ES2558710T3 - Ciclosporina no inmunosupresora para el tratamiento de distrofia muscular del anillo óseo - Google Patents
Ciclosporina no inmunosupresora para el tratamiento de distrofia muscular del anillo óseo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2558710T3 ES2558710T3 ES09707226.8T ES09707226T ES2558710T3 ES 2558710 T3 ES2558710 T3 ES 2558710T3 ES 09707226 T ES09707226 T ES 09707226T ES 2558710 T3 ES2558710 T3 ES 2558710T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- csa
- mice
- etval
- meala
- scgd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title description 18
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title description 8
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title description 4
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 14
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 60
- 201000009342 Limb-girdle muscular dystrophy Diseases 0.000 description 32
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 28
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 19
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 15
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 14
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 14
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 14
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 12
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 12
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 10
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000037144 Delta-sarcoglycan-related limb-girdle muscular dystrophy R6 Diseases 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 108010083379 Sarcoglycans Proteins 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 4
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 3
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006308 Sarcoglycans Human genes 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- -1 aminobutyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXMVWUBWIHZLMQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-octylimidazolium Chemical compound CCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 WXMVWUBWIHZLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 2
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000518 sarcolemma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N (2s)-2-(ethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002061 Cardiac Conduction System Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028311 Muscle hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004472 Myostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000030934 Restrictive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000009532 autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2F Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007625 mitochondrial abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008965 mitochondrial swelling Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000012042 muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009756 muscle regeneration Effects 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un undecapéptido cíclico de la siguiente fórmula:**Fórmula** en la que W es MeBmt; X es -Abu; R es (D)-MeAla; Y es N-etilVal (EtVal); Z es Val; Q es MeLeu; T1 es (D)Ala; T2 es MeLeu; y T3 es MeLeu, para el uso en el tratamiento de la distrofia muscular del anillo óseo.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Ciclosporina no inmunosupresora para el tratamiento de distrofia muscular del anillo oseo
La presente invencion se refiere al uso de un derivado de ciclosporina A no inmunosupresor para reducir la induccion de necrosis miofibrilar y degeneracion miofibrilar en un enfermo diagnosticado de distrofia muscular del anillo oseo (LGMD, por sus siglas en ingles), en particular sarcoglicanopatla.
Las distrofias musculares (MD, por sus siglas en ingles) comprenden un grupo diverso de trastornos hereditarios que afectar principalmente al tejido muscular estriado que dan como resultado debilidad muscular progresiva, consuncion y, en muchos casos, muerte prematura. Muchas mutaciones caracterizadas que estan relacionadas causalmente con la MD en seres humanos estan asociadas con alteraciones en las protelnas de union estructurales que fijan las protelnas contractiles subyacentes a la lamina basal, proporcionando rigidez a la membrana del musculo esqueletico (sarcolema), o en protelnas que estabilizan o reparan directamente la membrana celular, tales como, p. ej., sarcoglicano o distrofina.
Las mutaciones hereditarias de genes de sarcoglicano (genes de a-, I3-, y- y 5-sarcoglicano) provocan una enfermedad musculoesqueletica con slndromes heterogeneos, LGMD y uno de sus subgrupos, las sarcoglicanopatlas. Los slndromes o fenotipos de las sarcoglicanopatlas dependen de que gen del sarcoglicano se mute y del tipo de mutaciones geneticas (variante alelica), y muestran cuatro formas de trastornos especlficos: de LGMD tipos 2C, 2D, 2E y 2F (mutaciones de genes de y-, a-, 13- y 5-sarcoglicano, respectivamente) que representan 25% de todos los casos de LGMD diagnosticados. En particular, las diferentes mutaciones observadas especlficamente en el gen de 5-sarcoglicano pueden dar como resultado el trastorno grave de LGMD tipo 2F o LGMD2F (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] N° 601287, genetic mutations: [OMIM] 601411. Emery et al., The Lancet, 2002, 359:687-695).
