[go: up one dir, main page]

WO2025016359A1 - 戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物 - Google Patents

戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2025016359A1
WO2025016359A1 PCT/CN2024/105487 CN2024105487W WO2025016359A1 WO 2025016359 A1 WO2025016359 A1 WO 2025016359A1 CN 2024105487 W CN2024105487 W CN 2024105487W WO 2025016359 A1 WO2025016359 A1 WO 2025016359A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
dione
piperidine
piperazin
dioxopiperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/105487
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杨小宝
孙仁红
任超伟
赵宝寅
周跃东
杨森
邓梅桂
任印波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gluetacs Therapeutics Shanghai Co Ltd
Original Assignee
Gluetacs Therapeutics Shanghai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gluetacs Therapeutics Shanghai Co Ltd filed Critical Gluetacs Therapeutics Shanghai Co Ltd
Publication of WO2025016359A1 publication Critical patent/WO2025016359A1/zh
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound as shown in formula (I) or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotope-enriched analog, prodrug or polymorph, and to its use in treating diseases or disorders associated with cereblon protein.
  • Phthalimide immunomodulatory drugs such as thalidomide and lenalidomide have significant efficacy in the treatment of hematological tumors and autoimmune diseases.
  • IMDs E3 ubiquitin ligase cereblon
  • this type of drug can act as a molecular glue to recruit substrate proteins (such as transcription factors IKZF1/3, etc.), causing protein-protein interactions between CRBN and substrate proteins, and then ubiquitination of these substrate proteins.
  • substrate proteins such as transcription factors IKZF1/3, etc.
  • Molecular glue protein degraders directly target and degrade target proteins, and have potential advantages such as targeting "undruggable” targets.
  • molecular glue degraders usually have small molecular weights and good drugability, so the research and development of this type of drug is extremely challenging.
  • a series of compounds have been developed, such as the marketed pomalidomide, CC-122, CC-220, CC-90009, CC-99282 and CC-92480 of Bristol-Myers Squibb (BMS), DKY709 of Novartis, and CFT7455 of C4 Therapeutics, which are undergoing clinical trials.
  • the degradation substrates of these molecular glues have also expanded from the initially discovered transcription factors IKZF1/3 to casein kinase 1 ⁇ (CK1 ⁇ ), zinc finger protein 91 (ZFP91) and translation factor GSPT1, etc.
  • the degradation of these protein substrates will enable the molecular glue to exert immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-tumor pharmacological activities.
  • the structural novelty of the molecular glue candidate compounds that have been designed and developed is very limited, so the design and development of molecular glue compounds with novel skeletons and diversified skeletons has become a research hotspot in this field.
  • one of the objects of the present invention is to provide a series of novel compounds based on a glutarimidoisoindolinone skeleton or their salts, enantiomers, stereoisomers, solvates, isotopically enriched analogs, prodrugs or polymorphs, which can effectively treat diseases including tumors, autoimmune diseases, etc., thereby solving unmet clinical needs.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph thereof:
  • (Y) m represents a benzene ring optionally substituted by m Y groups, Y represents deuterium, C 1 -C 4 alkyl, halogen or halogenated C 1 -C 2 alkyl, and m represents an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • L represents a methylene group, or a linear or branched C 2 -C 6 alkylene group, wherein the methylene group or the linear or branched C 2 -C 6 alkylene group is optionally substituted by one or more of the following groups: deuterium, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 haloalkyl;
  • R 1 represents a bond, O, N(R a ), N(R a )S(O) 2 , S(O) 2 N(R a ), a nitrogen-containing heterocyclylene group or a nitrogen-containing heterocyclyl subunit
  • R a represents hydrogen, deuterium or C 1 -C 6 alkyl
  • R 3 represents hydrogen, deuterium, SR b , R b , C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl or nitrogen-containing heterocyclic group
  • R b represents aryl
  • R 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic subunit
  • R 2 represents a heteroaryl subunit
  • R1 when When it represents a single bond, R1 represents a bond, O, N(R a ), N(R a )S(O) 2 , S(O) 2 N(R a ) or a nitrogen-containing heterocyclylene group, and R2 represents a heteroarylene group, a heterocyclylene group, a (CH 2 ) n -arylene group or a (CH 2 ) n -cycloalkylene group.
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein the methylene or linear or branched C 2 -C 6 alkylene represented by L includes, but is not limited to: -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 4 -, -(CH 2 ) 5 - or -(CH 2 ) 6 -, wherein the methylene or the linear or branched C 2 -C 6 alkylene is optionally substituted by one or more of the following groups: deuterium, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine), C 1 -C 3 alkyl (e.g., methyl, ethyl or propyl ) , C 1 -C 3 alkoxy (e.g.,
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, Solvates, isotopically enriched analogs, prodrugs or polymorphs the structure of formula (I) is also the structure of the following formula:
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph is also the structure of the following formula:
  • R c represents deuterium, hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph is also the structure of the following formula:
  • R c represents deuterium, hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein examples of the nitrogen-containing heterocyclic group represented by the ring A include but are not limited to: piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, diazacycloheptyl, diazabicyclo[3.1.1]heptyl, diazabicyclo[2.2.1]heptyl, diazabicyclo[2.2.2]octanyl, diazabicyclo[3.2.1]octanyl or azaspirocyclic group (e.g., 5-30, 5-20, 5-15, 6-20, 6-15, 7-30, 7-20 or 7-15 membered azaspirocyclic group (e
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotope-enriched analog, prodrug or polymorph wherein the examples of the nitrogen-containing heterocyclic subunit represented by the ring A include but are not limited to: piperazinyl subunit, piperidinyl subunit, pyrrolidinyl subunit, imidazolidinyl subunit, pyrazolidinyl subunit, oxazolidinyl subunit, thiazolidinyl subunit, morpholinyl subunit, thio
  • the symbol * indicates the connection point with L.
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein R 2 represents a heteroaryl subunit, examples of which include, but are not limited to, a 7- to 30-membered heteroaryl subunit, a 7- to 25-membered heteroaryl subunit, a 7- to 20-membered heteroaryl subunit, a 7- to 15-membered heteroaryl subunit, an 8- to 30-membered heteroaryl subunit, an 8- to 25-membered heteroaryl subunit, an 8- to 20-membered heteroaryl subunit, an 8- to 15-membered heteroaryl subunit, a 9- to 30-membered heteroaryl subunit, a 9- to 25-membered heteroaryl subunit, a 9- to 20-membered heteroaryl subunit, a 9- to 15-membered heteroaryl subunit,
  • the compounds of formula (I) disclosed herein or their salts, enantiomers, stereoisomers, solvates, isotopically enriched analogs, prodrugs or polymorphs, wherein R2 represents a heterocyclic group examples include but are not limited to: 4 to 30 members, 4 to 25 members, 4 to 20 members, 4 to 15 members, 5 to 20 members, 5 to 15 members, 6 to 20 members, 6 to 15 members, 7 to 20 members or 7 to 15 members of heterocyclic group.
  • examples of heterocyclylene include: 4 to 30 membered monocyclic heterocyclylene, 4 to 25 membered monocyclic heterocyclylene, 4 to 20 membered monocyclic heterocyclylene, 4 to 15 membered monocyclic heterocyclylene, 5 to 30 membered heterocyclylene, 5 to 20 membered heterocyclylene, 5 to 15 membered heterocyclylene, 6 to 20 membered heterocyclylene, 6 to 15 membered heterocyclylene, 7 to 30 membered heterocyclylene, 7 to 20 membered heterocyclylene, 7 to 15 membered heterocyclylene, 5 to 30 membered heterocyclylene fused heterocyclylene.
  • 5- to 20-membered fused heterocyclylene 5- to 15-membered fused heterocyclylene, 6- to 20-membered fused heterocyclylene, 6- to 15-membered fused heterocyclylene, 7- to 30-membered fused heterocyclylene, 7- to 20-membered fused heterocyclylene, 7- to 15-membered fused heterocyclylene, 5- to 30-membered spiro heterocyclylene, 5- to 20-membered spiro heterocyclylene, 5- to 15-membered spiro heterocyclylene, 6- to 20-membered spiro heterocyclylene, 6- to 15-membered spiro heterocyclylene, 7- to 30-membered spiro heterocyclylene, 7- to 20-membered spiro heterocyclylene, or 7- to 15-membered spiro heterocyclylene.
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph, wherein R Examples of 2 representing a heterocyclylene group include, but are not limited to, azetidinylene, oxetanylene, pyrrolidinylene, imidazolidinylene, pyrazolidinylene, piperidinylene, tetrahydrofuranylene, tetrahydropyranylene, tetrahydrothiophenylene, tetrahydrothiopyranylene, oxazolidinylene, thiazolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, morpholinylene, tetrahydrothiophenylene, thiomorpholinylene, dioxanylene, azetidin-1-ylidene, 3,6-dihydropyridin-1(2H)-y
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein R 2 represents (CH 2 ) n -arylene, and n represents an integer of 0, 1 or 2.
  • arylene include, but are not limited to: C 5-30 arylene, C 5-20 arylene, C 5-15 arylene, C 6-30 arylene, C 6-20 Arylene or C 6-15 arylene.
  • examples of (CH 2 ) n -arylene include, but are not limited to, C 5-30 arylene, C 5-20 arylene, C 5-15 arylene, C 6-30 arylene, C 6-20 arylene, C 6-15 arylene, C 7-30 arylene, C 7-20 arylene, C 7-15 arylene, C 8-30 arylene, C 8-20 arylene, C 8-15 arylene, CH 2 -(C 5-30 arylene), CH 2 -(C 5-20 arylene), CH 2 -(C 5-15 arylene), CH 2 -(C 6-30 arylene), CH 2 -(C 6-20 arylene), CH 2 -(C 6-15 arylene), CH 2 -(C 7-30 arylene), CH 2- (C 7-20 arylene group), CH 2 - (C 7-15 arylene group), CH 2 -(C 8-30 arylene group), CH 2 -(C 8-20 arylene group), CH 2 -(C 8-15 arylene, CH 2
  • the compound of formula (I) disclosed herein or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein R 2 represents (CH 2 ) n -cycloalkylene, and n represents an integer of 0, 1 or 2.
  • R 2 represents (CH 2 ) n -cycloalkylene
  • n represents an integer of 0, 1 or 2.
  • cycloalkylene include, but are not limited to, C 3 -C 30 cycloalkylene, C 3 -C 20 cycloalkylene, C 3 -C 15 cycloalkylene, C 4 -C 30 cycloalkylene, C 4 -C 20 cycloalkylene, C 4 -C 15 cycloalkylene and C 3 -C 12 cycloalkylene.
  • Examples of (CH 2 ) n -cycloalkylene include, but are not limited to, C 3-30 monocyclic cycloalkylene, C 3-20 monocyclic cycloalkylene, C 3-15 monocyclic cycloalkylene, C 4-15 monocyclic cycloalkylene, C 5 -C 15 monocyclic cycloalkylene, C 7 -C 30 monocyclic cycloalkylene, C 7 -C 20 monocyclic cycloalkylene, C 7 -C 15 monocyclic cycloalkylene, C 5 -C 30 bridged cycloalkylene, C 5 -C 20 bridged cycloalkylene, C 5 -C 15 bridged cycloalkylene, C 6 -C 30 bridged cycloalkylene , C 6 -C 20 bridged cycloalkylene, C 6 -C 15 bridged cycloalkylene , C 7 -C 30 bridged cycloalkylene, C 7 -C 20 bridge
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein R 2 represents (CH 2 ) n -cycloalkylene, n represents an integer of 0, 1 or 2, examples of which include but are not limited to: cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclopentenylene, cyclohexylene, cyclohexenylene, cycloheptylene, cyclooctylene, decahydronaphthylene, octahydropentalenylene, octahydro-1H-indenylene, C 5 -C 15 spirocyclylene, adamantylene, noradamantylene, bornylene, bicyclo[2,2,1]heptanylene, bicyclo[2,2,1]heptenylene, CH 2 -cycl
  • the compound represented by formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein R 3 represents SR b or R b , wherein R b represents aryl, and examples of aryl include but are not limited to: C 5-30 aryl, C 5-20 aryl, C 5-15 aryl, C 6-30 aryl, C 6-20 aryl, C 6-15 aryl, C 7-30 aryl, C 7-20 aryl, C 7-15 aryl, C 8-30 aryl, C 8-20 aryl and C 8-15 aryl.
  • the compound of formula (I) disclosed herein or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph wherein R 3 represents C 1 -C 6 haloalkyl, examples of which include but are not limited to: F 3 C-, FCH 2 -, F 2 CH-, ClCH 2 -, Cl 2 CH-, CF 3 CF 2 -, CF 3 CHF-, CHF 2 CF 2 -, CHF 2 CHF-, CF 3 CH 2 - or CH 2 ClCH 2 -.
  • R 3 represents a cycloalkyl group, and examples thereof include but are not limited to: C 3-30 monocyclic cycloalkyl, C 3-20 monocyclic cycloalkyl, C 3-15 monocyclic cycloalkyl, C 4-15 monocyclic cycloalkyl, C 5-15 monocyclic cycloalkyl, C 7-30 monocyclic cycloalkyl, C 7-20 monocyclic cycloalkyl, C 7-15 monocyclic cycloalkyl, C 5-30 bridged cycloalkyl, C 5-20 bridged cycloalkyl, C 5-15 bridged cycloalkyl, C 6-30 bridged cycloalkyl, C 6-20 bridged cycloalkyl , C 6-15 bridged cycloalkyl,
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotope-enriched analog, prodrug or polymorph wherein R 3 represents a cycloalkyl group, including but not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl, decahydronaphthyl, octahydropentalenyl, octahydro-1H-indenyl, C 5 -C 15 spirocyclic group, adamantyl, noradamantyl, bornyl, bicyclo [2,2,1] heptyl, bicyclo [2,2,1] heptenyl, the cycloalkyl group may be optionally substituted by one or more of the following groups
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph when When a double bond is represented, R1 is a piperidinyl subunit or an azetidinyl subunit, R2 is a chromanyl subunit, and R3 is hydrogen.
  • the compound of formula (I) disclosed in the present invention or its salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph when When representing a double bond, -R 1 -R 2 - represents the following structure:
  • the compounds of Table 1 below and their salts including pharmaceutically acceptable salts, such as their hydrochloride), enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph:
  • the present invention also provides a polymorphic form of the disclosed compound or a salt of the disclosed compound of the present invention.
  • the salt of the disclosed compound of the present invention can be a pharmaceutically acceptable salt, including but not limited to hydrochloride, hydrobromide, sulfate, citrate, maleate, sulfonate, methanesulfonate, ethanesulfonate, edisylate, formate, acetate, 2,2-dichloroacetate, trimethylacetate, propionate, valerate, citrate, lactate, lactobionate, L-tartrate, fumarate, L-malate, L-lactate, ⁇ -ketoglutarate, hippurate, D-glucuronate, D-gluconate, ⁇ -D-glucoheptonate, glycolate, mucate, L-ascorbate, orotate, picrate, glycine
  • the compounds disclosed in the present invention can be present in pharmaceutically acceptable solvents such as water,
  • the compounds disclosed in the present invention can be made into prodrugs or prodrugs.
  • Prodrugs can be converted into parent drugs in the body and play a role.
  • isotope-labeled compounds disclosed in the present invention are also provided, and examples of isotopes include deuterium (D or 2 H).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of formula (I) or a salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, fillers, stabilizers, dispersants, suspending agents, diluents, excipients, thickeners, colorants, solvents, or encapsulating materials.
  • the carrier must be "acceptable” if it is compatible with the other ingredients of the formulation (including the compounds useful in the present disclosure) and is harmless to the patient.
  • materials that are pharmaceutically acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerol, sorbitol, mannitol, and polyglycols; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; phosphate buffers, surfactants; polyoxyethylene, polyvinyl pyrrolidone, poly(vin
  • the pharmaceutical composition disclosed in the present invention further comprises at least one second therapeutic agent for treating tumors or cancer.
  • the second therapeutic agent can be combined with the compound of formula (I) disclosed in the present invention to treat tumors or cancer, including but not limited to chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, gene therapy agents, etc.
  • the tumor or cancer includes, but is not limited to: myeloma, including multiple myeloma, plasma cell myeloma, smoldering myeloma, smoldering multiple myeloma; myelofibrosis; bone marrow disease; myelodysplastic syndrome (MDS); previously treated myelodysplastic syndrome; transplant-related cancer; neutropenia; leukemia, including acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML), chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), B-cell chronic lymphocytic leukemia, and leukemia associated anemia, monocytic leukemia, myelomonocytic leukemia, T-lymphocytic leukemia, acute T-lymphocytic leukemia; lymphoma, including diffuse large B-cell lymphoma, non-
  • the pharmaceutical composition disclosed in the present invention comprising the compound of formula (I) as disclosed in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be prepared into a suitable formulation form according to a suitable administration route (including but not limited to: nasal administration, inhalation administration, topical administration, oral administration, oral mucosal administration, rectal administration, pleural cavity administration, peritoneal administration, vaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration, epidural cavity administration, intrathecal administration and intravenous administration), such as spray preparations, patches, tablets (such as conventional tablets, dispersible tablets, orally disintegrating tablets), capsules (such as soft capsules, hard capsules, enteric-coated capsules), dragees, lozenges, powders, granules, powder injections, suppositories, or liquid preparations (such as suspensions (such as aqueous or oily suspensions), solutions, emulsions or syrups), or conventional injection forms such as injectable solutions (
  • the present invention provides a test kit or a medicine box, which comprises a compound shown in formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an enantiomer, a stereoisomer, a solvate, an isotope-enriched analog, a prodrug or a polymorph, or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the test kit or medicine box may include a package or a container.
  • the package or container includes, but is not limited to, an ampoule, a blister package, a medical plastic bottle, a vial, a medical glass bottle, a container, a syringe, a laminated flexible package, a co-extruded film infusion container, a test tube, and a dispensing device, etc.
  • the test kit or medicine box may include product instructions for use.
  • the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotope-enriched analog, prodrug or polymorph thereof, which is used to prepare a drug for treating a disease or condition.
  • the disease or condition includes a disease or condition associated with cereblon protein.
  • the disease or condition includes, but is not limited to, tumors or cancer, infectious diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, anemia, hemorrhagic shock, transplant rejection, multiple organ dysfunction syndrome (MODS), sarcoidosis, adult respiratory distress syndrome, cardiovascular disease, Richter syndrome (RS), acute liver failure or diabetes.
  • the present invention further provides a method for treating a disease or condition in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) disclosed in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, solvate, isotopically enriched analog, prodrug or polymorph thereof or the pharmaceutical composition disclosed in the present invention.
  • the disease or condition includes a disease or condition associated with cereblon protein.
  • the disease or condition includes, but is not limited to, tumors or cancer, infectious diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases, anemia, hemorrhagic shock, transplant rejection, multiple organ dysfunction syndrome (MODS), sarcoidosis, adult respiratory distress syndrome, cardiovascular disease, Richter syndrome (RS), acute liver failure or diabetes.
  • infectious diseases inflammatory diseases
  • autoimmune diseases anemia
  • hemorrhagic shock transplant rejection
  • multiple organ dysfunction syndrome MODS
  • sarcoidosis sarcoidosis
  • adult respiratory distress syndrome cardiovascular disease
  • Richter syndrome Richter syndrome
  • the disease or condition includes, but is not limited to, myeloma, including multiple myeloma, plasma cell myeloma, Myeloma, Smoldering Myeloma, Smoldering Multiple Myeloma; Myelofibrosis; Bone Marrow Disease; Myelodysplastic Syndrome (MDS); Previously Treated Myelodysplastic Syndrome; Transplant-Related Cancer; Neutropenia; Leukemias, Including Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic Myeloid Leukemia, Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia, Anemias Associated with Leukemia, Monocytic Leukemia, Myelomonocytic Leukemia, T-Lymphocytic Leukemia, Acute T-lymphocytic leukemia;
  • a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) disclosed in the present invention or the pharmaceutical composition disclosed in the present invention is administered to the subject by at least one administration method selected from nasal administration, inhalation administration, topical administration, oral administration, oral mucosal administration, rectal administration, pleural cavity administration, peritoneal administration, vaginal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration, epidural space administration, intrathecal administration and intravenous administration.
  • treatment refers to administering to a subject a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, to slow down (mitigate) the development of an undesirable disease or condition (e.g., a tumor).
  • an undesirable disease or condition e.g., a tumor.
  • the beneficial or desired clinical results disclosed in the present invention include, but are not limited to, alleviating symptoms, reducing the severity of the disease, stabilizing the state of the disease, delaying or slowing the progression of the disease, improving or alleviating the condition, and alleviating the disease.
  • the "therapeutically effective amount" of the disclosed compounds of the present invention depends on a variety of factors, including the activity of the specific compound used, the metabolic stability and duration of action of the compound, the age, sex and weight of the patient, the patient's overall medical condition, the mode and time of administration, the excretion rate, the combination of drugs, and the progression of the disease or condition of the patient being treated. Those skilled in the art will be able to determine the appropriate dosage based on these and other factors.
  • the patient or subject for treatment mentioned above refers to an animal, such as a mammal, including but not limited to primates (such as humans), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, rats, mice, etc.
  • the term "compound” includes all stereoisomers, geometric isomers, tautomers and isotopes.
  • the compounds of the present invention may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise indicated, all stereoisomers are included, such as enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present invention containing asymmetric carbon atoms can be isolated in optically pure forms or racemic forms. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • the compounds of the present invention also include tautomeric forms.
  • Tautomeric forms result from the exchange of a single bond with an adjacent double bond accompanied by the migration of a proton.
  • Isotopes in the present invention refer to two or more atoms of the same chemical element with the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include tritium and deuterium.
  • stereoisomer refers to a compound having the same chemical structure but different arrangements of atoms or groups in space.
  • Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformers (rotamers), geometric isomers, (cis/trans) isomers, atropisomers, and the like.
  • enantiomers refer to two isomers of a compound that cannot be overlapped but are mirror images of each other
  • diastereomers refer to stereoisomers with two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other.
  • Diastereomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties and reactivity.
  • Diastereomeric mixtures can be separated by high-resolution analytical operations such as electrophoresis and chromatography, such as HPLC.
  • solvate refers to an association or complex of one or more solvent molecules and the compound of the present invention.
  • solvents include water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid and ethanolamine.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • the phrase "represents a bond” means that it is a bond linker (i.e., it does not exist).
  • R 1 represents a bond means that R 1 is a bond linker.
  • the group R 2 of the structure of formula (I) is directly connected to the L group in the structure of formula (I).
  • a bond broken by a wavy line shows the point of attachment of the depicted group to the rest of the molecule.
  • substituted generally means that one or more hydrogen atoms in the referenced structure are replaced with the same or different specified substituents.
  • halogen used alone or in combination means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxyl refers to -OH.
  • sulfonyl refers to -SO 2 -.
  • alkyl used alone or in combination refers to a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms.
  • Cx - Cy alkyl (x and y are each an integer) refers to a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group containing x to y carbon atoms.
  • C1 - C6 alkyl used alone or in combination in the present invention refers to a straight or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • the C1 - C6 alkyl disclosed in the present invention includes C1 - C5 alkyl, C1 - C4 alkyl, C1 - C3 alkyl, and representative examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, etc.
  • alkyl or “C 1 -C 6 alkyl” may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, hydroxy, halogen, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy or a combination thereof.
  • haloalkyl used alone or in combination refers to a straight or branched alkyl group substituted by one or more halogens, wherein one or more hydrogens in the alkyl group are substituted by halogens.
  • Cx - Cyhaloalkyl (x and y are each an integer) refers to a straight or branched alkyl group containing x to y carbon atoms substituted by one or more halogens.
  • C1 - C6haloalkyl used alone or in combination in the present invention refers to a straight or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms substituted by one or more halogens.
  • the C1 - C6haloalkyl group disclosed in the present invention includes, for example, C1 - C5haloalkyl , C1- C4haloalkyl or C1 - C3haloalkyl , and representative examples include halomethyl, haloethyl, halo- n -propyl, halo-isopropyl, halo-n-butyl, halo-isobutyl, halo-sec-butyl, sec ...
  • alkoxy used alone or in combination refers to a straight or branched alkoxy group, and its structural formula is alkyl-O-.
  • C 1 -C 6 alkoxy used alone or in combination in the present invention refers to a straight or branched alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group disclosed in the present invention includes C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxy, and representative examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 3-methylpentyloxy, etc.
  • haloalkoxy used alone or in combination refers to a straight or branched alkoxy group substituted by one or more halogens, wherein one or more hydrogens in the alkoxy group are replaced by halogens.
  • Cx -Cyhaloalkoxy (x and y are each an integer) refers to a straight or branched alkoxy group containing x to y carbon atoms substituted by one or more halogens.
  • C1 - C6haloalkoxy used alone or in combination in the present invention refers to a straight or branched alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms substituted by one or more halogens.
  • the C1 - C6 haloalkoxy group disclosed in the present invention includes, for example, a C1 - C5 haloalkoxy group, a C1 - C4 haloalkoxy group or a C1 - C3 haloalkoxy group, and representative examples include a halogenated methoxy group, a halogenated ethoxy group, a halogenated n-propoxy group, a halogenated isopropoxy group, a halogenated n-butoxy group, a halogenated isobutoxy group, a halogenated sec-butoxy group, a halogenated tert-butoxy group, a halogenated pentyloxy group, a halogenated isopentyloxy group, a halogenated neopentyloxy group, a halogenated tert-pentyloxy group and a halogenated hexyloxy group.
  • alkylene used alone or in combination refers to a straight or branched divalent saturated hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms.
  • Cx - Cyalkylene (x and y are each an integer) refers to a straight or branched alkylene containing x to y carbon atoms.
  • the C1 - C6alkylene disclosed in the present invention includes, for example, C1 - C5alkylene , C1 - C4alkylene or C1 - C3alkylene , and representative examples include but are not limited to methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, tert-butylene, pentylene, isopentylene, neopentylene, tert-pentylene and hexylene.
  • alkylene or “C 1 -C 6 alkylene” may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from deuterium, hydroxy, halogen, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy or a combination thereof.
  • aryl used alone or in combination, refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group containing 5 to 30 (e.g., 5 to 20, 5 to 15, 6 to 20, 6 to 15, 7 to 20, 7 to 15, 8 to 20, 8 to 15, 9 to 20, 9 to 15, 10 to 20, 10 to 15) carbon atoms and optionally containing one or more fused rings, such as phenyl or naphthyl or fluorenyl.
  • the "aryl” is an optionally substituted aryl.
  • Substituted aryl refers to aryl substituted one or more times (e.g., 1-4, 1-3 or 1-2 times) by substituents, for example, aryl is mono-substituted, di-substituted or tri-substituted by substituents, wherein the substituents are optionally selected from: deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy or any combination thereof.
  • arylene used alone or in combination refers to a divalent aromatic hydrocarbon group containing 5 to 30 (e.g., 5 to 20, 5 to 15, 6 to 20, 6 to 15, 7 to 20, 7 to 15, 8 to 20, 8 to 15, 9 to 20, 9 to 15, 10 to 20, 10 to 15) carbon atoms and optionally containing one or more condensed rings, such as phenylene or naphthylene or fluorenylene.
  • the "arylene” is an optionally substituted arylene.
  • Substituted arylene refers to a substituent substituted one or more times (e.g., The arylene group may be substituted 1 to 4, 1 to 3 or 1 to 2 times), for example, the arylene group is mono-substituted, di-substituted or tri-substituted by substituents, wherein the substituents are optionally selected from: deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy or any combination thereof.
  • cycloalkyl used alone or in combination refers to a saturated or partially unsaturated (i.e., having one or more double bonds, but not completely conjugated) monocyclic or bicyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon group, which in some embodiments has 3 to 30 carbon atoms (i.e., C3 - C30 cycloalkyl), 3 to 20 carbon atoms (i.e., C3 - C20 cycloalkyl), or 3 to 15 carbon atoms (i.e., C3 - C15 cycloalkyl), or 3 to 12 carbon atoms (i.e., C3 - C12 cycloalkyl), or 3 to 11 carbon atoms (i.e., C3 - C11 cycloalkyl), or 3 to 10 carbon atoms (i.e., C3 - C10 cycloalkyl), or 3 to 9 carbon atoms (i.e., C3 - C9 cycl
  • cycloalkyl examples include, but are not limited to, monocyclic cycloalkyl (e.g., C3 - C30 monocyclic cycloalkyl , C3 - C20 monocyclic cycloalkyl, C3- C15 monocyclic cycloalkyl, C4 - C15 monocyclic cycloalkyl, C5 - C15 monocyclic cycloalkyl, C7-C30 monocyclic cycloalkyl, C7-C20 monocyclic cycloalkyl, C7 - C15 monocyclic cycloalkyl), bridged cycloalkyl (e.g., C5 - C30 bridged cycloalkyl, C5 - C20 bridged cycloalkyl, C5 - C15 bridged cycloalkyl, C6 - C30 bridged cycloalkyl, C6 - C20 bridged cycloalkyl, C6 - C15 bridged
  • monocyclic cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • bridged cycloalkyl, fused cycloalkyl, and spirocycloalkyl include, but are not limited to, decahydronaphthyl, octahydropentalenyl, C 5 -C 20 spirocycloalkyl, adamantyl, noradamantyl, bornyl, norbornyl (IUPAC system name is bicyclo[2,2,1]heptyl).
  • the "cycloalkyl” is optionally monosubstituted or polysubstituted, such as, but not limited to, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- or 2,6-disubstituted cyclohexyl.
  • cycloalkylene used alone or in combination refers to a saturated or partially unsaturated (i.e., having one or more double bonds, but not completely conjugated) monocyclic or bicyclic or polycyclic hydrocarbon divalent group having 3 to 30 carbon atoms (e.g., 3 to 25, 3 to 20, 3 to 15, 3 to 12, 3 to 10, 3 to 9, 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6, 4 to 20, 4 to 15, 4 to 12, 4 to 10, 4 to 9, 4 to 8, 4 to 7 or 4 to 6 carbon atoms).
  • cycloalkylene includes monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic cycloalkylene having 3 to 30 carbon atoms.
  • cycloalkylene examples include, but are not limited to, monocyclic cycloalkylene (e.g., C 3 -C 30 monocyclic cycloalkylene, C 3 -C 20 monocyclic cycloalkylene, C3 - C15 monocyclic cycloalkylene, C4 - C15 monocyclic cycloalkylene, C5- C15 monocyclic cycloalkylene, C7- C30 monocyclic cycloalkylene, C7 - C20 monocyclic cycloalkylene, C7- C15 monocyclic cycloalkylene), bridged cycloalkylene (e.g., C5 -C30 bridged cycloalkylene, C5 - C20 bridged cycloalkylene, C5 - C15 bridged cycloalkylene, C6 - C30 bridged cycloalkylene, C6 - C20 bridged cycloalkylene, C6 - C15 bridged
  • the present invention also includes spirocycloalkylene, C5- C20 spirocycloalkylene, C5-C15 spirocycloalkylene, C6 - C30 spirocycloalkylene, C6- C20 spirocycloalkylene, C6-C15 spirocycloalkylene , C7 - C30 spirocycloalkylene, C7 - C20 spirocycloalkylene, C7 - C15 spirocycloalkylene) and spirocycloalkylene (e.g., C5 -C30 spirocycloalkylene, C5 - C20 spirocycloalkylene, C5- C15 spirocycloalkylene, C6- C30 spirocycloalkylene
  • monocyclic cycloalkylene include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclopentenylene, cyclohexylene, cyclohexenylene, cycloheptylene, and cyclooctylene.
  • bridged cycloalkylene, fused cycloalkylene, and spirocycloalkylene include, but are not limited to, decahydronaphthylene, octahydropentalenylene, C 5 -C 20 spirocyclylene, adamantylene, noradamantylene, norbornylene (systematically named as bicyclo[2.2.1]heptanylene).
  • cycloalkylene is optionally monosubstituted or polysubstituted, such as, but not limited to, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- or 2,6-disubstituted cyclohexylene.
  • heteroaryl used alone or in combination refers to a 5- to 30-membered (optionally 5- to 20-membered, 5- to 15-membered, 5- to 12-membered, 5- to 11-membered, 5- to 10-membered, 5- to 9-membered, 5- to 8-membered, 5- to 7-membered, 5- to 6-membered, 6- to 15-membered, or 6- to 9-membered) monocyclic or bicyclic or polycyclic monovalent cyclic hydrocarbon group containing at least one aromatic ring having one or more (e.g., 1 to 6, or 1 to 5, or 1 to 4, or 1 to 3) heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • 5- to 30-membered optionally 5- to 20-membered, 5- to 15-membered, 5- to 12-membered, 5- to 11-membered, 5- to 10-membered, 5- to 9-membered, 5- to 8-membered, 5- to 7-membered, 5- to 6-membered, 6-
  • Bicyclic or polycyclic heteroaryl includes bicyclic, tricyclic, or tetracyclic or polycyclic heteroaryl, one of the rings of which is an aromatic ring having one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the other rings contained may be saturated, partially unsaturated, and/or aromatic rings and may be carbocyclic or contain one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, triazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, indolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, chromanyl, benzo[2,1,3]oxadiazolyl, benzo[2,1,3]thiadiazolyl,
  • heteroarylene used alone or in combination refers to a 5- to 30-membered (optionally 5- to 20-membered, 5- to 15-membered, 5- to 12-membered, 5- to 11-membered, 5- to 10-membered, 5- to 9-membered, 5- to 8-membered, 5- to 7-membered, 5- to 6-membered, 6- to 15-membered, or 6- to 9-membered) monocyclic or bicyclic or polycyclic divalent cyclic hydrocarbon group containing at least one aromatic ring having one or more (e.g., 1 to 6, or 1 to 5, or 1 to 4, or 1 to 3) heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • 5- to 30-membered optionally 5- to 20-membered, 5- to 15-membered, 5- to 12-membered, 5- to 11-membered, 5- to 10-membered, 5- to 9-membered, 5- to 8-membered, 5- to 7-membered, 5- to 6-membered, 6-
  • Bicyclic or polycyclic heteroarylene groups include bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic heteroarylene groups, one of which contains an aromatic ring having one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the other rings contained may be saturated, partially unsaturated, and/or aromatic rings and may be carbocyclic or contain one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N.
  • heteroarylene group examples include, but are not limited to, furanylene, oxazolylene, isoxazolylene, oxadiazolylene, thienylene, isothiazolylene, thiadiazolylene, pyrrolylene, imidazolylene, pyrazolylene, triazolylene, pyridylene, pyrimidylene, pyridazinylene, pyrazinylene, indolylene, isoindolylene, indazolylene, quinolylene, isoquinolylene, quinazolinylene, triazinylene, isoxazolo[4,5-c]pyridylene, pyrrolo[2,3-b]pyridylene, ]pyridinylene, indolinylene, benzothiazolylene, benzofuranylene, isobenzofuranylene, benzothienylene, benzimidazolylene, 2,3-dihydro-1H-benzo
  • heteroaryl may be unsubstituted or substituted.
  • heterocyclyl used alone or in combination refers to a 4-30-membered (optionally 4-25-membered, 4-20-membered, 4-15-membered, 5-20-membered, 5-15-membered, 6-20-membered, 6-15-membered, 7-20-membered or 7-15-membered) monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated (i.e., having one or more double bonds but not fully saturated) aryl radical containing one or more (e.g., containing 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2 or 1) heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen and nitrogen.
  • aryl radical containing one or more (e.g., containing 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2 or 1) heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen and nitrogen.
  • heterocyclic radical examples include, but are not limited to, monocyclic heterocyclic radicals (e.g., 4 to 30, 4 to 25, 4 to 20, or 4 to 15-membered monocyclic heterocyclic radicals), bridged heterocyclic radicals (e.g., 5 to 30, 5 to 20, 5 to 15, 6 to 20, 6 to 15, 7 to 30, 7 to 20, or 7 to 15-membered bridged heterocyclic radicals), fused heterocyclic radicals (e.g., 5 to 30, 5 to 20, 5 to 15, 6 to 20, 6 to 15, 7 to 30, 7 to 20, or 7 to 15-membered fused heterocyclic radicals), and spiro heterocyclic radicals (e.g., 5 to 30, 5 to 20, 5 to 15, 6 to 20, 6 to 15, 7 to 30, 7 to 20, or 7 to 15-membered spiro heterocyclic radicals).
  • monocyclic heterocyclic radicals e.g., 4 to 30, 4 to 25, 4 to 20, or 4 to 15-membered monocyclic heterocyclic radicals
  • heterocyclyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, azetidin-1-yl, 3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl, 1,4-diazepan-1-yl , 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-yl, 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-yl, 2,5-diazabicyclo[2.2.1
  • heterocyclyl may be unsubstituted or substituted.
  • heterocyclylene used alone or in combination refers to a 4-30-membered (optionally 4-25-membered, 4-20-membered, 4-15-membered, 5-20-membered, 5-15-membered, 6-20-membered, 6-15-membered, 7-20-membered or 7-15-membered) monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated (i.e., having one or more double bonds, but not completely conjugated) divalent cyclic hydrocarbon group containing one or more (e.g., 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2 or 1) heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen and nitrogen.
  • 4-30-membered optionally 4-25-membered, 4-20-membered, 4-15-membered, 5-20-membered, 5-15-membered, 6-20-membered, 6-15-membered, 7-20-membered or 7-15-membered
  • monocyclic bicyclic, tricycl
  • heterocyclylene examples include, but are not limited to, monocyclic heterocyclylene (e.g., 4-30, 4-25, 4-20, or 4-15 membered monocyclic heterocyclylene), bridged heterocyclylene (e.g., 5-30, 5-20, 5-15, 6-20, 6-15, 7-30, 7-20, or 7-15 membered bridged heterocyclylene), fused heterocyclylene (e.g., 5-30, 5-20, 5-15, 6-20, 6-15, 7-30, 7-20, or 7-15 membered fused heterocyclylene), and spiro heterocyclylene (e.g., 5-30, 5-20, 5-15, 6-20, 6-15, 7-30, 7-20, or 7-15 membered spiro heterocyclylene).
  • monocyclic heterocyclylene e.g., 4-30, 4-25, 4-20, or 4-15 membered monocyclic heterocyclylene
  • bridged heterocyclylene e.g., 5-30, 5-20, 5-15, 6-20
  • heterocyclylene include, but are not limited to, azetidinylene, oxetanylene, pyrrolidinylene, imidazolidinylene, pyrazolidinylene, piperidinylene, tetrahydrofuranylene, tetrahydropyranylene, tetrahydrothiophenylene, tetrahydrothiopyranylene, oxazolidinylene, thiazolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, morpholinylene, tetrahydrothiophenylene, thiomorpholinylene, dioxanylene, azetidin-1-ylidene, 3,6-dihydropyridin-1(2H)-ylidene, 1,4-dihydropyridin-1(2H)-ylidene, azepane-1-ylidene, 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-ylid
  • heterocyclylene may be unsubstituted or substituted.
  • the suffix "group" in the name of a group means that the group mentioned is connected to the rest of the molecule through one single bond and one double bond in the molecule and is a trivalent group.
  • heterocyclyl subunit refers to a 4-30-membered (optionally selected as 4-25-membered, 4-20-membered, 4-15-membered, 5-20-membered, 5-15-membered, 6-20-membered, 6-15-membered, 7-20-membered or 7-15-membered) monocyclic, bicyclic, tricyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated (i.e., having one or more double bonds, but not completely conjugated) trivalent cyclic hydrocarbon group containing one or more (e.g., containing 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2 or 1) heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen and nitrogen.
  • 4-30-membered optionally selected as 4-25-membered, 4-20-membered, 4-15-membered, 5-20-membered, 5-15-membered, 6-20-membered, 6-15-membered, 7-20-membered or 7-15-membered
  • monocyclic bicyclic
  • heterocyclyl subunits include, but are not limited to, monocyclic heterocyclyl subunits (e.g., 4- to 30-membered, 4- to 25-membered, 4- to 20-membered, 4- to 15-membered monocyclic heterocyclyl subunits), bridged heterocyclyl subunits (e.g., 5- to 30-membered, 5- to 20-membered, 5- to 15-membered, 7- to 30-membered, 7- to 20-membered, 7- to 15-membered bridged heterocyclyl subunits), fused heterocyclyl subunits (e.g., 5- to 30-membered, 5- to 20-membered, 5- to 15-membered, 7- to 30-membered, 7- to 20-membered, 7- to 15-membered fused heterocyclyl subunits) and spiro heterocyclyl subunits (e.g., 5- to 30-membered, 5- to 20-membered, 5- to 25
  • heterocyclyl subunits include, but are not limited to, azetidinyl subunits, oxetanyl subunits, pyrrolidinyl subunits, imidazolidinyl subunits, pyrazolidinyl subunits, piperidinyl subunits, tetrahydrofuranyl subunits, tetrahydropyranyl subunits, tetrahydrothiophenyl subunits, tetrahydrothiopyranyl subunits, oxazolidinyl subunits, thiazolidinyl subunits, piperidinyl subunits, piperazinyl subunits, morpholinyl subunits, tetrahydrothiophenyl subunits, thiomorpholinyl subunits, dioxanyl subunits, azetidin-1-yl subunits, 3,6-dihydropyridine-1(2H)-yl
  • heteroaryl substituent used alone or in combination refers to a 7- to 30-membered (optionally 7- to 30-membered, 7- to 20-membered, 7- to 15-membered, 7- to 12-membered, 7- to 11-membered, 7- to 10-membered, 8- to 12-membered, 8- to 11-membered, 8 ...0-membered) aromatic ring containing at least one aromatic ring having one or more (e.g., 1 to 6, or 1 to 5, or 1 to 4, or 1 to 3) heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur 8 to 20 members, 8 to 15 members, 8 to 12 members, 8 to 11 members, 8 to 10 members, 9 to 30 members, 9 to 20 members, 9 to 15 members, 10 to 30 members, 10 to 20 members, 10 to 15 members, 11 to 30 members, 11 to 20 members, 11 to 15 members, 12 to 30 members, 12 to 20 members, 15 to 30 members or 15 to 20 members).
  • aromatic ring containing at least one aromatic ring having one
  • Bicyclic or polycyclic heteroaryl subunits include bicyclic, tricyclic or tetracyclic or polycyclic heteroaryl subunits, one of which contains an aromatic ring having one or more heteroatoms independently selected from O, S and N, and the other rings contained may be saturated and/or partially unsaturated rings and may be carbocyclic or contain one or more heteroatoms independently selected from O, S and N.
  • Representative examples of the heteroaryl subunit groups include, but are not limited to, benzo[beta] Dihydropyranyl subunits (e.g. ) or 2,3-dihydroquinolin-4(1H)-yl subunit (e.g. ).
  • heteroaryl substituent may be unsubstituted or substituted.
  • bornyl or “bornane” (also known as 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane; camphane; bornylane) has a definition known to those skilled in the art.
  • bornyl or “bornyl” refers to a monovalent radical of bornane, i.e., the radical remaining after any one of the hydrogen atoms in bornane is removed.
  • bornyl include, but are not limited to, 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-yl, 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-yl, 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-4-yl, 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-5-yl, or 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-6-yl,
  • bicyclo[2,2,1]heptane (also known as bicyclo[2.2.1]heptane) or "norbornane” has a definition known to those skilled in the art.
  • bicyclo[2,2,1]heptane refers to a monovalent radical of bicyclo[2,2,1]heptane, i.e., the radical remaining after any one of the hydrogen atoms in bicyclo[2,2,1]heptane is removed.
  • bicyclo[2,2,1]heptane include, but are not limited to, bicyclo[2,2,1]heptane-1-yl, bicyclo[2,2,1]heptane-2-yl, bicyclo[2,2,1]heptane-3-yl, bicyclo[2,2,1]heptane-4-yl, bicyclo[2,2,1]heptane-5-yl, or bicyclo[2,2,1]heptane-6-yl.
  • adamantan has a definition known to those skilled in the art, and its structural formula is shown below, for example:
  • adamantyl refers to a monovalent group of adamantane, i.e., the group remaining after any hydrogen in adamantane is removed.
  • Representative examples of “adamantyl” include, but are not limited to, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 3-adamantyl, 4-adamantyl, 5-adamantyl, 6-adamantyl, 7-adamantyl, 8-adamantyl, 9-adamantyl, or 10-adamantyl.
  • noradamantane also known as noradamantane, or octahydro-2,5-methanopentalene
  • noradamantane also known as noradamantane, or octahydro-2,5-methanopentalene
  • noradamantane has a definition known to those skilled in the art, and its structural formula is shown below, for example:
  • “noradamantyl” refers to a monovalent group of noradamantane, i.e., the group remaining after any one hydrogen in noradamantane is removed.
  • noradamantyl include, but are not limited to, 1-noradamantyl, 2-noradamantyl, 3-noradamantyl, 4-noradamantyl, 5-noradamantyl, 6-noradamantyl, 7-noradamantyl, 8-noradamantyl, or 9-noradamantyl.
  • the compound represented by formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt refers to a non-toxic inorganic acid and/or base addition salt.
  • examples include: sulfate, hydrohalide (including hydrochloride, hydrobromide), maleate, sulfonate, citrate/citrate, lactate, lactobionate, L-tartrate, fumarate, L-malate, L-lactate, ⁇ -keto Glutarate, hippurate, D-glucuronate, D-gluconate, ⁇ -D-glucoheptonate, glycolate, mucate, L-ascorbate, orotate, picrate, glycinate, alanine, arginine, cinnamate, laurate, pamoate, sebacate, benzenesulfonate, methanesulfonate, ethanesulfonate, edisylate, formate, acetate, 2,2-dichloro
  • the salts include terephthalate, glutarate, adipate, stearate, oleate, undecylenate, camphorate, camphorsulfonate, dodecylsulfonate, phosphate, thiocyanate, dihydrogenphosphate, pyrophosphate, metaphosphate, oxalate, carbonate, malonate, benzoate, mandelate, succinate, pyruvate, p-chlorobenzenesulfonate, 1,5-naphthalenedisulfonate, 3-hydroxy-2-naphthalenesulfonate, 1-hydroxy-2-naphthalenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, glycolate or p-toluenesulfonate.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” refers to a pharmaceutically acceptable material, such as a filler, stabilizer, dispersant, suspending agent, diluent, excipient, thickener, solvent or encapsulating material, that carries or transports the useful compounds disclosed in the present invention into the patient's body or is administered to the patient so that it can perform its intended function.
  • a pharmaceutically acceptable material such as a filler, stabilizer, dispersant, suspending agent, diluent, excipient, thickener, solvent or encapsulating material
  • a pharmaceutically acceptable material such as a filler, stabilizer, dispersant, suspending agent, diluent, excipient, thickener, solvent or encapsulating material
  • materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerol, sorbitol, mannitol and polyethylene glycols; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; phosphate buffers, surfactants; and other nontoxic, compatible substances used in pharmaceutical formulations.
  • sugars such as
  • room temperature refers to the ambient temperature, for example, a temperature of 20-30°C.
  • the compounds disclosed in the present invention have a strong binding force to CRBN and can significantly inhibit the proliferation of tumor cells.
  • the inhibitory effect is much better than that of the positive control drugs lenalidomide and pomalidomide.
  • the compounds disclosed in the present invention show the ability to degrade substrate proteins (such as IKZF 1/2/3/4 protein, WEE1 protein, CK1 ⁇ protein, GSPT1 protein, ZFP91 protein, etc.).
  • substrate proteins such as IKZF 1/2/3/4 protein, WEE1 protein, CK1 ⁇ protein, GSPT1 protein, ZFP91 protein, etc.
  • the results of the pharmacokinetic test experiment show that the novel compounds of the present invention administered via the oral administration route have good pharmacokinetic (DMPK) properties and can be used as therapeutic drugs for tumor patients.
  • DMPK pharmacokinetic
  • Figure 1 shows the results of Western Blot experiments on the degradation of target substrate proteins by the compounds of the present invention in cells.
  • the compounds and/or salts thereof disclosed in the present invention can be synthesized using commercially available raw materials by synthetic techniques known in the art.
  • the synthetic schemes described below illustrate the preparation methods of most compounds.
  • the starting materials or reagents used in each scheme can be purchased from commercial sources or prepared by methods known to those skilled in the art.
  • Salts, enantiomers, stereoisomers, solvates, isotopically enriched analogs, prodrugs or polymorphs of the compounds of formula (I) disclosed in the present invention can be prepared by those skilled in the art according to conventional techniques in the art.
  • the group X in substrate 1 represents CH 2 or C( ⁇ O)
  • Y represents fluorine or hydrogen
  • the group LE represents Cl, Br, I, OMs, OTs or ONs.
  • the group R b1 in substrate 2 represents hydrogen
  • the group R b2 represents an optionally substituted heterocyclic group or cycloalkyl group
  • the group R b1 and the group R b2 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • the amine alkylation reaction carried out in Synthesis Scheme 1 can be carried out under conventional conditions familiar to those skilled in the art.
  • the amine alkylation can be carried out in the presence of DIEA and sodium iodide, or triethylamine and sodium iodide, at room temperature to 80°C (e.g., 40°C to 60°C, 40°C to 50°C, or 50°C to 60°C).
  • the molar ratio of substrate 1 to substrate 2 can be, for example, 1.1 to 2:1, 1.1 to 1.5:1, 1:1.1 to 2, 1:1.1 to 1.5, 1:1.1 to 1.2 or 1:1.2 to 1.3, etc.
  • mesylate substrate 1 (1.1 eq.) and substrate 2 (1.0 eq.) are dissolved in 3 mL of anhydrous DMF, and then triethylamine (3.0 eq.) and sodium iodide (1.0 eq.) are added to the solution, and the reaction solution is stirred at room temperature for 18 hours.
  • the reaction is completed by LCMS detection, the reaction solution is filtered, and the filtrate is purified by high performance liquid chromatography to obtain the target compound.
  • Compound Compound.
  • reaction conditions including reaction amount, temperature, time, etc.
  • post-treatment, etc. can be appropriately modified and adjusted by techniques and methods well known to those skilled in the art to obtain the desired target compound, and the obtained target compound can be further modified by substituents, etc. according to methods well known to those skilled in the art to obtain other target compounds.
  • the target compound (GT-04448) (white solid, 105 mg, yield 83%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-04612) (white solid, 47 mg, yield 47%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-04500) (white solid, 41 mg, yield 42%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • 1 H NMR(400MHz,DMSO) ⁇ 11.92(s,1H),11.01(s,1H),7.93(s,1H),7.82(s,2H),7.5 8(s,1H),5.15(dd,J 13.3,5.0Hz,1H),4.56–4.39(m,4H),3.96–3.86(m,2H),3.
  • the target compound (GT-04907) (white solid, 27 mg, yield 38%) was prepared.
  • Example 150 Preparation of 3-(5-((4-(6-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (GT-04691)
  • Example 152 Preparation of 3-(5-((4-(7-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (GT-04860)
  • the target compound (GT-04709) (white solid, 22 mg, yield 31%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • Example 180 Preparation of 3-(5-((4-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,4-diazepan-1-yl)methyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (GT-04707)
  • the target compound (GT-05159) (white solid, 31 mg, yield 37%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-04933) (white solid, 16 mg, yield 22%) was prepared.
  • Example 201 Preparation of 3-(1-oxo-5-((4-(5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (GT-05266)
  • Example 202 Preparation of 3-(5-((4-(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (GT-04934)
  • Example 204 Preparation of 3-(5-((4-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (GT-04863)
  • Example 205 Preparation of 3-(5-((4-(2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (GT-05211)
  • the target compound (GT-05211) (white solid, 26 mg, yield 32%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-04681) (white solid, 36 mg, yield 47%) was prepared.
  • the target compound (GT-04906) (white solid, 27 mg, yield 32%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-05389) (white solid, 12 mg, yield 13%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • Example 248 Preparation of (1-((1R,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptane-1-yl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)methylsulfonamide (GT-06927)
  • the target compound (GT-06272) (white solid, 26 mg, yield 25%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06309) (white solid, 64 mg, yield 89%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • 1 H NMR 400MHz, DMSO-d6) ⁇ 11.84(s,1H),11.16(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,1H),8.
  • the target compound (GT-06592) (white solid, 19 mg, yield 25%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06675) (white solid, 42 mg, yield 61%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06359) (white solid, 40 mg, yield 69%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06532) (white solid, 39 mg, yield 64%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • Example 348 5-((4-(2,3-dichloropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline Preparation of -1,3-dione (GT-06534)
  • the target compound (GT-06600) (white solid, 29 mg, yield 48%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06601) (white solid, 29 mg, yield 48%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • Example 354 Preparation of 5-((4-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperazin-1-yl)methyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (GT-06603)
  • Example 356 Preparation of 5-((4-(6-chloropyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (GT-06605)
  • Example 358 Preparation of 5-((4-(3,4-dichloropyridin-2-yl)piperidin-1-yl)methyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (GT-06607)
  • the target compound (GT-06611) (light yellow solid, 26 mg, yield 45%) was prepared.
  • the target compound (GT-06612) (white solid, 19 mg, yield 34%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • Example 366 Preparation of 5-((2',3'-dichloro-3,6-dihydro-[4,4'-bipyridyl]-1(2H)-yl)methyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (GT-06616)
  • the target compound (GT-06692) (white solid, 27 mg, yield 42%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06695) (white solid, 30 mg, yield 48%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06215) (white solid, 16 mg, yield 29%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06220) (white solid, 20 mg, yield 36%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.
  • the target compound (GT-06223) (white solid, 15 mg, yield 29%) was prepared under appropriate conditions understood in the art.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种基于戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物以及其在治疗和预防包括肿瘤或癌症的与cereblon蛋白相关的疾病或病症的用途。

