virus del papiloma, queratosis arsenicales, signo de Leser-Trelat, disqueratoma verrugoso (WD), trichostasis espinosa (TS), critroqueratodermia variable (EKV), ictiosis fetal (ictiosis de arlequín), almohadillas de nudillo, melanoacantoma cutáneo, poroqueratosis, psoriasis, carcinoma de células escamosas, papilomatosis reticulada y confluente (CRP), acrocordones, cuerno cutáneo, enfermedad de Cowden (síndrome de hematoma múltiple), dermatosis, papulosa negra (DPN), síndrome de nevus epidérmico (ENS), ictiosis vulgar, molusco contagioso, prurigo nodular y acantosis nigricans (AN).
Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el documento de patente de EE.UU. nº de Publ. 2005/0239842A1, publicada en octubre 27, 2005. Ejemplos específicos incluyen hipertensión pulmonar y trastornos relacionados. Ejemplos de hipertensión pulmonar y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: hipertensión pulmonar primaria (HPP); hipertensión pulmonar secundaria (HPS); HPP familiar; HPP esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión arterial pulmonar (HAP); hipertensión arterial pulmonar; hipertensión pulmonar idiopática; adenopatía pulmonar trombótica (APT); arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar de las clases funcionales I a IV; e hipertensión pulmonar asociada a, relacionada con, o secundaria a disfunción ventricular izquierda, enfermedad valvular mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastínica, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardíaca congénita, infección por virus VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, enfermedad cardiaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a altitud elevada, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, enfermedad de células falciformes, otro trastorno de la coagulación, tromboembolia crónica, enfermedad del tejido conectivo, lupus que incluye lupus sistémico y cutáneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Ejemplos de trastornos relacionados con el asbesto incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el documento de patente de EE.UU. nº de Publ., 2005/0100529, publicado 12 de mayo 2005. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, mesotelioma, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativo benigno, placas pleurales, calcificación pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redonda, masas fibróticas y cáncer de pulmón.
Ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a, las descritas en el documento de patente de EE.UU. nº de Publ. 2006/0154880, publicada el 13 de julio 2006. Las enfermedades parasitarias incluyen enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares humanos tales como, pero no limitados a, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis,
T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haema
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Arteria
Área del Cuerpo Irrigada
Ilíaca común
Se divide en las arterias ilíaca externa e interna
Coronaria
Corazón
Femoral profunda
Muslo
Digital
Dedos
Dorsal del pie
Pie
Carótida externa
Cuello y regiones externas de la cabeza
Ilíaca externa
Arteria femoral
Femoral
Muslo
Gástrica
Estómago
Hepática
Hígado, vesícula biliar, páncreas y duodeno
Mesentérica inferior
Colon descendente, recto y pared pélvica
Carótida interna
Cuello y regiones internas de la cabeza
Ilíaca interna
Recto, vejiga urinaria, genitales externos, glúteos, útero y vagina
Gástrica izquierda
Esófago y estómago
Sacra media
Sacro
Ovárica
Ovarios
Arco palmar
Mano
Peroneal
Pantorrilla
Popliteal
Rodilla
Tibial posterior
Pantorrilla
Pulmonar
Pulmones
Radial
Antebrazo
Renal
Riñón
Esplénica
Estómago, páncreas y bazo
Subclavia
Hombro
Mesentérica superior
Páncreas, intestino delgado, colon ascendente y transverso
Testicular
Testículos
Cubital
Antebrazo
Ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el documento de patente de EE.UU. nº de Publ. 2005/0222209A1, publicado el 6 de octubre de 2005. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, 5 terrores nocturnos, sonambulismo, trastorno de la alimentación relacionado con el sueño y sueño disfuncional asociado con afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Las afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas, incluyen, pero no se limitan a, síndrome de dolor regional complejo, dolor crónico de espalda, dolor musculoesquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con el cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de la vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria), y trastornos neu10 rodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, bradicinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; marcha parkinsoniana; congelación de movimiento; depresión; memoria a largo plazo defectuosa, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos; trastornos por sinucleína; atrofias sistémicas múltiples; degeneración estriatonigral; atrofia olivopontocerebelosa; síndrome de Shy-Draper; enfermedad de la motoneu15 rona con rasgos parkinsonianos; demencia de cuerpos de Lewy; trastornos de patología tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de patología amiloide; deterioro cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelosa de SCA-3; parkinsonismo con distonía ligada al cromosoma X; enfermedad priónica; trastornos hipercinéticos; corea; balismo; temblores con distonía; esclerosis lateral