Los diferentes tipos de LGMD se caracterizan por consuncion y debilidad progresivas con atrofia que implica predominantemente a los musculos de los brazos y las piernas proximos al hombro y la cadera, respectivamente. Los fenotipos patologicos se asemejan a los de los slndromes de distrofia muscular tipo Duchenne o tipo Becker graves. Sin embargo, las ultimas enfermedades implican diferentes mecanismos moleculares y trastornos geneticos. Antes de que estuvieran disponibles diagnosticos de LGMD, los pacientes con LGMD a menudo fueron diagnosticados de distrofia muscular de Duchenne. El comienzo de la enfermedad varla de la primera infancia a la edad adulta con formas cllnicas de leves a graves. Hasta 25% de pacientes muestran formas graves de la enfermedad, desarrollando lordosis lumbar grave, contracturas de los tendones de Aquiles, hipertrofia muscular, cardiomiopatla y defectos de la conduccion cardlaca. La hipertrofia de las pantorrillas o la lengua, la selectividad de la implication muscular y complicaciones cardlacas tardlas estan asociadas mas o menos especlficamente con cada una de las diferentes formas (Daniele et al., Int J. Biochem Cell Biol., 2007; 39:1608-1624). La debilidad progresiva conduce a enfermedad pulmonar restrictiva e hipoventilacion que requiere ventilation asistida. En general, las tasas de morbidez y mortalidad varlan. Con un comienzo temprano, la progresion de la enfermedad hasta la muerte tlpicamente es muy rapida. A menudo, la muerte es una consecuencia de las complicaciones respiratorias.
Hasta la fecha, no esta disponible un tratamiento especlfico para pacientes que sufren cualquiera de los slndromes de LGMD. Un mantenimiento agresivo, p. ej., ortopedia, cirugla y terapia flsica para preservar la funcion muscular, maximiza la capacidad funcional y prolonga la esperanza de vida. Sin embargo, estas medidas no pueden evitar la degeneracion miofibrilar y la presencia posterior de complicaciones respiratorias.
Con el desarrollo de modelos animales que carecen de genes especlficos implicados en la distrofia muscular, esta disponible una mejor comprension de los mecanismos moleculares subyacentes a las sarcoglicanopatlas. Recientemente, se ha observado que las celulas musculares de ratones que carecen de 5-sarcoglicano (ratones scgd-I-) debido a una desactivacion dirigida del gen de 5-sarcoglicano (scgd) son propensas a un incremento en el aflujo celular de calcio. Se supone que la perdida de componentes del complejo distrofina-glicoprotelna (DGC) tal como complejo de distrofina o sarcoglicano da como resultado una alteration fundamental de las propiedades flsicas de la membrana de las celulas musculares y un incremento de la permeabilidad y la penetrabilidad del sarcolema. La activation de los canales de aflujo de calcio desregulados provocada por la inestabilidad y la fragilidad de la membrana puede iniciar una enfermedad distrofica en el musculo esqueletico que conduce a degeneracion miofibrilar e induccion de necrosis miofibrilar.
Parsons et al. (J. Biol. Chem., 2007, 282: 10068-10078) mostraron que la inhibition de la actividad de la serina/treonina protelna fosfatasa calcineurina activada por calcio/calmodulina (calcineurina) mediante elimination genetica disminula la degeneracion y la inflamacion musculoesqueletica y miofibrilar en ratones scgd-I-, y era citoprotectora. No se observaron mejoras analogas en la enfermedad despues de la inhibicion de la actividad de calcineurina en ratones que careclan del gen mdx (mutation del gen de distrofina) usados como modelo para la distrofia muscular de Duchenne aunque se observo un incremento del aflujo de calcio en ambos modelos de distrofia muscular. De hecho, un transgen activado para calcineurina protegla a ratones mdx (Chakkalakal et al., Hum. Mol. Genet., 2004, 13: 379-399; Stupka et al. Acta Neuropathol., 2004, 107: 299-310, pero vease De Luca et aI., Am. J.