Description

戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物 技术领域
本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，以及涉及其治疗与cereblon蛋白相关的疾病或病症的应用。
背景技术
沙利度胺、来那度胺等邻苯二甲酰亚胺类免疫调节药物(IMiDs)在治疗血液瘤及自身免疫疾病方面疗效显著，但直至2010年，其直接结合蛋白才被鉴定出为E3泛素连接酶cereblon(CRBN)，随后证实该类药物与CRBN结合后，可作为分子胶水招募底物蛋白(如转录因子IKZF1/3等)，使CRBN和底物蛋白之间发生蛋白蛋白相互作用进而将这些底物蛋白泛素化，多聚泛素化后的底物蛋白被蛋白酶体识别并降解，从而产生抗肿瘤、免疫调节等在内的药理学作用。分子胶蛋白降解剂直接靶向降解清除靶蛋白，具有靶向“不可成药”靶点等潜在优势。而且分子胶降解剂通常分子量小、成药性好，因此该类药物的研发极具挑战性。基于CRBN E3泛素连接酶和分子胶降解机制，又有一系列的化合物被开发出来，如已上市的泊马度胺以及正在进行临床试验的百时美施贵宝(BMS)公司的CC-122、CC-220、CC-90009、CC-99282和CC-92480、诺华(Novartis)公司的DKY709、以及C4Therapeutics的CFT7455。这些分子胶的降解底物也从最初发现的转录因子IKZF1/3扩展到酪蛋白激酶1α(CK1α)、锌指蛋白91(ZFP91)和翻译因子GSPT1等，这些蛋白底物的降解会使分子胶发挥免疫调节、抗炎和抗肿瘤等药效活性。目前已设计开发的分子胶候选化合物结构新颖性十分有限，因此设计开发新颖骨架、多样化骨架的分子胶化合物成为该领域的研究热点。
因此，迫切需要一系列新颖的CRBN E3泛素连接酶配体骨架，并将其应用于开发有效的分子胶降解剂，以用于治疗和/或预防降解的蛋白介导的或与其相关的疾病或病症。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一系列新颖的基于戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，所述化合物可以有效治疗包括肿瘤、自身免疫性疾病等疾病，从而可以解决未满足的临床需求。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：
其中，
表示单键或双键；
X表示CH2或C(＝O)；
(Y)m表示苯环可选地被m个Y基团取代，Y表示氘、C1-C4烷基、卤素或卤代C1-C2烷基，m表示整数0、1、2或3；
L表示亚甲基、或直链或支链C2-C6亚烷基，所述亚甲基或所述直链或支链C2-C6亚烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；
R1表示键、O、N(Ra)、N(Ra)S(O)2、S(O)2N(Ra)、含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基，Ra表示氢、氘或C1-C6烷基，所述含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R2表示杂芳基亚基、亚杂芳基、亚杂环基、(CH2)n-亚芳基或(CH2)n-亚环烷基，其中，n表示整数0、1或2，所述杂芳基亚基、所述亚杂芳基、所述亚杂环基、所述亚芳基或所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R3表示氢、氘、SRb、Rb、C1-C6卤代烷基、环烷基或含氮的杂环基，Rb表示芳基，所述芳基、所述环烷基或所述含氮的杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
其中，当表示双键时，R1表示含氮的杂环基亚基，R2表示杂芳基亚基；
当表示单键时，R1表示键、O、N(Ra)、N(Ra)S(O)2、S(O)2N(Ra)或含氮的亚杂环基，R2表示亚杂芳基、亚杂环基、(CH2)n-亚芳基或(CH2)n-亚环烷基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，L所代表的亚甲基或直链或支链C2-C6亚烷基的示例包括但不限于：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-，所述亚甲基或所述直链或支链C2-C6亚烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)或C1-C3卤代烷基(例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-和CH2ClCH2-)。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、 溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，式(I)的结构也是以下式的结构：
其中，X、Y、L、m、R1、R2和R3如上所定义的。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，式(I)的结构也是以下式的结构:

其中，X、Y、L、m、R2和R3如上所定义的；
Rc表示氘、氢或C1-C6烷基；
环A表示含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基，所述含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，式(I)的结构也是以下式的结构：



其中，Y、L、m、R2和R3如上所定义的；
Rc表示氘、氢或C1-C6烷基；
环A表示含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基，所述含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，Y表示D、F、Cl、Br、I、CF3、CH2F、CHF2、CH2Cl、CHCl2、CF2CF3、CHFCF3、CF2CHF2、CHFCHF2、CH2CF3或CH2CH2Cl。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R1是环A，其表示含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基，所述含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，所述环A所代表的含氮的亚杂环基的示例包括但不限于：4至30元含氮的亚杂环基，4至20元含氮的亚杂环基，4至15元含氮的亚杂环基，5至30元含氮的亚杂环基，5至20元含氮的亚杂环基或5至15元含氮的亚杂环基，所述含氮的亚杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，所述环A所代表的含氮的亚杂环基的示例包括但不限于：亚哌嗪基、亚哌啶基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氮杂环庚烷基、亚二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、亚二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、亚二氮杂二环[2.2.2]辛烷基、亚二氮杂二环[3.2.1]辛烷基或亚氮杂螺环基 (例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元亚氮杂螺环基)，其中，所述含氮的亚杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，所述环A所代表的含氮的杂环基亚基的示例包括但不限于：4至30元含氮的杂环基亚基，4至20元含氮的杂环基亚基，4至15元含氮的杂环基亚基，5至30元含氮的杂环基亚基，5至20元含氮的杂环基亚基或5至15元含氮的杂环基亚基，所述含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，所述环A所代表的含氮的杂环基亚基的示例包括但不限于：哌嗪基亚基、哌啶基亚基、吡咯烷基亚基、咪唑烷基亚基、吡唑烷基亚基、噁唑烷基亚基、噻唑烷基亚基、吗啉基亚基、硫代吗啉基亚基、二氮杂环庚烷基亚基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基亚基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基亚基、二氮杂二环[2.2.2]辛烷基亚基、二氮杂二环[3.2.1]辛烷基亚基或氮杂螺环基亚基，其中，所述含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R1或所述环A的示例包括但不限于：
其中，符号*表示与L的连接点。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示杂芳基亚基、亚杂芳基、亚杂环基、亚芳基、亚环烷基、-CH2-亚芳基、-CH2-亚环烷基、-(CH2)2-亚芳基或-(CH2)2-亚环烷基，其中，所述杂芳基亚基、所述亚杂芳基、所述亚杂环基、所述亚芳基或所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示杂芳基亚基，其示例包括但不限于：7至30元杂芳基亚基、7至25元杂芳基亚基、7至20元杂芳基亚基、7至15元杂芳基亚基、8至30元杂芳基亚基、8至25元杂芳基亚基、8至20元杂芳基亚基、8至15元杂芳基亚基、9至30元杂芳基亚基、9至25元杂芳基亚基、9至20元杂芳基亚基、9至15元杂芳基亚基、10至30元杂芳基亚基、10至25元杂芳基亚基、10至20元杂芳基亚基或10至15元杂芳基亚基，所述杂芳基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示杂芳基亚基的示例包括但不限于苯并二氢吡喃基亚基或2,3-二氢喹啉-4(1H)-基亚基，所述杂芳基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示亚杂芳基的示例包括但不限于：5至30元亚杂芳基、5至25元亚杂芳基、5至20元亚杂芳基、5至15元亚杂芳基、6至30元亚杂芳基、6至25元亚杂芳基、6至20元亚杂芳基、6至15元亚杂芳基、7至30元亚杂芳基、7至25元亚杂芳基、7至20元亚杂芳基、7至15元亚杂芳基、8至30元亚杂芳基、8至25元亚杂芳基、8至20元亚杂芳基或8至15元亚杂芳基，所述亚杂芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示亚杂芳基的示例包括但不限于：亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚三嗪基、异噁唑并[4,5-c]吡啶亚基、吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、亚吲哚啉基、亚苯并噻唑基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑亚基、吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、亚色烷基、6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚咔唑基、亚二苯并呋喃基、亚呫吨基、3,4-二氢喹啉亚基、2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪亚基、亚苯并二氢吡喃基、噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪亚 基、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶亚基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]噻唑亚基或苯并[2,1-b]噻唑亚基。所述亚杂芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示亚杂环基的示例包括但不限于：4至30元、4至25元、4至20元、4至15元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至20元或7至15元亚杂环基。在一些实施方案中，亚杂环基的示例包括：4至30元亚单环杂环基、4至25元亚单环杂环基、4至20元亚单环杂环基、4至15元亚单环杂环基、5至30元亚桥杂环基、5至20元亚桥杂环基、5至15元亚桥杂环基、6至20元亚桥杂环基、6至15元亚桥杂环基、7至30元亚桥杂环基、7至20元亚桥杂环基、7至15元亚桥杂环基、5至30元亚稠杂环基、5至20元亚稠杂环基、5至15元亚稠杂环基、6至20元亚稠杂环基、6至15元亚稠杂环基、7至30元亚稠杂环基、7至20元亚稠杂环基、7至15元亚稠杂环基、5至30元亚螺杂环基、5至20元亚螺杂环基、5至15元亚螺杂环基、6至20元亚螺杂环基、6至15元亚螺杂环基、7至30元亚螺杂环基、7至20元亚螺杂环基或7至15元亚螺杂环基。所述亚杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示亚杂环基的示例包括但不限于：亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚四氢噻吩基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基、吖丁啶-1-亚基、3,6-二氢吡啶-1(2H)-亚基、1,4-二氮杂环庚烷-1-亚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-亚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-亚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-亚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-亚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-亚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-亚基和亚氮杂螺环基(例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元亚氮杂螺环基)，所述亚杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示(CH2)n-亚芳基，n表示整数0、1或2。亚芳基的示例包括但不限于：C5-30亚芳基、C5-20亚芳基、C5-15亚芳基、C6-30亚芳基、C6-20 亚芳基或C6-15亚芳基。在一些实施方案中，(CH2)n-亚芳基的示例包括但不限于：C5-30亚芳基，C5-20亚芳基、C5-15亚芳基、C6-30亚芳基、C6-20亚芳基、C6-15亚芳基、C7-30亚芳基、C7-20亚芳基、C7-15亚芳基、C8-30亚芳基，C8-20亚芳基、C8-15亚芳基，CH2-(C5-30亚芳基)，CH2-(C5-20亚芳基)、CH2-(C5-15亚芳基)、CH2-(C6-30亚芳基)、CH2-(C6-20亚芳基)、CH2-(C6-15亚芳基)、CH2-(C7-30亚芳基)、CH2-(C7-20亚芳基)、CH2-(C7-15亚芳基)、CH2-(C8-30亚芳基)，CH2-(C8-20亚芳基)、CH2-(C8-15亚芳基)、CH2-CH2-(C5-30亚芳基)，CH2-CH2-(C5-20亚芳基)、CH2-CH2-(C5-15亚芳基)、CH2-CH2-(C6-30亚芳基)、CH2-CH2-(C6-20亚芳基)、CH2-CH2-(C6-15亚芳基)、CH2-CH2-(C7-30亚芳基)、CH2-CH2-(C7-20亚芳基)、CH2-CH2-(C7-15亚芳基)、CH2-CH2-(C8-30亚芳基)，CH2-CH2-(C8-20亚芳基)或CH2-CH2-(C8-15亚芳基)。所述亚芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示(CH2)n-亚芳基，n表示整数0、1或2，其示例包括但不限于亚苯基、亚萘基、CH2-亚苯基、CH2-亚萘基、CH2-CH2-亚苯基或CH2-CH2-亚萘基，所述亚苯基或亚萘基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示(CH2)n-亚环烷基，n表示整数0、1或2。亚环烷基的示例包括但不限于：C3-C30亚环烷基、C3-C20亚环烷基、C3-C15亚环烷基、C4-C30亚环烷基、C4-C20亚环烷基、C4-C15亚环烷基和C3-C12亚环烷基。(CH2)n-亚环烷基的示例包括但不限于：C3-30亚单环环烷基、C3-20亚单环环烷基、C3-15亚单环环烷基、C4-15亚单环环烷基、C5-C15亚单环环烷基、C7-C30亚单环环烷基、C7-C20亚单环环烷基、C7-C15亚单环环烷基、C5-C30亚桥环烷基、C5-C20亚桥环烷基、C5-C15亚桥环烷基、C6-C30亚桥环烷基、C6-C20亚桥环烷基、C6-C15亚桥环烷基、C7-C30亚桥环烷基、C7-C20亚桥环烷基、C7-C15亚桥环烷基、C5-C30亚稠环烷基、C5-C20亚稠环烷基、C5-C15亚稠环烷基、C6-C30亚稠环烷基、C6-C20亚稠环烷基、C6-C15亚稠环烷基、C7-C30亚稠环烷基、C7-C20亚稠环烷基、C7-C15亚稠环烷基、C5-C20亚螺环烷基、C5-C20亚螺环烷基、C5-C15亚螺环烷基、C6-C30亚螺环烷基、C6-C20亚螺环烷基、C6-C15亚螺环烷基、C7-C30亚螺环烷基、C7-C20亚螺环烷基、C7-C15亚螺环烷基、CH2-(C3-30亚单环环烷基)、CH2-(C3-20亚单环环烷基)、CH2-(C3-15亚单环环烷基)、CH2-(C4-15亚单环环烷基)、CH2-(C5-15亚单环环烷基)、CH2-(C7-30亚单环环烷基)、CH2-(C7-20亚单环环烷基)、CH2-(C7-15亚单环环烷基)、CH2-(C5-30亚桥环烷基)、CH2-(C5-20亚桥环烷基)、CH2-(C5-15亚桥环烷基)、CH2-(C6-30亚桥环烷基)、CH2-(C6-20亚桥环烷基)、CH2-(C6-15亚桥环烷基)、CH2-(C7-30亚桥环烷基)、CH2-(C7-20亚桥环烷基)、CH2-(C7-15亚桥环烷基)、CH2-(C5-30亚稠环烷基)、CH2-(C5-20亚稠环烷基)、CH2-(C5-15亚稠环烷基)、CH2-(C6-30亚稠环烷基)、 CH2-(C6-20亚稠环烷基)、CH2-(C6-15亚稠环烷基)、CH2-(C7-30亚稠环烷基)、CH2-(C7-20亚稠环烷基)、CH2-(C7-15亚稠环烷基)、CH2-(C5-30亚螺环烷基)、CH2-(C5-20亚螺环烷基)、CH2-(C5-15亚螺环烷基)、CH2-(C6-30亚螺环烷基)、CH2-(C6-20亚螺环烷基)、CH2-(C6-15亚螺环烷基)、CH2-(C7-30亚螺环烷基)、CH2-(C7-20亚螺环烷基)、CH2-(C7-15亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C3-30亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C3-20亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C3-15亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C4-15亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C5-15亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C7-30亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C7-20亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C7-15亚单环环烷基)、CH2-CH2-(C5-30亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C5-20亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C5-15亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C6-30亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C6-20亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C6-15亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C7-30亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C7-20亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C7-15亚桥环烷基)、CH2-CH2-(C5-30亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C5-20亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C5-15亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C6-30亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C6-20亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C6-15亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C7-30亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C7-20亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C7-15亚稠环烷基)、CH2-CH2-(C5-30亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C5-20亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C5-15亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C6-30亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C6-20亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C6-15亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C7-30亚螺环烷基)、CH2-CH2-(C7-20亚螺环烷基)或CH2-CH2-(C7-15亚螺环烷基)，所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示(CH2)n-亚环烷基，n表示整数0、1或2，其示例包括但不限于：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、C5-C15亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、双环[2,2,1]庚烷亚基、双环[2,2,1]庚烯亚基、CH2-亚环丙基、CH2-亚环丁基、CH2-亚环戊基、CH2-亚环戊烯基、CH2-亚环己基、CH2-亚环己烯基、CH2-亚环庚基、CH2-亚环辛基、CH2-亚十氢萘基、CH2-(八氢并环戊二烯亚基)、CH2-(八氢-1H-茚亚基)、CH2-(C5-C15亚螺环基)、CH2-亚金刚烷基、CH2-亚降金刚烷基、CH2-亚冰片基、CH2-(双环[2,2,1]庚烷亚基)、CH2-(双环[2,2,1]庚烯亚基)、CH2-CH2-亚环丙基、CH2-CH2-亚环丁基、CH2-CH2-亚环戊基、CH2-CH2-亚环戊烯基、CH2-CH2-亚环己基、CH2-CH2-亚环己烯基、CH2-CH2-亚环庚基、CH2-CH2-亚环辛基、CH2-CH2-亚十氢萘基、CH2-CH2-(八氢并环戊二烯亚基)、CH2-CH2-(八氢-1H-茚亚基)、CH2-CH2-(C5-C15亚螺环基)、CH2-CH2-亚金刚烷基、CH2-CH2-亚降金刚烷基、CH2-CH2-亚冰片基、CH2-CH2-(双环[2,2,1]庚烷亚基)或CH2-CH2-(双环[2,2,1]庚烯亚基)，所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R3表示SRb或Rb，其中Rb表示芳基，芳基的示例包括但不限于：C5-30芳基，C5-20芳基、C5-15芳基、C6-30芳基、C6-20芳基、C6-15芳基、C7-30芳基、C7-20芳基、C7-15芳基、C8-30芳基、C8-20芳基和C8-15芳基。SRb的示例包括但不限于：S-(C5-30芳基)，S-(C5-20芳基)、S-(C5-15芳基)、S-(C6-30芳基)、S-(C6-20芳基)、S-(C6-15芳基)、S-(C7-30芳基)、S-(C7-20芳基)、S-(C7-15芳基)、S-(C8-30芳基)，S-(C8-20芳基)或S-(C8-15芳基)，所述芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R3表示SRb或Rb，其中Rb表示芳基，R3的示例包括但不限于：苯基、萘基、S-苯基或S-萘基，所述芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R3表示C1-C6卤代烷基的示例包括但不限于：F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R3表示环烷基的示例包括但不限于：C3-30单环环烷基、C3-20单环环烷基、C3-15单环环烷基、C4-15单环环烷基、C5-15单环环烷基、C7-30单环环烷基、C7-20单环环烷基、C7-15单环环烷基、C5-30桥环烷基、C5-20桥环烷基、C5-15桥环烷基、C6-30桥环烷基、C6-20桥环烷基、C6-15桥环烷基、C7-30桥环烷基、C7-20桥环烷基、C7-15桥环烷基、C5-30稠环烷基、C5-20稠环烷基、C5-15稠环烷基、C6-30稠环烷基、C6-20稠环烷基、C6-15稠环烷基、C7-30稠环烷基、C7-20稠环烷基、C7-15稠环烷基、C5-30螺环烷基、C5-20螺环烷基、C5-15螺环烷基、C6-30螺环烷基、C6-20螺环烷基、C6-15螺环烷基、C7-30螺环烷基、C7-20螺环烷基或C7-15螺环烷基，所述环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R3表示环烷基的示例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、C5-C15螺环基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、双环[2,2,1]庚烷基、双环[2,2,1]庚烯基，所述环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝ O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R3表示含氮的杂环基的示例包括但不限于：4至20元含氮的杂环基，4至15元含氮的杂环基、5至20元含氮的杂环基或5至15元含氮的杂环基，所述含氮的杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R3表示含氮的杂环基的示例包括但不限于：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、二氮杂二环[2.2.2]辛烷基、二氮杂二环[3.2.1]辛烷基或氮杂螺环基，所述含氮的杂环基是可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，当R1为O、NH、NHS(O)2或S(O)2NH时，R2表示-(CH2)n-亚环烷基，R3表示氢，所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，所述亚环烷基如上文中所定义，并且可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，当表示双键时，R1为哌啶基亚基或吖丁啶基亚基，R2为苯并二氢吡喃基亚基，R3为氢。
在一些实施方案中，本发明公开的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，当表示双键时，-R1-R2-表示以下结构：
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖针对各个实施方案进行任意组合所得的化合物，由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也涵盖于本发明的范围内。
在一些实施方案中，提供了以下表1的化合物及其盐(包括药学上可接受的盐，例如它们的 盐酸盐)、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：
表1本发明公开的化合物










