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4.4 Segundos agentes activos
Los compuestos proporcionados en este documento también se pueden combinar o utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento, la prevención y/o el control de diversas enfermedades o trastornos para los que son útiles los compuestos proporcionados en este documento. Se cree que ciertas combinaciones, pueden actuar de forma sinérgica en el tratamiento de determinados tipos de enfermedades o trastornos, y de afecciones y síntomas asociados con tales enfermedades o trastornos. Un compuesto proporcionado en este documento que incluye un enantiómero individual, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, un solvato o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, también puede actuar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y viceversa.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "en combinación" incluye el uso de más de un agente terapéutico. Sin embargo, el uso de la expresión "en combinación" no restringe el orden o la ruta en la que se administran los agentes terapéuticos a un sujeto con una afección, trastorno o enfermedad. Un primer agente terapéutico (p. ej., un agente terapéutico tal como un compuesto proporcionado en este documento) se puede administrar antes de (p. ej., 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), junto con, o con posterioridad a (p. ej., 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de un segundo agente terapéutico a un sujeto que se va a tratar.
La idoneidad de una ruta de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (p. ej., si se puede administrar por vía oral sin que se descomponga antes de entrar en el torrente sanguíneo) y de la enfermedad a tratar. En ciertas realizaciones, la vía de administración para los compuestos proporcionados en esta memoria es oral. En ciertas realizaciones, las vías de administración para los segundos agentes activos o ingredientes proporcionados en este documento son como las que se describen en Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56ª ed., 2002).
En una realización, el segundo agente activo se administra por vía intravenosa o subcutánea y una vez o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de enfermedad que está siendo tratada o controlada, la gravedad y el estadio de la enfermedad, y la cantidad de compuestos proporcionados en este documento y cualquier agente activo adicional opcional, administrado concurrentemente al paciente.
También se describe en esta memoria un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados, asociados con una terapia convencional, que incluye, pero sin limitación, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Los compuestos proporcionados en este documento y otros ingredientes activos se pueden administrar a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
Cuando un compuesto proporcionado en este documento se usa junto con uno o varios agentes terapéuticos, una composición farmacéutica que contiene tales otros agentes, además del compuesto proporcionado en este documento, se puede utilizar, pero no es necesario. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento incluyen aquellas que también contienen uno o varios otros agentes terapéuticos, además de un compuesto proporcionado en este documento.
Uno o varios segundos ingredientes o agentes activos se pueden utilizar en los métodos y composiciones proporcionados en este documento. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (p. ej., proteínas) o moléculas pequeñas (p. ej., moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas u orgánicas).
Ejemplos de agentes activos de molécula grande incluyen, pero no se limitan a factores de crecimiento hematopoyético, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales. Ejemplos específicos de los agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (como, por ejemplo, SGN-40, Herceptina, rifuximab); inhibidores de la desacetilasa de histonas (tales como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824); inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (tal como, por ejemplo, 17-AAG); inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (tales como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina; inhibidores de la aciltransferasa del ácido lisofosfatídico; inhibidores de la cinasa IkB; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos de HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (Omnitarg®)); anticuerpos de VEGFR (tales como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin®)); inhibidores de VEGFR (tales como, por ejemplo, inhibidores de cinasa específicos de flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de P13K (tales como, por ejemplo, wortmanina); inhibidores de C-Met (tales como, por ejemplo, PHA-665752); anticuerpos monoclonales (tales como, por ejemplo, rifuximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuerpos anti-TNF-α. Ejemplos de agentes activos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes de molécula pequeña anti-cáncer y antibióticos (p. ej., claritromicina).
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