Pathol., 2005, 166: 477-489). Parsons et al. identificaron la calcineurina como un objetivo potencial para la terapia de la LGMD. Basandose en sus observaciones, Parsons et al. sugirieron que la inhibicion de la actividad de calcineurina puede proporcionar algun beneficio en tipos seleccionados de enfermedad muscular, tal como distrofia muscular del anillo oseo, y que, por lo tanto, la ciclosporina A (CsA) podrla ser potencialmente beneficiosa.
5 Los mecanismos efectores que provocan degeneracion miofibrilar progresiva inducida por permeabilidad alterada de la membrana en la LGMD no se entienden bien y son objeto de investigaciones activas que pueden proporcionar una base para el desarrollo futuro de nuevas estrategias de tratamiento basadas en el mecanismo para pacientes que sufren este trastorno. En este momento, sin embargo, no hay un metodo eficaz disponible para el tratamiento de pacientes que sufren LGMD. De ahl que haya una necesidad de nuevos enfoques terapeuticos tales como los que 10 se describen en la presente memoria.
El objetivo de la presente invencion es proporcionar a los medicos una terapia para el tratamiento de la induccion y la progresion de necrosis miofibrilar y degeneracion muscular en un paciente que sufre LGMD y, en particular, una sarcoglicanopatla, y mas particularmente LGMD tipo 2F. Esta terapia debe proteger contra la necrosis de musculos esqueleticos distroficos y tambien musculo cardlaco y diafragmatico y debe retrasar la progresion de la enfermedad.
15 Los presentes inventores encontraron sorprendentemente que la administracion de un derivado de ciclosporina A (CsA) no inmunosupresor, que no inhibe calcineurina, a un enfermo que sufre trastornos diagnosticados como LGMD, y, en particular, sarcoglicanopatla, y mas particularmente LGMD tipo 2F, es una terapia eficaz. Observaron que la administracion del derivado de CsA no inmunosupresor [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA reduce la patologla muscular de un enfermo diagnosticado de necrosis miofibrilar, en particular LGMD, y mas particularmente LGMD tipo 2F, y la 20 degeneracion y la progresion de la enfermedad, as! como normaliza la distribucion de areas miofibrilares al reducir la sensibilidad de las mitocondrias a la sobrecarga de calcio latente.
Un enfermo puede ser un ser humano o un mamlfero tal como, p. ej., un raton que muestra un fenotipo de distrofia muscular debido a la eliminacion de un gen o la falta de expresion de un gen responsable del fenotipo de la enfermedad.
25 Por lo tanto, la presente invencion se refiera a un undecapeptido clclico de la siguiente formula:
— w------X-------R-------Y-----Z-----Q-----Ala-----T-\----T2—T3 — MeVal
1 2 3 456 789 10 11
en la que
W es MeBmt;
X es aAbu;
30 R es (D)-MeAla;
Y es N-etilVal (EtVal);
Z es Val;
Q es MeLeu;
T1 es (D)Ala;
35 T2 es MeLeu; y
T3 es MeLeu,
para el uso en el tratamiento de la distrofia muscular del anillo oseo.
El derivado de CsA inmunosupresor adecuado para el uso con la presente invencion tambien se describio en la Solicitud de Patente Internacional WO 2005/021028 de Novartis AG, en las paginas 3-6. [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA fue 40 divulgada por Wenger et al. en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/01715. A la [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA de formula III se le ha asignado el Numero de Registro del CAS 254435-95-5 .