在一些实施方案中，本发明还提供了公开化合物的多晶型形式或本发明公开化合物的盐，本发明公开化合物的盐可以是药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸盐、α-D-葡庚糖酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、L-抗坏血酸盐、乳清酸盐、苦味酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、帕莫酸盐、癸二酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、三苯基乙酸盐、2-乙基-丁二酸乙酸盐、碘酸盐、烟酸盐、L-焦谷氨酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、十一烯酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、十二基磺酸盐、磷酸盐、硫氰酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、碳酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、丙酮酸盐、对氯苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、3-羟基-2萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明公开的化合物能以非溶剂化物或溶剂化物的形式存在于药学上可接受的溶剂如水、乙醇等中。
在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以制成前体药物或前药。前体药物在机体内能转化成母体药物而发挥作用。在一些实施方式中，还提供经同位素标记的本发明公开的化合物，同位素的实例包括氘(D或2H)。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的所述式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物， 及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括但不限于填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、着色剂、溶剂或包封材料。载体与制剂的其他成分(包括本发明公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受”的。药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲液；聚氧乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，泊洛沙姆；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本发明公开所述的药物组合物，进一步包括至少一种治疗肿瘤或癌症的第二治疗剂。第二治疗剂可与本发明公开的所述式(I)所示的化合物联合治疗肿瘤或癌症，其包括但不限于化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂等。
在一些实施方案中，所述肿瘤或癌症包括但不限于：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、T淋巴细胞白血病、急性T淋巴细胞白血病；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、免疫母细胞T细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、Burkitt's淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌、乳腺管癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌； 或里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)。
在一些实施方案中，本发明公开所述的包含作为活性成分的如本发明公开的所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可根据合适的给药途径(包括但不限于：鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔黏膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌肉给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药)被制备成合适的制剂形式，例如喷雾制剂、贴剂、片剂(例如常规片剂、分散片、口腔崩解片)、胶囊(例如软胶囊、硬胶囊、肠溶胶囊)、糖衣丸、含片、散剂、颗粒剂、粉针剂、栓剂、或液体制剂(例如混悬剂(例如水性或油性混悬剂)、溶液、乳剂或糖浆剂)，或常规注射剂型例如可注射的溶液剂(例如根据本领域已知方法采用水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液等作为载体或溶剂来配制的无菌注射溶液)或冻干组合物。本领域技术人员还可根据需要将所述的式(I)所示的化合物来制备常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔速崩解的或快速溶解的制剂，或缓释胶囊或控释胶囊。
在一些实施方案中，本发明提供了一种试剂盒或药盒，其包含本发明所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，或者本发明所述的药物组合物。试剂盒或药盒可以包括包装或容器。包装或容器包括但不限于安瓶(ampoule)、泡罩包装、药用塑料瓶、小瓶、药用玻璃瓶、容器、注射器、层压软包装、共挤膜输液容器、试管和分配装置等。试剂盒或药盒可以包含产品使用说明书。
在一些实施方案中，本发明提供了所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其是用于制备用于治疗疾病或病症的药物。在一些实施方案中，所述疾病或病症包括与cereblon蛋白相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症包括但不限于：肿瘤或癌症、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。
在一些实施方案中，本发明进一步提供了用于治疗受试者中的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明公开的所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或本发明公开的所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症包括与cereblon蛋白相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症包括但不限于：肿瘤或癌症、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症包括但不限于：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨 髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、T淋巴细胞白血病、急性T淋巴细胞白血病；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、免疫母细胞T细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、Burkitt's淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌、乳腺管癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；结核病；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；贫血；小儿再生障碍性贫血；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；和急性肝功能衰竭。
在用于治疗受试者中的疾病或病症的方法中，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔黏膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌肉给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式将治疗有效量的本发明公开的所述式(I)所示的化合物或本发明公开的所述药物组合物施用至所述受试者。
术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本发明公开的所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症(例如肿瘤)的发展。本发明公开的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
本发明公开化合物的“治疗有效量”取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、性别和体重，患者的总体医学状况，给药方式和时间，排泄率，联合用药，以及所治疗患者的疾病或病症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其他因素来确定合适的剂量。
上述治疗的患者或受试者是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等。
术语说明及定义
除非有相反陈述，否则在本说明书和权利要求书中使用的下列词语、短语和符号通用地具有下述意义。
在本发明中，术语“化合物”包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明的化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明中的同位素是指具有相同原子序数但不同质量数的同一化学元素的两种或多种原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在本发明中，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体、(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。其中，对映异构体是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体，非对映异构体是指两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
在本发明中，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子和本发明化合物的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。
在本发明中，所用的命名法(包括IUPAC命名法)和下文描述的实验室程序(包括用于细胞培养、有机化学、分析化学和药理学等)是本领域众所周知的并且通常使用的那些。除非另有定义，否则结合本发明描述的公开内容的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一个”与术语“包含”或名词结合使用时，其含义可能是“一个”，但也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，用语“另一个”或“其它”可以表示至少第二个或更多。
应当理解的是，每当本发明使用术语“包括”或“包含”描述各个方面时，还提供了其他由“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的类似方面。
在本发明中，用语“……表示键”意指其是键连接体(即表示其不存在)。例如用语“R1表示键”意指R1是键连接体。换言之，当R1表示键时，式(I)结构的基团R2直接连接至式(I)结构中的L基团。
在本发明中，由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。
在本发明中，用语“可选地被……取代”与“未取代或取代的”可以互换使用。术语“取代的”通常表示所提及结构中的一个或多个氢原子被相同或不同的具体取代基取代。
在本发明中，单独或组合使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，术语“羟基”指-OH。
在本发明中，术语“磺酰基”指-SO2-。
在本发明中，术语“氧代”或“氧代基”是指＝O。
在本发明中，单独或组合使用的术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪烃基团。术语“Cx-Cy烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃基团。本发明中单独或组合使用的术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。本发明公开的C1-C6烷基包括C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基，代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基等。所述“烷基”、或“C1-C6烷基”可以是未取代的或是被一个或多个选自氘、羟基、卤素、氰基、氨基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或其组合的取代基取代。
在本发明中，单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的直链或直链的烷基，其中所述烷基中的一个或多个氢被卤素取代。术语“Cx-Cy卤代烷基”(x及y各自为整数)是指被一个或多个卤素取代的含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-C6卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。本发明公开的C1-C6卤代烷基包括例如C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C3卤代烷基，代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代仲 丁基、卤代叔丁基、卤代戊基、卤代异戊基、卤代新戊基、卤代特戊基及卤代己基等。
在本发明中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其结构式为烷基-O-。本发明中单独或组合使用的术语“C1-C6烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。本发明公开的C1-C6烷氧基包括C1-C5烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基，代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。
在本发明中，单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的直链或直链的烷氧基，其中所述烷氧基中的一个或多个氢被卤素取代。术语“Cx-Cy卤代烷氧基”(x及y各自为整数)是指被一个或多个卤素取代的含有x至y个碳原子的直链或支链烷氧基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-C6卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。本发明公开的C1-C6卤代烷氧基包括例如C1-C5卤代烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C3卤代烷氧基，代表性实例包括卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代正丙氧基、卤代异丙氧基、卤代正丁氧基、卤代异丁氧基、卤代仲丁氧基、卤代叔丁氧基、卤代戊氧基、卤代异戊氧基、卤代新戊氧基、卤代特戊氧基及卤代己氧基等。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本发明公开的C1-C6亚烷基包括例如C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基或C1-C3亚烷基，代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基及亚己基等。所述“亚烷基”或“C1-C6亚烷基”可以是未取代的或是被一个或多个选自氘、羟基、卤素、氰基、氨基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基或其组合的取代基取代。
在本发明中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至30(例如5至20、5至15、6至20、6至15、7至20、7至15、8至20、8至15、9至20、9至15、10至20、10至15)个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的一价芳香烃基团，例如苯基或萘基或芴基。在本发明中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3或1-2次)的芳基，例如芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自：氘、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合的取代基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至30(例如5至20、5至15、6至20、6至15、7至20、7至15、8至20、8至15、9至20、9至15、10至20、10至15)个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本发明中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代一次或多次(例 如1至4、1至3或1至2次)的亚芳基，例如亚芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自：氘、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合的取代基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃基，其在一些实施方案中具有3至30个碳原子(即C3-C30环烷基)、3至20个碳原子(即C3-C20环烷基)，或者3至15个碳原子(即C3-C15环烷基)，或者3至12个碳原子(即C3-C12环烷基)，或者3至11个碳原子(即C3-C11环烷基)，或者3至10个碳原子(即C3-C10环烷基)，或者3至9个碳原子(即C3-C9环烷基)，或者3至8个碳原子(即C3-C8环烷基)，或者3至7个碳原子(即C3-C7环烷基)，3至6个碳原子(即C3-C6环烷基)、4至20个碳原子(即C4-C20环烷基)或者4至15个碳原子(即C4-C15环烷基)。术语“环烷基”包括单环、双环、三环或多环环烷基，其具有3至30个碳原子。术语环烷基的实例包括但不限于单环环烷基(例如C3-C30单环环烷基、C3-C20单环环烷基、C3-C15单环环烷基、C4-C15单环环烷基、C5-C15单环环烷基、C7-C30单环环烷基、C7-C20单环环烷基、C7-C15单环环烷基)、桥环烷基(例如C5-C30桥环烷基、C5-C20桥环烷基、C5-C15桥环烷基、C6-C30桥环烷基、C6-C20桥环烷基、C6-C15桥环烷基、C7-C30桥环烷基、C7-C20桥环烷基、C7-C15桥环烷基)、稠环烷基(例如C5-C30稠环烷基、C5-C20稠环烷基、C5-C15稠环烷基、C6-C30稠环烷基、C6-C20稠环烷基、C6-C15稠环烷基、C7-C30稠环烷基、C7-C20稠环烷基、C7-C15稠环烷基)和螺环烷基(例如C5-C30螺环烷基、C5-C20螺环烷基、C5-C15螺环烷基、C6-C30螺环烷基、C6-C20螺环烷基、C6-C15螺环烷基、C7-C30螺环烷基、C7-C20螺环烷基、C7-C15螺环烷基)。单环环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。桥环烷基、稠环烷基和螺环烷基的实例包括但不限于十氢萘基、八氢并环戊二烯基、C5-C20螺环烷基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、降冰片烷基(IUPAC系统命名为双环[2,2,1]庚烷基)。在本发明中，所述“环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于：2,2-，2,3-，2,4-，2,5-或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“环烷基”的取代基可选地是一或多个(例如1至5、1至4、1至3、1至2或1个)选自：氘、＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合的取代基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如3至25个、3至20个、3至15个、3至12个、3至10个、3至9个、3至8个、3至7个、3至6个、4至20个、4至15个、4至12个、4至10个、4至9个、4至8个、4至7个或4至6个碳原子)的饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃二价基团。术语“亚环烷基”包括单环、双环、三环或多环的亚环烷基，其具有3至30个碳原子。术语亚环烷基的实例包括但不限于亚单环环烷基(例如C3-C30亚单环环烷基、C3-C20亚单环环烷基、 C3-C15亚单环环烷基、C4-C15亚单环环烷基、C5-C15亚单环环烷基、C7-C30亚单环环烷基、C7-C20亚单环环烷基、C7-C15亚单环环烷基)、亚桥环烷基(例如C5-C30亚桥环烷基、C5-C20亚桥环烷基、C5-C15亚桥环烷基、C6-C30亚桥环烷基、C6-C20亚桥环烷基、C6-C15亚桥环烷基、C7-C30亚桥环烷基、C7-C20亚桥环烷基、C7-C15亚桥环烷基)、亚稠环烷基(例如C5-C30亚稠环烷基、C5-C20亚稠环烷基、C5-C15亚稠环烷基、C6-C30亚稠环烷基、C6-C20亚稠环烷基、C6-C15亚稠环烷基、C7-C30亚稠环烷基、C7-C20亚稠环烷基、C7-C15亚稠环烷基)和亚螺环烷基(例如C5-C30亚螺环烷基、C5-C20亚螺环烷基、C5-C15亚螺环烷基、C6-C30亚螺环烷基、C6-C20亚螺环烷基、C6-C15亚螺环烷基、C7-C30亚螺环烷基、C7-C20亚螺环烷基、C7-C15亚螺环烷基)。亚单环环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基和亚环辛基。亚桥环烷基、亚稠环烷基和亚螺环烷基的实例包括但不限于亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、C5-C20亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚降冰片烷基(系统命名为双环[2.2.1]庚烷亚基)。在本发明中，所述“亚环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于：2,2-，2,3-，2,4-，2,5-或2,6-二取代的亚环己基。所述经取代的“亚环烷基”的取代基可选地是一或多个(例如1至5、1至4、1至3、1至2或1个)选自：氘、＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合的取代基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有至少1个具有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族环的5-至30-元(可选地为5至20元、5至15元、5至12元、5至11元、5至10元、5至9元、5至8元、5至7元、5至6元、6至15元或6至9元)单环或二环或多环的一价环烃基团。二环或多环杂芳基包括双环、三环或四环或多环杂芳基，其含有的一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环，并且含有的其它环可为饱和、部分不饱和/或芳香族环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。所述杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、苯并[b]噻吩-4-基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基、3,4-二氢喹啉-1(2H)-基、二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基、苯并二氢吡喃-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基、5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基、吡唑并[1,5]噻二唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯 并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、色烷基、6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶基、吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呫吨基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基和6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基。所述“杂芳基”可以是未被取代或被取代的，经取代的杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3或1-2次)的杂芳基，其中取代基可选地选自：氘、＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有至少1个具有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族环的5-至30-元(可选地为5至20元、5至15元、5至12元、5至11元、5至10元、5至9元、5至8元、5至7元、5至6元、6至15元或6至9元)单环或二环或多环的二价环烃基团。二环或多环亚杂芳基包括双环、三环、四环或多环亚杂芳基，其含有的一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环，并且含有的其它环可为饱和、部分不饱和/或芳香族环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。所述亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚三嗪基、异噁唑并[4,5-c]吡啶亚基、吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、亚吲哚啉基、亚苯并噻唑基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑亚基、吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、亚色烷基、6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚咔唑基、亚二苯并呋喃基、亚呫吨基、3,4-二氢喹啉亚基、2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪亚基、亚苯并二氢吡喃基、噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪亚基、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶亚基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]噻唑亚基或苯并[2,1-b]噻唑亚基。所述“亚杂芳基”可以是未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3或1-2次)的亚杂芳基，其中取代基可选地选自：氘、＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂环基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的4至30元(可选地为4至25元、4至20元、4至15元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至20元或7至15元)单环、双环、三环或多环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全 共轭)环烃基。所述杂环基的代表性实例包括但不限于单环杂环基(例如4至30元、4至25元、4至20元或4至15元单环杂环基)、桥杂环基(例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元桥杂环基)、稠杂环基(例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元稠杂环基)和螺杂环基(例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元螺杂环基)。杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、吖丁啶-1-基、3,6-二氢吡啶-1(2H)-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基和氮杂螺环基。所述“杂环基”可以是未被取代或被取代。经取代的杂环基是指经取代基取代一或多次(例如1至4、1至3或1至2次)的杂环基，其中取代基可选地选自：氘、＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的4至30元(可选地为4至25元、4至20元、4至15元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至20元或7至15元)单环、双环、三环或多环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。所述亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚单环杂环基(例如4至30元、4至25元、4至20元或4至15元亚单环杂环基)、亚桥杂环基(例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元亚桥杂环基)、亚稠杂环基(例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元亚稠杂环基)和亚螺杂环基(例如5至30元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至30元、7至20元或7至15元亚螺杂环基)。亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚四氢噻吩基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基、吖丁啶-1-亚基、3,6-二氢吡啶-1(2H)-亚基、1,4-二氮杂环庚烷-1-亚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-亚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-亚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-亚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-亚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-亚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-亚基和亚氮杂螺环基。所述“亚杂环基”可以是未被取代或被取代的。经取代的亚杂环基是指经取代基取代一或多次(例如1至4、1至3或1至2次)的亚杂环基，其中取代基可选地选自：氘、＝O、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷氧基或其任意组合。
在本发明中，基团的名称后缀“基亚基”是指所提及的基团在分子中通过一个单键和一个双键与该分子其余部分相连接，为三价基团。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂环基亚基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的4至30元(可选地选为4至25元、4至20元、4至15元、5至20元、5至15元、6至20元、6至15元、7至20元或7至15元)单环、双环、三环或多环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)三价环烃基。所述杂环基亚基的代表性实例包括但不限于单环杂环基亚基(例如4至30元、4至25元、4至20元、4至15元单环杂环基亚基、)、桥杂环基亚基(例如5至30元、5至20元、5至15元、7至30元、7至20元、7至15元桥杂环基亚基)、稠杂环基亚基(例如5至30元、5至20元、5至15元、7至30元、7至20元、7至15元稠杂环基亚基)和螺杂环基亚基(例如5至30元、5至20元、5至15元、7至30元、7至20元、7至15元螺杂环基亚基)。杂环基亚基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁基亚基、氧杂环丁基亚基、吡咯烷基亚基、咪唑烷基亚基、吡唑烷基亚基、哌啶基亚基、四氢呋喃基亚基、四氢吡喃基亚基、四氢噻吩基亚基、四氢噻喃基亚基、噁唑烷基亚基、噻唑烷基亚基、哌啶基亚基、哌嗪基亚基、吗啉基亚基、四氢噻吩基亚基、硫代吗啉基亚基、二氧杂环己基亚基、吖丁啶-1-基亚基、3,6-二氢吡啶-1(2H)-基亚基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基亚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基亚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基亚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基亚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基亚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基亚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基亚基和氮杂螺环基亚基。所述“杂环基亚基”可以是未被取代或被取代的。经取代的杂环基亚基是指经取代基取代一或多次(例如1至4、1至3或1至2次)的杂环基亚基，其中取代基可选地选自：氘、＝O、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或其任意组合。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂芳基亚基”是指含有至少1个具有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族环的7-至30-元(可选地为7至30元、7至20元、7至15元、7至12元、7至11元、7至10元、8至30元、8至20元、8至15元、8至12元、8至11元、8至10元、9至30元、9至20元、9至15元、10至30元、10至20元、10至15元、11至30元、11至20元、11至15元、12至30元、12至20元、15至30元或15至20元)二环或多环的三价环烃基团。二环或多环杂芳基亚基包括双环、三环或四环或多环杂芳基亚基，其含有的一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环，并且含有的其它环可为饱和和/或部分不饱和环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。所述杂芳基亚基基团的代表性实例包括但不限于苯并 二氢吡喃基亚基(例如)或2,3-二氢喹啉-4(1H)-基亚基(例如)。所述“杂芳基亚基”可以是未被取代或被取代。经取代的杂芳基亚基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3或1-2次)的杂芳基亚基，其中取代基可选地选自：氘、＝O、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或其任意组合。
在本文中，术语“冰片”或“冰片烷”(又称1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane；camphane；bornylane)具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，术语“冰片烷基”或“冰片基”是指冰片烷的一价基团，即冰片烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“冰片基”的代表性实例包括但不限于1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、或1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、
在本发明中，术语“双环[2,2,1]庚烷”(又称bicyclo[2.2.1]heptane)或“降冰片烷”，具有本领域技术人员已知的定义。在本发明中，“双环[2,2,1]庚烷基”是指双环[2,2,1]庚烷的一价基团，即双环[2,2,1]庚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“双环[2,2,1]庚烷基”的代表性实例包括但不限于双环[2,2,1]庚烷-1-基、双环[2,2,1]庚烷-2-基、双环[2,2,1]庚烷-3-基、双环[2,2,1]庚烷-4-基、双环[2,2,1]庚烷-5-基或双环[2,2,1]庚烷-6-基。
术语“金刚烷”(adamantan)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“金刚烷基”是指金刚烷的一价基团，即金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“金刚烷基”的代表性实例包括但不限于1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基或10-金刚烷基。
在本文中，术语“降金刚烷”(又称为noradamantane，或octahydro-2,5-methanopentalene(译文：八氢-2,5-甲桥并环戊二烯))具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示： 在本文中，“降金刚烷基”是指降金刚烷的一价基团，即降金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“降金刚烷基”的代表性实例包括但不限于1-降金刚烷基、2-降金刚烷基、3-降金刚烷基、4-降金刚烷基、5-降金刚烷基、6-降金刚烷基、7-降金刚烷基、8-降金刚烷基或9-降金刚烷基。
在本发明公开的实施方式中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐是指无毒无机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐/枸橼酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、α-酮 戊二酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸盐、α-D-葡庚糖酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、L-抗坏血酸盐、乳清酸盐、苦味酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、帕莫酸盐、癸二酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、棕榈酸盐、三苯基乙酸盐、2-乙基-丁二酸盐、碘酸盐、烟酸盐、L-焦谷氨酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硝酸盐、龙胆酸盐、胆酸盐、水杨酸盐、对苯二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、十一烯酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、十二基磺酸盐、磷酸盐、硫氰酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、碳酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、对氯苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。
在本发明中，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本发明公开的有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本发明公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”，可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖、如乳糖、葡萄糖糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
在本发明中，术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
本发明公开的化合物具有相当强的对CRBN的结合力，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖，抑制效果远优于阳性对照药来那度胺和泊马度胺。在蛋白质免疫印迹实验中，本发明公开的化合物表现出降解底物蛋白(例如IKZF 1/2/3/4蛋白、WEE1蛋白、CK1α蛋白、GSPT1蛋白、ZFP91蛋白等)的能力。药代动力学测试实验结果表明，经口服给药途径施用的本公开的新颖化合物具有良好的药代动力学(DMPK)特性，可以用作为肿瘤病人的治疗药物。
附图说明
图1显示本发明化合物在细胞中对目标底物蛋白降解的Western Blot实验结果。
具体实施方式
为更好地说明本申请，便于理解本申请的技术方案，下面对本申请进一步详细说明。应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其它含义。
整个说明书及实施例中使用下列缩写：
DIEA      N,N-二异丙基乙胺
DMF       N,N-二甲基甲酰胺
Eq       当量
OMs      甲磺酸酯
OTs      甲苯磺酸酯
ONs      间硝基苯磺酸酯
1H NMR   核磁共振氢谱
合成方法
本发明公开的化合物和/或其盐，可以使用市售原料通过本领域已知的合成技术合成得到。下文描述的合成方案举例说明了大部分化合物的制备方法。各方案中使用的起始原料或试剂均可从商购途径购买得到或者通过本领域技术人员已知的方法制备得到。本领域技术人员可根据本领域常规技术制备本发明公开的式(I)化合物的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物。
合成方案1
在合成方案1中，底物1中的基团X表示CH2或C(＝O)，Y表示氟或氢，基团LE表示Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs。底物2中的基团Rb1表示氢，基团Rb2表示可选取代的杂环基或环烷基，或者基团Rb1和基团Rb2连同它们连接的氮原子一起形成可选取代的含氮杂环。
在合成方案1中进行的胺烷基化反应，可以在本领域技术人员熟知的常规条件下进行。例如，胺烷基化可以在DIEA和碘化钠，或三乙胺和碘化钠的存在下、在室温至80℃(例如40℃～60℃、40℃～50℃、或50℃～60℃)的条件下进行。底物1与底物2的摩尔比可以为例如1.1～2：1，1.1～1.5：1，1：1.1～2，1：1.1～1.5，1：1.1～1.2或1：1.2～1.3等。例如，将甲磺酸酯底物1(1.1eq.)和底物2(1.0eq.)溶于3mL的无水DMF中，然后向溶液中加入三乙胺(3.0eq.)和碘化钠(1.0eq.)，反应液在室温下搅拌18小时。LCMS检测反应完成，反应液过滤，滤液用高效液相色谱纯化得目标化 合物。
根据目标化合物，上述方案及其反应底物、反应条件(包括反应用量、温度、时间等)、后处理等可通过本领域技术人员熟知的技术和方法进行适当修改和调整以获得所需的目标化合物，并且所得的目标化合物可根据本领域技术人员熟知的方法，进一步通过取代基等进行修饰而获得其他目标化合物。
本发明化合物实施例
实施例1：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04545)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04545)(白色固体，57mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.64(s,1H),7.91(s,1H),7.87–7.75(m,4H),6.13(t,J＝3.8Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.66–4.34(m,4H),3.45–3.39(m,5H),3.27(brs,2H),2.99–2.81(m,2H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H),2.06–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C22H25N4O3S+[M+H]+:计算值425.16,实测值425.2。
实施例2：3-(5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04546)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04546)(白色固体，43mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.65(s,1H),7.91(s,1H),7.87–7.74(m,3H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53–4.36(m,4H),3.39–3.27(m,5H),3.28–3.04(m,2H),2.93-2.88(m,1H),2.84–2.72(m,1H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.50(s,3H),2.44(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H27N4O3S+[M+H]+:计算值439.18,实测值439.2。
实施例3：3-(5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04582)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04582)(白色固体，39mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),6.77(d,J＝5.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.70–4.52(m,4H),3.56(brs,2H),3.50–3.45(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.03–2.96(m,2H),3.00–2.88(m,1H),2.84–2.80(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.30–2.19(m,1H),2.19(s,3H).LCMS(ESI)C23H27N4O3S+[M+H]+:计算值439.18,实测值439.2。
实施例4：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04547)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04547)(白 色固体，39mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),11.01(s,1H),9.71(s,1H),7.92(s,1H),7.87–7.75(m,2H),7.50–7.38(m,1H),7.00-6.96(m,1H),5.14(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H),4.65–4.32(m,4H),3.48–3.42(m,3H),3.37(d,J＝10.3Hz,2H),3.29–3.08(m,3H),3.00–2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.08–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C22H25N4O3S+[M+H]+:计算值425.16,实测值425.2。
实施例5：3-(5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04548)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04548)(白色固体，77mg,收率71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),11.01(s,1H),7.91(s,1H),7.82(q,J＝7.8Hz,2H),7.16–7.09(m,1H),6.80(d,J＝3.2Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.38(d,J＝11.7Hz,2H),3.29(d,J＝13.6Hz,2H),3.23(d,J＝10.8Hz,2H),3.05–2.97(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.10(s,3H),2.06–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C23H27N4O3S+[M+H]+:计算值439.18,实测值439.2。
实施例6：3-(5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04549)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04549)(白色固体，73mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.87–7.73(m,2H),6.68(s,1H),6.19(s,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.59–4.33(m,3H),3.61-3.59(m,2H),3.47–3.42(m,2H),3.35(d,J＝10.3Hz,2H),3.17(s,3H),3.11–3.08(m,2H),2.94–2.90(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.46–2.41(m,1H),2.38–2.32(m,1H),2.06–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C23H27N4O3S+[M+H]+:计算值439.18,实测值439.2。
实施例7：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04494)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04494)(白色固体，26mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.58(s,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.10–7.01(m,1H),6.06(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.56–4.37(m,4H),3.88–3.68(m,2H),3.65–3.61(m,1H),3.27–3.22(m,1H),2.96–2.88(m,1H),2.82(brs,2H),2.67–2.59(m,1H),2.43(d,J＝8.7Hz,1H),2.10–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C23H24N3O3S+[M+H]+:计算值422.15,实测值422.2。
实施例8：3-(5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04572)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04572)(白 色固体，53mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.82(s,1H),7.93–7.81(m,2H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.74(s,1H),5.90(s,1H),5.14(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),4.54–4.36(m,4H),3.82–3.69(m,2H),3.63–3.46(m,1H),3.46–3.43(m,2H),2.82–2.71(m,2H),2.61(d,J＝16.4Hz,2H),2.41(s,sH),2.07–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C24H26N3O3S+[M+H]+:计算值436.17,实测值436.2。
实施例9：3-(5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04495)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04495)(白色固体，25mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.67(s,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.1Hz,1H),6.91(d,J＝5.1Hz,1H),5.84(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.92–3.69(m,2H),3.64–3.59(m,1H),3.02–2.73(m,2H),2.72–2.55(m,2H),2.45–2.39(m,2H),2.22(s,3H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H26N3O3S+[M+H]+:计算值436.17,实测值436.3。
实施例10：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04585)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04585)(白色固体，55mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),6.77(d,J＝5.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.70–4.52(m,4H),3.56(brs,2H),3.50–3.45(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.03–2.96(m,2H),3.00–2.88(m,1H),2.84–2.80(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.30–2.19(m,1H),2.19(s,3H).LCMS(ESI)C23H24N3O3S+[M+H]+:计算值422.15,实测值422.2。
实施例11：3-(5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04503)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04503)(白色固体，20mg,收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.77(s,1H),7.91–7.82(m,2H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.9Hz,1H),5.79(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.54–4.50(m,3H),4.39(d,J＝17.4Hz,1H),3.87–3.66(m,2H),3.63–3.59(m,1H),3.28–3.19(m,1H),2.94–2.88(m,2H),2.62(d,J＝16.8Hz,2H),2.46–2.37(m,1H),2.23(s,3H),2.09–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C24H26N3O3S+[M+H]+:计算值436.17,实测值436.2。
实施例12：3-(5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04587)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04587)(白 色固体，66mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(dd,J＝17.5,7.5Hz,1H),7.84–7.51(m,2H),7.20–7.01(m,1H),6.00(d,J＝76.8Hz,1H),5.22(d,J＝7.9Hz,1H),4.77–4.36(m,4H),3.87(d,J＝31.1Hz,2H),3.53–3.35(m,2H),3.00–2.70(m,4H),2.63–2.44(m,4H),2.21(s,1H).LCMS(ESI)C24H26N3O3S+[M+H]+:计算值436.17,实测值436.2。
实施例13：3-(5-((4-(呋喃-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04617)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04617)(白色固体，44mg,收率46％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(t,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝10.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.89–5.86(m,3H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.67–4.47(m,4H),3.86(d,J＝63.6Hz,2H),3.52–3.34(m,2H),3.00–2.89(m,1H),2.82(d,J＝12.8Hz,3H),2.62–2.45(m,1H),2.30–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C23H24N3O4 +[M+H]+:计算值406.18,实测值406.2。
实施例14：3-(5-((4-(呋喃-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04589)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04589)(白色固体，67mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(t,J＝1.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.96(d,J＝39.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.68–4.50(m,4H),3.94(d,J＝23.1Hz,2H),3.76(s,1H),3.39(d,J＝18.9Hz,1H),3.01–2.88(m,1H),2.83(dd,J＝11.0,8.7Hz,3H),2.54(qd,J＝13.5,4.9Hz,1H),2.22(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H).LCMS(ESI)C23H24N3O4 +[M+H]+:计算值406.18,实测值406.2。
实施例15：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04571)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04571)(白色固体，51mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.80(s,1H),7.88(s,1H),7.83(t,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.90(d,J＝3.4Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.65–4.39(m,4H),3.49–3.39(m,2H),3.11–3.05(m,3H),2.94–2.89(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),2.17–1.97(m,5H).LCMS(ESI)C23H26N3O3S+[M+H]+:计算值424.17,实测值424.2。
实施例16：3-(5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04573)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04573)(白色固体，59mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.60 (d,J＝7.8Hz,1H),6.56(s,1H),6.49(s,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(q,J＝17.4Hz,2H),4.38(s,2H),3.49(d,J＝11.3Hz,2H),3.16–2.95(m,3H),2.92–2.75(m,1H),2.75–2.64(m,1H),2.42(qd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.24–2.02(m,3H),1.91–1.69(m,2H).LCMS(ESI)C24H28N3O3S+[M+H]+:计算值438.18,实测值438.2。
实施例17：3-(5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04502)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04502)(白色固体，31mg,收率28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.42(s,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(d,J＝5.0Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.44(d,J＝11.4Hz,2H),3.20–3.06(m,3H),3.02–2.85(m,1H),2.61(d,J＝18.0Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.14(s,3H),2.08–1.87(m,5H).LCMS(ESI)C24H28N3O3S+[M+H]+:计算值438.18,实测值438.2。
实施例18：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04586)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04586)(白色固体，62mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.07(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.69–4.55(m,2H),4.52(s,2H),3.63(d,J＝12.6Hz,2H),3.26–3.20(m,2H),3.11–2.98(m,1H),2.98–2.87(m,1H),2.86–2.77(m,1H),2.60–2.49(m,1H),2.32–2.16(m,3H),1.99–1.88(m,2H).LCMS(ESI)C23H26N3O3S+[M+H]+:计算值424.17,实测值424.2。
实施例19：3-(5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04588)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04588)(白色固体，52mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.73(s,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.69–4.46(m,4H),3.54(dd,J＝57.9,21.8Hz,2H),3.28–3.12(m,2H),3.02–2.76(m,3H),2.54(ddd,J＝26.4,13.2,4.6Hz,1H),2.52–2.40(m,3H),2.28–2.06(m,3H),1.89(dd,J＝24.9,11.7Hz,2H).LCMS(ESI)C24H28N3O3S+[M+H]+:计算值438.18,实测值438.2。
实施例20：3-(5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04504)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04504)(白 色固体，27mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.81(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.9Hz,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.50–3.46(m,2H),3.11–3.05(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.85–2.72(m,1H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.17(s,3H),2.08–1.87(m,5H).LCMS(ESI)C24H28N3O3S+[M+H]+:计算值438.18,实测值438.2。
实施例21：3-(5-((4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04618)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04618)(白色固体，49mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),6.35(s,1H),6.15(s,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.66–4.46(m,4H),3.58(t,J＝27.2Hz,2H),3.20(dd,J＝23.8,12.1Hz,2H),3.09–2.87(m,2H),2.87–2.75(m,1H),2.54(qd,J＝13.4,4.7Hz,1H),2.39–2.15(m,3H),1.93(t,J＝11.8Hz,2H).LCMS(ESI)C23H26N3O4 +[M+H]+:计算值408.19,实测值408.3。
实施例22：3-(5-((4-(呋喃-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04590)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04590)(白色固体，59mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(t,J＝7.4Hz,1H),7.86–7.78(m,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝16.2,14.6Hz,1H),7.40(s,1H),6.46(d,J＝35.8Hz,1H),5.20(dt,J＝19.1,9.6Hz,1H),4.67–4.54(m,2H),4.51(s,2H),3.61(d,J＝11.8Hz,2H),3.28–3.13(m,2H),2.98–2.75(m,3H),2.54(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.22(dd,J＝10.1,4.7Hz,3H),1.85(td,J＝16.5,3.6Hz,2H).LCMS(ESI)C23H26N3O4 +[M+H]+:计算值408.19,实测值408.3。
实施例23：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04201)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04201)(白色固体，22mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.18–7.11(m,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.66–4.51(m,4H),3.62–3.43(m,6H),3.17–3.07(m,2H),3.02–2.85(m,1H),2.82–2.77(m,1H),2.60–2.44(m,1H),2.27–2.12(m,1H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例24：3-(1-氧代-5-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04446)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04446)(白 色固体，91mg,收率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),11.02(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,2H),7.26(dd,J＝8.7,7.3Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,2H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52–4.37(m,4H),3.82-3.78(m,2H),3.39(d,J＝8.9Hz,2H),3.29–3.09(m,4H),2.93–2.89(m,1H),2.62(d,J＝16.5Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H27N4O3 +[M+H]+:计算值419.21,实测值419.3。
实施例25：3-(5-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04490)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04490)(白色固体，46mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.90(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.04–6.98(m,2H),6.95-6.85(m,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.78(s,3H),3.47(d,J＝12.8Hz,2H),3.39(d,J＝12.8Hz,2H),3.25–5.22(m,2H),3.08–3.02(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.64–2.59(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.07-1.95(m,1H).LCMS(ESI)C25H29N4O4 +[M+H]+:计算值449.22,实测值449.3。
实施例26：3-(5-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04448)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04448)(白色固体，105mg,收率83％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),11.02(s,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.56(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.50(t,J＝2.2Hz,1H),6.45(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59–4.33(m,4H),3.81(d,J＝9.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.41 -3.38(m,2H),3.15(d,J＝8.8Hz,4H),3.02–2.85(m,1H),2.62(d,J＝16.7Hz,1H),2.48–2.39(m,1H),2.07–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C25H29N4O4 +[M+H]+:计算值449.22,实测值449.3。
例27：3-(5-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04447)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04447)(白色固体，81mg,收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),11.02(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝9.1Hz,2H),6.90–6.83(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59–4.35(m,4H),3.70(s,3H),3.62–3.60(m,2H),3.40(d,J＝10.8Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),3.08(t,J＝11.9Hz,2H),3.01–2.87(m,1H),2.65(dd,J＝23.9,9.3Hz,1H),2.48–2.38(m,1H),2.10–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C25H29N4O4 +[M+H]+:计算值449.22,实测值449.3。
实施例28：3-(1-氧代-5-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (GT-04451)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04451)(白色固体，63mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),10.79(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,2H),7.74(d,J＝7.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.55–4.50(m,2H),4.40(d,J＝17.4Hz,1H),4.00(s,1H),3.49–3.38(m,2H),3.30–3.26(m,1H),3.22(d,J＝11.5Hz,4H),2.93(dd,J＝21.7,9.0Hz,1H),2.62(d,J＝16.2Hz,1H),2.40(dd,J＝31.1,17.5Hz,2H),2.11–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C25H26F3N4O3 +[M+H]+:计算值487.20,实测值487.2。
实施例29：3-(5-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04452)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04452)(白色固体，71mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),10.86(s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(dd,J＝16.0,7.9Hz,1H),6.82(t,J＝10.1Hz,2H),6.64(t,J＝8.3Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.63–4.44(m,3H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),3.88(d,J＝9.4Hz,2H),3.16(d,J＝8.9Hz,4H),2.93(dd,J＝21.8,9.5Hz,1H),2.64(t,J＝15.9Hz,1H),2.42(dd,J＝13.1,8.8Hz,1H),2.04(dd,J＝16.7,11.2Hz,1H).LCMS(ESI)C24H26FN4O3 +[M+H]+:计算值437.20,实测值437.2。
实施例30：3-(5-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04453)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04453)(白色固体，85mg,收率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),11.03(s,1H),7.92(s,1H),7.82(dd,J＝17.3,7.8Hz,2H),7.11(t,J＝8.9Hz,2H),7.06–6.93(m,2H),5.16(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.62–4.46(m,3H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.71(d,J＝10.5Hz,2H),3.40(d,J＝9.6Hz,2H),3.25–3.07(m,4H),2.99–2.85(m,1H),2.62(d,J＝16.9Hz,1H),2.47–2.31(m,1H),2.08–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C24H26FN4O3 +[M+H]+:计算值437.20,实测值437.2。
实施例31：3-(5-((4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04454)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04454)(白色固体，48mg,收率39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),10.69(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝6.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝18.2Hz,3H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),3.43(d,J＝12.6Hz,4H),3.28(d,J＝12.3Hz,2H),3.12(t,J＝11.4Hz,2H),2.98–2.87 (m,1H),2.62(d,J＝18.1Hz,1H),2.43(dd,J＝17.7,9.1Hz,1H),2.07–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C24H26ClN4O3 +[M+H]+:计算值453.17,实测值453.2。
实施例32：3-(5-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04455)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04455)(白色固体，64mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),11.03(s,1H),7.92–7.81(m,2H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.1Hz,2H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66–4.45(m,3H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.81(d,J＝9.1Hz,2H),3.39(s,2H),3.16(d,J＝8.6Hz,4H),3.01–2.85(m,1H),2.64(t,J＝16.0Hz,1H),2.48–2.34(m,1H),2.07–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C24H26ClN4O3 +[M+H]+:计算值453.17,实测值453.2。
实施例33：3-(5-((4-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04456)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04456)(白色固体，59mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),10.61(s,1H),7.86(d,J＝6.3Hz,2H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝6.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.71–4.46(m,3H),4.40(d,J＝17.8Hz,1H),3.50–3.38(m,4H),3.28(s,3H),3.11(t,J＝11.8Hz,2H),2.99–2.89(m,1H),2.68–2.60(m,1H),2.11–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C24H26BrN4O3 +[M+H]+:计算值497.12,实测值497.1。
实施例34：3-(5-((4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04467)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04467)(白色固体，58mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),11.01(s,1H),7.96–7.79(m,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(dd,J＝17.0,8.9Hz,2H),6.98(dd,J＝14.5,5.7Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69–4.45(m,3H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.87(d,J＝9.4Hz,2H),3.38(d,J＝9.0Hz,2H),3.18(d,J＝9.6Hz,4H),2.97–2.85(m,1H),2.63(t,J＝15.4Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),2.06–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C24H26BrN4O3 +[M+H]+:计算值497.12,实测值497.1。
实施例35：3-(5-((4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04485)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04485)(白色固体，59mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),11.01(s,1H),7.91(s,1H),7.81(dd,J＝19.6,7.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.45(dd,J＝52.4,17.4Hz,4H),3.80(d,J＝10.3Hz,2H),3.38(d,J＝8.1Hz,2H),3.25– 3.09(m,4H),3.01–2.84(m,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.08–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C24H26BrN4O3 +[M+H]+:计算值497.12,实测值497.1。
实施例36：3-(1-氧代-5-((4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04461)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04461)(白色固体，77mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),10.81(s,1H),7.92–7.83(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,2H),7.03(dd,J＝12.4,5.0Hz,2H),5.16(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.53(d,J＝17.6Hz,3H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),3.26(d,J＝11.4Hz,2H),3.19(d,J＝13.0Hz,2H),3.08(t,J＝12.1Hz,2H),2.98–2.88(m,1H),2.64(t,J＝15.5Hz,1H),2.44(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.26(s,3H),2.06–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C25H29N4O3 +[M+H]+:计算值433.2,实测值433.3。
实施例37：3-(1-氧代-5-((4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04462)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04462)(白色固体，71mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),11.01(s,1H),7.95–7.82(m,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.82–6.73(m,2H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.61–4.46(m,3H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),3.79(d,J＝10.4Hz,2H),3.40(d,J＝10.1Hz,2H),3.23–3.07(m,4H),2.98–2.88(m,1H),2.64(t,J＝15.6Hz,1H),2.47–2.38(m,1H),2.26(s,3H),2.07–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C25H29N4O3 +[M+H]+:计算值433.2,实测值433.3。
实施例38：3-(1-氧代-5-((4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04463)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04463)(白色固体，74mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),11.01(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝17.2Hz,3H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.72(d,J＝12.0Hz,2H),3.39(d,J＝12.4Hz,2H),3.12(dd,J＝25.6,13.1Hz,3H),3.00–2.87(m,1H),2.62(d,J＝16.9Hz,1H),2.47–2.36(m,1H),2.21(s,3H),2.06–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C25H29N4O3 +[M+H]+:计算值433.2,实测值433.3。
实施例39：3-(5-((4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04464)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04464)(白 色固体，44mg,收率39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.96(s,1H),7.92–7.80(m,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝18.0Hz,3H),4.39(d,J＝17.4Hz,1H),3.42(t,J＝12.6Hz,4H),3.25(d,J＝10.5Hz,2H),3.19–3.10(m,2H),2.98–2.87(m,1H),2.63(t,J＝15.9Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),2.08–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例40：3-(5-((4-(2,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04487)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04487)(白色固体，51mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.83(s,1H),7.85(d,J＝10.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),5.15(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.46(dd,J＝51.6,17.7Hz,4H),3.53–3.37(m,4H),3.15(s,2H),3.01–2.86(m,2H),2.63(t,J＝16.1Hz,1H),2.37(d,J＝30.0Hz,2H),2.09–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例41：3-(5-((4-(2,6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04613)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04613)(白色固体，57mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝32.2Hz,2H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66–4.48(m,4H),3.79(s,2H),3.44(d,J＝33.6Hz,4H),3.13(s,2H),2.98–2.84(m,1H),2.84–2.72(m,1H),2.52(qd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.28–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例42：3-(5-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04437)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04437)(白色固体，72mg,收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),11.00–10.89(m,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝17.3Hz,3H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),3.90(d,J＝10.2Hz,2H),3.37(s,2H),3.26–3.08(m,4H),3.00–2.89(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.47–2.33(m,1H),2.07–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例43：3-(5-((4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (GT-04614)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04614)(白色固体，77mg,收率68％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(s,2H),6.93(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.58(q,J＝17.1Hz,4H),3.91(s,2H),3.40(dd,J＝48.0,7.4Hz,4H),3.13(s,2H),2.98–2.86(m,1H),2.79(d,J＝15.3Hz,1H),2.58–2.42(m,1H),2.26–2.12(m,1H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例44：3-(5-((4-(2,3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04515)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04515)(白色固体，55mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.97(s,1H),7.94–7.80(m,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(dq,J＝16.6,7.9Hz,2H),6.92(t,J＝7.8Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(dd,J＝51.1,17.5Hz,4H),3.53(d,J＝10.1Hz,2H),3.41(s,2H),3.22(d,J＝11.8Hz,3H),2.94(dd,J＝23.1,10.3Hz,1H),2.62(d,J＝17.4Hz,1H),2.43(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.10–1.92(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,1H).LCMS(ESI)C24H25F2N4O3 +[M+H]+:计算值455.19,实测值455.2。
实施例45：3-(5-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04438)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04438)(白色固体，77mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,2H),7.92–7.83(m,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(ddd,J＝12.1,9.0,2.8Hz,1H),7.14(td,J＝9.4,5.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60–4.47(m,3H),4.40(d,J＝17.5Hz,1H),3.39(s,4H),3.26(d,J＝9.9Hz,2H),3.16(t,J＝11.2Hz,2H),3.00–2.88(m,1H),2.64(t,J＝15.6Hz,1H),2.47–2.31(m,1H),2.07–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F2N4O3 +[M+H]+:计算值455.19,实测值455.2。
实施例46：3-(5-((4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04539)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04539)(白色固体，37mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.85(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.27–7.15(m,1H),7.01–6.95(m,1H),6.85–6.82(m,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51–4.37(m,4H),3.54(d,J＝11.0Hz,2H),3.43–3.40(m,2H),3.31-3.25(m,2H),3.19–3.15(m,2H),3.00–2.82(m,1H),2.61(d,J＝18.4Hz,1H),2.43(dd,J＝13.3, 4.5Hz,1H),2.12–1.89(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F2N4O3 +[M+H]+:计算值455.19,实测值455.2。
实施例47：3-(5-((4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04540)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04540)(白色固体，47mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.87(s,1H),7.93–7.81(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),7.10–7.05(m,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.52(t,J＝11.7Hz,2H),3.41–3.37(m,2H),3.33–3.29(m,2H),3.21–3.17(m,2H),3.01–2.83(m,1H),2.61(d,J＝17.9Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.09–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F2N4O3 +[M+H]+:计算值455.19,实测值455.2。
实施例48：3-(5-((4-(3,4二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04529)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04529)(白色固体，51mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.72(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝19.7,9.5Hz,1H),7.08(ddd,J＝13.8,6.9,2.8Hz,1H),6.80–6.76(m,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.60–4.33(m,4H),3.80(d,J＝11.4Hz,2H),3.51–3.39(m,2H),3.22–3.07(m,4H),3.01–2.82(m,1H),2.67–2.60(m,1H),2.46–2.36(m,1H),2.09–1.86(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F2N4O3 +[M+H]+:计算值455.19,实测值455.2。
实施例49：3-(5-((4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04496)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04496)(白色固体，68mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),11.02(s,1H),7.92–7.80(m,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝9.1Hz,2H),6.58(t,J＝9.2Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.93(d,J＝12.9Hz,2H),3.41-3.38(m,2H),3.27–3.15(m,4H),3.02–2.85(m,1H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F2N4O3 +[M+H]+:计算值455.19,实测值455.2。
实施例50：3-(5-((4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04439)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04439)(白色固体，87mg,收率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),11.01(s,1H),7.93(s,1H),7.83(q,J＝7.9Hz,2H),7.04–6.95(m,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.58–4.48(m,3H),4.40(d,J＝17.6Hz,1H),3.38(d,J＝11.2Hz,2H),3.23(d,J＝7.8Hz,2H),3.11 (s,4H),3.00–2.87(m,1H),2.64(t,J＝16.0Hz,1H),2.47–2.33(m,1H),2.21(s,6H),2.07–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C26H31N4O3 +[M+H]+:计算值447.24,实测值447.3。
实施例51：3-(5-((4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04440)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04440)(白色固体，58mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.78(s,1H),7.92–7.81(m,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(dd,J＝14.2,5.0Hz,2H),5.16(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝17.4Hz,3H),4.40(d,J＝17.7Hz,1H),3.41(d,J＝11.8Hz,2H),3.31–3.19(m,4H),3.08(t,J＝11.7Hz,2H),2.99–2.86(m,1H),2.64(t,J＝15.5Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.23(s,3H),2.07–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C25H28ClN4O3 +[M+H]+:计算值467.18,实测值467.2。
实施例52：3-(1-氧代-5-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04465)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04465)(白色固体，60mg,收率46％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.49(s,1H),7.89–7.81(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.23(t,J＝6.3Hz,3H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.46(dt,J＝32.3,17.6Hz,4H),3.46(d,J＝12.3Hz,2H),3.15–3.01(m,2H),2.98–2.89(m,1H),2.80(t,J＝11.4Hz,1H),2.63(t,J＝15.3Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),1.99(dd,J＝26.0,12.6Hz,4H).LCMS(ESI)C25H28N3O3 +[M+H]+:计算值418.21,实测值418.3。
实施例53：3-(5-((4-(3-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04466)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04466)(白色固体，34mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.43(s,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,2H),7.77–7.69(m,1H),7.47–7.39(m,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46(dt,J＝34.1,17.6Hz,4H),3.46(d,J＝12.4Hz,2H),3.06(s,2H),2.97–2.80(m,2H),2.63(t,J＝15.1Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),2.08–1.93(m,5H).LCMS(ESI)C25H27BrN3O3 +[M+H]+:计算值496.12,实测值496.1。
实施例54：3-(5-((4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04493)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04493)(白色固体，45mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.54(s,1H),7.85(d,J＝10.2Hz,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),5.15(dd,J＝ 13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.46(d,J＝10.8Hz,2H),3.05(d,J＝11.1Hz,2H),2.99–2.87(m,1H),2.85–2.78(m,1H),2.63(t,J＝15.5Hz,1H),2.46–2.39(m,1H),2.05–2.01(m,5H).LCMS(ESI)C25H27BrN3O3 +[M+H]+:计算值496.12,实测值496.1。
实施例55：3-(5-((4-(2-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04468)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04468)(白色固体，51mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.70(s,1H),7.91–7.79(m,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),7.33–7.22(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(dt,J＝31.1,17.6Hz,4H),3.47(d,J＝11.6Hz,2H),3.19(dt,J＝31.7,10.8Hz,3H),2.98–2.88(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),2.04(dd,J＝21.3,8.7Hz,3H),1.95(d,J＝12.8Hz,2H).LCMS(ESI)C25H27ClN3O3 +[M+H]+:计算值452.17,实测值452.2。
实施例56：3-(5-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04469)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04469)(白色固体，73mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.46(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.55–4.38(m,4H),3.46(d,J＝11.4Hz,2H),3.06(d,J＝9.1Hz,2H),2.96–2.88(m,1H),2.82(s,1H),2.63(t,J＝15.5Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.06–1.94(m,5H).LCMS(ESI)C25H27ClN3O3 +[M+H]+:计算值452.17,实测值452.2。
实施例57：3-(5-((4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04470)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04470)(白色固体，35mg,收率27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.48(s,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝17.0,7.6Hz,2H),7.23–7.15(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46(dt,J＝29.3,17.6Hz,4H),3.46(d,J＝11.2Hz,2H),3.20–3.06(m,3H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.1Hz,1H),2.14–1.99(m,3H),1.93(d,J＝13.4Hz,2H).LCMS(ESI)C25H27FN3O3 +[M+H]+:计算值436.20,实测值436.2。
实施例58：3-(5-((4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04471)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04471)(白色固体，57mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.61(s,1H),7.88–7.80(m, 2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.9Hz,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.46(dt,J＝31.7,17.6Hz,4H),3.45(d,J＝11.8Hz,2H),3.11–2.99(m,2H),2.98–2.89(m,1H),2.82(t,J＝11.7Hz,1H),2.63(t,J＝15.4Hz,1H),2.47–2.38(m,1H),1.98(dd,J＝27.8,12.4Hz,5H).LCMS(ESI)C25H27FN3O3 +[M+H]+:计算值436.20,实测值436.2。
实施例59：3-(1-氧代-5-((4-(2-(三氟甲基)phen基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04488)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04488)(白色固体，46mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.48(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(t,J＝8.9Hz,3H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.46(dt,J＝32.0,17.6Hz,4H),3.46(d,J＝11.8Hz,2H),3.26–3.09(m,3H),3.00–2.85(m,1H),2.70–2.57(m,1H),2.46–2.38(m,1H),2.24–2.09(m,2H),2.09–1.96(m,1H),1.88(d,J＝13.3Hz,2H).LCMS(ESI)C26H27F3N3O3 +[M+H]+:计算值486.20,实测值486.2。
实施例60：3-(1-氧代-5-((4-(3-三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04472)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04472)(白色固体，52mg,收率46％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.60(s,1H),7.89–7.82(m,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.54(m,4H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(dt,J＝38.7,17.6Hz,4H),3.48(d,J＝11.0Hz,2H),3.07(dd,J＝21.7,9.6Hz,2H),2.99–2.89(m,2H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.43(dd,J＝12.9,4.1Hz,1H),2.11–1.97(m,5H).LCMS(ESI)C26H27F3N3O3 +[M+H]+:计算值486.20,实测值486.2。
实施例61：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04551)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04551)(白色固体，59mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.18(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),4.54–4.38(m,5H),4.19–3.98(m,4H),3.03–2.84(m,2H),2.73–2.58(m,2H),2.44(d,J＝13.1Hz,1H),2.04–1.93(m,4H).LCMS(ESI)C25H26Cl2N3O3 +[M+H]+:计算值486.13,实测值486.1。
实施例62：3-(5-((4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04553)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04553)(白色固体，60mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.00(s,1H),7.87–7.84(m, 2H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),7.34–7.30(m,1H),7.18–7.12(m,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.55–4.46(m,5H),3.52–3.47(m,2H),3.24–3.20(m,3H),3.00–2.84(m,2H),2.63(t,J＝15.2Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.05–2.01(m,5H).LCMS(ESI)C25H26ClFN3O3 +[M+H]+:计算值470.16,实测值470.2。
实施例63：3-(5-((4-(2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04552)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04552)(白色固体，59mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.28(s,1H),7.89–7.81(m,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.11–7.08(m,1H),5.15(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.52–4.42(m,5H),3.52–3.48(m,2H),3.15–3.12(m,3H),3.02–2.85(m,2H),2.70–2.57(m,2H),2.46–2.38(m,1H),2.10–1.90(m,5H).LCMS(ESI)C25H26F2N3O3 +[M+H]+:计算值454.19,实测值454.2。
实施例64：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04550)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04550)(白色固体，57mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.85(s,1H),7.94–7.82(m,2H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.75(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66–4.34(m,4H),3.91–3.71(m,2H),3.69–3.56(m,1H),3.01–2.75(m,2H),2.69–2.53(m,3H),2.43(dd,J＝13.4,4.5Hz,1H),2.09–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C25H24Cl2N3O3 +[M+H]+:计算值484.12,实测值484.1。
实施例65：3-(5-((4-(2-氯-3-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04554)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04554)(白色固体，57mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.61(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.43–7.40(m,2H),7.18–7.10(m,1H),5.79(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.64–4.35(m,5H),3.87–3.78(m,2H),3.65–3.60(m,1H),2.97–2.79(m,2H),2.72–2.58(m,2H),2.43(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.10–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C25H24ClFN3O3 +[M+H]+:计算值468.15,实测值468.2。
实施例66：3-(1-氧代-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04449)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04449)(白色固体，75mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),11.02(s,1H),8.12(dd,J＝ 5.8,1.4Hz,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.86–7.76(m,2H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(t,J＝6.4Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.50(m,4H),4.39(d,J＝17.6Hz,3H),3.6br6(s,2H),3.44(brs,2H),3.22(brs,2H),2.94–2.89(m,1H),2.62(d,J＝16.8Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.08–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C23H26N5O3 +[M+H]+:计算值420.20,实测值420.2。
实施例67：3-(5-((4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04530)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04530)(白色固体，20mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),11.01(s,1H),7.93(s,1H),7.91–7.76(m,3H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.62–4.35(m,6H),3.71–3.60(m,2H),3.50–3.37(m,3H),3.31–3.12(m,2H),2.93–2.89(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.04–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H28N5O3 +[M+H]+:计算值434.22,实测值434.2。
实施例68：3-(5-((4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04497)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04497)(白色固体，31mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),11.02(s,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.31(m,6H),3.44–3.36(m,4H),3.13–3.08(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.09–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C23H25ClN5O3 +[M+H]+:计算值454.16,实测值454.2。
实施例69：3-(5-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04431)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04431)(白色固体，91mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),11.02(s,1H),8.18(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43(dt,J＝33.2,16.6Hz,6H),3.35(dd,J＝25.9,12.5Hz,4H),3.10(d,J＝11.2Hz,2H),3.00–2.86(m,1H),2.62(d,J＝16.6Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.07–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C23H25ClN5O3 +[M+H]+:计算值454.16,实测值454。
实施例70：3-(5-((4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04430)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04430)(白 色固体，89mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),11.02(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(q,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝1.3Hz,1H),6.87(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(dt,J＝24.4,17.8Hz,6H),3.57–3.28(m,4H),3.11(s,2H),2.99–2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.44(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.02(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H).LCMS(ESI)C23H25ClN5O3 +[M+H]+:计算值454.16,实测值454.2。
实施例71：3-(5-((4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04428)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04428)(白色固体，82mg,收率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.70(s,1H),11.02(s,1H),8.26(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.83(s,2H),7.10(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.36(m,4H),3.83(d,J＝13.5Hz,2H),3.39(t,J＝13.9Hz,4H),3.29–3.16(m,2H),2.93(ddd,J＝17.3,9.5,4.1Hz,1H),2.62(d,J＝16.6Hz,1H),2.49–2.38(m,1H),2.10–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C23H25ClN5O3 +[M+H]+:计算值454.16,实测值454.2。
实施例72：3-(5-((4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04578)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04578)(白色固体，33mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.07(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.81–7.73(m,2H),7.20–7.09(m,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.80–4.54(m,4H),4.27(s,2H),3.77–3.40(m,6H),2.99–2.90(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.60–2.49(m,1H),2.25–2.19(m,1H).LCMS(ESI)C23H25FN5O3 +[M+H]+:计算值438.19,实测值438.3。
实施例73：3-(5-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04498)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04498)(白色固体，23mg,收率21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),11.01(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(dt,J＝11.8,6.7Hz,2H),6.79(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.40(dd,J＝7.7,2.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.45(q,J＝17.7Hz,4H),4.31(d,J＝13.4Hz,2H),3.37(t,J＝13.1Hz,4H),3.13–3.09(m,2H),3.01–2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.09–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C23H25FN5O3 +[M+H]+:计算值438.19,实测值438.3。
实施例74：3-(5-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04531)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04531)(白色固体，40mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(s,1H),11.01(s,1H),8.15(d,J＝3.0 Hz,1H),7.93(s,1H),7.86–7.76(m,2H),7.66–7.57(m,1H),6.99(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.70–4.34(m,5H),4.28(d,J＝13.2Hz,2H),3.39–3.32(m,4H),3.12–3.05(m,2H),3.01–2.82(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.47–2.35(m,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H25FN5O3 +[M+H]+:计算值438.19,实测值438.3。
实施例75：3-(1-氧代-5-((4-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04434)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04434)(白色固体，59mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),11.02(s,1H),8.60(d,J＝3.5Hz,1H),8.15(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(q,J＝8.0Hz,2H),7.33(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.63–4.39(m,4H),3.54–3.35(m,6H),3.21(d,J＝10.9Hz,2H),2.99–2.87(m,1H),2.62(d,J＝17.2Hz,1H),2.44(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.11–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F3N5O3 +[M+H]+:计算值488.19,实测值488.2。
实施例76：3-(1-氧代-5-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04432)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04432)(白色固体，60mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.93(s,1H),7.84(s,3H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝24.1,8.0Hz,2H),5.16(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.60–4.34(m,6H),3.45(d,J＝12.6Hz,2H),3.37(s,1H),3.33–3.29(m,1H),3.15(s,2H),3.00–2.89(m,1H),2.62(d,J＝15.6Hz,1H),2.44(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),2.08–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F3N5O3 +[M+H]+:计算值488.19,实测值488.2。
实施例77：3-(1-氧代-5-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04433)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04433)(白色固体，86mg,收率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),11.02(s,1H),8.48(s,1H),7.93(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(dd,J＝51.1,17.7Hz,6H),3.42(d,J＝11.4Hz,4H),3.13(s,2H),3.00–2.85(m,1H),2.66(d,J＝14.8Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.12–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C24H25F3N5O3 +[M+H]+:计算值488.19,实测值488.2。
实施例78：3-(5-((4-(3,4-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04532)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04532)(白色固体，19mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),11.01(s,1H),8.21(d,J＝5.3 Hz,1H),7.91(s,1H),7.81(q,J＝7.9Hz,2H),7.38(d,J＝5.3Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60–4.33(m,4H),3.86(d,J＝13.3Hz,2H),3.39(dd,J＝25.0,12.5Hz,5H),3.23(d,J＝10.2Hz,2H),3.00–2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H24Cl2N5O3 +[M+H]+:计算值488.13,实测值488.2。
实施例79：3-(5-((4-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04479)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04479)(白色固体，54mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.95(s,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.52(d,J＝17.2Hz,3H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.85(d,J＝11.8Hz,2H),3.43(d,J＝9.6Hz,2H),3.31–3.17(m,4H),3.00–2.87(m,1H),2.63(t,J＝15.8Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),2.05–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C23H24Cl2N5O3 +[M+H]+:计算值488.13,实测值488.2。
实施例80：3-(5-((4-(4,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04533)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04533)(白色固体，19mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),11.01(s,1H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.79(dd,J＝29.5,7.8Hz,2H),7.29(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60–4.31(m,6H),3.38(t,J＝12.5Hz,4H),3.15–3.01(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.08–1.86(m,1H).LCMS(ESI)C23H24Cl2N5O3 +[M+H]+:计算值488.13,实测值488.2。
实施例81：3-(5-((4-(3,4-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04579)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04579)(白色固体，37mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(t,J＝6.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),5.20(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.69–4.52(m,4H),4.40–4.18(m,2H),3.60(brs,2H),3.51–3.38(m,4H),2.99–2.90(m,1H),2.85–2.79(m,1H),2.60–2.49(m,1H),2.24–2.19(m,1H).LCMS(ESI)C23H24F2N5O3 +[M+H]+:计算值456.18,实测值456.2。
实施例82：3-(5-((4-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04610)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04610)(白色固体，45mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz, 1H),7.88(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(t,J＝5.0Hz,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.57(d,J＝13.5Hz,4H),4.26(d,J＝11.4Hz,2H),3.57(s,2H),3.39(dd,J＝23.5,11.0Hz,4H),2.98(ddd,J＝18.7,11.8,5.0Hz,1H),2.88–2.76(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.30–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C23H24ClFN5O3 +[M+H]+:计算值472.15,实测值472.2。
实施例83：3-(5-((4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04557)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04557)(白色固体，42mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),11.01(s,1H),7.91(s,1H),7.80(dd,J＝16.9,7.9Hz,2H),7.72(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51–4.36(m,4H),4.04(d,J＝14.0Hz,3H),3.53–3.33(m,4H),3.21–3.17(m,2H),3.00–2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.48–2.38(m,1H),2.10–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C23H24FIN5O3 +[M+H]+:计算值564.09,实测值564.1。
实施例84：3-(5-((4-(3-溴-4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04615)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04615)(白色固体，47mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),5.22(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.67–4.51(m,4H),3.99(d,J＝13.9Hz,2H),3.61(d,J＝11.9Hz,2H),3.44(t,J＝11.2Hz,2H),3.28(s,2H),3.04–2.90(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.55(qd,J＝13.4,4.9Hz,1H),2.28–2.11(m,1H).LCMS(ESI)C23H24BrClN5O3 +[M+H]+:计算值532.07,实测值532.1。
实施例85：3-(5-((4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04480)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04480)(白色固体，54mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),11.01(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),7.90–7.80(m,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝17.2Hz,3H),4.39(d,J＝17.5Hz,1H),4.11(d,J＝13.2Hz,2H),3.43(t,J＝12.2Hz,4H),3.25(s,2H),2.99–2.87(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.48–2.35(m,1H),2.06–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C24H24ClF3N5O3 +[M+H]+:计算值522.15,实测值522.2。
实施例86：3-(5-((4-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04491)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04491)(白色固体，69mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),11.01(s,1H),7.90(s,1H), 7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.75(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.57–4.38(m,6H),3.43–3.35(m,4H),3.11–3.04(m,2H),3.01–2.85(m,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H27ClN5O3 +[M+H]+:计算值468.18,实测值468.2。
实施例87：3-(1-氧代-5-((4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04508)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04508)(白色固体，45mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),11.01(s,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.90–7.76(m,3H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.58–4.34(m,4H),4.10(brs,2H),3.66–3.57(m,2H),3.23(brs,2H),3.18–3.06(m,2H),2.99–2.86(m,1H),2.62(d,J＝16.7Hz,1H),2.44(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.08–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C23H26N5O3 +[M+H]+:计算值420.20,实测值420.3。
实施例88：3-(5-((4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04537)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04537)(白色固体，25mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),11.01(s,1H),8.13(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(dd,J＝22.9,7.9Hz,2H),7.48(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.68–4.34(m,4H),3.89(d,J＝12.7Hz,2H),3.39(d,J＝11.3Hz,2H),3.22(dt,J＝19.7,12.6Hz,4H),3.01–2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H25ClN5O3 +[M+H]+:计算值454.16,实测值454.2。
实施例89：3-(5-((4-(4,5-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04538)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04538)(白色固体，50mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),11.01(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.97(s,1H),7.84(q,J＝7.9Hz,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.61–4.48(m,4H),3.55(d,J＝12.4Hz,2H),3.42(t,J＝10.7Hz,4H),3.26(s,2H),3.00–2.85(m,1H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.10–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C23H24Cl2N5O3 +[M+H]+:计算值488.13,实测值488.1。
实施例90：3-(5-((4-(2,4-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04896)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04896)(白 色固体，30mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.97(s,1H),6.73(s,1H),4.41–4.29(m,2H),3.92–3.76(m,4H),3.02-2.99(m,2H),2.77(d,J＝12.0Hz,2H),2.69–2.60(m,2H),2.21–1.98(m,1H),1.78–1.56(m,2H),1.51–1.39(m,1H).LCMS(ESI)C23H24Cl2N5O3 +[M+H]+:计算值488.13,实测值488.1。
实施例91：3-(1-氧代-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04450)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04450)(白色固体，36mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),8.35(d,J＝7.3Hz,2H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.35(m,6H),3.71(brs,2H),3.44(brs,2H),3.16(brs,2H),3.01–2.89(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H26N5O3 +[M+H]+:计算值420.20,实测值420.2。
实施例92：3-(5-((4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04541)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04541)(白色固体，20mg,收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.23(s,1H),12.36(s,1H),11.01(s,1H),8.23(d,J＝7.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(dd,J＝13.9,7.3Hz,2H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.44(dd,J＝52.6,17.4Hz,7H),3.72(s,4H),3.20(s,2H),3.02–2.83(m,2H),2.61(d,J＝16.9Hz,2H),2.46–2.37(m,1H),2.09–1.90(m,1H).LCMS(ESI)C24H28N5O3 +[M+H]+:计算值434.22,实测值434.3。
实施例93：3-(5-((4-(3-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04580)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04580)(白色固体，20mg,收率21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(d,J＝1.1Hz,1H),8.54(dd,J＝6.9,1.2Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.70–4.52(m,4H),4.36(brs,2H),3.62(brs,6H),3.02-2.83(m,1H),2.83–2.79(m,1H),2.60–2.49(m,1H),2.24-2.19(m,1H).LCMS(ESI)C23H25BrN5O3 +[M+H]+:计算值498.11,实测值498.1。
实施例94：3-(5-((4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04581)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04581)(白色固体，21mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.62(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.32(dd,J＝ 7.1,1.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.70–4.51(m,4H),4.16-3.83(m,4H),3.59(s,4H),3.02–2.85(m,1H),2.84–2.79(m,1H),2.60–2.49(m,1H),2.22–2.19(m,1H).LCMS(ESI)C23H25FN5O3 +[M+H]+:计算值438.19,实测值438.2。
实施例95：3-(5-((4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04481)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04481)(白色固体，30mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),11.01(s,1H),8.81(s,1H),8.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.88–7.72(m,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.49(s,1H),4.38(d,J＝17.6Hz,1H),4.18(s,2H),3.77(s,2H),3.44(s,2H),3.31(s,2H),2.99–2.88(m,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.43(tt,J＝13.2,6.7Hz,1H),2.07–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C23H25ClN5O3 +[M+H]+:计算值454.16,实测值454.1。
实施例96：3-(5-((4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04435)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04435)(白色固体，72mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),11.02(s,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(q,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(s,2H),4.40(s,2H),4.24(d,J＝12.6Hz,2H),3.56(s,2H),3.36(s,2H),3.27–3.09(m,2H),2.93(ddd,J＝17.4,9.5,4.2Hz,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.47–2.34(m,1H),2.02(dd,J＝9.0,3.5Hz,1H).LCMS(ESI)C23H25ClN5O3 +[M+H]+:计算值454.16,实测值454.2。
实施例97：3-(5-((4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04612)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04612)(白色固体，47mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(d,J＝5.8Hz,1H),7.92(t,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(t,J＝6.2Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66–4.48(m,4H),4.01(s,2H),3.44(t,J＝47.5Hz,6H),2.92(ddd,J＝18.5,13.5,5.3Hz,1H),2.84–2.69(m,1H),2.51(tt,J＝13.3,6.5Hz,1H),2.23–2.11(m,1H).LCMS(ESI)C23H24ClFN5O3 +[M+H]+:计算值472.15,实测值472.1。
实施例98：3-(5-((4-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04928)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04928)(白 色固体，24mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.07(d,J＝6.2Hz,1H),7.92(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝6.7Hz,1H),7.19(t,J＝6.6Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.68–4.52(m,4H),4.15(brs,2H),3.75–3.37(m,6H),2.97–2.88(m,1H),2.85–2.73(m,1H),2.58–2.47(m,1H),2.26–2.12(m,1H).LCMS(ESI)C23H24BrFN5O3 +[M+H]+:计算值516.10,实测值516.1。
实施例99：3-(5-((4-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04616)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04616)(白色固体，46mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝5.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝5.5Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.71–4.51(m,4H),3.84(d,J＝13.2Hz,2H),3.66(d,J＝11.5Hz,2H),3.47(t,J＝11.0Hz,2H),3.28(d,J＝12.0Hz,2H),2.94(ddd,J＝18.4,13.4,5.3Hz,1H),2.88–2.76(m,1H),2.55(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.29–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C23H24BrClN5O3 +[M+H]+:计算值532.07,实测值532.1。
实施例100：3-(5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04542)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04542)(白色固体，65mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),11.01(s,1H),8.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(s,2H),7.20(d,J＝5.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.71(d,J＝12.4Hz,2H),3.41(t,J＝12.5Hz,4H),3.27–3.22(m,2H),2.98–2.92(m,1H),2.62(d,J＝16.7Hz,1H),2.48–2.35(m,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H24Cl2N5O3 +[M+H]+:计算值488.13,实测值488.1。
实施例101：3-(5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04543)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04543)(白色固体，62mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),11.02(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,2H),7.80(d,J＝5.7Hz,1H),7.03(t,J＝6.0Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66–4.35(m,4H),4.01–3.84(m,2H),3.65–3.46(m,2H),3.38(brs,2H),3.25(brs,2H),3.01–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.1Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.09–1.90(m,1H).LCMS(ESI)C23H24F2N5O3 +[M+H]+:计算值456.18,实测值456.2。
实施例102：3-(5-((4-(3-氟-2-羟基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04929)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04929)(白 色固体，14mg,收率20％)。1H NMR(400MHz,MeOD)LCMS(ESI)C23H25FN5O4 +[M+H]+:计算值454.19,实测值454.2。
实施例103：3-(5-((4-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04600)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04600)(白色固体，40mg,收率44％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.68(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.69–4.55(m,4H),3.89–3.76(m,4H),3.64–3.61(m,2H),3.51–3.43(m,2H),3.02–2.85(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.58–2.48(m,1H),2.29–2.09(m,1H).LCMS(ESI)C23H24BrClN5O3 +[M+H]+:计算值532.07,实测值532.1。
实施例104：3-(5-((4-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04611)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04611)(白色固体，25mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77–8.58(m,2H),7.94(q,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.67–4.53(m,4H),4.09(s,2H),3.85(s,2H),3.65(s,2H),3.49(d,J＝9.3Hz,2H),3.02–2.88(m,1H),2.88–2.74(m,1H),2.55(dt,J＝13.2,8.5Hz,1H),2.28–2.14(m,1H).LCMS(ESI)C23H24ClFN5O3 +[M+H]+:计算值472.15,实测值472.1。
实施例105：3-(5-((4-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04436)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04436)(白色固体，45mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),10.99(d,J＝12.5Hz,1H),8.52(s,2H),7.98(s,1H),7.84(q,J＝8.0Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝20.8Hz,3H),4.40(t,J＝12.1Hz,1H),3.84(t,J＝12.3Hz,2H),3.43(dd,J＝26.7,12.2Hz,4H),3.20(d,J＝10.2Hz,2H),2.96–2.88(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.05–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C23H24Cl2N5O3 +[M+H]+:计算值488.13,实测值488.1。
实施例106：3-(5-((4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04492)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04492)(白色固体，43mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.92(s,1H),12.29(s,1H),11.01(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),7.05(s,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.57–4.31(m,6H),3.71(brs,2H),3.42(brs,2H),3.16(brs,2H),3.00–2.81(m,1H),2.61(d,J＝17.1 Hz,1H),2.48(s,6H),2.45–2.41(m,1H),2.08–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C25H30N5O3 +[M+H]+:计算值448.23,实测值448.3。
实施例107：3-(1-氧代-5-((4-(全氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04499)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04499)(白色固体，41mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.80(s,1H),11.01(s,1H),7.92(s,1H),7.81(q,J＝7.9Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60–4.33(m,4H),3.87–3.76(m,4H),3.41(d,J＝10.9Hz,2H),3.23(brs,2H),3.01–2.83(m,1H),2.61(d,J＝17.7Hz,1H),2.44(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.10–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C23H22F4N5O3 +[M+H]+:计算值492.17,实测值492.2。
实施例108：3-(1-氧代-5-((4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04473)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04473)(白色固体，6mg,收率4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(s,1H),11.01(s,1H),8.80(d,J＝4.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.87–7.79(m,2H),7.76(t,J＝8.8Hz,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.52(d,J＝14.8Hz,5H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.50(d,J＝36.9Hz,4H),3.18(s,2H),2.97–2.88(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.47–2.32(m,1H),2.06–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C22H25N6O3 +[M+H]+:计算值421.20,实测值421.2。
实施例109：3-(5-((4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04482)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04482)(白色固体，53mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),10.99(d,J＝13.7Hz,1H),7.89–7.82(m,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(d,J＝9.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.55–4.34(m,6H),3.50–3.38(m,4H),3.16(s,2H),2.99–2.85(m,1H),2.63(t,J＝15.5Hz,1H),2.47–2.36(m,1H),2.07–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C22H24ClN6O3 +[M+H]+:计算值455.16,实测值455.2。
实施例110：3-(1-氧代-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04484)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04484)(白色固体，57mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),11.01(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,2H),7.91(s,1H),7.80(dd,J＝17.4,7.9Hz,2H),6.77(t,J＝4.8Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69(d,J＝13.9Hz,2H),4.48(dd,J＝29.4,22.4Hz,4H),3.43(dd,J＝24.5,12.2Hz,4H),3.08(d,J＝10.1Hz,2H),3.00–2.83(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.44(dd,J＝13.2,4.4Hz, 1H),2.09–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C22H25N6O3 +[M+H]+:计算值421.20,实测值421.2。
实施例111：3-(1-氧代-5-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04483)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04483)(白色固体，75mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),11.01(s,1H),8.43(s,1H),8.20(d,J＝1.3Hz,1H),7.99–7.87(m,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),5.13(d,J＝5.1Hz,1H),4.50(t,J＝14.5Hz,4H),4.40(t,J＝13.4Hz,2H),3.49(t,J＝12.7Hz,2H),3.40(d,J＝11.8Hz,2H),3.13(d,J＝9.3Hz,2H),2.99–2.87(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.48–2.35(m,1H),2.08–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C22H25N6O3 +[M+H]+:计算值421.20,实测值421.2。
实施例112：3-(5-((4-(5,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04501)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04501)(白色固体，41mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),11.01(s,1H),8.52(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53–4.36(m,6H),3.57(t,J＝12.9Hz,2H),3.44–3.39(m,2H),3.20(brs,2H),3.03–2.82(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.10–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C22H23Cl2N6O3 +[M+H]+:计算值489.12,实测值489.2。
实施例113：3-(5-((4-(3,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04500)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04500)(白色固体，41mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),11.01(s,1H),7.93(s,1H),7.82(s,2H),7.58(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.56–4.39(m,4H),3.96–3.86(m,2H),3.51(t,J＝11.8Hz,2H),3.43–3.34(m,2H),3.25(brs,2H),3.00–2.83(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.44(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.10–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C22H23Cl2N6O3 +[M+H]+:计算值489.12,实测值489.2。
实施例114：3-(5-((4-(1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04486)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04486)(白色固体，45mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),11.01(s,1H),8.70(s,2H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.72(d,J＝13.4Hz,2H),4.56–4.34(m,4H),3.56–3.37(m,4H),3.12(s,2H),3.01–2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),2.09–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C21H24N7O3 +[M+H]+: 计算值422.19,实测值422.2。
实施例115：3-(5-((4-(3,4-二氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04690)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04690)(白色固体，22mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55–4.43(m,5H),3.56(d,J＝14.0Hz,3H),3.19–3.07(m,1H),2.83–2.79(m,1H),2.75–2.64(m,1H),2.43–2.38(m,1H),2.14–2.03(m,5H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例116：3-(5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04560)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04560)(白色固体，36mg,收率37％).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),11.00(s,1H),8.39(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.84–7.76(m,2H),7.37(d,J＝5.1Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.54–4.37(m,4H),3.40–3.37(m,1H),3.33–3.27(m,1H),3.20–3.12(m,2H),3.02–2.83(m,1H),2.64–2.59(m,1H),2.46–2.41(m,1H),2.23–2.07(m,2H),2.03–1.97(m,3H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例117：3-(5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04556)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04556)(白色固体，72mg,收率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),11.01(s,1H),8.04(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.81(dd,J＝19.0,7.9Hz,2H),7.29(t,J＝4.8Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.54–4.37(m,5H),3.53–3.40(m,3H),3.28–3.21(m,1H),3.16–3.04(m,2H),2.99–2.85(m,1H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.44(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.05–2.01(m,3H).LCMS(ESI)C24H25F2N4O3 +[M+H]+:计算值455.19,实测值455.2。
实施例118：3-(5-([3,4'-联哌啶]-1-基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04591)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04591)(白色固体，34mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98–7.84(m,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69–4.40(m,4H),3.57(d,J＝12.4Hz,1H),3.45(t,J＝13.1Hz,3H),3.09–2.76(m,6H),2.55(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.30–2.15(m,1H),1.90(ddd,J＝40.7,32.6,15.1Hz,6H),1.71–1.41(m,3H),1.41–1.27(m,1H).LCMS(ESI)C24H33N4O3 +[M+H]+:计算值 425.25,实测值425.3。
实施例119：3-(5-((3,4-二氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04570)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04570)(白色固体，44mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),11.00(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(q,J＝7.9Hz,2H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),6.20(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.66–4.33(m,4H),3.87–3.79(m,3H),3.28–3.17(m,1H),3.03–2.86(m,2H),2.66(dd,J＝35.3,19.1Hz,2H),2.44(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.10–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值485.11,实测值485.2。
实施例120：3-(5-((4,5-二氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04558)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04558)(白色固体，24mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),11.01(s,1H),8.75(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.84(s,2H),5.91(s,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51(dd,J＝41.0,23.4Hz,4H),3.88-3.78(m,2H),3.65–3.56(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.99–2.90(m,2H),2.64–2.57(m,2H),2.44(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.10–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值485.11,实测值485.2。
实施例121：3-(5-((5-氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04620)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04620)(白色固体，29mg,收率28％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89(dt,J＝6.3,3.1Hz,2H),8.62–8.57(m,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝6.5Hz,1H),7.78(dd,J＝17.6,13.8Hz,1H),6.52(s,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.72–4.58(m,4H),4.04(d,J＝2.5Hz,2H),3.91–3.86(m,1H),3.56–3.42(m,1H),3.07–2.96(m,2H),2.97–2.87(m,1H),2.85–2.79(m,1H),2.64–2.46(m,1H),2.29–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C24H24ClN4O3 +[M+H]+:计算值451.15,实测值451.2。
实施例122：3-(5-((2',3'-二氯-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04559)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04559)(白色固体，52mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),11.00(s,1H),8.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(s,2H),7.35(d,J＝4.9Hz,1H),5.91(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.56(d,J＝10.8Hz,2H),4.55–4.34(m,2H),3.86–3.79(m,2H),3.28(brs,1H),3.06–2.85(m,2H),2.64–2.55(m,2H),2.46–2.42(m,1H),2.12–1.88(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O3 +[M+H]+: 计算值485.11,实测值485.1。
实施例123：3-(5-((3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04689)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04689)(白色固体，17mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),7.47(dt,J＝8.4,4.2Hz,1H),6.63(s,1H),5.22(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.67–4.60(m,4H),4.04(s,2H),3.84(brs,1H),3.50–3.43(m,1H),3.13–2.96(m,2H),2.94–2.84(m,1H),2.87–2.76(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.28–2.16(m,1H).LCMS(ESI)C24H24FN4O3 +[M+H]+:计算值435.18,实测值435.2。
实施例124：3-(5-((2',3'-二氟-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04555)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04555)(白色固体，75mg,收率71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.85(s,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(t,J＝5.1Hz,1H),6.34(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.62–4.37(m,4H),3.98–3.77(m,2H),3.67–3.62(m,1H),3.30–3.19(m,1H),3.02–2.86(m,2H),2.70(d,J＝24.2Hz,1H),2.62(d,J＝16.9Hz,1H),2.43(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.09–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O3 +[M+H]+:计算值453.17,实测值453.2。
实施例125：3-(5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04712)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04712)(白色固体，29mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝14.0Hz,1H),7.76(dd,J＝39.9,18.4Hz,2H),7.47–7.12(m,3H),5.20(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.90(s,2H),4.85–4.81(m,2H),4.69–4.48(m,5H),3.98–3.74(m,3H),2.99–2.89(m,1H),2.86–2.78(m,1H),2.53(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.21(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H).LCMS(ESI)C25H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值499.13,实测值499.1。
实施例126：3-(5-((6-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04897)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04897)(白色固体，48mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.83–6.77(m,2H),6.27(t,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝7.6Hz,1H),5.69(d,J＝7.6Hz,1H),4.44(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),4.01–3.93(m,1H),3.89–3.85(m,1H),3.70(brs,2H),3.58(brs,2H),3.07–2.81(m,4H),2.26–2.10(m,2H),2.03(d,J＝13.9Hz,1H),1.77(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.50–1.32(m,2H). LCMS(ESI)C25H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值499.13,实测值499.1。
实施例127：3-(5-(((1R,4R)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04724)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04724)(白色固体，47mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.71(d,J＝13.1Hz,1H),4.61(t,J＝12.6Hz,3H),4.52(d,J＝13.1Hz,2H),3.88(dd,J＝30.8,11.0Hz,2H),3.65(d,J＝10.5Hz,1H),3.49(d,J＝12.7Hz,1H),2.94(ddd,J＝18.5,13.4,5.3Hz,1H),2.86–2.76(m,1H),2.54(ddd,J＝26.6,13.2,4.7Hz,2H),2.33(d,J＝11.3Hz,1H),2.27–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C25H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值499.13,实测值499.1。
实施例128：3-(5-(((1S,4S)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04898)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04898)(白色固体，42mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.20–6.79(m,3H),6.51–6.08(m,3H),4.46–4.26(m,1H),3.82–3.64(m,5H),3.18–2.88(m,2H),2.84–2.77(m,1H),2.69–2.61(m,1H),2.19–1.87(m,2H),1.83–1.60(m,2H),1.57–1.45(m,1H),1.42–1.28(m,2H).LCMS(ESI)C25H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值499.13,实测值499.1。
实施例129：3-(5-((5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04930)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04930)(白色固体，26mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.22(m,3H),5.19(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.90–4.70(m,2H),4.65–4.49(m,2H),3.90–3.55(m,5H),2.97–2.91(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.57–2.47(m,2H),2.38–2.29(m,1H),2.21–2.11(m,3H),1.95–1.87(m,1H).LCMS(ESI)C26H27Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值513.15,实测值513.2。
实施例130：3-(5-((8-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04899)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04899)(白色固体，41mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.19–7.11(m,1H),7.07–7.00(m,1H),7.00–6.92(m,1H),6.45–6.39(m,2H),6.26–6.21(m,1H),4.44–4.39(m,1H),3.84–3.75(m,3H),3.47–3.35(m,2H),2.87–2.79(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.21–2.11(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.77–1.71(m,1H),1.51–1.39(m,3H),1.26–1.21(m,3H).LCMS(ESI)C26H27Cl2N4O3 +[M+H]+: 计算值513.15,实测值513.2。
实施例131：3-(5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04855)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04855)(白色固体，21mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(dt,J＝12.4,8.0Hz,2H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),5.24–5.19(m,2H),4.61(d,J＝6.9Hz,4H),4.47(s,2H),4.13(s,2H),3.39(s,2H),2.92(dd,J＝13.5,5.3Hz,1H),2.82(d,J＝18.0Hz,1H),2.58–2.45(m,4H),2.26–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C26H27Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值513.15,实测值513.2。
实施例132：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04856)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04856)(白色固体，23mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.22(m,3H),5.21(dd,J＝13.2,5.1Hz,2H),4.65–4.59(m,4H),3.64(s,4H),3.51(s,3H),3.35(s,1H),2.92(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),2.84(s,1H),2.54(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),2.23(s,2H).LCMS(ESI)C25H27Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值501.15,实测值501.2。
实施例133：3-(5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04254)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04254)(白色固体，28mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.21(td,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),4.62–4.49(m,4H),3.73–3.63(m,2H),3.61–3.42(m,2H),2.99–2.86(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.61–2.47(m,1H),2.46–2.38(m,2H),2.25–2.16(m,3H).LCMS(ESI)C26H26FN4O4 +[M+H]+:计算值477.19,实测值477.2。
实施例134：3-(5-((4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04907)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04907)(白色固体，27mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.93(dd,J＝7.9,2.0Hz,2H),7.84(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝3.0Hz,2H),7.40(ddd,J＝8.0,4.9,3.0Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55–4.51(m,4H),3.67(d,J＝11.7Hz,2H),3.57-3.44(m,2H),3.00–2.86(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.53–2.47(m,1H),2.40(d,J＝14.4Hz,3H),2.30–2.23(m,2H),2.21–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C26H27N4O4 +[M+H]+:计算值459.20,实测值459.2。
实施例135：3-(5-((4-(异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04715)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04715)(白色固体，21mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(t,J＝11.6Hz,1H),7.95(t,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(t,J＝13.1Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.61–4.52(m,5H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),3.28–3.20(m,2H),2.94(dd,J＝15.3,10.5Hz,1H),2.82(d,J＝15.4Hz,1H),2.53(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.34(d,J＝14.4Hz,2H),2.25–2.19(m,1H),2.00(dd,J＝25.1,11.7Hz,2H).LCMS(ESI)C22H25N4O4 +[M+H]+:计算值409.19,实测值409.3。
实施例136：3-(5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04667)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04667)(白色固体，62mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01–7.91(m,2H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),5.22(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.77(s,1H),4.68–4.53(m,4H),4.24(s,1H),3.50(s,6H),3.03–2.90(m,1H),2.81(d,J＝17.8Hz,1H),2.62–2.47(m,1H),2.27–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C25H25FN5O4 +[M+H]+:计算值478.19,实测值478.2。
实施例137：3-(5-((4-(异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04904)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04904)(白色固体，27mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.80(s,1H),8.87(d,J＝6.9Hz,1H),8.20(d,J＝6.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69–4.53(m,4H),4.43–4.32(m,2H),3.89–3.44(m,6H),3.00–2.86(m,1H),2.79(dd,J＝15.3,2.3Hz,1H),2.53(qd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.29–2.10(m,1H).LCMS(ESI)C24H25N6O4 +[M+H]+:计算值461.19,实测值461.2。
实施例138：3-(5-((4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05332)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05332)(白色固体，18mg,收率20％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.10–8.03(m,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.77–7.69(m,2H),7.25(td,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.66–4.54(m,4H),4.17(d,J＝12.5Hz,2H),3.63–3.41(m,6H),2.99–2.85(m,2H),2.85–2.74(m,1H),2.61–2.44(m,1H),2.25–2.14(m,1H).LCMS(ESI)C25H25FN5O3S+[M+H]+:计算值494.17,实测值494.1。
实施例139：3-(5-((4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05264)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05264)(白色固体，37mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.81–7.73(m,2H),7.08(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),6.88(td,J＝9.1,2.2Hz,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.66–4.50(m,4H),4.05(d,J＝11.4Hz,2H),3.63–3.57(m,2H),3.47–3.44(m,2H),3.38–3.35(m,1H),2.92–2.88(m,1H),2.84–2.73(m,1H),2.62–2.61(m,1H),2.52–2.37(m,1H),2.25–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C25H26FN6O3 +[M+H]+:计算值477.20,实测值477.3。
实施例140：3-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04601)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04601)(白色固体，10mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.68(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.69–4.55(m,4H),3.89–3.76(m,4H),3.64–3.61(m,2H),3.51–3.43(m,2H),3.02–2.85(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.58–2.48(m,1H),2.29–2.09(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N6O3 +[M+H]+:计算值459.21,实测值459.3。
实施例141：3-(5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04713)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04713)(白色固体，60mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.06(d,J＝10.6Hz,2H),6.83(dd,J＝12.9,5.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.91–4.89(m,1H)，4.63(t,J＝12.2Hz,2H),4.54(s,2H),3.65(d,J＝11.5Hz,2H),3.32–3.13(m,3H),2.94(ddd,J＝21.8,13.4,6.8Hz,1H),2.86–2.77(m,1H),2.62–2.47(m,1H),2.33(d,J＝13.7Hz,2H),2.26–2.16(m,1H),2.03(d,J＝14.0Hz,2H).LCMS(ESI)C27H28FN4O3 +[M+H]+:计算值475.21,实测值475.2。
实施例142：3-(5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04858)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04858)(白色固体，41mg,收率42％).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),7.03(d,J＝6.6Hz,1H),6.84(dd,J＝14.8,5.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.60(dd,J＝28.2,21.1Hz,4H),3.70(t,J＝22.0Hz,5H),3.30–3.15(m,3H),2.92(dd,J＝13.4,5.4Hz,1H),2.83(d,J＝2.5Hz,1H),2.54 (dd,J＝13.1,4.6Hz,1H),2.32(d,J＝14.8Hz,2H),2.22(dd,J＝10.2,4.8Hz,1H),2.01(d,J＝12.8Hz,2H).LCMS(ESI)C28H30FN4O3 +[M+H]+:计算值489.23,实测值489.3。
实施例143：3-(5-((4-(5-氟吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04650)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04650)(白色固体，33mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00–7.86(m,2H),7.79–7.70(m,1H),7.43(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝12.7,11.2,5.3Hz,2H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.59(dd,J＝28.0,18.6Hz,4H),4.26–4.12(m,1H),3.95(t,J＝7.7Hz,2H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.33–3.25(m,4H),2.94(ddd,J＝18.5,13.5,5.4Hz,1H),2.86–2.73(m,1H),2.54(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.41–2.07(m,5H).LCMS(ESI)C27H30FN4O3 +[M+H]+:计算值477.23,实测值477.3。
实施例144：3-(5-((4-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04905)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04905)(白色固体，9mg,收率12％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.63(s,1H),8.20(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),7.98–7.90(m,2H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.52(td,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.21–5.15(m,2H),4.69–4.52(m,4H),3.78(d,J＝12.7Hz,2H),3.56–3.41(m,2H),3.00–2.86(m,1H),2.79(ddd,J＝17.6,4.6,2.4Hz,1H),2.74–2.46(m,5H),2.27–2.10(m,1H).LCMS(ESI)C26H27FN5O3 +[M+H]+:计算值476.21,实测值476.2。
实施例145：3-(5-((4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04714)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04714)(白色固体，5mg,收率5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),6.86(t,J＝8.9Hz,2H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.92–4.88(m,1H),4.61(dd,J＝26.9,19.7Hz,5H),3.70(d,J＝12.2Hz,2H),3.31–3.19(m,1H),3.00–2.78(m,4H),2.55(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.27–2.17(m,1H),2.09(t,J＝13.4Hz,2H).LCMS(ESI)C26H27FN5O4 +[M+H]+:计算值492.20,实测值492.2。
实施例146：3-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04603)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04603)(白色固体，12mg,收率12％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.68(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.69–4.55(m,4H),3.89–3.76(m,4H),3.64–3.61(m,2H),3.51–3.43(m,2H),3.02–2.85(m,1H),2.84–2.74(m,1H), 2.58–2.48(m,1H),2.29–2.09(m,1H).LCMS(ESI)C26H28N5O3 +[M+H]+:计算值458.22,实测值458.3。
实施例147：3-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04602)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04602)(白色固体，22mg,收率21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.68(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.69–4.55(m,4H),3.89–3.76(m,4H),3.64–3.61(m,2H),3.51–3.43(m,2H),3.02–2.85(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.58–2.48(m,1H),2.29–2.09(m,1H).LCMS(ESI)C26H26N5O3 +[M+H]+:计算值456.20,实测值456.2。
实施例148：3-(5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04722)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04722)(白色固体，45mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98–7.75(m,4H),7.30–7.10(m,2H),6.69(t,J＝9.2Hz,1H),5.29–5.13(m,2H),4.59(d,J＝17.0Hz,4H),2.94(s,3H),2.82(d,J＝17.2Hz,3H),2.55(s,2H),2.22(s,2H).LCMS(ESI)C27H26FN4O3 +[M+H]+:计算值473.20,实测值473.2。
实施例149：3-(5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04723)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04723)(白色固体，45mg,收率46％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(dd,J＝16.9,8.6Hz,3H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝19.8,8.4Hz,1H),6.23(d,J＝34.2Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,2H),5.01(d,J＝12.8Hz,1H),4.75(s,1H),4.61(d,J＝4.6Hz,3H),3.79(d,J＝7.4Hz,3H),2.92(d,J＝12.9Hz,2H),2.81(d,J＝16.5Hz,2H),2.53(d,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,2H).LCMS(ESI)C28H28FN4O3 +[M+H]+:计算值487.21,实测值487.2。
实施例150：3-(5-((4-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04691)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04691)(白色固体，42mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.21(m,1H),7.04(t,J＝8.3Hz,2H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59(q,J＝17.5Hz,2H),4.51(s,2H),4.11–4.05(m,1H),3.66(d,J＝12.1Hz,2H),3.58–3.47(m,2H),3.23(t,J＝12.0Hz,2H),3.03–2.87(m,3H),2.87–2.76(m,1H),2.58–2.50(m,1H),2.33–2.05(m, 7H).LCMS(ESI)C28H32FN4O3 +[M+H]+:计算值491.25,实测值491.2。
实施例151：3-(5-((4-(7-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04859)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04859)(白色固体，40mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),11.01(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.86–6.79(m,1H),6.62–6.57(m,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.45(q,J＝17.7Hz,4H),4.22–4.12(m,2H),3.91(t,J＝11.7Hz,2H),3.46(d,J＝9.4Hz,2H),3.19–3.12(m,2H),3.11–3.02(m,2H),2.98–2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.44(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.22-2.16(m,2H),2.09–1.96(m,1H),1.78(d,J＝11.9Hz,2H).LCMS(ESI)C27H30FN4O4 +[M+H]+:计算值493.22,实测值493.2。
实施例152：3-(5-((4-(7-氟-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04860)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04860)(白色固体，46mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.14(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.00(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),6.96–6.89(m,1H),5.15(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.46(dd,J＝48.7,17.8Hz,5H),3.50(d,J＝11.6Hz,2H),3.15(d,J＝11.4Hz,2H),2.97–2.79(m,3H),2.66(d,J＝12.4Hz,1H),2.45–2.42(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.94(d,J＝13.2Hz,2H).LCMS(ESI)C27H28FN4O5 +[M+H]+:计算值507.20,实测值507.3。
实施例153：3-(5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04901)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04901)(白色固体，24mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),6.58(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.48(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.64–4.50(m,2H),4.43(s,2H),4.27–4.21(m,1H),4.19–4.08(m,1H),3.54(t,J＝14.0Hz,2H),3.08–3.01(m,2H),2.97–2.84(m,1H),2.84–2.74(m,2H),2.66–2.47(m,1H),2.22–2.17(m,1H),2.13–2.01(m,1H),2.00–1.84(m,4H),1.82–1.70(m,1H),1.61–1.49(m,1H).LCMS(ESI)C28H31FN3O4 +[M+H]+:计算值492.23,实测值492.3。
实施例154：3-(5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-亚基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04649)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04649)(白色固体，28mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝10.6 Hz,1H),7.71(t,J＝9.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),6.70–6.46(m,2H),5.21(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.67–4.44(m,4H),4.41–4.19(m,2H),3.56(d,J＝46.1Hz,2H),3.35(s,2H),3.12(t,J＝13.9Hz,2H),3.02–2.89(m,1H),2.87–2.73(m,2H),2.73–2.30(m,4H),2.27–2.14(m,1H).LCMS(ESI)C28H29FN3O4 +[M+H]+:计算值490.21,实测值490.2。
实施例155：3-(5-((4-(5-氟萘-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04664)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04664)(白色固体，51mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10–7.93(m,3H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(dt,J＝17.5,7.6Hz,3H),7.25(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),5.22(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.74–4.49(m,4H),3.70(dd,J＝49.6,37.0Hz,3H),3.41(dd,J＝23.7,11.0Hz,2H),2.95(ddd,J＝18.5,13.5,5.4Hz,1H),2.87–2.76(m,1H),2.61–2.46(m,1H),2.34–2.00(m,5H).LCMS(ESI)C29H29FN3O3 +[M+H]+:计算值486.22,实测值486.2。
实施例156：3-(5-((4-(7-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04648)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04648)(白色固体，24mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.21(d,J＝5.9Hz,1H),8.83(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),8.00–7.85(m,4H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.69–4.52(m,4H),4.18(t,J＝11.9Hz,1H),3.74(d,J＝12.6Hz,2H),3.48(t,J＝11.2Hz,2H),2.98–2.87(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.53(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.45–2.25(m,4H),2.24–2.14(m,1H).LCMS(ESI)C28H28FN4O3 +[M+H]+:计算值487.21,实测值487.2。
实施例157：3-(5-((4-(异喹啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04665)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04665)(白色固体，22mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.83(s,1H),8.88(d,J＝6.9Hz,1H),8.66(t,J＝12.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.28–8.17(m,1H),8.09(q,J＝7.7Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.82(d,J＝7.1Hz,1H),5.19(td,J＝13.0,4.9Hz,1H),4.71–4.51(m,4H),4.02–3.86(m,1H),3.74(d,J＝12.4Hz,2H),3.49(dt,J＝20.1,10.4Hz,2H),2.95(tt,J＝12.5,8.5Hz,1H),2.86–2.76(m,1H),2.56(qd,J＝13.1,4.7Hz,1H),2.42–2.08(m,5H).LCMS(ESI)C28H29N4O3 +[M+H]+:计算值469.22,实测值469.2。
实施例158：3-(5-((4-(5-氟萘-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04902)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04902)(白 色固体，38mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.83–7.78(m,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.41(m,3H),7.23(dd,J＝10.8,7.3Hz,1H),5.83(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.68–4.59(m,4H),4.01(brs,2H),3.88–3.83(m,1H),3.58–3.55(m,1H),2.94–2.88(m,1H),2.81–2.76(m,3H),2.55–2.51(m,1H),2.23–2.17(m,1H).LCMS(ESI)C29H27FN3O3 +[M+H]+:计算值484.20,实测值484.2。
实施例159：3-(5-((4-(异喹啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04666)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04666)(白色固体，21mg,收率21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.84(s,1H),8.80(d,J＝6.8Hz,1H),8.62(d,J＝6.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),5.96(s,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.94–4.88(m,1H)4.71(t,J＝9.6Hz,2H),4.61(t,J＝12.8Hz,2H),4.07(s,2H),3.88(s,1H),3.63(d,J＝8.9Hz,1H),3.15(s,1H),3.01–2.88(m,1H),2.84(d,J＝2.3Hz,1H),2.56(qd,J＝13.1,4.6Hz,1H),2.29–2.18(m,1H).LCMS(ESI)C28H27N4O3 +[M+H]+:计算值467.21,实测值467.2。
实施例160：3-(5-((3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04700)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04700)(白色固体，24mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),5.20(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),4.56(t,J＝12.7Hz,5H),4.42–4.31(m,1H),4.21(s,5H),3.15(s,2H),2.94(dd,J＝29.9,16.6Hz,2H),2.81(d,J＝15.2Hz,2H),2.63–2.45(m,1H),2.25–2.19(m,1H),2.10–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C26H27FN3O4 +[M+H]+:计算值464.20,实测值464.2。
实施例161：3-(5-((3-(7-氟吖丁啶-4-亚基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04701)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04701)(白色固体，32mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),6.72(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.65(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.1,5.3Hz,4H),4.72(s,2H),4.59(d,J＝7.1Hz,3H),4.24(s,2H),3.01–2.90(m,1H),2.86–2.75(m,1H),2.61–2.49(m,3H),2.27–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C26H25FN3O4 +[M+H]+:计算值462.18,实测值462.2。
实施例162：3-(5-((3-(7-氟喹啉-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04651)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04651)(白色固体，25mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.30(t,J＝7.7Hz,1H),8.40–8.07(m,2H),8.00(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.85(dt,J＝51.8,25.7Hz,4H),5.42–5.05(m,2H),4.61(dt,J＝26.7,24.7Hz,8H),2.92(ddd,J＝18.5,13.5,5.4Hz,1H),2.85–2.72(m,1H),2.52(qd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.27–2.12(m,1H).LCMS(ESI)C26H24FN4O3 +[M+H]+:计算值459.18,实测值459.2。
实施例163：3-(5-((3-(5-氟吲哚啉-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04677)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04677)(白色固体，33mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(t,J＝8.5Hz,1H),6.40–6.29(m,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.67–4.53(m,4H),4.44–4.31(m,4H),4.30–4.28(m,1H),3.43(t,J＝8.1Hz,2H),3.01-2.99(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.56–2.46(m,1H),2.23–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C25H26FN4O3 +[M+H]+:计算值449.20,实测值449.2。
实施例164：3-(5-((3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04716)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04716)(白色固体，79mg,收率78％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.80(d,J＝80.3Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.81(dd,J＝23.1,6.2Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.51(td,J＝9.2,2.3Hz,1H),5.91(s,1H),5.19(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.97(dd,J＝23.4,16.2Hz,3H),4.83(s,3H),4.68–4.47(m,2H),2.94(ddd,J＝18.6,13.6,5.3Hz,1H),2.85–2.76(m,1H),2.54(qd,J＝13.1,4.7Hz,1H),2.27–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C24H23FN5O3 +[M+H]+:计算值448.18,实测值448.2。
实施例165：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04678)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04678)(白色固体，37mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),11.02(s,1H),8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.86–7.74(m,3H),7.70(d,J＝6.2Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.70(d,J＝12.7Hz,2H),4.65–4.29(m,5H),3.85–3.80(m,2H),3.46(d,J＝11.0Hz,2H),3.24(brs,2H),3.01–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.48–2.39(m,1H),2.11–1.90(m,1H).LCMS(ESI)C24H25N6O3S+[M+H]+:计算值477.17,实测值477.2。
实施例166：3-(5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04679)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04679)(白 色固体，50mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝1.1Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.57(d,J＝4.8Hz,4H),4.39–4.31(m,1H),3.72-3.59(m,5H),3.39–3.34(m,3H),2.98–2.85(m,1H),2.79(d,J＝15.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.52(d,J＝14.5Hz,1H),2.23–2.17(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N6O3S+[M+H]+:计算值491.19,实测值491.2。
实施例167：3-(5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04680)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04680)(白色固体，67mg,收率69％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.69–4.54(m,4H),3.91–3.84(m,1H),3.75–3.45(m,4H),3.35–3.32(m,3H),2.99–2.90(m,1H),2.82(ddd,J＝17.6,4.6,2.4Hz,1H),2.69(d,J＝1.2Hz,3H),2.55(qd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.25–2.19(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N6O3S+[M+H]+:计算值491.19,实测值491.2。
实施例168：3-(5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04705)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04705)(白色固体，22mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),7.98–7.91(m,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),5.21(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),5.03–4.97(m,1H),4.74–4.47(m,5H),4.13-3.99(m,2H),3.59(brs,4H),3.46–3.39(m,1H),2.95–2.90(m,1H),2.86–2.75(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.28–2.15(m,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS(ESI)C27H31N6O3S+[M+H]+:计算值519.22,实测值519.2。
实施例169：3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04706)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04706)(白色固体，26mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.63(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(dd,J＝13.6,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝6.5Hz,4H),4.36–4.31(m,2H),3.74-3.69(m,2H),3.56–3.47(m,3H),3.39–3.31(m,3H),2.88–2.75(m,1H),2.75–2.62(m,1H),2.45(s,3H),2.37(s,3H),2.13–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C26H29N6O3S+[M+H]+:计算值505.20,实测值505.3。
实施例170：3-(1-氧代-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04862)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04862)(白 色固体，49mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.97(s,1H),8.52(s,1H),8.00(s,1H),7.88–7.83(m,4H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.74(d,J＝14.2Hz,2H),4.55–4.36(m,4H),3.66–3.58(m,2H),3.51–3.43(m,2H),3.30–3.22(m,2H),2.96–2.89(m,1H),2.62(d,J＝17.1Hz,1H),2.51–2.43(m,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C30H29N6O3S+[M+H]+:计算值553.20,实测值553.2。
实施例171：3-(5-((4-(6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04861)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04861)(白色固体，28mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),11.01(s,1H),8.49(s,1H),7.93(s,1H),7.89–7.82(m,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.65–4.57(m,2H),4.55–4.35(m,4H),3.67–3.58(m,2H),3.46–3.43(m,2H),3.27–3.18(m,2H),3.00–2.86(m,1H),2.63(t,J＝16.0Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.11–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C24H24BrN6O3S+[M+H]+:计算值555.08,实测值552.2。
实施例172：3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04709)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04709)(白色固体，22mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.48(m,5H),5.21(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.68–4.52(m,2H),4.41(s,2H),4.15(brs,2H),3.32–3.06(m,4H),2.99–2.90(m,3H),2.75–2.64(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.27-2.16(m,1H).LCMS(ESI)C30H29N6O3S+[M+H]+:计算值553.20,实测值553.3。
实施例173：3-(1-氧代-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05209)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05209)(白色固体，35mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.63(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.66–4.51(m,4H),4.32–4.21(m,2H),3.63–3.43(m,6H),3.04–2.86(m,5H),2.82–2.77(m,1H),2.56–2.47(m,1H),2.25–2.14(m,1H),2.03–1.97(m,2H),1.88–1.83(m,2H).LCMS(ESI)C28H31N6O3S+[M+H]+:计算值531.22,实测值531.3。
实施例174：3-(5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04996)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04996)(白 色固体，44mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.63(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),5.19(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.66–4.47(m,6H),3.78–3.48(m,5H),3.16–3.07(m,5H),2.98–2.86(m,1H),2.81–2.77(m,1H),2.55–2.50(m,3H),2.23–2.16(m,1H).LCMS(ESI)C27H29N6O3S+[M+H]+:计算值517.20,实测值517.3。
实施例175：3-(5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05100)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05100)(白色固体，50mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.45(m,5H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.64–4.49(m,2H),4.39(s,2H),4.18(brs,2H),3.29–3.08(m,4H),2.93–2.88(m,2H),2.83–2.74(m,2H),2.74(s,3H),2.58–2.47(m,1H),2.25–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C31H31N6O3S+[M+H]+:计算值567.22,实测值567.3。
实施例176：3-(5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04900)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04900)(白色固体，60mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.66–4.52(m,4H),4.47–4.40(m,1H),3.84–3.32(m,7H),3.00–2.86(m,5H),2.82–2.76(m,1H),2.69(s,3H),2.58–2.48(m,1H),2.22–2.17(m,1H),2.02–1.97(m,2H),1.87–1.81(m,2H).LCMS(ESI)C29H33N6O3S+[M+H]+:计算值545.23,实测值545.3。
实施例177：3-(5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05157)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05157)(白色固体，46mg,收率57％).1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.65–4.53(m,5H),3.94–3.76(m,2H),3.69–3.47(m,4H),3.16–3.07(m,5H),2.95–2.86(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.70(s,3H),2.57–2.50(m,3H),2.21–2.18(m,1H).LCMS(ESI)C28H31N6O3S+[M+H]+:计算值531.22,实测值531.2。
实施例178：3-(5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04693)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04693)(白色固体，24mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.85–7.78(m,3H),5.39–4.94(m,3H),4.72–4.55(m,4H),4.11–4.38(m,1H),3.70-3.56(m,4H),3.01–2.88(m, 1H),2.87–2.77(m,1H),2.74(s,3H),2.55(qd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.28–2.14(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N6O3S+[M+H]+:计算值491.19,实测值491.2。
实施例179：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04725)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04725)(白色固体，43mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝23.1,6.0Hz,2H),5.24(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),5.01(d,J＝11.8Hz,2H),4.58(s,4H),3.61(s,2H),3.52–3.40(m,2H),3.32–3.21(m,2H),3.02–2.93(m,1H),2.86–2.76(m,1H),2.61–2.45(m,1H),2.25–2.17(m,1H).LCMS(ESI)C24H25N6O3S+[M+H]+:计算值477.14,实测值477.2。
实施例180：3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04707)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04707)(白色固体，32mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(s,1H),7.95–7.89(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.68–4.53(m,5H),4.28(brs,1H),4.14(brs,1H),3.96(brs,1H),3.74(brs,2H),3.62(brs,1H),3.01–2.87(m,1H),2.87–2.76(m,1H),2.61–2.51(m,2H),2,54(s,3H),2.50–2.41(m,1H),2.45(s,3H),2.37-2.32(m,1H),2.26–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C27H31N6O3S+[M+H]+:计算值519.22,实测值519.2。
实施例181：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04702)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04702)(白色固体，25mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝6.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝6.1Hz,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.82(s,1H),4.68–4.54(m,4H),3.74(t,J＝13.9Hz,3H),2.95(ddd,J＝18.7,13.5,5.4Hz,1H),2.88–2.76(m,1H),2.55(qd,J＝13.1,4.6Hz,1H),2.36(dd,J＝24.2,11.7Hz,2H),2.28–2.14(m,3H).LCMS(ESI)C25H26N5O3S+[M+H]+:计算值476.18,实测值476.2。
实施例182：3-(5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04717)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04717)(白色固体，28mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(d,J＝10.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.57(s,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.71–4.48(m,5H),3.72(d,J＝12.2Hz,2H),3.40(s,2H),2.99–2.90(m,1H),2.86–2.79(m,1H),2.74(s,3H), 2.55(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.40(t,J＝12.4Hz,2H),2.25(d,J＝14.7Hz,3H).LCMS(ESI)C26H28N5O3S+[M+H]+:计算值490.19,实测值490.3。
实施例183：3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05034)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05034)(白色固体，39mg,收率51％).1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.93(s,1H),7.93(t,J＝8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.64–4.51(m,4H),4.07–4.00(m,1H),3.68(d,J＝12.2Hz,2H),3.42–3.35(m,2H),2.99–2.85(m,1H),2.82–2.78(m,1H),2.62(s,3H),2.59(s,3H),2.47–2.35(m,3H),2.24–2.18(m,3H).LCMS(ESI)C27H30N5O3S+[M+H]+:计算值504.21,实测值504.2。
实施例184：3-(1-氧代-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05159)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05159)(白色固体，31mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.93(s,1H),8.00(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.81(m,3H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.44(m,3H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.67–4.54(m,4H),3.77–3.70(m,3H),3.37–3.33(m,2H),2.99–2.87(m,1H),2.83–2.77(m,1H),2.60–2.45(m,1H),2.36–2.19(m,5H).LCMS(ESI)C31H30N5O3S+[M+H]+:计算值552.21,实测值552.2。
实施例185：3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04995)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04995)(白色固体，48mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.99(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.66–7.62(m,2H),7.56–7.46(m,5H),5.20(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.64–4.55(m,2H),4.39(s,2H),3.49(d,J＝11.8Hz,2H),3.00–2.88(m,2H),2.84–2.75(m,1H),2.59–2.48(m,1H),2.42–2.36(m,2H),2.24–2.14(m,3H),1.91(d,J＝13.9Hz,2H).LCMS(ESI)C31H30N5O3S+[M+H]+:计算值552.21,实测值552.2。
实施例186：3-(1-氧代-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05265)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05265)(白色固体，34mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.91(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.64–4.52(m,4H),3.90(t,J＝12.0Hz,1H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.39(dd,J＝12.9,10.5Hz,2H),3.13–3.09(m,2H),2.98– 2.95(m,2H),2.94–2.85(m,1H),2.82–2.79(m,1H),2.55–2.51(m,1H),2.47–2.36(m,2H),2.25–2.17(m,3H),2.01–1.96(m,5H).LCMS(ESI)C29H32N5O3S+[M+H]+:计算值530.22,实测值530.2。
实施例187：3-(5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04994)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04994)(白色固体，40mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.94(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.67–4.52(m,4H),3.72–3.67(m,3H),3.43–3.37(m,2H),3.26–3.22(m,2H),3.17–3.13(m,3H),2.97–2.87(m,1H),2.82–2.77(m,1H),2.66–2.59(m,2H),2.42–2.38(m,2H),2.30–2.14(m,4H).LCMS(ESI)C28H30N5O3S+[M+H]+:计算值516.21,实测值516.3。
实施例188：3-(5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05158)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05158)(白色固体，52mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.52–7.45(m,5H),5.20(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59(q,J＝17.6Hz,2H),4.39(s,2H),3.50(d,J＝11.7Hz,2H),3.02–2.91(m,2H),2.91–2.85(m,1H),2.81(s,3H),2.59–3.52(m,1H),2.38–2.19(m,5H),1.92(d,J＝14.1Hz,2H).LCMS(ESI)C32H32N5O3S+[M+H]+:计算值566.22,实测值566.3。
实施例189：3-(5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04993)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04993)(白色固体，15mg,收率18％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.64–4.55(m,4H),3.92(t,J＝12.0Hz,1H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.37(t,J＝11.8Hz,2H),3.12–3.05(m,2H),2.97–2.92(m,3H),2.89–2.84(m,1H),2.81(s,3H),2.55–2.43(m,3H),2.25–2.18(m,3H),2.02–1.95(m,4H).LCMS(ESI)C30H34N5O3S+[M+H]+:计算值544.24,实测值544.3。
实施例190：3-(5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05210)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05210)(白色固体，31mg,收率39％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.94–7.90(m,2H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.64–4.51(m,4H),3.83–3.67(m,3H),3.43–3.37(m,2H), 3.27–3.23(m,2H),3.16–3.13(m,2H),2.95–2.90(m,1H),2.87(s,3H),2.84–2.74(m,1H),2.67–2.59(m,2H),2.56–2.46(m,3H),2.41–2.38(m,1H),2.25–2.18(m,2H).LCMS(ESI)C29H32N5O3S+[M+H]+:计算值530.22,实测值530.3。
实施例191：3-(5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04726)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04726)(白色固体，19mg,收率20％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99–7.87(m,4H),7.77(dd,J＝20.5,6.9Hz,1H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.68–4.50(m,4H),3.77(dd,J＝31.8,12.4Hz,3H),3.39(d,J＝13.0Hz,2H),3.02–2.89(m,1H),2.89–2.79(m,4H),2.61–2.43(m,3H),2.24(dd,J＝18.5,10.7Hz,3H).LCMS(ESI)C26H28N5O3S+[M+H]+:计算值490.19,实测值490.2。
实施例192：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04933)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04933)(白色固体，16mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.36(s,1H),7.96–7.93(m,2H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝6.0Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60–4.54(m,4H),3.70(d,J＝12.4Hz,2H),3.54–3.39(m,2H),3.01–2.86(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.59–2.48(m,1H),2.41–2.33(m,3H),2.35–2.24(m,2H),2.21–2.18(m,1H).LCMS(ESI)C25H26N5O3S+[M+H]+:计算值476.18,实测值476.2。
实施例193：3-(5-((4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04936)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04936)(白色固体，25mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.95(s,2H),7.91(t,J＝7.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),5.18(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),4.64–4.49(m,4H),3.67(d,J＝11.6Hz,2H),3.48–3.34(M,2H),2.98–2.85(m,1H),2.84–2.78(m,3H),2.60–2.45(m,1H),2.44–2.13(m,6H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS(ESI)C25H30N5O3S+[M+H]+:计算值448.23,实测值448.3。
实施例194：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04692)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04692)(白色固体，23mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.08(s,1H),7.97(dd,J＝15.6,7.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝6.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.22(dd,J＝17.8,8.9Hz,1H),4.59–4.51(m,4H),4.11(s,2H),3.96–3.90(m,1H),3.59–3.50(m,1H),3.22-3.18(m,3H), 3.00–2.90(m,1H),2.84(d,J＝2.3Hz,1H),2.57(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.26–2.18(m,1H).LCMS(ESI)C25H24N5O3S+[M+H]+:计算值474.16,实测值474.1。
实施例195：3-(5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04703)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04703)(白色固体，31mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.04(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,1H),6.01(s,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.71(d,J＝3.7Hz,2H),4.62(q,J＝17.5Hz,2H),4.08(s,2H),3.89(s,1H),3.57(s,1H),3.19–3.01(m,2H),3.00–2.88(m,1H),2.88–2.76(m,1H),2.61–2.53(m,1H),2.52(s,3H),2.28–2.16(m,1H).LCMS(ESI)C26H26N5O3S+[M+H]+:计算值488.18,实测值488.2。
实施例196：3-(5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04704)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04704)(白色固体，32mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),6.65(s,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.62(d,J＝7.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.90(s,1H),3.15(s,2H),3.00–2.89(m,1H),2.84(s,1H),2.79(d,J＝11.7Hz,1H),2.70(s,3H),2.62–2.50(m,1H),2.26–2.20(m,1H).LCMS(ESI)C26H26N5O3S+[M+H]+:计算值488.18,实测值488.2。
实施例197：3-(5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04935)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04935)(白色固体，38mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.99(s,1H),7.99–7.88(m,2H),7.80(d,J＝6.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.68(s,2H),4.58(q,J＝12.9Hz,2H),4.11(d,J＝2.4Hz,2H),3.92–3.85(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.44–3.35(m,1H),3.15(brs,2H),3.02–2.85(m,1H),2.85–2.73(m,1H),2.59–2.51(m,2H),2.46–2.35(m,1H),2.26–2.15(m,1H),1.44(s,3H),1.43(s,3H).LCMS(ESI)C28H30N5O3S+[M+H]+:计算值516.21,实测值516.2。
实施例198：3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04727)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04727)(白色固体，34mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.97(t,J＝9.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.82(t,J＝7.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,1H),5.52(s,1H),5.20 (td,J＝14.0,5.1Hz,2H),4.69(d,J＝11.7Hz,2H),4.61(t,J＝9.0Hz,2H),4.51(t,J＝12.6Hz,2H),4.06(s,2H),2.94(ddd,J＝23.8,12.7,6.0Hz,3H),2.87–2.77(m,2H),2.39(s,3H),2.21(dd,J＝12.9,5.1Hz,2H).LCMS(ESI)C27H28N5O3S+[M+H]+:计算值502.19,实测值502.2。
实施例199：3-(1-氧代-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05101)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05101)(白色固体，51mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.99(s,1H),7.96(d,J＝6.9Hz,2H),7.85(d,J＝7.0Hz,3H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.53–7.48(m,3H),6.74(s,1H),5.20(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.64–4.53(m,4H),4.09(s,2H),3.93–3.84(m,1H),3.56–3.46(m,1H),3.23–3.07(m,2H),3.01–2.86(m,1H),2.80–2.79(m,1H),2.54–2.51(m,1H),2.20–2.17(m,1H).LCMS(ESI)C31H28N5O3S+[M+H]+:计算值550.19,实测值550.2。
实施例200：3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04908)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04908)(白色固体，26mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.07(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝5.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.33(m,4H),7.24(t,J＝7.1Hz,1H),5.48(s,1H),5.22(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),4.69–4.53(m,2H),4.46(s,2H),3.52–3.47(m,2H),3.07–2.87(m,3H),2.85–2.77(m,1H),2.74–2.66(m,2H),2.54(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.29–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C31H28N5O3S+[M+H]+:计算值550.19,实测值550.2。
实施例201：3-(1-氧代-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05266)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05266)(白色固体，49mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.12(s,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,1H),6.18(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.60(q,J＝17.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.96–3.78(m,1H),3.62–3.54(m,1H),3.05–3.01(m,3H),2.98–2.70(m,5H),2.58–2.49(m,1H),2.26–2.15(m,1H),2.03–1.87(m,4H).LCMS(ESI)C29H30N5O3S+[M+H]+:计算值528.21,实测值528.3。
实施例202：3-(5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04934)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04934)(白色固体，45mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.95(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.3Hz,1H),6.20(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.68(s, 2H),4.65–4.52(m,2H),4.08(s,2H),3.95–3.77(m,1H),3.65–3.43(m,1H),3.15–3.09(m,4H),2.98(brs,2H),2.95–2.85(m,1H),2.86–2.74(m,1H),2.63–2.46(m,3H),2.27–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C28H28N5O3S+[M+H]+:计算值514.19,实测值514.2。
实施例203：3-(5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05102)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05102)(白色固体，53mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.68–4.54(m,2H),4.47(s,2H),3.61–3.51(m,1H),3.49–3.38(m,1H),3.17–3.02(m,1H),3.00–2.88(m,2H),2.85(s,3H),2.83–2.75(m,1H),2.60–2.49(m,3H),2.27–2.17(m,1H).LCMS(ESI)C32H30N5O3S+[M+H]+:计算值564.21,实测值564.2。
实施例204：3-(5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04863)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04863)(白色固体，24mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),11.01(s,1H),7.97(s,1H),7.86(s,2H),5.84(s,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.66–4.38(m,4H),3.82–3.73(m,2H),3.69–3.66(m,1H),3.45–3.39(m,1H),3.10–2.95(m,1H),2.95–2.74(m,6H),2.68(s,3H),2.62(d,J＝15.5Hz,2H),2.46–2.41(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.89–1.70(m,4H).LCMS(ESI)C30H32N5O3S+[M+H]+:计算值542.22,实测值542.3。
实施例205：3-(5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05211)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-05211)(白色固体，26mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.97–7.92(m,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.32(s,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.76–4.67(m,2H),4.66–4.52(m,2H),4.11(s,2H),3.93–3.78(m,1H),3.64–3.46(m,1H),3.21–2.97(m,6H),2.91(s,3H),2.84–2.74(m,1H),2.61–2.46(m,3H),2.45–2.36(m,1H),2.26–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C29H30N5O3S+[M+H]+:计算值528.21,实测值528.3。
实施例206：3-(5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04718)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04718)(白色固体，3mg,收率3％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.82–7.76(m,2H),7.66(d,J＝6.1Hz,1H),6.64(s,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.85– 4.85(m,2H),4.71–4.57(m,4H),4.10(s,2H),2.94(d,J＝12.5Hz,1H),2.84(s,1H),2.79(s,3H),2.55(d,J＝8.9Hz,1H),2.22(s,1H).LCMS(ESI)C26H26N5O3S+[M+H]+:计算值488.18,实测值488.3。
实施例207：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04708)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04708)(白色固体，17mg,收率21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝6.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝6.1Hz,1H),7.30(s,1H),5.21(dd,J＝13.6,5.3Hz,1H),4.68(d,J＝5.2Hz,2H),4.62(d,J＝7.6Hz,2H),4.11(s,2H),3.96 -3.87(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.15–3.08(m,1H),3.00–2.89(m,1H),2.81(d,J＝15.7Hz,1H),2.55(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),2.25–2.19(m,1H),1.35-1.31(m,1H).LCMS(ESI)C25H24N5O3S+[M+H]+:计算值474.16,实测值474.1。
实施例208：3-(5-((4-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04683)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04683)(白色固体，40mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),5.23(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.66–4.57(m,6H),4.55(s,2H),3.63–3.56(m,2H),3.47–3.43(m,4H),3.29–3.22(m,2H),3.03–2.90(m,1H),2.85–2.83(m,1H),2.55(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.24–2.19(m,1H).LCMS(ESI)C24H26ClN6O3S+[M+H]+:计算值513.15,实测值513.2。
实施例209：3-(5-((4-(2-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04710)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04710)(白色固体，31mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(dd,J＝13.42 5.2Hz,1H),4.98–4.88(m,4H),4.61–4.56(m,4H),4.53-4.51(m,1H),3.82–3.76(m,9H),3.56–3.52(m,3H),3.44–3.40(m,3H),2.94–2.90(m,1H),2.86–2.74(m,1H),2.57 -2.52(m,1H),2.23–2.19(m,1H).LCMS(ESI)C28H34N7O4S+[M+H]+:计算值564.24,实测值564.3。
实施例210：3-(1-氧代-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04720)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04720)(白色固体，25mg,收率93％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(s,2H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),5.20 (dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.61(dd,J＝17.9,6.9Hz,6H),4.43(s,1H),4.22(t,J＝15.2Hz,4H),3.69(d,J＝5.2Hz,2H),3.62(s,1H),3.53(d,J＝7.4Hz,4H),3.43(d,J＝14.5Hz,5H),3.01–2.88(m,1H),2.82(d,J＝15.5Hz,1H),2.62–2.37(m,2H),2.23(s,1H).LCMS(ESI)C28H35N8O4S+[M+H]+:计算值563.25,实测值563.3。
实施例211：3-(5-((4-(4-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04694)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04694)(白色固体，41mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98–7.90(m,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.83(d,J＝5.0Hz,2H),4.69–4.49(m,5H),4.06–3.94(m,4H),3.86–3.75(m,4H),3.73–3.53(m,3H),3.51(dd,J＝12.9,4.8Hz,3H),3.39(dd,J＝12.7,4.6Hz,3H),2.95(ddd,J＝18.5,13.5,5.3Hz,1H),2.87–2.76(m,1H),2.55(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.22(ddd,J＝10.5,5.3,3.1Hz,1H).LCMS(ESI)C28H34N7O4S+[M+H]+:计算值564.24,实测值564.3。
实施例212：3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04681)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04681)(白色固体，36mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),5.24(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.63–4.53(m,4H),3.57–3.51(m,4H),3.36–3.32(m,4H),3.04–2.91(m,1H),2.82(d,J＝15.5Hz,1H),2.57(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.29–2.14(m,1H).LCMS(ESI)C24H25N6O3S+[M+H]+:计算值477.17,实测值477.2。
实施例213：3-(5-((4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04682)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04682)(白色固体，60mg,收率64％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝5.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝5.5Hz,1H),5.24(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),5.01–4.83(m,2H),4.71–4.59(m,5H),3.79–3.60(m,3H),3.48–3.41(m,2H),3.06–2.93(m,1H),2.88–2.77(m,1H),2.57(dd,J＝13.3,4.3Hz,1H),2.30–2.14(m,1H).LCMS(ESI)C24H24ClN6O3S+[M+H]+:计算值511.13,实测值511.1。
实施例214：3-(5-((4-(2-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04903)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04903)(白色固体，30mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz, 2H),7.81–7.74(m,1H),7.41(d,J＝5.6Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),5.13–4.89(m,2H),4.68–4.50(m,4H),3.84(brs,10H),3.75–3.40(m,4H),3.01–2.85(m,1H),2.82–2.76(m,1H),2.52(qd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.27–2.12(m,1H).LCMS(ESI)C28H32N7O4S+[M+H]+:计算值562.22,实测值562.3。
实施例215：3-(1-氧代-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04698)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04698)(白色固体，43mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.63(dd,J＝14.9,11.0Hz,4H),4.45–4.38(m,4H),4.34(d,J＝7.0Hz,1H),3.69(d,J＝5.2Hz,3H),3.61(d,J＝5.9Hz,4H),3.53(d,J＝5.0Hz,4H),3.03–2.89(m,1H),2.82(d,J＝15.7Hz,1H),2.63–2.47(m,1H),2.22(d,J＝10.2Hz,1H).LCMS(ESI)C28H33N8O3S+[M+H]+:计算值561.24,实测值561.3。
实施例216：3-(5-((4-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04906)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04906)(白色固体，27mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66–4.52(m,5H),4.20–4.09(m,4H),3.90–3.82(m,5H),3.60–3.36(m,7H),3.00–2.87(m,1H),2.84–2.78(m,1H),2.60–2.45(m,1H),2.23–2.16(m,1H).LCMS(ESI)C28H32N7O4S+[M+H]+:计算值562.22,实测值562.3。
实施例217：3-(5-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04202)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04202)(白色固体，30mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝5.5Hz,1H),7.49(dd,J＝5.6,0.7Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.60(q,J＝10.0Hz,4H),3.71–3.58(m,4H),3.57–3.51(m,2H),3.20–3.11(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.84–2.72(m,1H),2.56–2.46(m,1H),2.21–2.11(m,1H).LCMS(ESI)C26H27N4O3S+[M+H]+:计算值475.18,实测值475.2。
实施例218：3-(1-氧代-5-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04199)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04199)(白色固体，16mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.17(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.55(q,J＝17.3Hz,2H),4.45–4.32(m,6H),3.48(t,J＝5.5Hz,2H),2.99–2.86(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.56–2.45(m,1H),2.26–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C20H20F3N6O3S+[M+H]+:计算值449.15,实测值449.2。
实施例219：3-(5-((4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04203)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04203)(白色固体，27mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.10(m,3H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.99–6.91(m,1H),6.57–6.49(m,1H),5.20(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.67–4.52(m,4H),3.68–3.45(m,4H),3.42-3.36(m,2H),3.23–3.08(m,2H),2.94–2.88(m,1H),2.85–2.75(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.24–2.13(m,1H).LCMS(ESI)C32H35N4O3S+[M+H]+:计算值555.24,实测值555.3。
实施例220：3-(5-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04200)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04200)(白色固体，17mg,收率28％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(d,J＝5.2Hz,1H),5.19(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.5(q,J＝12.2Hz,2H),4.36(s,2H),3.97–3.77(m,1H),3.57–3.46(m,1H),3.25(t,J＝6.1Hz,2H),3.01–2.86(m,1H),2.82–2.77(m,1H),2.56–2.47(m,1H),2.23–2.16(m,1H).LCMS(ESI)C21H22N3O3S+[M+H]+:计算值396.14,实测值396.2。
实施例221：3-(5-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04255)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04255)(白色固体，33mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.68–4.50(m,4H),4.33–4.09(m,2H),3.69–3.38(m,6H),3.03–2.86(m,1H),2.86–2.72(m,1H),2.58 -2.47(m,1H),2.24–2.18(m,1H).LCMS(ESI)C25H26N5O3S+[M+H]+:计算值476.18,实测值476.2。
实施例222：3-(5-((4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03026)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-03026)(白色固体，20mg,收率37％)。LCMS(ESI)C35H43N4O3S+[M+H]+:计算值567.33,实测值567.3。
实施例223：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-04732)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04732)(白色固体，28mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(s,1H),8.06(s,2H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),5.90(s,1H),5.21(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.67(s,2H),3.96(s,2H),2.99–2.74(m,5H),2.32(s,3H),2.24–2.12(m,1H).LCMS(ESI)C24H24N3O4S+[M+H]+:计算值450.15,实测值450.1。
实施例224：3-(4-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04728)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04728)(白色固体，24mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),5.91(s,1H),5.25(dd,J＝17.2,8.2Hz,2H),4.88(d,J＝3.4Hz,1H),4.84–4.81(m,1H),4.59(s,2H),4.01(s,2H),8.89–1.79(m,197H),2.85(s,2H),2.61(d,J＝8.1Hz,2H),2.53(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.30–2.19(m,2H).LCMS(ESI)C24H26N3O3S+[M+H]+:计算值436.17,实测值436.2。
实施例225：3-(4-氟-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04729)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04729)(白色固体，21mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86–7.79(m,2H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),5.91(s,1H),5.21(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.78–4.54(m,5H),4.03(s,2H),2.92(dd,J＝13.2,5.4Hz,2H),2.84(s,2H),2.60–2.51(m,1H),2.32(s,3H),2.23(d,J＝5.2Hz,1H).LCMS(ESI)C24H25FN3O3S+[M+H]+:计算值454.16,实测值454.2。
实施例226：3-(7-氟-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04730)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04730)(白色固体，35mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(s,1H),7.48(d,J＝9.8Hz,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),5.90(s,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.87(s,1H),4.59(t,J＝12.5Hz,4H),3.96(s,2H),3.78(s,1H),3.00–2.89(m,2H),2.82(dd,J＝9.9,7.7Hz,2H),2.52(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.32(s,3H),2.22(dd,J＝9.1,3.7Hz,1H).LCMS(ESI)C24H25FN3O3S+[M+H]+:计算值454.16,实测值454.2。
实施例227：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-04731)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04731)(白色固体，22mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),8.04–7.98(m,2H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),5.92(s,1H),5.24(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.92(d,J＝3.0Hz,4H),4.09(s,2H),2.93–2.72(m,5H),2.31(d,J＝11.7Hz,3H),2.25–2.15(m,1H).LCMS(ESI)C24H24N3O4S+[M+H]+:计算值450.15,实测值450.2。
实施例228：3-(4-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04528)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04528)(白色固体，62mg,收率79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),10.93(s,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.43–7.29(m,2H),7.20(d,J＝6.5Hz,1H),5.19(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.84(d,J＝17.6Hz,1H),4.63–4.41(m,3H),3.59–3.39(m,5H),3.16–3.26(m,3H),3.04–2.88(m,1H),2.66(d,J＝16.2Hz,1H),2.44–2.23(m,1H),2.13–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C24H25Cl2N4O3 +[M+H]+:计算值487.13,实测值487.1。
实施例229：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04526)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04526)(白色固体，30mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝7.1,3.5Hz,1H),7.36(q,J＝7.8Hz,2H),7.20(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),5.17–5.13(m,1H),4.69–4.37(m,5H),3.65–3.52(m,2H),3.21–3.06(m,3H),2.99–2.84(m,2H),2.70–2.57(m,2H),2.57–2.42(m,1H),2.06–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C24H24Cl2FN4O3 +[M+H]+:计算值505.12,实测值505.1。
实施例230：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04527)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04527)(白色固体，48mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.19(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.56(brs,2H),4.45(dd,J＝50.2,17.4Hz,3H),3.61–3.39(m,4H),3.21–3.12(m,3H),3.01–2.87(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.51–2.41(m,1H),2.11–1.90(m,1H).LCMS(ESI)C24H24Cl2FN4O3 +[M+H]+:计算值505.12,实测值505.1。
实施例231：3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 (GT-04445)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04445)(白色固体，3.3g,收率81％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),11.03(s,1H),7.76–7.66(m,2H),7.42–7.32(m,2H),7.20(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.61–4.36(m,4H),3.51–3.45(m,4H),3.33–3.15(m,4H),3.01–2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.9Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),2.05–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H24Cl2FN4O3 +[M+H]+:计算值505.12,实测值505.1。
实施例232：3-(5-((4-(5,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04544)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04544)(白色固体，60mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.06(s,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.62–4.37(m,4H),4.10–3.84(m,2H),3.54–3.36(m,4H),3.25–3.21(m,2H),2.92–2.90(m,2H),2.62(d,J＝17.5Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.10–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C22H23Cl2N6O3 +[M+H]+:计算值489.12,实测值489.1。
实施例233：3-(4-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04764)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04764)(白色固体，71mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),10.99(d,J＝45.5Hz,1H),8.30–8.16(m,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.68(m,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),5.21(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.85(s,1H),4.55(d,J＝17.5Hz,1H),4.45(s,2H),3.56(dd,J＝25.5,11.2Hz,2H),3.49–3.39(m,2H),3.26(d,J＝8.8Hz,2H),2.96(s,1H),2.66(d,J＝15.2Hz,1H),2.42–2.34(m,2H),2.21(d,J＝12.3Hz,2H),2.07(d,J＝5.7Hz,1H).LCMS(ESI)C26H26FN4O4 +[M+H]+:计算值477.19,实测值477.3。
实施例234：3-(6-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04768)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04768)(白色固体，34mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.74(s,1H),8.21–8.09(m,1H),8.02(d,J＝12.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.79–7.64(m,2H),7.34(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.53(d,J＝17.6Hz,3H),3.54(d,J＝10.7Hz,2H),3.45(s,1H),3.13(s,2H),2.99–2.86(m,1H),2.72–2.57(m,2H),2.47–2.37(m,1H),2.25(s,4H),2.06–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C26H26FN4O4 +[M+H]+:计算值477.19,实测值477.3。
实施例235：3-(4-氟-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04765)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04765)(白色固体，77mg,收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),10.84(s,1H),8.14(d,J＝3.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.79–7.68(m,2H),7.34(td,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53(dt,J＝50.5,13.7Hz,4H),3.62(s,2H),3.46(s,1H),3.25(s,2H),3.02–2.82(m,1H),2.64(dd,J＝20.5,9.6Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.33(s,2H),2.25(s,2H),2.07–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C26H25F2N4O4 +[M+H]+:计算值495.18,实测值495.2。
实施例236：3-(6-氟-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04766)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04766)(白色固体，66mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),11.03–10.80(m,1H),8.23–8.09(m,1H),8.03(d,J＝16.1Hz,1H),7.71(dd,J＝11.9,10.4Hz,2H),7.34(t,J＝9.1Hz,1H),5.16(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.64–4.47(m,3H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),3.59(d,J＝11.6Hz,2H),3.45(d,J＝12.7Hz,2H),3.24(d,J＝10.2Hz,2H),3.03–2.85(m,1H),2.72–2.56(m,2H),2.33(s,2H),2.22(d,J＝13.7Hz,2H),2.09–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C26H25F2N4O4 +[M+H]+:计算值495.18,实测值495.3。
实施例237：3-(7-氟-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04767)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04767)(白色固体，82mg,收率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,2H),8.17(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.75(t,J＝6.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J＝10.0Hz,1H),7.34(td,J＝9.1,2.2Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55–4.40(m,4H),3.55(d,J＝11.6Hz,2H),3.46(s,1H),3.14(d,J＝11.9Hz,2H),2.96–2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,2H),2.37–2.29(m,2H),2.22(d,J＝12.3Hz,2H),2.05–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C26H25F2N4O4 +[M+H]+:计算值495.18,实测值495.2。
实施例238：2-(2,6-di氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-04771)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04771)(白色固体，50mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),11.01(s,1H),8.27(s,1H),8.15(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),8.05(dd,J＝15.9,7.6Hz,1H),7.72(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.34(td,J＝9.2,2.1Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.55(d,J＝11.3Hz,2H),3.47–3.42(m,1H),3.15(d,J＝11.5Hz,2H),2.90(dd,J＝15.7,9.9Hz,1H),2.62(dd,J＝29.8,12.4Hz,3H), 2.32(d,J＝6.9Hz,1H),2.27(d,J＝11.9Hz,2H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C26H24FN4O5 +[M+H]+:计算值491.17,实测值491.2。
实施例239：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-04770)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04770)(白色固体，29mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),10.74(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),8.07–7.95(m,2H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.80(s,2H),3.63(s,2H),3.54(s,1H),2.97–2.83(m,1H),2.60(dd,J＝26.0,12.6Hz,2H),2.51(s,2H),2.31(d,J＝16.1Hz,2H),2.24(s,2H),2.14–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C26H24FN4O5 +[M+H]+:计算值491.17,实测值491.2。
实施例240：3-(4-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04914)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04914)(白色固体，51mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,2H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.77(d,J＝5.5Hz,1H),7.68(dd,J＝15.0,7.8Hz,2H),7.50(d,J＝5.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),5.20(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.89(d,J＝17.7Hz,1H),4.58(d,J＝17.6Hz,1H),4.51(s,2H),3.57(s,2H),3.50(s,4H),3.28(s,2H),3.03–2.91(m,1H),2.66(d,J＝17.2Hz,1H),2.42–2.31(m,1H),2.10–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C26H27N4O3S+[M+H]+:计算值475.18,实测值475.2。
实施例241：5-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-04915)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04915)(白色固体，46mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),11.16(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝5.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝5.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.55(d,J＝12.2Hz,2H),3.47(s,2H),3.22(t,J＝11.4Hz,2H),2.91(ddd,J＝13.8,12.2,5.2Hz,1H),2.62(dd,J＝28.3,10.8Hz,2H),2.54(s,2H),2.14–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C26H25N4O4S+[M+H]+:计算值489.16,实测值489.2。
实施例242：3-(1-氧代-4-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04920)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04920)(白色固体，14mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),11.13(d,J＝7.7Hz,1H), 8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.03(s,1H),7.97–7.91(m,2H),7.84–7.77(m,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(s,1H),5.21–5.12(m,1H),4.75(s,1H),4.42(s,2H),3.69(d,J＝7.5Hz,3H),3.32–3.25(m,2H),3.24–3.10(m,3H),2.96–2.85(m,2H),2.68–2.58(m,3H),2.55(s,2H),2.07(d,J＝4.6Hz,1H),1.95(d,J＝12.9Hz,2H),1.86(s,1H),1.77–1.53(m,4H).LCMS(ESI)C20H20F3N6O3 +[M+H]+:计算值449.15,实测值449.2。
实施例243：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-04921)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物(GT-04921)(白色固体，33mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.98(s,1H),7.96–7.90(m,2H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.21(t,J＝5.4Hz,2H),4.04(d,J＝25.0Hz,4H),3.07(t,J＝5.3Hz,2H),2.90(d,J＝6.6Hz,1H),2.64–2.55(m,2H),2.53(s,1H),2.11–2.02(m,1H),1.27(dt,J＝7.4,4.9Hz,1H).LCMS(ESI)C20H18F3N6O4 +[M+H]+:计算值463.13,实测值463.1。
实施例244：3-(1-氧代-5-((4-(2-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05380)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-05380)(白色固体，24mg,收率27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),11.01(s,1H),7.85(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.59–4.33(m,6H),3.70–3.65(m,4H),3.62–3.58(m,3H),3.34–3.26(m,3H),3.24–3.07(m,4H),2.99–2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.09–1.96(m,1H),1.67–1.61(m,2H),1.56–1.48(m,4H).LCMS(ESI)C29H36N7O3S+[M+H]+:计算值562.26,实测值562.3。
实施例245：3-(1-氧代-5-((4-(2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05389)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-05389)(白色固体，12mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.89(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.85–4.75(m,1H),4.57–4.35(m,6H),3.45–3.27(m,7H),3.24–3.08(m,3H),3.01–2.86(m,2H),2.61(d,J＝16.6Hz,2H),2.46–2.36(m,1H),2.05–1.91(m,6H).LCMS(ESI)C28H34N7O3S+[M+H]+:计算值548.24,实测值548.3。
实施例246：3-(5-((4-(2-(吖丁啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05900)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-05900)(白色固体，45mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.01(s,1H),7.93(s,1H), 7.83–7.77(m,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.63–4.39(m,6H),4.05(t,J＝5.6Hz,1H),3.81–3.67(m,4H),3.52–3.38(m,6H),3.39–3.28(m,2H),3.26–3.17(m,2H),3.02–2.84(m,1H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.48–2.38(m,1H),2.03–1.99(m,2H).LCMS(ESI)C27H32N7O3S+[M+H]+:计算值534.23,实测值534.3。
实施例247：3-(5-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-06913)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06913)(白色固体，14mg,收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.01(s,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),5.14(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.50(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.24(s,2H),3.01–2.83(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.47–2.35(m,1H),2.16(s,3H),2.05–2.01(m,1H),1.98(s,6H),1.71–1.61(m,6H).LCMS(ESI)C24H30N3O3 +[M+H]+:计算值408.23,实测值408.3。
实施例248：(1-((1R,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)甲基磺酰胺(GT-06927)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06927)(白色固体，9mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.53–4.27(m,4H),3.02–2.82(m,2H),2.60(d,J＝16.1Hz,1H),2.53–2.48(m,1H),2.47–2.28(m,3H),2.11–1.85(m,4H),1.58–1.51(m,1H),1.48–1.33(m,1H),0.99(s,3H),0.75(d,J＝1.3Hz,3H).LCMS(ESI)C24H30N3O6S+[M+H]+:计算值488.18,实测值488.2。
实施例249：5-((4-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-07842)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-07842)(白色固体，60mg,收率74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),11.16(s,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝7.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.68–7.60(m,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.74(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.79–4.55(m,2H),3.93–3.70(m,2H),3.69–3.54(m,1H),3.31–3.22(m,2H),2.94–2.82(m,2H),2.65–2.54(m,2H),2.10–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C25H22Cl2N3O4 +[M+H]+:计算值498.10,实测值498.1
实施例250：5-((4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-07843)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-07843)(白色固体，34mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.15(s,1H),8.29(s,1H), 8.26(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.18(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.75–4.71(m,2H),3.84(d,J＝12.9Hz,2H),3.44–3.33(m,4H),3.31–3.13(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.15–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C23H23ClN5O4 +[M+H]+:计算值468.14,实测值468.1。
实施例251：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-07844)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-07844)(白色固体，40mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),11.16(s,1H),8.86(dd,J＝3.9,1.7Hz,1H),8.30(s,1H),8.18(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.99–7.96(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.51–4.45(m,3H),3.53–3.08(m,5H),2.91–2.88(m,1H),2.62(d,J＝18.0Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.14–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C22H23N6O4 +[M+H]+:计算值435.18,实测值435.1。
实施例252：5-((4-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-08135)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-08135)(白色固体，41mg,收率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),11.22(s,1H),8.33(s,1H),8.25–8.18(m,1H),8.13–8.05(m,2H),7.25(t,J＝4.9Hz,1H),5.25(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.64(s,2H),4.15(d,J＝13.4Hz,2H),3.51(dd,J＝32.1,12.6Hz,4H),3.37–3.17(m,2H),3.08–2.88(m,1H),2.74–2.65(m,1H),2.64–2.58(m,1H),2.20–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C23H22ClFN5O4 +[M+H]+:计算值486.13,实测值486.1。
实施例253：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06234)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06234)(白色固体，48mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.86–6.67(m,3H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.50(d,J＝3.4Hz,2H),3.97–3.81(m,3H),3.46(d,J＝11.3Hz,2H),3.18–3.03(m,3H),2.98–2.84(m,1H),2.71–2.61(m,2H),2.62–2.55(m,1H),2.29–2.21(m,2H),2.10–2.03(m,1H),1.83–1.77(m,4H).LCMS(ESI)C28H30FN4O4 +[M+H]+:计算值505.22,实测值505.3。
实施例254：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06235)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06235)(白色 固体，42mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),11.16(s,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.88–6.79(m,1H),6.62–6.57(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.50(d,J＝3.9Hz,2H),3.91(t,J＝11.5Hz,2H),3.48(d,J＝11.1Hz,2H),3.21–3.13(m,2H),3.11–3.00(m,2H),2.99–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.9Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.21–2.14(m,3H),2.09–2.05(m,1H),1.79(d,J＝12.3Hz,2H).LCMS(ESI)C27H28FN4O5 +[M+H]+:计算值507.20,实测值507.2。
实施例255：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06236)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06236)(白色固体，53mg,收率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.83(s,1H),8.23(s,1H),8.08(dd,J＝18.3,7.7Hz,2H),7.57–7.53(m,1H),6.99(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),6.91(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.52(d,J＝8.2Hz,2H),4.46–4.40(m,1H),3.51(d,J＝11.0Hz,2H),3.42–3.38(m,2H),3.20–3.11(m,2H),3.02–2.80(m,3H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.15–2.01(m,1H),1.91(d,J＝12.4Hz,2H).LCMS(ESI)C27H26FN4O6 +[M+H]+:计算值521.18,实测值521.2。
实施例256：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06237)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06237)(白色固体，39mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.72(s,1H),8.21(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.08(m,1H),6.67(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.59(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝4.4Hz,2H),4.29–4.05(m,2H),3.47–3.31(m,2H),3.00–2.79(m,3H),2.76–2.66(m,1H),2.61(d,J＝18.3Hz,1H),2.56(d,J＝4.4Hz,1H),2.11–2.06(m,1H),1.99–1.93(m,1H),1.88–1.84(m,3H),1.76–1.52(m,3H).LCMS(ESI)C28H29FN3O5 +[M+H]+:计算值506.21,实测值506.2。
实施例257：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-亚甲基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06238)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06238)(白色固体，40mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.80(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,2H),7.25–7.16(m,1H),6.73–6.65(m,2H),5.19(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.54(d,J＝4.8Hz,2H),4.34–4.29(m,1H),4.24–4.19(m,1H),3.53–3.39(m,2H),3.11–2.85(m,4H),2.70–2.64(m,2H),2.61–2.53(m,2H),2.49–2.37(m,3H),2.12–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C28H27FN3O5 +[M+H]+:计算值504.19,实测值504.2。
实施例258：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟萘-1-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06263)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06263)(白色固体，51mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),11.16(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.59–7.52(m,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(dd,J＝10.7,7.7Hz,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.59(d,J＝4.1Hz,2H),3.67(t,J＝11.8Hz,1H),3.56(d,J＝11.4Hz,2H),3.27–3.21(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.62(d,J＝16.8Hz,1H),2.56(dd,J＝13.4,4.4Hz,1H),2.27-2.18(m,2H),2.10–2.05(m,3H).LCMS(ESI)C29H27FN3O4 +[M+H]+:计算值500.20,实测值500.2。
实施例259：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06265)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06265)(白色固体，61mg,收率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),11.17(s,1H),9.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.61(dd,J＝9.5,5.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.06–8.00(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.64(d,J＝5.3Hz,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.60(d,J＝3.0Hz,2H),3.90(t,J＝12.0Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,2H),3.29–3.20(m,2H),2.98–2.85(m,1H),2.66–2.61(m,1H),2.58–2.52(m,1H),2.42–2.33(m,2H),2.07(d,J＝12.7Hz,3H).LCMS(ESI)C28H26FN4O4 +[M+H]+:计算值501.19,实测值501.2。
实施例260：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异喹啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06266)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06266)(白色固体，51mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),11.17(s,1H),9.89(s,1H),8.76–8.68(m,2H),8.47–8.41(m,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,2H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.79(t,J＝11.8Hz,2H),3.58(d,J＝11.1Hz,2H),3.33–3.20(m,3H),2.98–2.85(m,1H),2.63(d,J＝17.2Hz,1H),2.60–2.54(m,1H),2.45–2.35(m,2H),2.11–2.04(m,3H).LCMS(ESI)C28H27N4O4 +[M+H]+:计算值483.20,实测值483.2。
实施例261：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟萘-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06264)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06264)(白色固体，55mg,收率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),11.16(s,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H), 7.68–7.59(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.37(dd,J＝10.8,7.7Hz,1H),5.75(s,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.83–4.57(m,2H),3.99–3.76(m,2H),3.76–3.62(m,1H),3.49–3.38(m,1H),3.12–2.95(m,1H),2.97–2.83(m,1H),2.62(d,J＝14.2Hz,2H),2.56(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.19–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C29H25FN3O4 +[M+H]+:计算值498.18,实测值498.2。
实施例262：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟喹啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06267)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06267)(白色固体，65mg,收率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),11.16(s,1H),9.12(d,J＝5.0Hz,1H),8.54(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.70(td,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.65(d,J＝5.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.73(q,J＝14.3Hz,2H),3.92–3.73(m,3H),3.80–3.67(m,1H),3.51–3.32(m,1H),3.19–3.07(m,1H),2.95–2.87(m,1H),2.71(d,J＝17.3Hz,1H),2.63(d,J＝16.8Hz,1H),2.56(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),2.12–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C28H24FN4O4 +[M+H]+:计算值499.18,实测值499.2。
实施例263：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异喹啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06268)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06268)(白色固体，60mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),11.17(s,1H),9.87(s,1H),8.67(dd,J＝15.3,6.6Hz,2H),8.48(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),5.83(s,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.74(d,J＝9.7Hz,2H),3.72(brs,2H),3.43(brs,2H),3.15-3.09(m,1H),2.95–2.91(m,1H),2.72–2.68(m,1H),2.63(d,J＝17.1Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.16–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C28H25N4O4 +[M+H]+:计算值481.19,实测值481.2。
实施例264：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06269)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06269)(白色固体，17mg,收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),11.15(s,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.07–8.02(m,2H),7.10–7.01(m,1H),6.88–6.61(m,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.62–4.58(m,2H),4.45–4.37(m,1H),4.23–4.10(m,2H),4.10–3.98(m,2H),3.25–3.17(m,2H),2.99–2.81(m,2H),2.67–2.58(m,1H),2.59–2.53(m,1H),2.15–2.02(m,1H),2.01–1.87(m,1H),1.74–1.65(m,1H).LCMS(ESI)C26H25FN3O5 +[M+H]+:计算值478.18,实测值478.2。
实施例265：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-亚甲基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-08134)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-08134)(白色固体，25mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),11.09(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.99–6.94(m,1H),6.73–6.68(m,2H),5.12(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),5.04(brs,2H),4.94–4.75(m,2H),4.66(s,2H),4.22–4.08(m,2H),3.35–3.32(m,2H),2.88–2.73(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.52–2.46(m,1H),2.08–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C26H23FN3O5 +[M+H]+:计算值476.16,实测值476.1。
实施例266：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(7-氟喹啉-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06270)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06270)(白色固体，54mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.13(d,J＝4.7Hz,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.13–8.08(m,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),8.01–7.95(m,1H),7.93–7.83(m,1H),7.74(d,J＝5.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),5.18(dd,J＝10.6,5.3Hz,1H),4.96–4.84(m,1H),4.82–4.75(m,1H),4.64(s,2H),4.54–4.47(m,1H),4.40–4.35(m,1H),3.62–3.41(m,1H),2.95–2.88(m,1H),2.68–2.59(m,1H),2.53–2.48(m,1H),2.10–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C26H22FN4O4 +[M+H]+:计算值473.16,实测值473.1。
实施例267：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(5-氟吲哚啉-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06271)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06271)(白色固体，38mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.21(d,J＝6.5Hz,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.84–6.78(m,1H),6.47–6.36(m,1H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(d,J＝4.6Hz,2H),4.40–4.20(m,4H),3.48(t,J＝8.2Hz,2H),3.00–2.83(m,3H),2.61(d,J＝17.7Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.15–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C25H24FN4O4 +[M+H]+:计算值463.18,实测值463.2。
实施例268：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06272)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06272)(白色固体，26mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.71(s,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,2H),7.86(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),7.55(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.23(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),5.53–5.42(m,1H),5.17(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.47–4.37(m,2H),4.30–4.18(m,2H),3.89–3.74(m,2H),2.94–2.87(m,2H),2.61(d,J＝17.8Hz,1H),2.54(d,J＝14.5Hz,1H),2.14 –1.99(m,1H).LCMS(ESI)C24H21FN5O4 +[M+H]+:计算值462.16,实测值462.1。
实施例269：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06303)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06303)(白色固体，39mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),11.16(s,1H),8.56(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝6.1Hz,1H),7.70(d,J＝6.2Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.70(d,J＝10.4Hz,2H),4.60(s,2H),3.84–3.63(m,2H),3.45(brs,2H),3.26(brs,2H),2.99–2.81(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.15–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C24H23N6O4S+[M+H]+:计算值491.15,实测值491.2。
实施例270：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06304)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06304)(白色固体，48mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),11.15(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(s,1H),5.18(dd,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.62(s,1H),3.92(d,J＝13.5Hz,1H),3.83–3.72(m,4H),3.52(d,J＝13.2Hz,1H),3.42(d,J＝9.7Hz,1H),3.39–3.22(m,2H),2.99–2.83(m,1H),2.69–2.59(m,2H),2.55(s,3H),2.10–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C25H25N6O4S+[M+H]+:计算值505.17,实测值505.2。
实施例271：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06305)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06305)(白色固体，63mg,收率79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),11.16(s,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),8.17(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(s,1H),4.61(s,3H),3.71(brs,2H),3.45(brs,2H),3.24(brs,2H),2.95–2.87(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.57(s,3H),2.14–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C25H25N6O4S+[M+H]+:计算值505.17,实测值505.2。
实施例272：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06306)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06306)(白色固体，56mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.16(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.61(s,4H),3.67(brs,2H),3.44(brs,2H),3.31–3.24(m,3H),3.01–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.5Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.17–1.96(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI) C27H29N6O4S+[M+H]+:计算值533.20,实测值533.2。
实施例273：5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06307)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06307)(白色固体，62mg,收率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),11.15(s,1H),8.57(s,1H),8.28(s,1H),8.20–8.11(m,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.61(s,2H),3.88(d,J＝13.7Hz,2H),3.50(t,J＝12.1Hz,2H),3.41(d,J＝10.4Hz,2H),3.34–3.29(m,2H),2.98–2.81(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.57–2.53(m,1H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),2.13–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C26H27N6O4S+[M+H]+:计算值519.18,实测值519.2。
实施例274：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06310)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06310)(白色固体，58mg,收率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),11.16(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.91–7.82(m,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.73(d,J＝13.7Hz,2H),4.62(s,2H),3.68(t,J＝10.4Hz,2H),3.57–3.54(m,2H),3.28(brs,2H),3.01–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.59–2.54(m,1H),2.16–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C30H27N6O4S+[M+H]+:计算值567.18,实测值567.2。
实施例275：5-((4-(6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06309)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06309)(白色固体，64mg,收率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),11.16(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.60(s,4H),3.70–3.56(m,2H),3.53–3.36(m,2H),3.23(s,2H),2.99–2.81(m,1H),2.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.59–2.53(m,1H),2.17–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C24H22BrN6O4S+[M+H]+:计算值569.06,实测值569.1。
实施例276：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06345)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06345)(白色固体，59mg,收率82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),11.16(s,1H),8.68(s,1H),8.13(s,1H),8.06–7.98(m,2H),7.78(s,1H),7.49–7.43(m,2H),7.41(dd,J＝7.5,2.9Hz,3H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.39(s,2H),3.86–3.72(m,4H),3.23–3.07(m,4H),2.98–2.84(m,1H), 2.62(d,J＝17.2Hz,1H),2.55(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.11–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C30H27N6O4S+[M+H]+:计算值567.18,实测值567.2。
实施例277：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06564)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06564)(白色固体，52mg,收率79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),11.16(s,1H),8.57(s,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.87(d,J＝12.8Hz,2H),3.45–3.34(m,7H),2.92–2.87(m,4H),2.62(d,J＝17.8Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.13–2.01(m,1H),1.90–1.85(m,2H),1.84–1.68(m,2H).LCMS(ESI)C28H29N6O4S+[M+H]+:计算值545.20,实测值545.2。
实施例278：5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06565)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06565)(白色固体，48mg,收率74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.16(s,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.18(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.15(d,J＝13.2Hz,2H),3.61(t,J＝11.9Hz,2H),3.43(d,J＝10.4Hz,2H),3.29(brs,2H),3.14–2.97(m,4H),2.91–2.87(m,1H),2.62(d,J＝17.5Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.47–2.33(m,2H),2.11–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C27H27N6O4S+[M+H]+:计算值531.18,实测值531.2。
实施例279：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06346)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06346)(白色固体，36mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),11.16(s,1H),8.13(s,1H),8.07–7.98(m,2H),7.68(s,1H),7.45–7.43(m,2H),7.41–7.36(m,3H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.38(s,2H),3.79(d,J＝12.2Hz,2H),3.26–3.03(m,4H),2.99–2.83(m,1H),2.63(s,3H),2.60–2.58(m,1H),2.55–2.52(m,1H),2.50–2.43(m,2H),2.15–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C31H29N6O4S+[M+H]+:计算值581.20,实测值581.2。
实施例280：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06348)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06348)(白色固体，49mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),11.16(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.61(s,2H),3.87– 3.83(m,4H),3.50–3.40(m,4H),3.32–3.25(m,2H),2.95–2.87(m,4H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.09–2.05(m,1H),1.92–1.86(m,2H),1.77–1.65(m,2H).LCMS(ESI)C29H31N6O4S+[M+H]+:计算值559.21,实测值559.3。
实施例281：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06566)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06566)(白色固体，46mg,收率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.16(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,2H),3.59(t,J＝12.5Hz,2H),3.44(d,J＝11.0Hz,2H),3.27(brs,2H),3.12–2.94(m,4H),2.91–2.85(m,1H),2.66–2.61(m,1H),2.58(d,J＝9.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.42–2.33(m,2H),2.11–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C28H29N6O4S+[M+H]+:计算值545.20,实测值545.2。
实施例282：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06347)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06347)(白色固体，68mg,收率85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),11.16(s,1H),8.28(s,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.77(brs,2H),4.61(brs,2H),3.81(brs,2H),3.49(brs,2H),3.27(brs,2H),2.99–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.59(s,3H),2.54–2.51(m,1H),2.11–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C25H25N6O4S+[M+H]+:计算值505.17,实测值505.2。
实施例283：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06567)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06567)(白色固体，40mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),11.16(s,1H),8.97(s,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝5.9Hz,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.3Hz,2H),4.56(s,2H),3.52–3.43(m,4H),3.18–3.06(m,2H),2.99–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.8Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.10–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C24H23N6O4S+[M+H]+:计算值491.15,实测值491.2。
实施例284：5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06308)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06308)(白色固体，62mg,收率81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),11.16(s,1H),8.52(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.57(s, 2H),4.10–4.02(m,2H),3.92–3.87(m,1H),3.74–3.68(m,1H),3.57–3.44(m,3H),3.15(brs,1H),2.99–2.81(m,1H),2.62(d,J＝18.1Hz,1H),2.56(d,J＝4.1Hz,1H),2.43(s,3H),2.39–2.36(m,1H),2.34(s,3H),2.19–2.13(m,1H),2.12–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C27H29N6O4S+[M+H]+:计算值533.20,实测值533.2。
实施例285：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06591)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06591)(白色固体，43mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),11.17(s,1H),9.03(s,1H),8.33(s,1H),8.21(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝6.1Hz,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.59(d,J＝4.1Hz,2H),3.64–3.54(m,3H),3.19–3.11(m,2H),3.01–2.82(m,1H),2.63(d,J＝17.3Hz,1H),2.58–2.54(m,1H),2.43–2.32(m,2H),2.10–2.04(m,3H).LCMS(ESI)C25H24N5O4S+[M+H]+:计算值490.15,实测值490.1。
实施例286：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06592)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06592)(白色固体，19mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.00(s,1H),8.93(s,1H),8.28(s,1H),8.15(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝1.3Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.58(d,J＝4.3Hz,2H),3.55(d,J＝12.5Hz,2H),3.16–3.08(m,2H),2.92–2.86(m,1H),2.67–2.63(m,1H),2.62(s,3H),2.59(d,J＝10.2Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.41–2.20(m,2H),2.16–1.94(m,3H).LCMS(ESI)C26H26N5O4S+[M+H]+:计算值504.17,实测值504.2。
实施例287：5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06593)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06593)(白色固体，54mg,收率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.16(s,1H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.56(d,J＝4.6Hz,2H),3.78(t,J＝11.7Hz,1H),3.48(d,J＝11.5Hz,2H),3.28–3.20(m,2H),2.91–2.88(m,1H),2.68–2.59(m,1H),2.58–2.54(m,1H),2.52(s,3H),2.71(s,3H),2.41–2.26(m,2H),2.16–2.05(m,1H),2.01(d,J＝13.6Hz,2H).LCMS(ESI)C27H28N5O4S+[M+H]+:计算值518.19,实测值518.2。
实施例288：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06594)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06594)(白色固体，27mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,2H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.61(d,J＝4.2Hz,2H),3.65–3.59(m,3H),3.17–3.09(m,2H),3.01–2.82(m,1H),2.63(d,J＝17.2Hz,1H),2.60–2.54(m,1H),2.41–2.34(m,2H),2.14–2.08(m,3H).LCMS(ESI)C31H28N5O4S+[M+H]+:计算值566.19,实测值566.2。
实施例289：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06595)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06595)(白色固体，65mg,收率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.08(s,1H),9.07(s,1H),8.19(s,1H),8.10–8.01(m,2H),7.84(s,1H),7.52–7.50(m,2H),7.49–7.42(m,3H),5.21(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.41(d,J＝3.6Hz,2H),3.35(d,J＝6.9Hz,2H),3.01–2.84(m,1H),2.79(brs,1H),2.63(d,J＝15.9Hz,1H),2.59–2.54(m,1H),2.19(t,J＝9.1Hz,4H),2.10–2.06(m,1H),1.82–1.74(m,2H).LCMS(ESI)C31H28N5O4S+[M+H]+:计算值566.19,实测值566.2。
实施例290：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06649)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06649)(白色固体，52mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.16(s,1H),8.90(s,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.55(d,J＝4.6Hz,2H),3.66(t,J＝11.9Hz,1H),3.47(d,J＝11.3Hz,2H),3.26–3.18(m,2H),3.02(brs,2H),2.92–2.87(m,3H),2.62(d,J＝17.8Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.41–2.29(m,2H),2.10–2.07(m,1H),2.00(d,J＝13.5Hz,2H),1.87(brs,4H).LCMS(ESI)C29H30N5O4S+[M+H]+:计算值544.20,实测值544.2。
实施例291：5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06650)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06650)(白色固体，56mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),11.16(s,1H),8.91(s,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.56(d,J＝4.4Hz,2H),3.51–3.48(m,3H),3.27–3.19(m,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.99–2.83(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.55(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.49–2.43(m,1H),2.40–2.29(m,2H),2.12–2.05(m,1H),2.00(d,J＝13.1Hz,2H).LCMS(ESI)C28H28N5O4S+ [M+H]+:计算值530.19,实测值530.2。
实施例292：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06646)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06646)(白色固体，58mg,收率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.96(s,1H),8.19(s,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,2H),7.70(s,1H),7.49–7.44(m,5H),5.21(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.41(d,J＝3.7Hz,2H),3.34(d,J＝8.2Hz,2H),3.01–2.84(m,1H),2.79–2.74(m,1H),2.70(s,3H),2.67–2.60(m,1H),2.58–2.54(m,1H),2.21–2.03(m,5H),1.75(d,J＝9.8Hz,2H).LCMS(ESI)C32H30N5O4S+[M+H]+:计算值580.20,实测值580.2。
实施例293：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06648)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06648)(白色固体，21mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.87(s,1H),8.27(s,1H),8.14(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55(d,J＝4.7Hz,2H),3.62(t,J＝11.6Hz,1H),3.47(d,J＝11.0Hz,2H),3.28–3.19(m,2H),2.99(brs,2H),2.90–2.85(m,3H),2.63(s,3H),2.61–2.55(m,2H),2.33–2.24(m,3H),2.13–2.05(m,2H),1.99(d,J＝13.0Hz,3H).LCMS(ESI)C30H32N5O4S+[M+H]+:计算值558.22,实测值558.2。
实施例294：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06651)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06651)(白色固体，48mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,2H),11.13(s,1H),8.29(s,1H),8.17(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.56(d,J＝4.5Hz,2H),3.49–3.42(m,3H),3.27–3.18(m,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.66(s,3H),2.63–2.58(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.49–2.43(m,1H),2.33–2.25(m,3H),2.11–2.06(m,1H),1.99(d,J＝13.1Hz,2H).LCMS(ESI)C29H30N5O4S+[M+H]+:计算值544.20,实测值544.2。
实施例295：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06647)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06647)(白色固体，39mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),11.16(s,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.58(d,J＝4.2Hz,2H),3.55(d,J＝11.6Hz,3H),3.19–3.10(m, 2H),2.99–2.85(m,1H),2.70(s,3H),2.62(d,J＝17.4Hz,1H),2.55–2.50(m,1H),2.38–2.29(m,2H),2.10–2.02(m,3H).LCMS(ESI)C26H26N5O4S+[M+H]+:计算值504.17,实测值504.2。
实施例296：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06652)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06652)(白色固体，18mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.12(s,1H),9.30(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(d,J＝5.9Hz,1H),5.20(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H),4.56(d,J＝4.7Hz,2H),3.50(d,J＝11.2Hz,2H),3.30–3.13(m,3H),2.94–2.87(m,2H),2.64–2.60(m,1H),2.56–2.53(m,1H),2.29–2.20(m,4H),2.11–2.02(m,2H).LCMS(ESI)C25H24N5O4S+[M+H]+:计算值490.15,实测值490.2。
实施例297：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06653)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06653)(白色固体，43mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),11.16(s,1H),9.08(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.77(d,J＝6.1Hz,1H),6.66(s,1H),5.26–5.15(m,2H),4.73–4.69(m,2H),3.73–3.70(m,1H),3.34(brs,1H),3.05–3.02(m,1H),2.93–2.86(m,2H),2.62(d,J＝14.3Hz,1H),2.56(d,J＝8.7Hz,1H),2.10–2.07(m,2H).LCMS(ESI)C25H22N5O4S+[M+H]+:计算值488.14,实测值488.1。
实施例298：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06654)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06654)(白色固体，43mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.16(s,1H),9.03(s,1H),8.35(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(s,1H),5.91(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.75–4.64(m,2H),3.99–3.80(m,2H),3.77–3.64(m,1H),3.45–3.25(m,1H),3.17–3.06(m,1H),3.00–2.83(m,2H),2.62(d,J＝17.4Hz,1H),2.55–2.51(m,1H),2.43(s,3H),2.10–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C26H24N5O4S+[M+H]+:计算值502.15,实测值502.2。
实施例299：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06655)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06655)(白色固体，37mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),11.16(s,1H),8.98(s,1H),8.37(s,1H),8.25(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.78–4.65(m,2H),4.02–3.91(m,2H),3.72–3.70(m,1H), 3.32(brs,1H),3.08–2.88(m,3H),2.63(s,3H),2.59(d,J＝9.6Hz,1H),2.54(d,J＝4.4Hz,1H),2.14–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C26H24N5O4S+[M+H]+:计算值502.15,实测值502.2。
实施例300：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06656)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06656)(白色固体，59mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),11.16(s,1H),8.99(s,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.64(s,1H),5.20(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.78–4.62(m,2H),4.07–3.88(m,2H),3.74–3.69(m,1H),3.35–3.32(m,2H),3.10–3.03(m,2H),2.93–2.83(m,1H),2.63(d,J＝16.5Hz,1H),2.56(dd,J＝13.3,4.2Hz,1H),2.12–2.06(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H).LCMS(ESI)C28H28N5O4S+[M+H]+:计算值530.19,实测值530.2。
实施例301：5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06657)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06657)(白色固体，37mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),11.16(s,1H),8.94(s,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(s,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.79–4.61(m,2H),3.97–3.81(m,3H),3.77–3.65(m,1H),3.46–3.30(m,1H),3.10–3.02(m,1H),2.95–2.88(m,2H),2.71–2.58(m,1H),2.57(d,J＝4.3Hz,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.12-2.04(m,1H).LCMS(ESI)C27H26N5O4S+[M+H]+:计算值516.17,实测值516.2。
实施例302：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06675)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06675)(白色固体，42mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.14(s,1H),9.06(s,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J＝7.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.86(m,2H),7.57–7.52(m,2H),7.50–7.47(m,1H),6.80(s,1H),5.21(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.84–4.61(m,2H),4.15–3.91(m,2H),3.88–3.72(m,1H),3.32–3.29(m,1H),3.15–3.00(m,2H),2.99–2.84(m,1H),2.67–2.58(m,1H),2.56–2.52(m,1H),2.20–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C31H26N5O4S+[M+H]+:计算值564.17,实测值564.2。
实施例303：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06676)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06676)(白色固体，41mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),11.17(s,1H),9.12(s,1H), 8.23(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.42–7.29(m,4H),7.18(t,J＝6.6Hz,1H),5.32–5.18(m,2H),4.56–4.40(m,2H),3.60–3.54(m,1H),3.30–3.26(m,1H),3.14–3.05(m,1H),3.00–2.86(m,1H),2.79–2.52(m,5H),2.12–2.08(m,1H).LCMS(ESI)C31H26N5O4S+[M+H]+:计算值564.17,实测值564.2。
实施例304：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06680)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06680)(白色固体，60mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),11.16(s,1H),8.94(s,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),5.86(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.83–4.58(m,2H),3.86–3.80(m,2H),3.74-3.69(m,1H),3.45–3.25(m,1H),3.11–3.07(m,1H),2.98–2.77(m,6H),2.64(d,J＝2.6Hz,1H),2.59–2.53(m,1H),2.11–2.07(m,1H),1.90–1.64(m,4H).LCMS(ESI)C29H28N5O4S+[M+H]+:计算值542.19,实测值542.2。
实施例305：5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06681)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06681)(白色固体，61mg,收率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),11.16(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.09(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.73–4.63(m,2H),4.03-3.98(m,1H),3.73–3.70(m,2H),3.35–3.29(m,1H),3.14–3.01(m,4H),2.99–2.95(m,1H),2.93–2.83(m,2H),2.62(d,J＝17.3Hz,1H),2.55(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.44–2.31(m,2H),2.14–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C28H26N5O4S+[M+H]+:计算值528.17,实测值528.2。
实施例306：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06677)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06677)(白色固体，54mg,收率77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),11.17(s,1H),8.24(s,1H),8.13–8.08(m,2H),7.82(s,1H),7.40–7.27(m,4H),7.17–7.13(m,1H),5.23(dd,J＝13.0,5.4Hz,2H),4.62–4.38(m,2H),3.62–3.45(m,1H),3.28(d,J＝16.7Hz,1H),3.14–2.99(m,1H),2.99–2.85(m,1H),2.75(s,3H),2.69–2.59(m,4H),2.20–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C32H28N5O4S+[M+H]+:计算值578.19,实测值578.2。
实施例307：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06679)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06679)(白色 固体，44mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),11.16(s,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),5.84(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.75–4.66(m,2H),3.95–2.79(m,2H),3.70–3.67(m,1H),3.47–3.27(m,1H),3.10–2.97(m,1H),2.95–2.83(m,4H),2.80–2.76(m,1H),2.68(s,3H),2.66–2.60(m,1H),2.57–2.53(m,1H),2.15–2.01(m,1H),1.87–1.70(m,4H).LCMS(ESI)C30H30N5O4S+[M+H]+:计算值556.20,实测值556.2。
实施例308：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06682)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06682)(白色固体，45mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.16(s,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.05(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.79–4.59(m,2H),3.85–3.81(m,2H),3.71(d,J＝11.4Hz,1H),3.33(brs,1H),3.03–2.92(m,4H),2.88–2.82(m,2H),2.68(s,3H),2.64–2.61(m,1H),2.55(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.40–2.33(m,2H),2.11–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C29H28N5O4S+[M+H]+:计算值542.19,实测值542.2。
实施例309：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06678)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06678)(白色固体，39mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),11.16(s,1H),8.36(s,1H),8.24(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(d,J＝6.1Hz,1H),7.69(d,J＝6.1Hz,1H),6.59(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.81–4.61(m,2H),4.02-3.92(m,2H),3.77–3.64(m,1H),3.33(brs,1H),3.02–2.96(m,2H),2.94–2.87(m,1H),2.72(s,3H),2.66(d,J＝14.3Hz,1H),2.59–2.53(m,1H),2.11–2.07(m,1H).LCMS(ESI)C26H24N5O4S+[M+H]+:计算值502.15,实测值502.2。
实施例310：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06683)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06683)(白色固体，17mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),11.15(s,1H),9.34(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.59(d,J＝5.9Hz,1H),7.20(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.79–4.57(m,2H),4.04–3.86(m,2H),3.80–3.67(m,1H),3.36–3.26(m,1H),3.17–2.98(m,2H),2.97–2.84(m,1H),2.62(d,J＝17.2Hz,1H),2.55(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.17–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C25H22N5O4S+[M+H]+:计算值488.14,实测值488.2。
实施例311：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-08003)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-08003)(白色固体，37mg,收率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),11.15(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.55–4.44(m,4H),3.75–3.66(m,5H),3.37–3.30(m,4H),3.29–3.19(m,3H),3.17–3.10(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.62(d,J＝18.0Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),2.15–2.01(m,1H),1.66–1.60(m,2H),1.54–1.51(m,4H).LCMS(ESI)C29H34N7O4S+[M+H]+:计算值576.24,实测值576.2。
实施例312：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-08004)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-08004)(白色固体，27mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),11.15(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.54(brs,4H),3.61–3.53(m,7H),3.35–3.10(m,7H),2.91–2.85(m,1H),2.62(d,J＝18.0Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.11–2.95(m,1H),2.03–1.86(m,4H).LCMS(ESI)C28H32N7O4S+[M+H]+:计算值562.22,实测值562.2。
实施例313：5-((4-(2-(吖丁啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-08005)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-08005)(白色固体，22mg,收率39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),11.15(s,1H),8.24(s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.54(brs,4H),4.12(t,J＝7.4Hz,3H),3.77–3.54(m,5H),3.31–3.03(m,7H),2.98–2.82(m,1H),2.62(d,J＝17.8Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.41–2.28(m,1H),2.10–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C27H30N7O4S+[M+H]+:计算值548.21,实测值548.2。
实施例314：5-((4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06761)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06761)(白色固体，60mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),11.16(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝7.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝9.8Hz,1H),7.15(d,J＝3.6Hz,2H),7.10(dd,J＝7.2,5.7Hz,1H),7.02–6.93(m,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.46(brs,2H),3.39(brs,2H),3.22(brs,4H),2.99–2.83(m,1H),2.64(d,J＝2.7Hz,1H),2.55(dd,J＝13.5,4.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),2.12–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C32H33N4O4S+[M+H]+:计算值569.22,实测值569.3。
实施例315：5-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06762)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06762)(白色固体，40mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),11.15(s,1H),8.30(s,1H),8.19(d,J＝6.9Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.70(dd,J＝46.0,13.1Hz,2H),4.21(brs,2H),3.78–3.75(m,1H),3.30–3.26(m,2H),3.19–3.07(m,1H),2.99–2.83(m,1H),2.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.55(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.19–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C21H20N3O4S+[M+H]+:计算值410.12,实测值410.2。
实施例316：5-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06763)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06763)(白色固体，46mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),11.16(s,1H),8.28(s,1H),8.17–8.05(m,4H),7.59(t J＝11.2Hz,1H),7.46(t,J＝11.2Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.08(d,J＝12.9Hz,2H),3.60–3.42(m,4H),3.28–3,24(m,2H),2.99–2.83(m,1H),2.62(d,J＝17.5Hz,1H),2.55(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.17–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C25H24N5O4S+[M+H]+:计算值490.15,实测值490.2。
实施例317：5-((4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06810)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06810)(白色固体，15mg,收率21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.00(s,1H),7.98–7.95(m,2H),7.50(d,J＝6.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.28(brs,2H),3.68–3.62(m,4H),3.42–3.29(m,2H),3.20–3.05(m,3H),2.94–2.87(m,2H),2.61(d,J＝17.9Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.06(s,4H),1.86(s,6H),1.74(s,6H).LCMS(ESI)C35H41N4O4 +[M+H]+:计算值581.31,实测值581.3。
实施例318：5-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06912)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06912)(白色固体，17mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.20(s,2H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),5.18(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.34(s,2H),2.95–2.86(m,1H),2.62(d,J＝16.0Hz,1H),2.56(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),2.17(s,3H),2.14–2.05(m,1H),1.99(s,6H),1.72–1.61(m,6H).LCMS(ESI)C24H28N3O4 +[M+H]+:计算值422.21,实测值 422.3。
实施例319：1-((1R,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)甲基黄酰胺(GT-07997)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-07997)(白色固体，35mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.94–7.90(m,2H),7.86–7.81(m,2H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.43(d,J＝6.3Hz,2H),3.35(d,J＝14.9Hz,1H),2.95(d,J＝14.9Hz,1H),2.92–2.82(m,1H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.41–2.29(m,2H),2.13–2.03(m,2H),2.00–1.88(m,2H),1.61–1.52(m,1H),1.46–1.34(m,1H),1.01(s,3H),0.78(s,3H).LCMS(ESI)C24H28N3O7S+[M+H]+:计算值502.16,实测值502.1。
实施例320：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06260)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06260)(白色固体，30mg,收率54％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),11.15(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.2Hz,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),5.19 -5.15(m,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.61(s,2H),3.38–3.19(m,6H),3.07–2.85(m,3H),2.59-2.43(m,2H),2.14–2.04(m,4H).LCMS(ESI)C23H25N4O4S+[M+H]+:计算值453.16,实测值453.2。
实施例321：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06261)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06261)(白色固体，34mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.85(s,1H),8.34–7.94(m,3H),7.59–7.52(m,2H),7.37-7.12(m,1H),6.15(s,1H),5.19 -4.90(m,1H),4.62(d,J＝13.4Hz,2H),3.70(d,J＝62.8Hz,3H),3.37(d,J＝4.1Hz,1H),3.02–2.53(m,5H),2.07–1.80(m,1H).LCMS(ESI)C23H22N3O4S+[M+H]+:计算值436.13,实测值436.2。
实施例322：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06262)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06262)(淡黄色固体，24mg,收率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.91(s,1H),8.24(s,1H),8.18–7.99(m,2H),6.72–6.58(m,2H),5.18(s,1H),4.52(s,2H),3.40(s,2H),3.06(d,J＝11.6Hz,4H),2.71–2.55(m,2H),2.38(s,3H),2.14–1.88(m,5H).LCMS(ESI)C24H26N3O4S+[M+H]+:计算值452.16,实测值452.2。
实施例323：5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06273)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06273)(白色固体，35mg,收率57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,2H),8.06(s,3H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.20-7.24(m,J＝7.3,2.1Hz,1H),5.26–5.11(m,1H),4.63(s,2H),3.44(s,6H),3.15(s,2H),3.00–2.84(m,1H),2.59-2.23(m,2H),2.13–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例324：5-((4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06274)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06274)(白色固体，34mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,2H),8.26(s,1H),8.18–8.01(m,2H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),5.19-4.82(m,1H),3.42(d,J＝12.4Hz,6H),3.30–3.23(m,2H),3.14(s,2H),2.89(d,J＝12.2Hz,1H),2.59-2.20(m,2H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C24H24ClN4O4 +[M+H]+:计算值467.14,实测值467.1。
实施例325：5-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06275)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06275)(白色固体,43mg,收率75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),11.16(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),5.19–5.16(m,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.59(s,2H),3.82(s,2H),3.39(s,1H),3.18(s,4H),2.91(s,1H),2.59-2.23(m,2H),2.08(s,1H).LCMS(ESI)C24H24ClN4O4 +[M+H]+:计算值467.15,实测值467.1。
实施例326：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(m-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06276)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06276)(白色固体，47mg,收率85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),11.16(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),6.69(d,J＝7.4Hz,1H),5.25–5.15(m,1H),4.60(s,2H),3.80(d,J＝10.4Hz,2H),3.39(s,2H),3.15(d,J＝9.8Hz,4H),2.97–2.86(m,1H),2.68–2.55(m,2H),2.26(s,3H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N4O4 +[M+H]+:计算值447.20,实测值447.3。
实施例327：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(p-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06277)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06277)(白色固体，33mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.16(s,1H),8.26(s,1H), 8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),5.20-4.82(m,1H),4.60(s,2H),3.74(d,J＝12.8Hz,2H),3.59(s,1H),3.41(d,J＝10.9Hz,3H),3.10(d,J＝12.3Hz,2H),2.97–2.83(m,1H),2.59-2.21(m,2H),2.22(s,3H),2.14–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N4O4 +[M+H]+:计算值447.20,实测值447.3。
实施例328：5-((4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06355)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06355)(白色固体，35mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(d,J＝22.6Hz,2H),8.18(s,1H),8.02(d,J＝21.9Hz,2H),7.53(s,1H),7.34-7.11(m,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),5.12 -4.81(m,1H),4.56(s,2H),3.34(d,J＝14.8Hz,4H),3.24–3.17(m,2H),3.06(s,2H),2.85–2.77(m,1H),2.52-2.21(m,2H),2.07–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例329：5-((4-(2,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06356)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06356)(白色固体，34mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,2H),8.18(s,1H),8.10–7.94(m,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.01(m,2H),5.12 -4.81(m,1H),4.56(s,2H),3.38(s,3H),3.29(s,1H),3.11(d,J＝11.2Hz,4H),2.82-2.65(m,1H),2.62–2.45(m,2H),2.05–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例330：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06357)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06357)(白色固体，40mg,收率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.26(s,1H),8.10–8.06(m,2H),7.74(t,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),5.21–5.18(m,1H),4.56(s,2H),3.49(d,J＝10.9Hz,2H),3.24–3.07(m,3H),2.95–2.87(m,1H),2.69–2.55(m,2H),2.26(d,J＝12.3Hz,2H),2.10 -1.94(m,1H),1.90(d,J＝13.2Hz,2H).LCMS(ESI)C26H25F3N3O4 +[M+H]+:计算值500.18,实测值500.3。
实施例331：5-((4-(2,3-二氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06358)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06358)(白色固体，41mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.97(s,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝18.7Hz,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.28(m,2H),5.21-4.91(m,1H),3.58–3.40 (m,3H),3.26–3.12(m,2H),2.99–2.85(m,1H),2.71–2.55(m,2H),2.08-1.83(m,5H),1.31–1.26(m,2H).LCMS(ESI)C25H24Cl2N3O4 +[M+H]+:计算值500.11,实测值500.1。
实施例332：5-((4-(2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06359)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06359)(白色固体，40mg,收率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.85(s,1H),8.24(s,1H),8.09(dd,J＝25.1,7.6Hz,2H),7.38–7.28(m,1H),7.27–7.18(m,1H),7.10(t,J＝7.0Hz,1H),5.20-4.97(m,1H),3.48(d,J＝10.5Hz,2H),3.38(s,1H),3.33(s,1H),3.15(d,J＝10.7Hz,3H),2.90-2.71(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.05–2.00(m,5H).LCMS(ESI)C25H24F2N3O4 +[M+H]+:计算值468.17,实测值468.2。
实施例333：5-((4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06360)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06360)(白色固体，42mg,收率71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.94(s,1H),8.24(s,1H),8.09–8.01(m,2H),7.49–7.39(m,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),5.20-4.96(m,1H),4.55(s,2H),3.49(d,J＝11.1Hz,2H),3.42–3.37(m,1H),3.32(s,1H),3.30–3.12(m,3H),2.91-2.73(m,1H),2.58–2.54(m,2H),2.20–1.84(m,5H).LCMS(ESI)C25H24ClFN3O4 +[M+H]+:计算值484.14,实测值484.2。
实施例334：5-((4-(2-氯-3-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06429)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06429)(白色固体，33mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.33–7.90(m,3H),7.46–7.24(m,2H),7.19–6.97(m,1H),5.72(s,1H),5.13-4.89(m,1H),4.59(s,2H),3.92–3.40(m,3H),3.24–3.20(m,1H),2.95–2.72(m,2H),2.50-2.32(m,3H),2.07–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C25H23ClFN3O4 +[M+H]+:计算值482.13,实测值482.1。
实施例335：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06521)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06521)(白色固体，27mg,收率69％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.25(s,1H),8.13(dd,J＝11.2,6.0Hz,2H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.95–6.79(m,1H),5.20 -5.03(m,1H),4.58(s,2H),4.41(s,2H),3.60(s,2H),3.17(s,4H),2.93–2.84(m,1H),2.98-2.56(m,2H),2.14–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C23H24N5O4 +[M+H]+:计算值434.18,实测值434.2。
实施例336：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06522)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06522)(白色固体，27mg,收率67％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,2H),8.25(s,1H),8.20-8.09(m,2H),7.68(s,1H),7.09–6.55(m,2H),5.20-5.09(m,1H),4.58(s,2H),4.40(s,2H),3.67(s,2H),3.15(s,3H),2.89(d,J＝12.0Hz,1H),2.67–2.53(m,3H),2.42(s,3H),2.15–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H26N5O4 +[M+H]+:计算值448.20,实测值448.2。
实施例337：5-((4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06523)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06523)(淡黄色固体，30mg,收率70％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s，1H),8.20(s,1H),8.06(s,2H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.35-5.23(m,1H),4.57(s,2H),4.34(s,2H),3.56(s,2H),3.13(s,3H),2.93–2.84(m,1H),2.65(s,1H),2.60(s,1H),2.58–2.54(m,1H),2.15–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C23H23ClN5O4 +[M+H]+:计算值468.14,实测值468.2。
实施例338：5-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06524)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06524)(白色固体，32mg,收率74％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,2H),8.23(s,1H),8.18(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.65(m,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),5.28-5.12(m,1H),4.57(s,2H),4.35(d,J＝12.9Hz,2H),3.31(s,3H),3.12(s,2H),2.97–2.83(m,2H),2.64(s,1H),2.60(s,1H),2.57(d,J＝4.4Hz,1H),2.16–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H23ClN5O4 +[M+H]+:计算值468.14,实测值468.2。
实施例339：5-((4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06525)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06525)(淡黄色固体，30mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.10(d,J＝22.6Hz,3H),7.99–7.77(m,1H),7.07(s,1H),6.85(s,1H),5.28-5.15(m,1H),4.52(d,J＝52.9Hz,3H),3.78(s,1H),3.66-3.54(m,1H),3.40(s,2H),3.21-3.10(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.68(d,J＝13.5Hz,1H),2.62(s,1H),2.58(d,J＝4.4Hz,1H),2.15–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C23H23ClN5O4 +[M+H]+:计算值468.14,实测值468.2。
实施例340：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06526)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06526)(白色固体，33mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),11.16(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.13-8.01(m,2H),7.69–7.54(m,1H),7.08-6.96(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.59(s,2H),4.05(d,J＝13.0Hz,2H),3.46–3.33(m,4H),3.23(s,2H),2.98–2.84(m,1H),2.62(d,J＝17.9Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.14-2.03(m,1H).LCMS(ESI)C23H23FN5O4 +[M+H]+:计算值452.17,实测值452.2。
实施例341：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06527)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06527)(白色固体，19mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,2H),8.21(s,1H),8.06(t,J＝6.1Hz,2H),7.77(q,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝6.7Hz,1H),6.41(d,J＝5.4Hz,1H),5.25-5.12(m,1H),4.58(s,2H),4.32(s,2H),3.50–3.39(m,2H),3.33–3.28(m,2H),3.12(s,2H),2.93–2.84(m,1H),2.62(d,J＝18.2Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.14–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C23H23FN5O4 +[M+H]+:计算值452.17,实测值452.2。
实施例342：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06528)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06528)(白色固体，36mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.16(s,1H),8.27(s,1H),8.15(t,J＝5.5Hz,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.54(m,1H),7.07-6.96(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.58(s,2H),4.29(d,J＝13.5Hz,2H),3.40(d,J＝11.2Hz,2H),3.32(t,J＝12.7Hz,2H),3.12(s,2H),2.97–2.85(m,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.14–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C23H23FN5O4 +[M+H]+:计算值452.17,实测值452.2。
实施例343：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06529)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06529)(白色固体，35mg,收率57％)。NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),11.16(s,1H),8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.9Hz,1H),5.19(d,J＝7.5Hz,1H),4.62(s,2H),3.51(s,3H),3.45(s,3H),3.23(s,2H),2.89(d,J＝11.8Hz,1H),2.66–2.55(m,2H),2.09(d,J＝5.3Hz,1H).LCMS(ESI)C24H23F3N5O4 +[M+H]+:计算值502.17,实测值502.2.
实施例344：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06530)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06530)(白色固体，32mg,收率52％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),11.09(s,1H),8.16(s,1H),7.99(t,J＝10.6Hz,2H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),5.16-5.08(m,1H),4.43(d,J＝62.3Hz,4H),3.35(s,2H),3.27–3.21(m,2H),3.06(s,2H),2.86–2.76(m,1H),2.57-2.44(m,2H),2.00(d,J＝5.1Hz,1H).LCMS(ESI)C24H23F3N5O4 +[M+H]+:计算值502.17,实测值502.2。
实施例345：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06531)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06531)(白色固体，45mg,收率74％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),11.16(s,1H),8.49(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),4.57(s,4H),3.43(s,4H),3.12(s,2H),2.89(d,J＝11.9Hz,1H),2.64-2.55(m,2H),2.14–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F3N5O4 +[M+H]+:计算值502.17,实测值502.2。
实施例346：5-((4-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06532)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06532)(白色固体，39mg,收率64％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),11.08(s,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,2H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),5.16-5.08(m,1H),4.53(s,2H),3.77(d,J＝12.7Hz,2H),3.33(s,2H),3.26–3.22(m,2H),3.17(s,2H),2.90–2.77(m,1H),2.55-2.43(m,2H),2.01(s,1H),1.90(s,1H).LCMS(ESI)C23H22Cl2N5O4 +[M+H]+:计算值502.10,实测值502.1。
实施例347：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06533)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06533)(白色固体，47mg,收率67％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),11.07(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝5.1Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),5.15-5.03(m,1H),4.49(s,2H),3.96(d,J＝13.3Hz,2H),3.39–3.23(m,4H),3.12(s,2H),2.89–2.72(m,1H),2.53(d,J＝17.8Hz,1H),2.48(d,J＝4.3Hz,1H),2.02-1.94(m,1H).LCMS(ESI)C23H22FIN5O4 +[M+H]+:计算值578.07,实测值578.1。
实施例348：5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉 -1,3-二酮(GT-06534)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06534)(白色固体，39mg,收率63％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.16(s,1H),8.31(s,1H),8.26-8.14(m,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.5Hz,1H),5.24-5.16(m,1H),4.63(s,2H),3.77(s,2H),3.41(d,J＝13.1Hz,3H),3.28(s,2H),2.93(d,J＝13.8Hz,1H),2.68–2.56(m,2H),2.14–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C23H22Cl2N5O4 +[M+H]+:计算值502.10,实测值502.2。
实施例349：5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06535)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06535)(白色固体，38mg,收率65％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),11.16(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝5.7Hz,1H),7.05(t,J＝6.0Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),4.59(s,2H),3.91(s,2H),3.50(s,2H),3.27(s,3H),2.94-2.88(m,1H),2.61(t,J＝14.5Hz,2H),2.54(s,1H),2.08(s,1H).LCMS(ESI)C23H22F2N5O4 +[M+H]+:计算值470.16,实测值470.2。
实施例350：5-((4-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06599)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06599)(白色固体，31mg,收率47％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),11.16(s,1H),8.64(s,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),5.24-5.16(m,1H),4.65(s,2H),3.81(s,2H),3.42(d,J＝9.6Hz,4H),3.25(s,2H),2.91(s,1H),2.66–2.55(m,2H),2.15–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H22BrClN5O4 +[M+H]+:计算值546.05,实测值546.0。
实施例351：5-((4-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06600)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06600)(白色固体，29mg,收率48％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),11.16(s,1H),8.48(d,J＝3.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.25-5.17(m,1H),4.63(s,2H),3.68(s,2H),3.59–3.56(m,1H),3.43(d,J＝9.9Hz,2H),3.22(s,2H),2.90(d,J＝3.2Hz,1H),2.62(d,J＝17.7Hz,2H),2.54(s,1H),2.16–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H22ClFN5O4 +[M+H]+:计算值486.13,实测值486.1。
实施例352：5-((4-(3-溴-4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06601)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06601)(白色固体，29mg,收率48％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),11.16(s,1H),8.48(d,J＝3.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),4.63(s,2H),3.68(s,2H),3.59–3.56(m,2H),3.43(d,J＝9.9Hz,2H),3.22(s,2H),2.90(d,J＝3.2Hz,2H),2.62(d,J＝17.7Hz,1H),2.54(s,2H),2.16–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H22ClFN5O4 +[M+H]+:计算值486.13,实测值486.1。
实施例353：5-((4-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06602)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06602)(白色固体，27mg,收率48％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.22(s,1H),8.57(s,2H),8.40(s,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),5.28-5.34(m,1H),4.70(s,2H),3.98(s,2H),3.50(d,J＝13.3Hz,4H),3.29(s,2H),3.06–2.89(m,1H),2.64(d,J＝10.4Hz,2H),2.21–2.09(m,1H).LCMS(ESI)C23H22Cl2N5O4 +[M+H]+:计算值502.10,实测值502.1。
实施例354：5-((4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06603)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06603)(白色固体，42mg,收率74％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.92(s,1H),12.47(s,1H),11.16(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.35(s,2H),3.80–3.58(m,2H),3.43(s,2H),3.24–3.05(m,2H),2.89(d,J＝11.8Hz,1H),2.63-2.57(m,2H),2.53(s,1H),2.48(s,5H),2.21–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C25H28N5O4 +[M+H]+:计算值462.21,实测值462.3。
实施例355：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(全氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06604)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06604)(白色固体，40mg,收率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),5.13(d,J＝12.9Hz,1H),4.51(s,2H),3.68(s,4H),3.35(s,1H),3.18(s,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,1H),2.57(s,1H),2.51(d,J＝10.5Hz,1H),2.47(s,1H),2.01(d,J＝5.6Hz,1H).LCMS(ESI)C23H20F4N5O4 +[M+H]+:计算值506.14,实测值506.1。
实施例356：5-((4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06605)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06605)(白色固体，32mg,收率56％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.26(s,1H),8.13(d,J＝8.6 Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.45(d,J＝13.2Hz,2H),3.45(s,4H),3.16(s,2H),2.91(s,1H),2.63-2.55(m,2H),2.08(s,1H).LCMS(ESI)C22H22ClN6O4 +[M+H]+:计算值469.14,实测值469.2。
实施例357：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06606)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06606)(白色固体，38mg,收率71％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),11.16(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,2H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(t,J＝4.8Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),4.69(d,J＝13.3Hz,2H),4.58(s,2H),3.57–3.34(m,2H),3.10(d,J＝3.9Hz,4H),2.99–2.84(m,1H),2.60(t,J＝14.3Hz,2H),2.07(d,J＝5.2Hz,1H).LCMS(ESI)C22H23N6O4 +[M+H]+:计算值435.18,实测值435.2。
实施例358：5-((4-(3,4-二氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06607)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06607)(白色固体，29mg,收率48％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),4.54(d,J＝4.4Hz,2H),3.48(d,J＝11.6Hz,2H),3.17(d,J＝10.4Hz,4H),2.97–2.85(m,2H),2.60(t,J＝14.5Hz,1H),2.19(d,J＝12.7Hz,2H),2.12–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例359：5-((3,4-二氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06608)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06608)(淡黄色固体，24mg,收率40％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,2H),11.16(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝6.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),6.20(s,1H),5.24-5.17(m,1H),4.68(s,2H),3.90(s,3H),3.83(s,2H),3.31(s,1H),2.93–2.85(m,2H),2.73(s,2H),2.66–2.55(m,1H),2.15–2.00(m,2H).LCMS(ESI)C24H21Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值499.09,实测值499.1。
实施例360：5-((4,5-二氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06609)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06609)(白色固体，26mg,收率49％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),11.16(s,1H),8.76(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.91(s,1H),5.20(dd,J＝ 12.9,5.3Hz,1H),4.68(s,2H),3.83(d,J＝10.8Hz,2H),3.72(s,2H),3.30(s,1H),2.90(d,J＝12.1Hz,1H),2.64(s,1H),2.59(d,J＝10.4Hz,2H),2.14–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C24H21Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值499.09,实测值499.1。
实施例361：5-((5-氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06611)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06611)(淡黄色固体，26mg,收率45％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),11.16(s,1H),8.70(d,J＝1.4Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.84(d,J＝22.4Hz,2H),3.63(s,1H),3.28(s,1H),2.99–2.76(m,3H),2.69–2.55(m,2H),2.15–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C24H22ClN4O4 +[M+H]+:计算值465.13,实测值465.1。
实施例362：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06612)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06612)(白色固体，19mg,收率34％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.46(dd,J＝2.9,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.48–7.39(m,1H),6.55(s,1H),5.19(s,1H),4.67(s,2H),3.83–3.78(m,2H),3.64(t,J＝12.9Hz,1H),3.28(s,1H),2.96(s,3H),2.60(s,2H),2.17–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C24H22FN4O4 +[M+H]+:计算值449.16,实测值449.2。
实施例363：5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06613)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06613)(白色固体，23mg,收率40％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),11.09(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.02–7.89(m,2H),7.22(t,J＝4.8Hz,1H),5.15-5.06(m,1H),4.47(s,2H),3.42(d,J＝11.3Hz,2H),3.18(s,1H),3.07(d,J＝10.5Hz,2H),2.91–2.77(m,1H),2.53(t,J＝14.2Hz,2H),2.10(d,J＝12.2Hz,2H),2.01(s,1H),1.92(d,J＝12.8Hz,2H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O4 +[M+H]+:计算值469.17,实测值470.3。
实施例364：5-((2',3'-二氟-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06614)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06614)(白色固体，33mg,收率58％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),11.09(s,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝7.3Hz,1H),8.02–7.93(m,2H),7.35(t,J＝5.1Hz,1H),6.27(s,1H),5.15-5.06(m,1H),4.59(s,2H),3.79(s,2H),3.56(d,J＝21.2Hz,1H),3.22–3.13(m,1H),2.82(d,J＝11.9Hz,2H),2.66 (s,1H),2.57-2.48(m,2H),2.02(d,J＝5.4Hz,1H).LCMS(ESI)C24H21F2N4O4 +[M+H]+:计算值469.15,实测值470.3。
实施例365：5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮GT-06615)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06615)(白色固体，27mg,收率44％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),11.08(s,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),5.15-5.06(m,1H),4.47(s,2H),3.43(d,J＝11.0Hz,2H),3.23(s,1H),3.10(d,J＝10.3Hz,2H),2.88-2.79(m,1H),2.53(t,J＝14.3Hz,2H),2.06(d,J＝12.4Hz,2H),2.00(d,J＝5.1Hz,1H),1.92(d,J＝12.9Hz,2H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例366：5-((2',3'-二氯-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06616)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06616)(白色固体，31mg,收率50％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),11.09(s,1H),8.33(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝4.9Hz,1H),5.85(s,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.59(s,2H),3.74(s,2H),3.56(s,1H),3.23–3.15(m,1H),2.82(d,J＝12.0Hz,2H),2.55(d,J＝17.6Hz,2H),2.02(d,J＝5.4Hz,1H).LCMS(ESI)C24H21Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值499.09,实测值499.2。
实施例367：5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06688)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06688)(白色固体，27mg,收率46％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.12-8.06(m,3H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),5.14-5.05(m,1H),4.74(d,J＝40.5Hz,1H),4.10(d,J＝154.6Hz,2H),3.61(d,J＝61.9Hz,2H),3.30(s,2H),3.23(s,1H),3.17(s,1H),2.81(d,J＝11.9Hz,1H),2.54(d,J＝17.0Hz,2H),2.45(s,1H),2.00(d,J＝5.3Hz,1H).LCMS(ESI)C25H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值513.11,实测值512.9。
实施例368：5-((6-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06689)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06689)(白色固体，37mg,收率60％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.11(s,1H),7.95(d,J＝22.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(d,J＝5.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.28(s,2H),3.49(s,2H),3.36(s,1H),2.85(s,1H),2.65(s,1H),2.57 (d,J＝17.5Hz,2H),2.52(s,2H),2.09–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C25H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值513.11,实测值512.9。
实施例369：5-(((1R,4R)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06690)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06690)(白色固体，18mg,收率29％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.56(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.68(d,J＝4.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.34(s,1H),3.86(d,J＝9.4Hz,1H),3.72(d,J＝11.1Hz,1H),3.53(d,J＝4.1Hz,1H),3.30(s,1H),3.19(s,1H),2.90–2.76(m,1H),2.52(s,2H),2.10(d,J＝11.4Hz,1H),2.04–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C25H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值513.11,实测值512.9。
实施例370：5-(((1S,4S)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06691)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06691)(白色固体，32mg,收率51％)。1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.50(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),5.16-5.07(m,1H),4.70(d,J＝8.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.34(s,1H),3.85(s,1H),3.73(s,1H),3.19(s,2H),2.82(s,1H),2.52(s,3H),2.10(d,J＝11.8Hz,1H),2.04–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C25H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值513.11,实测值512.9。
实施例371：5-((5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06692)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06692)(白色固体，27mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(m,J＝15.1,7.7Hz,1H),7.97(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(m,J＝15.9,8.1Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),5.16–5.08(m,1H),4.76–4.49(m,2H),3.73(s,1H),3.64-3.53(m,2H),3.41(d,J＝12.1Hz,1H),3.14(d,J＝12.3Hz,1H),2.86–2.77(m,1H),2.57(s,1H),2.51(d,J＝11.0Hz,1H),2.28(d,J＝12.2Hz,1H),2.05(s,1H),2.03-1.94(m,2H),1.89–1.79(m,1H),1.23–1.18(m,1H).LCMS(ESI)C26H25Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值527.12,实测值526.9。
实施例372：5-((8-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06693)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06693)(白色固体，32mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.56(s,1H),8.35(s,1H), 8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.19(s,2H),6.99(s,1H),5.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(s,2H),4.10(s,2H),3.25–3.15(m,2H),2.82(d,J＝13.4Hz,1H),2.56-2.48(m,2H),2.13(s,2H),2.05–1.96(m,2H),1.92(s,2H),1.26–1.13(m,1H).LCMS(ESI)C26H25Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值527.12,实测值526.9。
实施例373：5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06694)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06694)(白色固体，30mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.34(s,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.41(d,J＝4.9Hz,2H),3.92(s,2H),3.51(d,J＝12.2Hz,2H),3.14(d,J＝11.6Hz,2H),2.86–2.77(m,1H),2.57(s,1H),2.53(s,1H),2.30–2.21(m,3H),2.03–1.96(m,1H),1.25-1.17(m,1H).LCMS(ESI)C26H25Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值527.12,实测值526.9。
实施例374：5-((4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06695)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06695)(白色固体，30mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),11.08(s,1H),8.23(d,J＝14.9Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(m,J＝7.1,6.2Hz,2H),7.15(p,J＝3.9Hz,1H),5.12(m,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.59(d,J＝22.2Hz,2H),3.47(dd,J＝17.8,9.1Hz,3H),3.18(m,J＝13.9,6.9Hz,2H),2.86–2.77(m,1H),2.52(m,J＝22.3,11.2Hz,2H),2.16(d,J＝18.4Hz,2H),1.25–1.16(m,4H).LCMS(ESI)C25H25Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值515.12,实测值514.9。
实施例375：5-([3,4'-联哌啶]-1-基甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06881)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06881)(淡黄色固体，21mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),11.08(s,1H),8.23(d,J＝14.9Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.15(d,J＝3.9Hz,1H),5.16-5.10(m,1H),4.59(d,J＝22.2Hz,2H),3.51-3.44(m,3H),3.22-3.17(m,2H),2.86–2.77(m,1H),2.57-2.40(m,2H),2.16(d,J＝18.4Hz,2H),1.25–1.16(m,4H).LCMS(ESI)C23H24F2N5O3 +[M+H]+:计算值439.23,实测值439.3。
实施例376：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06212)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06212)(棕色固体，18.6mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),11.14(s,1H),9.36(s, 1H),8.28–8.16(m,1H),8.16–7.96(m,3H),5.26–5.17(m,1H),4.68–4.20(m,3H),4.01–3.64(m,2H),3.23(s,3H),2.94–2.86(m,2H),2.84–2.70(m,1H),2.65–2.57(m,2H),2.10–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C22H23N4O4S+[M+H]+:计算值439.14,实测值439.1。
实施例377：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06213)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06213)(白色固体，12.3mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.30(s,1H),8.28–8.10(m,2H),8.09–7.97(m,3H),5.26–5.11(m,2H),4.64–4.24(m,3H),3.15–3.06(m,3H),2.98–2.87(m,3H),2.63–2.56(m,2H),2.39–2.28(m,2H),2.12–2.04(m,2H),1.28(dd,J＝11.0,6.4Hz,1H).LCMS(ESI)C23H25N4O4S+[M+H]+:计算值453.16,实测值453.2。
实施例378：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06214)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06214)(白色固体，5.3mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.04–7.96(m,2H),7.87–7.70(m,2H),7.02(d,J＝5.5Hz,1H),6.71(d,J＝5.5Hz,1H),5.16–5.06(m,2H),4.54(s,2H),3.13(d,J＝11.5Hz,4H),2.92–2.78(m,3H),2.61–2.46(m,4H),2.01(s,3H).LCMS(ESI)C23H25N4O4S+[M+H]+:计算值453.16,实测值453.2。
实施例379：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06215)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06215)(白色固体，16mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.15(d,1H),8.03–7.99(m,2H),7.47(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.50(d,J＝1.4Hz,1H),5.20–5.13(m,2H),4.59(s,2H),4.35(s,2H),3.67(d,J＝11.6Hz,2H),3.16–3.11(m,2H),2.93–2.86(m,2H),2.59(s,2H),2.10–2.06(m,2H).LCMS(ESI)C22H23N4O4S+[M+H]+:计算值439.14,实测值439.1。
实施例380：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06218)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06218)(白色固体，18mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),11.15(s,1H),9.43(s,1H),8.23(d,J＝22.5Hz,1H),8.14–8.05(m,1H),8.02(t,J＝6.8Hz,1H),5.26–5.12(m,1H),4.50(d,J＝67.1Hz,2H),3.69–3.55(m,2H),3.32–3.01(m,7H),2.94–2.86(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.44–2.29(m,2H),2.12–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C23H25N4O4S+[M+H]+:计算值453.16,实测值453.2。
实施例381：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06219)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06219)(白色固体，36mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.11(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.18(d,J＝3.4Hz,1H),7.13–7.02(m,1H),6.01(s,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.72–4.52(m,2H),3.90–3.58(m,3H),3.31–3.27(m,1H),2.95–2.80(m,3H),2.65–2.54(m,2H),2.11–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C23H22N3O4S+[M+H]+:计算值436.13,实测值436.2。
实施例382：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06220)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06220)(白色固体，20mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.95(s,1H),8.25(s,1H),8.09(dd,J＝28.2,7.5Hz,2H),6.96(s,1H),6.75(s,1H),5.90(s,1H),5.20(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),4.62(d,J＝17.9Hz,2H),3.90–3.54(m,3H),3.30–3.26(m,1H),2.96–2.88(m,1H),2.87–2.73(m,2H),2.66–2.54(m,2H),2.42(s,3H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C24H24N3O4S+[M+H]+:计算值450.15,实测值450.2。
实施例383：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06221)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06221)(白色固体，33mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.04(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.20(d,J＝3.2,0.9Hz,1H),5.80(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.74–4.54(m,2H),3.90–3.67(m,2H),3.61(s,1H),3.29–3.21(m,1H),2.96–2.79(m,2H),2.68–2.53(m,3H),2.24(s,3H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C24H24N3O4S+[M+H]+:计算值450.15,实测值450.2。
实施例384：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06279)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06279)(白色固体，32mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.82(s,1H),8.25–7.90(m,4H),7.21(s,1H),6.99(s,1H),5.99(s,1H),5.12(dd,1H),4.54(d,J＝19.7Hz,2H),3.75–3.61(m,4H),2.90–2.78(m,2H),2.72–2.59(m,3H),2.35(s,3H),2.05–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C24H24N3O4S+[M+H]+:计算值450.15,实测值450。
实施例385：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚 啉-1,3-二酮(GT-06222)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06222)(白色固体，7mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.06(s,1H),8.29–8.21(m,1H),8.14–8.04(m,2H),7.68(s,1H),6.59–6.46(m,2H),6.09(s,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.78–4.58(m,2H),3.71(d,J＝59.4Hz,3H),3.25–3.18(m,1H),2.95–2.87(m,1H),2.81–2.62(m,3H),2.10–2.04(m,1H),1.28(dd,J＝10.4,6.5Hz,1H).LCMS(ESI)C23H22N3O5 +[M+H]+:计算值420.16,实测值420.1。
实施例386：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06223)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06223)(白色固体，15mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.90(s,1H),8.19(s,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.61(s,1H),6.68(s,1H),5.91(s,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),4.63–4.48(m,2H),3.82–3.49(m,4H),3.21–3.18(m,1H),2.87–2.81(m,1H),2.71–2.55(m,3H),2.03–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C23H22N3O5 +[M+H]+:计算值420.16,实测值420.2。
实施例387：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06224)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06224)(白色固体，24mg,收率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.92(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝5.1Hz,1H),6.98(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.91(d,J＝3.3Hz,1H),5.23–5.17(m,1H),4.54(d,J＝4.2Hz,2H),3.45(d,J＝11.3Hz,3H),3.14–3.05(m,3H),2.94–2.86(m,1H),2.67–2.53(m,3H),2.14–2.04(m,3H).LCMS(ESI)C23H24N3O4S+[M+H]+:计算值438.15,实测值438.2。
实施例388：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06280)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06280)(白色固体，36mg,收率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.73(s,1H),8.23(s,1H),8.08(dd,J＝21.7,7.6Hz,2H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),6.83(d,J＝5.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.53(s,2H),3.20–3.07(m,3H),2.95–2.85(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.15(s,3H),2.12–1.91(m,5H).LCMS(ESI)C24H26N3O4S+[M+H]+:计算值452.16,实测值452.2。
实施例389：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06281)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06281)(白色固体，16mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.57(s,1H),8.19(d,J＝17.5Hz,1H),8.01(dd,J＝23.2,7.6Hz,2H),7.44(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.98(d,J＝5.0Hz,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.46(s,2H),3.38(d,J＝11.8Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),2.87–2.76(m,2H),2.60–2.47(m,2H),2.05–1.98(m,3H),1.84(dd,J＝24.4,11.8Hz,2H).LCMS(ESI)C23H24N3O4S+[M+H]+:计算值438.15,实测值438.2。
实施例390：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06282)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06282)(白色固体，33mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.73(s,1H),8.17(s,1H),8.01(dd,J＝26.6,7.7Hz,2H),7.05(d,J＝3.4Hz,2H),5.12(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.46(d,J＝3.7Hz,2H),3.38(d,J＝11.2Hz,2H),3.08–2.96(m,2H),2.88–2.79(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.59–2.47(m,a2H),2.10(s,3H),2.05–1.99(m,1H),1.94–1.82(m,4H).LCMS(ESI)C24H26N3O4S+[M+H]+:计算值452.16,实测值452.2。
实施例391：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06283)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06283)(白色固体，32mg,收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.75(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.72(s,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.58(d,J＝47.7Hz,2H),3.43(d,J＝12.2Hz,2H),3.11–2.98(m,2H),2.95–2.84(m,1H),2.77(t,J＝12.1Hz,1H),2.68–2.53(m,2H),2.42(s,3H),2.12–2.00(m,3H),2.00–1.76(m,2H).LCMS(ESI)C24H26N3O4S+[M+H]+:计算值452.16,实测值452.2。
实施例392：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06284)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06284)(白色固体，27mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.81(s,1H),8.29–8.18(m,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.07–7.98(m,1H),7.63–7.51(m,1H),6.43–6.29(m,1H),6.14(d,J＝3.1Hz,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.44(d,J＝11.2Hz,2H),3.14–3.01(m,2H),2.97–2.84(m,2H),2.68–2.54(m,2H),2.20–2.07(m,3H),2.05–1.80(m,2H).LCMS(ESI)C23H24N3O5 +[M+H]+:计算值422.17,实测值422.2。
实施例393：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06285)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06285)(白色固体，35mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.52(s,1H),8.28–8.17(m,1H),8.07(dd,J＝19.1,7.6Hz,2H),7.72–7.57(m,1H),7.50(s,1H),6.43(s,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.71–4.42(m,2H),3.43(s,2H),3.13–2.99(m,2H),2.98–2.87(m,1H),2.76–2.54(m,3H),2.11–2.01(m,3H),2.01–1.68(m,2H).LCMS(ESI)C23H24N3O5 +[M+H]+:计算值422.17,实测值422.2。
实施例394：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06286)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06286)(白色固体，32mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,2H),8.26(s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(t,J＝7.3Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.61(s,2H),3.82(d,J＝11.8Hz,2H),3.39–3.36(m,1H),3.33–3.06(m,5H),2.98–2.83(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.17–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H25N4O4 +[M+H]+:计算值433.19,实测值433.3。
实施例395：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06287)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06287)(白色固体，32mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),11.22(s,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.12–7.02(m,2H),7.02–6.91(m,2H),5.25(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.84(s,3H),3.54(s,2H),3.45(s,2H),3.31(s,2H),3.12(t,J＝11.9Hz,2H),3.03–2.92(m,1H),2.74–2.59(m,2H),2.19–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N4O5 +[M+H]+:计算值463.20,实测值463.2。
实施例396：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06288)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06288)(白色固体，41mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),11.10(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,1H),6.53–6.34(m,3H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.75(d,J＝8.8Hz,2H),3.65(s,3H),3.31(s,2H),3.16–2.97(m,4H),2.89–2.78(m,1H),2.63–2.46(m,2H),2.04–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N4O5 +[M+H]+:计算值463.20,实测值463.2。
实施例397：5-((4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06289)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06289)(白色固体，38mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),11.16(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.14(m,2H),7.03–6.94(m,2H),5.20(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.59(s,2H),3.87(s,2H),3.39(s,2H),3.18(s,4H),2.95–2.83(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.16–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C24H24BrN4O4 +[M+H]+:计算值511.10,实测值511.1。
实施例398：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06290)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06290)(白色固体，45mg,收率74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.95(s,1H),8.20(s,1H),8.06(q,J＝7.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.57(s,2H),4.00(s,2H),3.35–3.15(m,6H),2.97–2.87(m,1H),2.66–2.53(m,2H),2.12–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C25H24F3N4O4 +[M+H]+:计算值501.17,实测值501.2。
实施例399：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06291)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06291)(白色固体，34mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),11.16(s,1H),8.26(s,1H),8.20–8.10(m,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(dd,J＝16.1,8.0Hz,1H),6.85–6.75(m,2H),6.69–6.56(m,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.87(s,2H),3.41–3.34(m,2H),3.15(s,4H),2.98–2.81(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.11–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C24H24FN4O4 +[M+H]+:计算值451.18,实测值451.1。
实施例400：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06292)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06292)(白色固体，30mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,2H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),7.04–6.93(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.71(s,2H),3.24(d,J＝58.9,25.4Hz,6H),2.98–2.87(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.13–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C24H24FN4O4 +[M+H]+:计算值451.18,实测值451.2。
实施例401：5-((4-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06293)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06293)(白色固体，33mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21–10.89(m,2H),8.26(s,1H),8.14(d, J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.42–7.30(m,1H),7.21(d,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.13–7.00(m,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.44(s,2H),3.32–3.27(m,2H),3.17(s,4H),2.97–2.82(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.14–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H24BrN4O4 +[M+H]+:计算值511.10,实测值511.1。
实施例402：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06294)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06294)(白色固体，38mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,2H),8.33(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝36.1,9.1Hz,4H),5.25(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.66(s,2H),3.75(s,4H),3.23(d,J＝49.8Hz,4H),3.02–2.89(m,1H),2.74–2.58(m,2H),2.23–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N4O5 +[M+H]+:计算值463.20,实测值463.2。
实施例403：5-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06295)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06295)(黄色固体，47mg,收率75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.91(s,1H),8.21(s,1H),8.07(q,J＝7.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.58(s,2H),3.81(s,2H),3.34–3.28(m,2H),3.24–3.03(m,4H),2.96–2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.16–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C24H24BrN4O4 +[M+H]+:计算值511.10,实测值511.1。
实施例404：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06296)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06296)(白色固体，23mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(d,J＝30.6Hz,2H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,2H),7.12–7.01(m,2H),5.25(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.68(s,2H),3.48–3.43(m,2H),3.33(s,2H),3.27–3.14(m,4H),3.04–2.90(m,1H),2.73–2.58(m,2H),2.31(s,3H),2.21–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C25H27N4O4 +[M+H]+:计算值447.20,实测值447.2。
实施例405：5-((4-(2,6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06297)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06297)(白色固体，41mg,收率66.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.87(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝28.4Hz,2H),7.16(t,J＝8.1Hz, 1H),5.12(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.68(s,2H),3.29–3.22(m,2H),3.12(d,J＝30.1Hz,4H),2.90–2.76(m,1H),2.61–2.45(m,2H),2.06–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例406：5-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06298)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06298)(白色固体，44mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.89(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,2H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.02–3.69(m,2H),3.35–3.31(m,2H),3.26–3.10(m,4H),2.98–2.87(m,1H),2.71–2.53(m,2H),2.15–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例407：5-((4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06299)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06299)(白色固体，39mg,收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),11.07–10.75(m,1H),8.11(s,1H),8.05–7.88(m,2H),6.95(s,2H),6.88(s,1H),5.12(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.86(s,2H),3.27–3.20(m,2H),3.19–2.91(m,4H),2.86–2.78(m,1H),2.68–2.47(m,2H),2.05–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C24H23Cl2N4O4 +[M+H]+:计算值501.11,实测值501.1。
实施例408：5-((4-(2,3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06300)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06300)(白色固体，27mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.05(s,1H),8.23(s,1H),8.08(dd,J＝22.9,7.7Hz,2H),7.21–6.99(m,2H),6.93(t,J＝7.9Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.62–3.50(m,2H),3.30–3.09(m,4H),2.96–2.82(m,1H),2.66–2.53(m,2H),2.15–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O4 +[M+H]+:计算值469.17,实测值469.2。
实施例409：5-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06361)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06361)(白色固体，29mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,2H),8.27–8.17(m,1H),8.13(d,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.21(m,1H),7.19–7.10(m,1H),7.04(dd,J＝11.7,5.4Hz,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.61(s,2H),3.47(s,2H),3.35–3.23(m,4H),3.17(s,2H),2.96–2.83(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.13–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O4 +[M+H]+:计算 值469.17,实测值469.2。
实施例410：5-((4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06362)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06362)(白色固体，32mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.86(s,1H),8.29–8.13(m,1H),8.07(q,J＝7.7Hz,2H),7.33–7.12(m,1H),7.08–6.91(m,1H),6.89–6.68(m,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.58(s,2H),3.60–3.49(m,2H),3.32–3.27(m,2H),3.19(s,4H),2.96–2.85(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.14–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O4 +[M+H]+:计算值469.17,实测值469.2。
实施例411：5-((4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06363)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06363)(白色固体，28mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.99(s,1H),8.27–8.18(m,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.13(m,1H),7.12–6.97(m,2H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.55–3.47(m,2H),3.36–3.33(m,2H),3.31–3.10(m,4H),2.94–2.84(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O4 +[M+H]+:计算值469.17,实测值469.2。
实施例412：5-((4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06364)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06364)(白色固体，31mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),11.16(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.08–8.00(m,1H),7.39–7.21(m,1H),7.08(ddd,J＝13.9,6.9,2.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.79(s,2H),3.42–3.37(m,2H),3.18(s,4H),2.95–2.85(m,1H),2.68–2.52(m,2H),2.13–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O4 +[M+H]+:计算值469.17,实测值469.2。
实施例413：5-((4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06365)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06365)(白色固体，42mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.12–10.74(m,1H),8.20(s,1H),8.06(q,J＝7.7Hz,2H),6.71(d,J＝9.2Hz,2H),6.58(t,J＝9.2Hz,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.55(s,2H),3.91(s,2H),3.32–3.26(m,2H),3.26–3.07(m,4H),2.97–2.87(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.13–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C24H23F2N4O4 +[M+H]+:计算值469.17,实 测值469.2。
实施例414：5-((4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06366)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06366)(白色固体，36mg,收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),11.07(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.61–3.52(m,2H),3.26(s,2H),3.15–3.02(m,4H),2.96–2.84(m,1H),2.72–2.53(m,2H),2.21(s,6H),2.12–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C26H29N4O4 +[M+H]+:计算值461.22,实测值461.3。
实施例415：5-((4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06367)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06367)(白色固体，31mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,2H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.35–3.30(m,2H),3.30–3.18(m,4H),3.17–3.09(m,2H),2.94–2.84(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.23(s,3H),2.14–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C25H26ClN4O4 +[M+H]+:计算值481.16,实测值481.2。
实施例416：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06368)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06368)(白色固体，32mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.72(s,1H),8.29–8.20(m,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.29–7.21(m,3H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.53–3.46(m,2H),3.17–3.05(m,2H),2.95–2.78(m,2H),2.66–2.52(m,2H),2.03(dt,J＝28.0,9.2Hz,5H).LCMS(ESI)C25H26N3O4 +[M+H]+:计算值432.19,实测值432.2。
实施例417：5-((4-(3-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06369)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06369)(白色固体，38mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),10.44(s,1H),8.27–8.15(m,1H),8.08(q,J＝16.4,7.7Hz,2H),7.49–7.39(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.55(s,2H),3.48–3.46(m,2H),3.08(s,2H),2.95–2.82(m,2H),2.67–2.54(m,2H),2.13–2.04(m,1H),2.04–1.84(m,4H).LCMS(ESI)C25H25BrN3O4 +[M+H]+: 计算值510.10,实测值510.1。
实施例418：5-((4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06370)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06370)(白色固体，35mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.78(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.55(d,J＝4.2Hz,2H),3.47(d,J＝11.5Hz,2H),3.07(d,J＝11.1Hz,2H),2.97–2.78(m,2H),2.66–2.53(m,2H),2.14–2.01(m,2H),1.97(s,3H),1.35–1.22(m,1H).LCMS(ESI)C25H25BrN3O4 +[M+H]+:计算值510.10,实测值510.1。
实施例419：5-((4-(2-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06371)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06371)(白色固体，36mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.83(s,1H),8.24(s,1H),8.09(dd,J＝22.2,7.6Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.23(m,3H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.55(d,J＝4.3Hz,2H),3.49(d,J＝10.9Hz,2H),3.27–3.14(m,3H),2.96–2.84(m,1H),2.71–2.53(m,2H),2.16–2.00(m,3H),2.00–1.90(m,2H).LCMS(ESI)C25H25ClN3O4 +[M+H]+:计算值466.15,实测值466.2。
实施例420：5-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06372)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06372)(白色固体，32mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.79(s,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.55(d,J＝4.5Hz,2H),3.47(d,J＝11.5Hz,2H),3.15–2.98(m,2H),2.98–2.75(m,2H),2.70–2.53(m,2H),2.14–1.84(m,5H).LCMS(ESI)C25H25ClN3O4 +[M+H]+:计算值466.15,实测值466.2。
实施例421：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06373)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06373)(白色固体，29mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.81(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.25(m,2H),7.24–7.09(m,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.55(d,J＝4.2Hz,2H),3.48(d,J＝11.5Hz,2H),3.21–3.05(m,3H),2.97–2.87(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.16–2.03(m,3H),1.94(d,J＝12.8Hz,2H).LCMS(ESI) C25H25FN3O4 +[M+H]+:计算值450.18,实测值450.3。
实施例422：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06374)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06374)(白色固体，19mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.74(s,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(q,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.55(d,J＝4.5Hz,2H),3.47(d,J＝11.3Hz,2H),3.14–3.00(m,2H),2.97–2.78(m,2H),2.67–2.54(m,2H),2.12–1.87(m,5H).LCMS(ESI)C25H25FN3O4 +[M+H]+:计算值450.18,实测值450.2。
实施例423：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06375)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06375)(白色固体，33mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.69(s,1H),8.16(s,1H),8.02(dd,J＝27.0,7.6Hz,2H),7.60–7.42(m,4H),5.12(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.49(d,J＝4.0Hz,2H),3.38(d,J＝30.6,7.3Hz,2H),3.06–2.92(m,2H),2.93–2.74(m,2H),2.58–2.45(m,2H),2.07–1.76(m,5H).LCMS(ESI)C26H25F3N3O4 +[M+H]+:计算值500.18,实测值500.2。
实施例424：5-((4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06548)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06548)(白色固体，28mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),11.16(s,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J＝21.1Hz,2H),8.09(dd,J＝28.9,7.6Hz,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.17–4.03(m,2H),3.74–3.59(m,3H),3.26(s,2H),2.98–2.88(m,1H),2.68–2.53(m,3H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C24H22ClF3N5O4 +[M+H]+:计算值536.13,实测值536.2。
实施例425：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06549)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06549)(白色固体，3.6mg,收率7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),11.16(s,1H),8.52(d,J＝2.6Hz,1H),8.26(s,2H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.10–7.98(m,2H),7.81(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),5.20(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.58(s,2H),4.07(s,2H),3.80–3.66(m,3H),3.25–3.20(m,2H),2.96–2.87(m,1H),2.69–2.53(m,3H),2.11–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C23H24N5O4 +[M+H]+:计算值434.18,实测值434.2。
实施例426：5-((4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮 (GT-06550)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06550)(白色固体，29mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),11.16(s,1H),8.24(s,1H),8.09(dd,J＝26.2,9.3Hz,3H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),4.59(s,2H),3.90(s,2H),3.73–3.65(m,2H),3.29–3.15(m,4H),2.94–2.85(m,1H),2.66–2.56(m,2H),2.15–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C23H23ClN5O4 +[M+H]+:计算值468.14,实测值468.2。
实施例427：5-((4-(4,5-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06551)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06551)(白色固体，29mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),11.16(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),8.19–8.12(m,1H),8.08–8.00(m,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.56–3.53(m,2H),3.45(d,J＝10.2Hz,2H),3.41–3.26(m,4H),2.98–2.84(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.13–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C23H22Cl2N5O4 +[M+H]+:计算值502.10,实测值502.1。
实施例428：5-((4-(2,4-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06552)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06552)(白色固体，25mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,2H),8.29(s,1H),8.22–8.13(m,2H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝21.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.74(s,2H),3.27–3.16(m,4H),2.95–2.84(m,1H),2.66–2.53(m,3H),2.13–2.02(m,1H),1.30–1.26(m,1H).LCMS(ESI)C23H22Cl2N5O4 +[M+H]+:计算值502.10,实测值502.2。
实施例429：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06553)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06553)(白色固体，18mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.14(s,1H),11.16(s,1H),9.46(s,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,1H),7.28(t,J＝12.8Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.50(d,J＝70.8Hz,3H),3.64–3.53(m,4H),3.14–3.06(m,3H),2.98–2.83(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.14–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C23H24N5O4 +[M+H]+:计算值434.18,实测值434.2。
实施例430：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06554)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06554)(白色固体，28mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.06(s,1H),11.16(s,1H),8.25(s,2H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.16–7.09(m,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.47(d,J＝73.7Hz,4H),3.68(s,6H),3.33–3.13(m,3H),2.97–2.86(m,1H),2.67–2.55(m,2H),2.15–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C24H26N5O4 +[M+H]+:计算值448.20,实测值448.2。
实施例431：5-((4-(3,4-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06555)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06555)(白色固体，30mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),11.16(s,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(t,J＝6.4Hz,2H),7.17–7.03(m,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.58(s,2H),4.11(d,J＝12.0Hz,2H),3.50–3.39(m,4H),3.22(s,2H),2.95–2.85(m,1H),2.66–2.53(m,2H),2.12–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C23H22F2N5O4 +[M+H]+:计算值470.16,实测值470.2。
实施例432：5-((4-(3-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06556)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06556)(白色固体，28mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),11.16(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.03(dd,J＝18.8,6.6Hz,2H),7.15–7.06(m,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.86(s,2H),3.44–3.33(m,4H),3.26(s,2H),3.00–2.83(m,1H),2.66–2.52(m,2H),2.13–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C23H23BrN5O4 +[M+H]+:计算值512.09,实测值512.2。
实施例433：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06617)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06617)(白色固体，13mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72–11.49(m,1H),11.16(s,1H),8.72(d,J＝8.2Hz,1H),8.36(d,J＝6.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(dd,J＝28.1,7.7Hz,2H),7.49–7.35(m,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.55(s,2H),4.19–4.05(m,2H),3.76–3.67(m,4H),2.96–2.83(m,2H),2.68–2.55(m,3H),2.13–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C23H23FN5O4 +[M+H]+:计算值452.17,实测值452.2。
实施例434：5-((4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06618)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06618)(白色固体，36mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.16(s,1H),8.74(s,1H),8.50(d,J＝6.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝22.6,7.6Hz,1H),7.44(d,J＝6.6Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.02(s,2H),3.88–3.79(m,4H),3.40–3.34(m,2H),2.96–2.86(m,1H),2.67–2.55(m,2H),2.18–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C23H23ClN5O4 +[M+H]+:计算值468.14,实测值468.2。
实施例435：5-((4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06619)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-06619)(白色固体，52mg,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),11.16(s,1H),8.25(s,1H),8.17–8.07(m,2H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.19(s,2H),3.54–3.33(m,4H),3.16(s,2H),2.98–2.84(m,1H),2.66–2.53(m,2H),2.13–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C23H23ClN5O4 +[M+H]+:计算值468.14,实测值468.1。
实施例436：5-((4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06620)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06620)(白色固体，35mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),11.16(s,1H),8.20(d,J＝24.2Hz,1H),8.14–8.09(m,1H),8.04(dd,J＝14.2,6.6Hz,2H),7.17–7.08(m,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.88(s,2H),3.27(s,6H),2.96–2.81(m,1H),2.67–2.53(m,2H),2.14–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C23H22ClFN5O4 +[M+H]+:计算值486.13,实测值486.1。
实施例437：5-((4-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06621)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06621)(白色固体，46mg,收率57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.83(s,1H),8.53(d,J＝6.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.98(s,2H),3.49–3.42(m,4H),3.35–3.27(m,2H),2.94–2.84(m,1H),2.68–2.54(m,2H),2.15–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C23H22BrFN5O4 +[M+H]+:计算值530.08,实测值530.1。
实施例438：5-((4-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06622)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06622)(白色 固体，40mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),11.16(s,1H),8.30–8.20(m,2H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,1H),7.18(d,J＝5.5Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.69(s,2H),3.29(s,6H),2.94–2.84(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.14–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C23H22BrClN5O4 +[M+H]+:计算值546.05,实测值546.1。
实施例439：5-((4-(5,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06623)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06623)(白色固体，36mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),11.16(s,1H),8.53(s,1H),8.22(s,1H),8.07(dd,J＝19.6,7.7Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.57(s,2H),4.38(s,2H),3.74–3.44(m,4H),3.22(s,2H),3.00–2.84(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.16–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C22H21Cl2N6O4 +[M+H]+:计算值503.10,实测值503.1。
实施例440：5-((4-(3,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06625)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06625)(白色固体，24mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(d,J＝80.5Hz,1H),11.16(s,1H),8.24(d,J＝9.9Hz,1H),8.15–8.09(m,1H),8.05(q,J＝7.6,4.1Hz,1H),7.59(s,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.59(d,J＝20.3Hz,2H),4.45(s,1H),3.92(s,1H),3.70–3.54(m,2H),3.35–3.15(m,4H),2.95–2.84(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.12–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C22H21Cl2N6O4 +[M+H]+:计算值503.10,实测值503.1。
实施例441：5-((4-(1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06626)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06626)(白色固体，40mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),11.09(s,1H),8.63(s,2H),8.16(s,1H),8.07–7.94(m,2H),5.12(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.58(d,J＝69.4Hz,4H),3.62–3.51(m,2H),3.09(s,4H),2.90–2.76(m,1H),2.61–2.47(m,2H),2.08–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C21H22N7O4 +[M+H]+:计算值436.17,实测值436.2。
实施例442：5-((4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06627)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06627)(白色固体，28mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(d,J＝25.2Hz,2H),8.28(s,1H),8.16–8.06(m,2H),7.76(d,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.60(s,2H),3.63–3.43(m,3H),3.25–3.12(m,2H),2.97–2.83(m,1H),2.67–2.53(m, 2H),2.41–2.18(m,4H),2.15–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C26H25N4O5 +[M+H]+:计算值473.18,实测值473.3。
实施例443：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06628)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06628)(白色固体，3.7mg,收率7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.68(s,1H),8.88(d,J＝14.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.16–7.99(m,2H),6.55(s,1H),5.19(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.52–3.45(m,3H),3.18–3.02(m,3H),2.95–2.85(m,1H),2.66–2.56(m,2H),2.19–1.96(m,4H).LCMS(ESI)C22H23N4O5 +[M+H]+:计算值423.17,实测值423.2。
实施例444：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06629)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06629)(白色固体，26mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,2H),8.28–7.99(m,4H),7.67–7.53(m,1H),7.26(t,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.11(s,2H),3.59–3.47(m,4H),3.47–3.44(m,2H),2.94–2.86(m,1H),2.68–2.56(m,2H),2.16–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C25H23FN5O5 +[M+H]+:计算值492.17,实测值492.2。
实施例445：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异噁唑[4,5-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06630)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06630)(白色固体，30mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),11.15(d,J＝8.7Hz,1H),9.55(s,1H),8.77(d,J＝6.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝7.7,1.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝6.2Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.20(s,2H),3.71–3.66(m,2H),3.43–3.28(m,4H),2.94–2.86(m,1H),2.67–2.55(m,2H),2.12–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C24H23N6O5 +[M+H]+:计算值475.17,实测值475.3。
实施例446：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06631)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06631)(白色固体，26mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36–11.06(m,2H),8.27–7.98(m,5H),7.35(td,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.05(s,2H),3.51–3.44(m,4H),3.34–3.31(m,2H),2.96–2.86(m,1H),2.68–2.56(m,2H),2.14–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C25H23FN5O4S+[M+H]+:计算值508.14,实测值508.2。
实施例447：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3- 二酮(GT-06632)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06632)(黄色固体，37mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.07(s,1H),10.93(s,1H),8.16(s,1H),8.01(dd,2H),7.75(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),7.08(d,J＝9.7,2.2Hz,1H),6.81(td,J＝9.2,2.3Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.87(s,2H),3.34(s,2H),3.25–3.18(m,4H),2.87–2.75(m,1H),2.59–2.44(m,2H),2.08–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C25H24FN6O4 +[M+H]+:计算值491.18,实测值491.2。
实施例448：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06633)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06633)(白色固体，34mg,收率57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.89(s,1H),10.58(s,1H),8.20(d,J＝9.6Hz,1H),8.02(dd,2H),7.61–7.49(m,1H),7.05(td,J＝5.1,2.3Hz,2H),6.84–6.70(m,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.53(s,2H),3.39(d,J＝11.8Hz,2H),3.16–2.92(m,3H),2.89–2.79(m,1H),2.61–2.47(m,2H),2.11–1.88(m,5H).LCMS(ESI)C27H26FN4O4 +[M+H]+:计算值489.19,实测值489.2。
实施例449：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06634)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06634)(白色固体，13mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),11.08(s,2H),10.77(d,J＝98.3Hz,1H),8.24–8.17(m,1H),8.05–7.95(m,2H),7.64(d,J＝45.6Hz,1H),7.29–7.00(m,2H),6.69(t,J＝9.3Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.3Hz,2H),4.62–4.31(m,3H),2.93–2.80(m,3H),2.78–2.70(m,1H),2.61–2.54(m,2H),2.04–1.95(m,2H).LCMS(ESI)C27H24FN4O4 +[M+H]+:计算值487.18,实测值487.3。
实施例450：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06635)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06635)(白色固体，38mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.54(s,1H),8.18(s,1H),8.03(dd,J＝23.7,7.5Hz,2H),7.59(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.19(dd,J＝10.3,2.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.81(t,J＝13.0,5.3Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.53(s,2H),3.63(s,3H),3.41(d,J＝11.5Hz,2H),3.12–3.00(m,2H),2.97–2.77(m,2H),2.62–2.48(m,2H),2.11–1.86(m,5H).LCMS(ESI)C28H28FN4O4 +[M+H]+:计算值503.21,实测值503.2。
实施例451：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)- 基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06636)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06636)(黄色固体，15mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.66(s,1H),8.17(s,1H),8.03(dd,J＝22.6,7.4Hz,2H),7.74(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(dd,J＝10.1,2.3Hz,1H),6.89(td,J＝9.4,2.4Hz,1H),6.06(s,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.71–4.45(m,2H),3.87–3.57(m,6H),2.90–2.69(m,3H),2.61–2.45(m,3H),2.08–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C28H26FN4O4 +[M+H]+:计算值501.19,实测值501.2。
实施例452：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06637)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06637)(黄色固体，23mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.37–8.07(m,4H),7.11–6.81(m,2H),6.58–6.48(m,1H),5.26(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),4.77–4.53(m,3H),3.68–3.63(m,2H),3.35(t,J＝8.4Hz,2H),3.19–3.03(m,2H),3.01–2.89(m,3H),2.73–2.64(m,2H),2.26–2.02(m,4H),1.89(d,J＝11.8Hz,1H).LCMS(ESI)C27H28FN4O4 +[M+H]+:计算值491.21,实测值491.2。
实施例453：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06638)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06638)(白色固体，39mg,收率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),11.22(s,1H),9.24(s,1H),8.41–8.01(m,5H),7.73(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.48(t,J＝9.3Hz,1H),5.26(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.95(s,1H),4.67(s,2H),3.27(s,4H),3.06–2.86(m,2H),2.76–2.68(m,3H),2.38(d,J＝11.7Hz,2H),2.17–2.10(m,1H).LCMS(ESI)C26H25FN5O4 +[M+H]+:计算值490.19,实测值490.2。
实施例454：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06704)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06704)(白色固体，43mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(d,J＝21.3Hz,2H),10.98(s,1H),8.25(s,1H),8.10(dd,J＝25.6,7.6Hz,2H),7.54–7.41(m,1H),6.92–6.77(m,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.53(d,J＝19.5Hz,3H),3.53(d,J＝11.0Hz,2H),3.28–3.05(m,3H),2.95–2.86(m,1H),2.82–2.69(m,2H),2.69–2.54(m,3H),2.13–2.03(m,1H),1.89(d,J＝11.2Hz,2H).LCMS(ESI)C26H25FN5O5 +[M+H]+:计算值506.18,实测值506.1。
实施例455：5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异 吲哚啉-1,3-二酮(GT-06705)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06705)(白色固体，27mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),11.34(s,1H),11.09(s,1H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.28–8.24(m,2H),8.12(d,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(dd,J＝7.9,5.3Hz,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.50(d,J＝4.4Hz,2H),3.41(d,J＝11.2Hz,3H),3.15–2.94(m,4H),2.87–2.80(m,1H),2.58–2.47(m,2H),2.21–2.13(m,2H),2.02(d,J＝11.0Hz,3H).LCMS(ESI)C26H26N5O4++[M+H]+:计算值472.20,实测值472.2。
实施例456：5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06706)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06706)(黄色固体，20mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),11.09(s,1H),10.92(s,1H),8.27–8.18(m,3H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.6Hz,1H),7.11(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.11(s,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.69–4.52(m,2H),3.88–3.68(m,2H),3.59(d,1H),3.26(s,1H),2.92–2.77(m,3H),2.61–2.48(m,2H),2.05–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C26H24N5O4 +[M+H]+:计算值470.18,实测值470.2。
实施例457：5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06707)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06707)(黄色固体，22mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),11.39(s,1H),11.16(s,1H),8.31–8.21(m,3H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.09–8.03(m,1H),7.27–7.07(m,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.41–3.27(m,5H),3.18–3.06(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.69–2.55(m,3H),2.11–2.01(m,1H).LCMS(ESI)C25H25N6O4 +[M+H]+:计算值473.19,实测值473.0。
实施例458：5-((4-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06710)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06710)(白色固体，38mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),11.16(s,1H),8.20(s,1H),8.13–7.95(m,2H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.40(s,1H),3.64–3.46(m,3H),3.37–3.27(m,4H),3.22(t,J＝8.2Hz,2H),3.19–3.12(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.68–2.52(m,3H),2.12–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C24H24ClN6O4S+[M+H]+:计算值527.13,实测值526.9。
实施例459：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06712)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06712)(白色固体，28mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.14(d,J＝12.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.46(s,1H),3.66(s,12H),3.32(t,J＝7.9Hz,3H),3.19(t,J＝8.1Hz,3H),2.96–2.86(m,1H),2.73–2.53(m,3H),2.13–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C28H32N7O5S+[M+H]+:计算值578.22,实测值578.0。
实施例460：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06713)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06713)(黄色固体，35mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),11.16(s,1H),8.22(s,1H),8.06(dd,2H),5.19(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.55(s,3H),3.65(s,10H),3.40–3.32(m,4H),3.27(t,J＝8.1Hz,2H),3.11(t,J＝8.1Hz,3H),2.97–2.86(m,1H),2.65–2.56(m,2H),2.14–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C28H32N7O5S+[M+H]+:计算值578.22,实测值578.0。
实施例461：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06714)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06714)(白色固体，40mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),11.09(s,1H),8.74(s,1H),8.45(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.76(s,2H),4.50(s,2H),3.60(s,6H),2.88–2.80(m,1H),2.61–2.50(m,2H),2.06–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C24H23N6O4S+[M+H]+:计算值491.15,实测值491.0。
实施例462：5-((4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06715)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06715)(白色固体，39mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),11.16(s,1H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.08(dd,J＝21.4,7.7Hz,2H),7.47(d,J＝5.5Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.64(d,J＝59.9Hz,4H),3.76(s,2H),3.29(s,3H),2.98–2.83(m,1H),2.70–2.52(m,3H),2.13–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C24H22ClN6O4S+[M+H]+:计算值525.11,实测值524.9。
实施例463：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06717)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06717)(白色固体，44mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.16(s,1H),8.43– 7.95(m,4H),7.57(s,1H),5.20(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.66(d,J＝64.8Hz,4H),3.75(dd,J＝28.4,23.7Hz,10H),3.33–3.13(m,4H),2.95–2.86(m,1H),2.70–2.52(m,3H),2.13–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C28H30N7O5S+[M+H]+:计算值576.20,实测值576.0。
实施例464：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06718)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06718)(白色固体，26mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),11.16(s,1H),8.26(d,J＝18.9Hz,2H),8.08(dd,J＝25.4,7.5Hz,2H),7.45(s,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.56(s,2H),3.96(s,4H),3.83–3.63(m,6H),3.21–3.09(m,3H),2.93–2.86(m,1H),2.69–2.54(m,3H),2.13–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C28H30N7O5S+[M+H]+:计算值576.20,实测值576.0。
实施例465：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06799)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06799)(白色固体，26mg,收率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),11.16(s,1H),9.47(s,1H),8.26(s,1H),8.16(d,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),4.66(d,J＝75.4Hz,4H),4.17(d,J＝37.4Hz,3H),3.85(s,4H),3.39(s,4H),3.30(s,1H),3.21–3.07(m,6H),2.97–2.86(m,1H),2.66–2.54(m,2H).LCMS(ESI)C28H33N8O4S+[M+H]+:计算值577.23,实测值577.3。
实施例466：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06800)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06800)(白色固体，34mg,收率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),11.16(s,1H),9.49(s,2H),8.25(s,2H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(s,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.58(s,2H),4.14(s,4H),3.27(s,6H),3.19–2.97(m,3H),2.96–2.87(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.11–2.01(m,1H),1.29–1.22(m,1H).LCMS(ESI)C28H31N8O4S+[M+H]+:计算值575.22,实测值575.3。
实施例467：5-((4-(5,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06624)的制备
参照合成方案1的方法，在本领域可理解的适当条件下，制备目标化合物(GT-06624)(白色固体，36mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.16(s,1H),9.06(s,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H), 4.61(s,2H),3.96(s,2H),3.56(s,2H),3.36–3.21(m,4H),2.95–2.85(m,1H),2.66–2.53(m,2H),2.10–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C22H21Cl2N6O4 +[M+H]+:计算值503.10,实测值503.1。
生物活性检测试验
实验试剂和材料
实验方法
细胞培养
在表2的细胞培养基中，在含5％ CO2的37℃培养箱中，分别培养本公开使用的肿瘤细胞。所有细胞在实验前均经STR鉴定为正确细胞并经支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
表2本发明使用的肿瘤细胞和细胞培养基
I.化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)测定
本发明公开的化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)的IC50采用美仑生物公司的CellTiter-Meiluncell发光法细胞活力检测试剂盒进行测定。具体步骤如下：肿瘤细胞以表3的接种密度分别接种在96孔细胞培养板中。第二天，将本发明公开待测化合物进行系列稀释。稀释操作可遵循以下两种方式之一进行：
(1)第一种稀释方法：将本公开待测化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)从最高浓度2000μM开始进行5倍梯度稀释，从高到低共设置9个浓度(2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256、0.00512μM)。随后，吸取本公开待测化合物0.5μL，分别加入到含有待测细胞的96孔板中，每个孔含细胞培养基100μL，每孔中待测化合物的最终测试浓度分别达到10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064、0.000128、0.0000256μM。或
(2)作为替代方案，可以采用第二种稀释方法：将本公开待测化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)从最高浓度100μM开始进行50倍梯度稀释，共设置2个浓度(100μM、2μM)。在96孔板中，每孔加入稀释好的本公开待测化合物与相应的检测试剂，每孔中待测化合物的最终测试浓度分别达到500nM、10nM。试验操作以稀释好的2μM的待测化合物为例介绍如下。
取上述稀释好的本发明公开化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)0.5μL加入 到接种好的100μL细胞中，最终检测化合物浓度为10nM。本发明公开化合物处理细胞一段时间后(处理时间如表3所示)，按照CellTiter-Meiluncell发光法细胞活力检测试剂盒的操作说明书将细胞活性检测试剂加入培养基中进行细胞活性测定。阴性对照为DMSO，对照药为对应的商品化的免疫调节药物(包括来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide))，均采用与本公开化合物相同的处理方式处理细胞。本公开化合物对细胞的生长抑制通过Prism Graphpad软件进行绘制并从中统计本公开化合物IC50，结果列于以下表4-8中。
表3肿瘤细胞的接种程序和处理时间
表4本发明公开化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,nM)