El derivado de CsA no inmunosupresor para el uso en la presente invencion es un undecapeptido clclico descrito por la siguiente formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Formula III
w------X--------R--------Y------Z------Q-----Ala------T<i-----T2—T3 — MeVal
1 2 3 456 789 10 11
en la que
W es MeBmt;
X es aAbu;
R es (D)-MeAla;
Y es N-etilVal (EtVal); Z es Val;
Q es MeLeu;
T1 es (D)Ala;
T2 es MeLeu; y T3 es MeLeu,
y donde MeBmt es N-metil-( 4R)-4-but-2E-en-1-il-4-metil-(L)treonina, aAbu es acido L-a aminobutlrico, D-MeAla es N-metil-D-alanina, EtVal es N-etil-L-valina, Val es L-valina, MeLeu es N-metil-L-Ieucina, Ala es L-alanina, (D)Ala es D-alanina y MeVal es N-metil-L-valina. La numeracion convencional de las posiciones de aminoacidos usada generalmente con referencia a la ciclosporina A se muestra despues de la formula. Se usan nombres compuestos para los derivados de CsA, comprendiendo los nombres compuestos una primera porcion que indica la identidad de residuos que son diferentes de los de la ciclosporina A y que proporciona su posicion, y una segunda porcion marcada como "CsA" que indica que todos los otros residuos son identicos a los de la ciclosporina A. Por ejemplo, [MeIle]4-CsA es una ciclosporina que es identica a la ciclosporina A excepto por que MeLeu en la posicion 4 se reemplaza por MeIle (N-metil-L-isoleucina) .
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un derivado de CsA no inmunosupresor [D-MeAla]3-[EtVal]4- CsA de formula III, para el uso en el tratamiento de LGMD, y, en particular, de sarcoglicanopatla, y mas particularmente de LGMD tipo 2F.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un undecapeptido clclico segun la reivindicacion 1 para el uso en un metodo para prevenir o reducir la degeneracion muscular en un enfermo que sufre LGMD, y, en particular, sarcoglicanopatla, y mas particularmente LGMD tipo 2F, que comprende administrar al enfermo una cantidad eficaz de derivado de CsA no inmunosupresor [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA de formula III. Se entiende que una cantidad eficaz de un derivado de ciclosporina A no inmunosupresor es una cantidad que cuando se administra repetidamente en el transcurso de un regimen terapeutico a un enfermo que sufre LGMD, y, en particular, sarcoglicanopatla, y mas particularmente LGMD tipo 2F, da como resultado una respuesta cllnica objetiva tal como una mejora, estabilizacion o ralentizacion en la progresion de la enfermedad. Cuando se administra oralmente, una cantidad eficaz para una administracion diaria o de tres veces a la semana estara entre aproximadamente 1 mg/kg (peso corporal) y aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Por via intravenosa, la dosificacion correspondiente indicada puede ser de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg.
Por otra parte, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica para el uso en la prevencion o la reduccion de la degeneracion muscular en un enfermo que sufre LGMD, y, en particular, sarcoglicanopatla, y mas particularmente LGMD tipo 2, que comprende una cantidad eficaz de un derivado de CsA no inmunosupresor [D-MeAla]3-[EtVal]4- CsA de formula III, un portador farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, un excipiente y un diluyente. Tlpicamente, el diluyente es agua. Excipientes que se anaden tlpicamente a formulaciones parenterales incluyen un agente isotonico, un tampon u otro agente de control del pH, y un conservante. Las composiciones pueden comprender otros ingredientes activos tales como un antibiotico, un glucocorticoide, un corticosteroide tal como, p. ej., prednisona.
La presente invencion se explicara adicionalmente a continuacion con la ayuda de los siguientes dibujos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
- la Fig. 1 (a) representa la hinchazon de referenda, medida como absorbancia a 540 nm, de mitocondrias de musculo esqueletico de ratones geneticamente intactos de 6 semanas de edad (Wt) (barra blanca) y ratones scgd-I- (barra negra). Se combinaron mitocondrias del grupo de musculos plantares, el cuadriceps y tibial anterior. Segun se indica por la menor medida de absorbancia, las mitocondrias procedentes de musculos de ratones scgd-I- estaban mas hinchadas en la referencia que las mitocondrias de ratones Wt.