表5本发明公开化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,nM)

注释：符号“-”表示未检测；
在表4-5中，本发明公开的化合物对于肿瘤细胞增殖的抑制活性的IC50数据等级分组：0nM＜A级≤1nM；1nM＜B级≤5nM；5nM＜C级≤10nM；10nM＜D级≤50nM；50nM＜E级≤100nM；100nM＜F级≤500nM；500nM＜G级≤1000nM；1000nM＜H级≤5000nM；5000nM＜I级≤10000nM；10000nM＜J级。
表6：本公开化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性
在表6中，符号6a1、6a2、6a3、6a4、6a5、6a6、6a7、6a8、6a9、6a10和6a11的含义如下：0％<6a1<5％，5％≤6a2<10％，10％≤6a3<15％，15％≤6a4<20％，20％≤6a5<30％，30％≤6a6<40％，40％≤6a7<50％，50％≤6a8<60％，60％≤6a9<80％，80％≤6a10<90％，90％≤6a11≤100％。符号“-”表示未检测。
表7：本公开化合物对人急性T淋巴细胞白血病细胞Molt4增殖的抑制活性
在表7中，符号7a1、7a2、7a3、7a4、7a5、7a6、7a7、7a8、7a9、7a10和7a11的含义如下：0％<7a1<5％，5％≤7a2<10％，10％≤7a3<15％，15％≤7a4<20％，20％≤7a5<30％，30％≤7a6<40％，40％≤7a7<50％，50％≤7a8<60％，60％≤7a9<80％，80％≤7a10<90％，90％≤7a11≤100％。符号“-”表示未检测。
表8：本公开化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖的抑制活性

在表8中，符号8a1、8a2、8a3、8a4、8a5、8a6、8a7、8a8、8a9、8a10和8a11的含义如下：0％<8a1<5％，5％≤8a2<10％，10％≤8a3<15％，15％≤8a4<20％，20％≤8a5<30％，30％≤8a6<40％，40％≤8a7<50％，50％≤8a8<60％，60％≤8a9<80％，80％≤8a10<90％，90％≤8a11≤100％。符号“-”表示未检测。
实验结果显示，本发明公开的化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)对肿瘤细胞的增殖有显著抑制作用(如表4-8所示)，抑制效果优于对应的阳性对照药。
II.蛋白质免疫印迹(Western Blot)测定
使用常规蛋白质免疫印迹法(Western Blot)检测本公开化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)对细胞中靶蛋白表达的影响。
(1)细胞种板和收集蛋白：将细胞密度为1×106个/mL的hPBMC细胞按照PBMC细胞复苏操作说明书(妙顺(上海)生物科技有限公司)进行复苏后，用浓度为500nM和50nM的本公开化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)处理。同时设置阴性对照组(DMSO)，和阳性对照组：对应的商品化的免疫调节药物(来那度胺(lenalidomide))，其均采用与本公开化合物相同的处理方式处理细胞。化合物处理细胞24小时后，收集细胞，加入含有蛋白酶抑制剂的RIPA蛋白裂解液裂解细胞，并置于冰上30分钟，离心。收集上清液，所得上清液为提取的细胞总蛋白。用常规BCA法(Bicinchoninc acid procedure)测定上清液的蛋白浓度。
(2)向收集的上清液加入5X含SDS上样缓冲液，95℃下5分钟变性处理后，进行聚丙烯酰胺凝胶SDS-PAGE电泳，然后转移到硝酸纤维素膜(0.45μM NC膜)上，经封闭液常温封闭1小时，随后按照Cell Signaling Technology公司的抗体说明书进行抗体孵育和显影等操作方法。
半数降解浓度(蛋白降解至50％所对应的药物浓度，即，DC50)读取方法：对比药物处理后对应Western blotting条带的灰度值与空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值，读取灰度值是空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值一半时的药物浓度范围。
DC50值的计算可以采用ImageJ软件读取药物处理后对应Western blotting条带的灰度值。拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半时的药物浓度。
蛋白剩余含量％是指用蛋白降解剂化合物处理细胞后细胞中剩余目的蛋白的含量。
蛋白剩余含量％的计算方法：利用Image J软件读取药物(蛋白降解剂)处理后对应Western blotting条带的灰度值。将药物处理后对应Western blotting条带的灰度值除以内参蛋白对应Western blotting条带的灰度值，所得的商值进行归一化处理，得到经过蛋白降解剂处理后的目的蛋白的相对剩余含量％。
目的蛋白降解率％＝1-目的蛋白剩余含量％
本公开化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)对细胞中底物蛋白表达的影响结果列于以下表II-1中。
表II-1本公开化合物对底物蛋白WEE1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、CK1α和GSPT1的降解结果












注：在表II-1中，A表示0％≤底物蛋白剩余含量≤80％，B表示80％<底物蛋白剩余含量≤100％。
本发明化合物对目标底物蛋白的降解效果如表II-1以及图1所示。从表II-1的实验结果和图1可知，本发明化合物能显著降解底物蛋白(例如WEE1蛋白、IKZF1/2/3蛋白、CK1α蛋白、GSPT1蛋白)。相比于来那度胺，本发明化合物在诱导底物蛋白的降解效率方面有显著性的提升，也可以选择性地诱导降解底物蛋白，从而可以用于治疗与底物蛋白相关的适应症。
III.化合物对CRBN的结合亲和力检测实验：
采用CEREBLON BINDING KITS试剂盒(规格10,000tests；试剂货号：64BDCRBNPEH；供应商CISBIO公司)、通过HTRF(均相时间分辨荧光技术，homogeneous time-resolved fluorescence)方法检测待测化合物的CRBN结合能力，具体方法如下：
1.根据CEREBLON BINDING KITS试剂盒的说明书，对本公开待测化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)和来那度胺进行系列稀释，具体采用diluent#9(1X)溶液作为稀释剂，并设定多个浓度梯度。稀释操作可遵循以下两种方式之一进行：
(1)第一种稀释方法：将本公开待测化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)从最高浓度40μM开始进行5倍梯度稀释，从高到低共设置7个浓度(40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256μM)。随后，在96孔板的每个孔中分别加入已稀释好的本公开待测化合物与相应的检测试剂，每孔中待测化合物的最终测试浓度分别达到10、2、0.4、0.08、0.016、0.0032、0.00064μM。
(2)作为替代方案，可以采用第二种稀释方法：将本公开待测化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)从最高浓度8μM开始进行4倍梯度稀释，共设置2个浓度(8μM、 2μM)。在96孔板中，每孔加入稀释好的本公开待测化合物与相应的检测试剂，每孔中待测化合物的最终测试浓度分别达到2μM、0.5μM。试验操作以稀释好的8μM的待测化合物和来那度胺溶液为例介绍如下。
2.取2.5μL上述稀释好的8μM的待测化合物和来那度胺溶液以及相同体积的diluent#9(1X)溶液(溶剂对照组，Std0)分别加入到96孔板的各孔中。然后，各孔中分别加入2.5μL的人Cereblon WT GST-tagged蛋白溶液。最后，取5μL已均匀混合的Thalidomide-Red试剂和GST Eu抗体工作液加入上述各孔中。各孔中待测化合物和来那度胺的最终测试浓度为2μM。
3.空白对照孔按顺序分别加入2.5μL的diluent#9(1X)溶液，2.5μL的binding buffer溶液以及5μL已均匀混合的Thalidomide-Red试剂和GST Eu抗体工作液。
4.将上述各孔的溶液在室温下密封抚育3小时后用Spark酶标仪(V3.1SP1)的HTRF方法分别检测各孔在发射波长为620nm和665nm时的吸光度值。
采用如下方法计算相应的CRBN结合抑制率：
R化合物＝OD 665nm化合物/OD 620nm化合物-OD 665nm对照/OD 620nm对照
RStd0＝OD 665nm Std0/OD 620nm Std0-OD 665nm对照/OD 620nm对照
抑制率(％)＝(1–R化合物/RStd0)*100
注：OD 665nm化合物是待测化合物各孔在发射波长665nm时的吸光度值
OD 620nm化合物是待测化合物各孔在发射波长620nm时的吸光度值
OD 665nm对照是空白对照孔在发射波长665nm时的吸光度值
OD 620nm对照是空白对照孔在发射波长620nm时的吸光度值
OD 665nmStd0是溶剂对照孔在发射波长665nm时的吸光度值
OD 620nmStd0是溶剂对照孔在发射波长620nm时的吸光度值
结果列于以下表III-1中。
表III-1：本发明化合物(包括但不限于表1化合物和实施例1-467化合物)的HTRF的抑制活性(IC50,μM)


在表III-1中，符号a、b、c、d和e的含义如下：0<a≤0.5μM，0.5μM<b≤1μM，1μM<c≤1.5μM，1.5μM<d<1.9μM，1.9μM≤e≤10μM。
表III-1的结果表明，本公开的新颖化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)相比于来那度胺具有更低或相当的IC50值，或具有更高的抑制率，表现出更强或相当的对CRBN的结合力。
IV.TNF-α活性抑制实验
将PBMCs细胞于37℃，5％ CO2下培养，然后以1×107细胞/每孔接种于96孔板中。测试化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)溶解于DMSO中，并稀释至相应的浓度，使得最终加入细胞培养中DMSO的浓度不超过0.5％。在含有化合物或者不含有化合物的培养基孵育1h后，细胞用脂多糖(LPS；1ng/ml)进行刺激，并继续培养18～20h，然后收集上清液，用无血清的培养基稀释，用ELISA试剂盒测试TNF-α水平，然后Graphpad Prism 7.0计算IC50。
TNF-α表达下调是免疫调剂剂发挥抗肿瘤作用的重要因素。经本发明的化合物处理后，TNF-α水平受到剂量依赖性抑制。
V.本公开化合物的药代动力学研究
使用常规药代动力学实验方法检测本公开化合物的药代动力学性质。
将本公开待测化合物(包括表1化合物和实施例1-467化合物)口服给药至实验动物，评价本公开化合物的药代动力学性质。采用的实验动物可以是药代动力学实验常用的成年健康的啮齿类动物(例如小鼠、大鼠(例如Sprague-Dawley(SD)大鼠)、豚鼠)或非啮齿类动物(兔、犬和猴)等。在本公开中采用的实验动物是小鼠。
实验动物分2组，分别为对照组(采集空白血浆)和口服给药组(给药剂量为10mg/kg或30mg/kg)。给药后在预定采样时间点采集血液样本，例如采血时间点为：给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h。对照组采集空白血浆。
分析前对血浆样品进行前处理：向10μL血浆样品中加入10μL 50％乙腈以及200μL内标溶液(内标溶液为含50ng/ml地塞米松的乙腈溶液)。空白对照组的血浆样品不加内标，补加同体积乙腈。将处理后样品涡旋混匀，离心后，取上清液进行LC-MS/MS进样分析。
制备标准曲线和QC样品后，用LC-MS/MS分析测定待测血浆样品中化合物浓度。根据LC-MS/MS分析测定的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin v8.1非房室模型分别计算待测化合物的药代动力学参数。
结果显示，经口服给药途径施用的本公开的新颖化合物具有良好的药代动力学(DMPK)特性，可以用作为肿瘤病人的治疗药物。
VI.本公开化合物对脂多糖或植物血凝素诱导PBMC释放TNF-α、IL-10、IL-6、IL-1β、IFN-γ、GM-CSF、IL-2和IL-12p40的影响
本研究使用了以下材料：
VI.1试剂和耗材

VI.2方法
VI.2.1细胞复苏与铺板
准备完全培养基，37℃预热备用；从液氮罐取出细胞，用镊子夹取冻存管盖子与瓶身交界线恰好下面位置，浸入37℃温水中，并不时摇动令其尽快融化；吸出细胞悬液，加到含有10mL完全培养基的离心管中，混匀；室温下400g离心10min；弃去上清液，加入完全培养基，计数并调整细胞密度，以75μL/孔接种到96孔板中至每孔细胞数为1×105，高湿度，37℃，5％ CO2培养箱静置培养2h。
VI.2.2化合物的配制及在细胞板中的添加
1)测试化合物用DMSO配制成10mM的储存液。
2)测试化合物以1mM为最高浓度，用DMSO逐步5倍稀释，得到9个浓度梯度的化合物。
3)用培养基将测试化合物稀释至所设置的相应作用终浓度的5倍。
4)按25μL/孔将稀释好的化合物，根据以下布局加入相应细胞孔中。化合物作用终浓度从1μM开始，5倍梯度稀释，共9个浓度点。
5)1h后按25μL/孔将LPS或PHA加入到细胞孔中至LPS的终浓度分别为1μg/mL(TNF-α,IL-10,IL-6,GM-CSF和IL-12p40)、5μg/mL(IL-1β)、50μg/mL(IFN-γ),PHA的终浓度为1μg/mL(IL-2)。
6)细胞板放入高湿度，37℃，5％ CO2培养箱中共孵育24h。
细胞板布局:

VI.2.3检测
(1)离心，吸取培养液上清，按照ELISA Kit说明检测培养液上清中的TNF-α、IL-10、IL-6、IL-1β、IFN-γ、GM-CSF、IL-2和IL-12p40细胞因子。
根据标准曲线计算出样品中TNF-α、IL-10、IL-6、IL-1β、IFN-γ、GM-CSF、IL-2和IL-12p40的浓度，抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的OA(细胞+LPS/PHA+待测化合物)
Ac:阳性细胞对照的OA(细胞+LPS/PHA+DMSO)
Ab:空白对照的OA(细胞+培养基+DMSO)
(2)运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式XY-analysis/Nonlinear regression(curve fit)/Dose response-Inhibition/log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
实验结果表明，本公开化合物可以调节与自身免疫性疾病的细胞因子的产生水平，可用于治疗自身免疫性疾病。
VII.本公开化合物对咪喹莫特诱导小鼠背部银屑病样皮损的药效实验
将本公开化合物(受试物，包括表1化合物和实施例化合物)每天1次连续7天经口灌胃给予至咪喹莫特诱导小鼠，研究本公开化合物对咪喹莫特诱导小鼠背部皮肤银屑病样皮损的药效作用。
将60只C57BL/6J雌性小鼠(购自上海斯莱克实验动物有限责任公司)按照体重平均分成6组，每组10只：
注：ig.经口灌胃；sc.皮下注射；qd.每天一次。
实验动物分组后，所有小鼠背部剃毛，除Control组以外，其余各组动物使用咪喹莫特乳膏局部涂抹，每天1次，连续7天。同时按照上述表格各组分别给予溶剂对照、阳性对照药或受试物，每天1次，连续7天。
观察实验开始和实验过程中每个动物所有的临床症状。2天1次称量动物体重并记录。
评分
皮损大体观评分(PASI法)：造模给药的最后3天，每天1次，观察各组小鼠皮损的变化情况。PASI法：分别对皮损处红斑、鳞屑和浸润增厚程度评分，三者积分相加为总积分。PASI评分标准：0分，无；1分，轻度；2分，中度；3分，重度；4分，极重度。
造模给药的最后3天，每天1次对皮损处拍照。
实验结束后小鼠采用吸入过量CO2法安乐死处死。采用6mm打孔器取背部皮损处3个不同部位的皮肤称重并记录，计算平均重量。
皮损处皮肤组织匀浆，检测IL-23p19、IL-12p40、IL-17、TNF-α的含量。
局部皮损部取材固定后HE染色，并进行病理评分(表皮厚度、表皮细胞角化程度、基层细胞厚度、真皮炎症细胞浸润程度)，评分标准：0分，无；1分，轻度；2分，中度；3分，重度；4分，极重度。
实验数据以Mean±SD表示；两组间数据使用SPSS统计分析，p<0.05认为是有显著性差异。
实验结果表明，本公开化合物对咪喹莫特诱导小鼠背部皮肤银屑病样病变具有改善作用，可用于治疗银屑病。
VIII.本公开化合物对Ⅱ型胶原诱导的CIA模型大鼠的药效实验
将本公开化合物(受试物，包括表1化合物和实施例1-467化合物)每天1次连续21天经口灌胃给予至牛Ⅱ型胶原(Chondrex公司)诱导的Wistar大鼠，研究本公开化合物对该大鼠关节炎模型(CIA)的药效作用。
造模剂配制：
将10mg CⅡ(Immunization Grade Bovine TypeⅡCollagen，购自Chondrex公司)溶解于5mL0.05M醋酸溶液中，使之充分溶解，制成浓度为2mg/mL的溶液，4℃避光放置过夜。试验时在冰浴条件下将2mg/mL的CⅡ溶液与4mg/mL的完全弗氏佐剂(Complete Freund's Adjuvant，CFA，购自Chondrex公司)溶液等体积混合充分乳化成乳剂。
在第0天随机选取10只Wistar大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)作为空白对照Control组，不进行免疫。剩余100只Wistar大鼠尾根部皮内注射等体积混合CⅡ(2mg/mL)和CFA(4mg/mL)制备的乳剂进行第一次免疫。在第7天进行第二次增强免疫。在第10～14天，即在第二次增强免疫后3～7天，发病足AI(Arthritis Index)评分在1～2分时，从造模动物中选取50只，根据体重、足容积和AI评分分成5组，每组10只：

注：ig.经口灌胃；sc.皮下注射
第二次增强免疫后3～7天，待发病足AI评分达到1～2分时开始根据上述表格各组动物经口灌胃(或皮下注射)分别给予溶剂对照、阳性对照药或受试物，每天1次，连续21天。
第二次增强免疫后3天开始，每周2次测量双侧后足足趾容积并记录。
足容积测量：测量前，用记号笔在大鼠踝关节处画线标记位置，仪器内加入干净清水后仪器数值清零准备测量。将大鼠后肢放入水中使踝关节处的标记线位于液体表面，此时踩下脚踏读数，为大鼠足容积。测量结束后再次踩下脚踏清零准备测量下一只。
评分
关节炎指数(AI)：每周2次测量足容积同时对四个足趾肿胀进行评分，每只足0～4分，每只大鼠最高评分为16分。
关节炎指数(Arthritis Index)评分标准：
开始给药记为第0天，给药5天后，即在第5天给药后2h，实验动物颈静脉采集血液，静置30min以上，离心分离血清，-80℃冻存，ELISA法检测血清TNF-α、IL-1β、IL-6。
实验结束后，动物采用吸入过量CO2法安乐死。采集动物脾脏和胸腺，称重并计算脏器系数。
病理检测：取一侧足关节组织于10％中性福尔马林溶液中固定，脱钙后石蜡包埋，用于制备病理切片，HE染色进行病理观察。
观察指标：
1.滑膜炎性细胞(淋巴细胞，浆细胞)浸润；
2.滑膜组织增生；
3.滑膜血管翳；
4.滑膜表面纤维素样坏死物。
评分计数方法：0，1，2，3，4五个级别：“0”未见；“1”轻度；“2”中度；“3”重度；“4”极重度。
实验数据以Mean±SEM表示；两组间数据采用Excel-T test分析，p<0.05认为是有显著性差异。评分数据使用SPSS非参数检验Mann-Whitney U test分析，p<0.05认为是有显著性差异。 实验结果表明，本公开化合物可以调节牛Ⅱ型胶原诱导的CIA模型大鼠的血清炎性因子水平，对大鼠四肢肿胀具有明显的改善作用，可以用于治疗关节炎。
尽管在此已详细描述本发明的优选实施方式，但要理解的是本发明并不局限于这里详细描述和示出的具体结构和步骤，在不偏离本发明的实质和范围的情况下可由本领域的技术人员实现其它的变型和变体。

Claims (24)

  1. 一种式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：
    其中，
    表示单键或双键；
    X表示CH2或C(＝O)；
    (Y)m表示苯环可选地被m个Y基团取代，Y表示氘、C1-C4烷基、卤素或卤代C1-C2烷基，m表示整数0、1、2或3；
    L表示亚甲基、或直链或支链C2-C6亚烷基，所述亚甲基或所述直链或支链C2-C6亚烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；
    R1表示键、O、N(Ra)、N(Ra)S(O)2、S(O)2N(Ra)、含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基，Ra表示氢、氘或C1-C6烷基，所述含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    R2表示杂芳基亚基、亚杂芳基、亚杂环基、(CH2)n-亚芳基或(CH2)n-亚环烷基，其中，n表示整数0、1或2，所述杂芳基亚基、所述亚杂芳基、所述亚杂环基、所述亚芳基或所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    R3表示氢、氘、SRb、Rb、C1-C6卤代烷基、环烷基或含氮的杂环基，Rb表示芳基，所述芳基、所述环烷基或所述含氮的杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    其中，当表示双键时，R1表示含氮的杂环基亚基，R2表示杂芳基亚基；
    当表示单键时，R1表示键、O、N(Ra)、N(Ra)S(O)2、S(O)2N(Ra)或含氮的亚杂环基，R2表示亚杂芳基、亚杂环基、(CH2)n-亚芳基或(CH2)n-亚环烷基。
  2. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，式(I)的结构也是以下式的结构：

    其中，X、Y、L、m、R1、R2和R3如权利要求1中所定义的。
  3. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，式(I)的结构也是以下式的结构：

    其中，X、Y、L、m、R2和R3如权利要求1中所定义的；
    Rc表示氢、氘或C1-C6烷基；
    环A表示含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基，所述含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  4. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，式(I)的结构也是以下式的结构：



    其中，Y、L、m、R2和R3如权利要求1中所定义的；
    Rc表示氢、氘或C1-C6烷基；
    环A表示含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基，所述含氮的亚杂环基或含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  5. 如权利要求1至4任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，Y表示D、F、Cl、Br、I、CF3、CH2F、CHF2、CH2Cl、CHCl2、CF2CF3、CHFCF3、CF2CHF2、CHFCHF2、CH2CF3或CH2CH2Cl。
  6. 如权利要求1至5任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，所述含氮的亚杂环基包括：4至30元含氮的亚杂环基，4至20元含氮的亚杂环基，4至15元含氮的亚杂环基，5至30元含氮的亚杂环基，5至20元含氮的亚杂环基或5至15元含氮的亚杂环基，所述含氮的亚杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  7. 如权利要求1至6任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，所述含氮的杂环基亚基包括：4至30元含氮的杂环基亚基，4至20元含氮的杂环基亚基，4至15元含氮的杂环基亚基，5至30元含氮的杂环基亚基，5至20元含氮的杂环基亚基或5至15元含氮的杂环基亚基，所述含氮的杂环基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  8. 如权利要求1至7任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，所述含氮的亚杂环基的结构包括：
    其中，符号*表示与L的连接点。
  9. 如权利要求1至8任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示杂芳基亚基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、亚环烷基、-CH2-亚芳基、-CH2-亚环烷基、-(CH2)2-亚芳基或-(CH2)2-亚环烷基，其中，所述杂芳基亚基、所述亚芳基、所述亚杂芳基、所述亚杂环基或所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  10. 如权利要求1至8任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，R2表示7至30元杂芳基亚基、亚芳基、5至30元亚杂芳基、4至30元亚杂环基、亚环烷基、-CH2-亚芳基、-CH2-亚环烷基、-(CH2)2-亚芳基或-(CH2)2-亚环烷基，其中，所述亚芳基包括C5-30亚芳基，所述亚环烷基包括C3-30亚环烷基，且所述杂芳基亚基、所述亚芳基、所述亚杂芳基、所述亚杂环基或所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  11. 如权利要求1至10任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，
    所述杂芳基亚基是苯并二氢吡喃基亚基或2,3-二氢喹啉-4(1H)-基亚基，所述杂芳基亚基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    所述亚芳基选自以下基团：亚苯基或亚萘基，所述亚芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    所述亚杂芳基选自以下基团：亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、 亚三嗪基、异噁唑并[4,5-c]吡啶亚基、吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、亚吲哚啉基、亚苯并噻唑基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑亚基、吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、3,4-二氢喹啉亚基、2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪亚基、亚苯并二氢吡喃基、噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶亚基、二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶亚基、5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪亚基、二氢噻吩并[3,2-c]吡啶亚基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶亚基、吡唑并[1，5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1，2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3，2-b]噻唑亚基或苯并[2，1-b]噻唑亚基，所述亚杂芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    所述亚杂环基选自以下基团：亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基或亚二氮杂环庚基，所述亚杂环基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    所述亚环烷基选自以下基团：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、C5-C15亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、双环[2,2,1]庚烷亚基或双环[2,2,1]庚烯亚基，所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  12. 如权利要求1至11任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中，
    所述芳基选自以下基团：苯基或萘基，所述芳基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    所述环烷基选自以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、C5-C15螺环基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、双环[2,2,1]庚烷基或双环[2,2,1]庚烯基，所述环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
    所述含氮的杂环基选自以下基团：氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、二氮杂环庚基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吖丁啶基，所述含氮的杂环基可选地被一个或多个以下基团取 代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  13. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其特征在于，当R1为O、NH、NHS(O)2或S(O)2NH时，R2表示-(CH2)n-亚环烷基，R3表示氢，所述亚环烷基可选地被一个或多个以下基团取代：氘、羟基、氨基、巯基、＝O、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
  14. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其特征在于，当表示双键时，R1为哌啶基亚基或吖丁啶基亚基，R2为苯并二氢吡喃基亚基，R3为氢。
  15. 如权利要求1至12任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其选自：
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(呋喃-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(呋喃-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(呋喃-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯-3-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,4-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,4-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-溴-4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4,5-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,4-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氟-2-羟基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(全氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3,4-二氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-([3,4'-联哌啶]-1-基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3,4-二氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4,5-二氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((2',3'-二氯-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((2',3'-二氟-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1S,4S)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(异噁唑并[4,5-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氟吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(7-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(7-氟-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基亚基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氟萘-1-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(7-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(异喹啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-氟萘-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(异喹啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基亚基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮；
    3-(5-((3-(7-氟喹啉-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(5-氟吲哚啉-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(2-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-(吖丁啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    (1-((1R,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)甲基磺酰胺；
    3-(5-((((1R,4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(呋喃-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯-3-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,4-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4,5-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,4-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-氯-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-溴-4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(6-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4,5-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,4-二氯吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(3-氟-2-羟基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-溴-5-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(全氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(3,4-二氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氯吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氟吡啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-([3,4'-联哌啶]-1-基甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3,4-二氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4,5-二氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-氯-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((2',3'-二氯-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((2',3'-二氟-3,6-二氢-[4,4'-联吡啶]-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((6-(2,3-二氯苯基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(((1R,4R)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(((1S,4S)-5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-(2,3-二氯苯基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((8-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异噁唑[4,5-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟吲哚啉-1-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)甲基) 异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟苯并二氢吡喃-4-亚甲基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟萘-1-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异喹啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-氟萘-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(异喹啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(7-氟苯并二氢吡喃-4-亚甲基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(7-氟喹啉-4-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(5-氟吲哚啉-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吖丁啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3- 二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-异丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-5,6,7,8-四氢化苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊熳并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-(哌啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-(吖丁啶-1-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(2-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(4-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    1-((1R,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)甲基黄酰胺；
    5-((((1R,4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(4-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(3-甲基噻吩-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(4-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(4-((4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-4-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(5,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；和
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(7-氟喹啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-(5,6-二氯哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
  16. 如权利要求1至15中任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其是式(I)所示的化合物的氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸盐、α-D-葡庚糖酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、L-抗坏血酸盐、乳清酸盐、苦味酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、帕莫酸盐、癸二酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、三苯基乙酸盐、2-乙基-丁二酸乙酸盐、碘酸盐、烟酸盐、L-焦谷氨酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、十一烯酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、十二基磺酸盐、磷酸盐、硫氰酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、碳酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、丙酮酸盐、对氯苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、3-羟基-2萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐。
  17. 药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载体。
  18. 根据权利要求17所述的药物组合物，进一步包括至少一种额外的治疗剂。
  19. 根据权利要求18所述的药物组合物，进一步包括至少一种额外的治疗剂，例如用于治疗肿瘤或癌症的治疗剂。
  20. 一种药盒或试剂盒，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17所述的药物组合物。
  21. 根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17至19中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制备用以治疗选自以下疾病或病症的药物：肿瘤或癌症、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。
  22. 一种治疗患者中疾病或病症的方法，其包括给药所述患者治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自肿瘤或癌症、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭和糖尿病。
  23. 根据权利要求21所述的用途或如权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的群组：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、T淋巴细胞白血病、急性T淋巴细胞白血病；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、免疫母细胞T细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、Burkitt's淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌、乳腺管癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱 癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；结核病；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；贫血；小儿再生障碍性贫血；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；和急性肝功能衰竭。
  24. 如权利要求22所述的方法，其中通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔黏膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌肉给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式将权利要求1至16中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求17至19中任一项所述的药物组合物施用至所述受试者。
PCT/CN2024/105487 2023-07-14 2024-07-15 戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物 Pending WO2025016359A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310864822.3 2023-07-14
CN202310864822 2023-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025016359A1 true WO2025016359A1 (zh) 2025-01-23

Family

ID=94281129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/105487 Pending WO2025016359A1 (zh) 2023-07-14 2024-07-15 戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2025016359A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264720A (zh) * 2008-10-29 2011-11-30 细胞基因公司 用于治疗癌症的异吲哚啉化合物
CN110963994A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 中国科学院上海药物研究所 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN111285850A (zh) * 2018-12-06 2020-06-16 中国科学院上海药物研究所 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
WO2023015283A1 (en) * 2021-08-06 2023-02-09 Celgene Corporation Compositions and methods for selective degradation of engineered proteins
WO2023025091A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biofront Ltd (Cayman) Hpk1 degraders, compositions thereof, and methods of using the same
WO2024032689A1 (zh) * 2022-08-10 2024-02-15 标新生物医药科技(上海)有限公司 基于异吲哚啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
WO2024140637A1 (zh) * 2022-12-27 2024-07-04 标新生物医药科技(上海)有限公司 氧代异吲哚啉基取代哌啶二酮衍生物及其应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264720A (zh) * 2008-10-29 2011-11-30 细胞基因公司 用于治疗癌症的异吲哚啉化合物
CN110963994A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 中国科学院上海药物研究所 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN111285850A (zh) * 2018-12-06 2020-06-16 中国科学院上海药物研究所 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
WO2023015283A1 (en) * 2021-08-06 2023-02-09 Celgene Corporation Compositions and methods for selective degradation of engineered proteins
WO2023025091A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Biofront Ltd (Cayman) Hpk1 degraders, compositions thereof, and methods of using the same
WO2024032689A1 (zh) * 2022-08-10 2024-02-15 标新生物医药科技(上海)有限公司 基于异吲哚啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
WO2024140637A1 (zh) * 2022-12-27 2024-07-04 标新生物医药科技(上海)有限公司 氧代异吲哚啉基取代哌啶二酮衍生物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY 24 March 2023 (2023-03-24), XP093262929, Database accession no. 2915679-98-8 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2023066350A1 (zh) Crbn e3连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
BR112020019264A2 (pt) Compostos para tratar doença de huntington
WO2024188209A1 (zh) 新颖的e3泛素连接酶配体、蛋白降解剂及其应用
CN120077051A (zh) Kras抑制剂
CN110945000B (zh) 含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途
WO2017071516A1 (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
WO2024032689A1 (zh) 基于异吲哚啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
WO2024140637A1 (zh) 氧代异吲哚啉基取代哌啶二酮衍生物及其应用
WO2024245443A1 (zh) 基于氧代异吲哚啉基取代的四氢嘧啶二酮的化合物及其应用
WO2025128848A1 (en) Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
WO2025016350A1 (zh) 硫代的戊二酰亚胺基异吲哚啉酮衍生物、含有其的双功能蛋白降解剂及它们的应用
WO2024245444A1 (zh) 氧代异吲哚啉基取代的四氢嘧啶二酮衍生物及其应用
TW202227452A (zh) 氮雜並環化合物、其製備方法、抑制酪氨酸激酶的方法、藥物組成物及其用途
WO2024051766A1 (zh) 基于cereblon蛋白设计的分子胶化合物及其应用
CN118556048A (zh) 基于硫/氧取代戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物及其应用
WO2025016359A1 (zh) 戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物
WO2023217201A2 (zh) 作为Wee1抑制剂的新型嘧啶并杂环类新化合物及其应用
WO2023151635A1 (zh) 基于喹唑啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
WO2025140369A1 (zh) 具有双氮杂环取代的异吲哚啉酮骨架的化合物及其应用
CN114907407A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
WO2025016351A1 (zh) 基于硫代的戊二酰亚胺基异吲哚啉酮骨架的化合物及其应用
JP2022553261A (ja) 寄生虫病の処置のための化合物及び組成物
WO2025026422A1 (zh) 芳基或杂芳基取代的戊二酰亚胺衍生物及其应用
WO2025162225A1 (zh) 具有取代的戊二酰亚胺基异吲哚啉酮新颖骨架的化合物及其应用
WO2025162221A1 (zh) 基于取代的异吲哚啉酮新颖骨架化合物、含有其的双功能蛋白降解剂及它们的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24842349

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1