- La Fig. 1(b) representa cambios en la hinchazon mitocondrial despues de 10 minutos de tratamiento con calcio (Ca2+) o PEG-3350 (PEG) medidos como diferencias de absorbancia a 540 nm entre mitocondrias no tratadas y tratadas procedentes de ratones geneticamente intactos de 6 semanas de edad (Wt) (barra blanca) y ratones scgd-I- (barra negra). Se combinaron mitocondrias del grupo de musculos plantares, el cuadriceps y tibial anterior.
- La Fig. 2(a) representa la reduccion de la patologla muscular despues de la administracion de D-[MeAla]3-[EtVal]4- CsA en ratones scgd-I-. Se midieron las relaciones de peso del musculo (MW, por sus siglas en ingles) a longitud de la tibia (TL, por sus siglas en ingles) (MW/TL) en el gastrocnemio (Gastroc.), el cuadriceps (Cuad.), el tibial anterior (TA, por sus siglas en ingles) y el musculo cardlaco de ratones geneticamente intactos (Wt) tratados bien con vehlculo (barra blanca) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra negra) o de ratones scgd-I- tratados bien con vehlculo (barra gris o de la segunda a la ultima barra del grupo) o D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra punteada o ultima barra del grupo). La D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA evita un incremento en el peso del musculo en ratones Scgd-/-, incremento que esta asociado con la enfermedad.
- La Fig. 2(b) representa la reduccion de la patologla muscular despues de la administracion de D-[MeAla]3-[EtVal]4- CsA en ratones Scgd-/- observados en secciones representativas tenidas con hematoxilina y eosina de cuadriceps de ratones geneticamente intactos (Wt) y ratones scgd-I- tratados con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA. Tambien se muestran testigos con vehlculo correspondientes.
- La Fig. 2(c) representa la reduccion de la patologla muscular despues de la administracion de D-[MeAla]3-[EtVal]4- CsA en ratones scgd-I- segun se determina por la cuantificacion de areas fibroticas en secciones tenidas con tricromo del diafragma (Diaf.), el tibial anterior (TA), el gastrocnemio (Gastroc.), el cuadriceps (Cuad). Se determinaron secciones de ratones geneticamente intactos (Wt) tratados bien con vehlculo (barra blanca) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra negra) y de ratones scgd-I- tratados bien con vehlculo (barra gris o de la segunda a la ultima barra del grupo) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra punteada o ultima barra del grupo). La D- [MeAla]3-[EtVal]4-CsA reducla la fibrosis en ratones scgd-I-.
- La Fig. 3(a) representa la reduccion de la heterogeneidad de areas fibrosas en musculo de ratones scgd-I- despues de la administracion de D-[MeAla13-[EtVal]4-CsA segun se determina por la cuantificacion de la distribucion de areas fibrosas en el (musculo) tibial anterior. El estudio inclula ratones geneticamente intactos (Wt) tratados bien con vehlculo (barra blanca) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra negra) y ratones scgd-I- tratados bien con vehlculo (barra gris o de la segunda a la ultima barra del grupo) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]-CsA (barra punteada o ultima barra del grupo). ("<" significa "inferior a", ">" significa "superior a"). El tratamiento con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA normalizaba la heterogeneidad de las areas fibrosas en ratones scgd-I-.
- La Fig. 3(b) representa la reduccion de la heterogeneidad de areas fibrosas en musculo de ratones scgd-I- despues de la administracion de D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA segun se determina por la cuantificacion de la distribucion de areas fibrosas en el gastrocnemio. Se incluyeron en el estudio ratones geneticamente intactos (Wt) tratados bien con vehlculo (barra blanca) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra negra) y ratones scgd-I- tratados bien con vehlculo (barra gris o de la segunda a la ultima barra del grupo) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]-CsA (barra punteada o ultima barra del grupo). ("<" significa "inferior a", ">" significa "superior a"). El tratamiento con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA normalizaba la heterogeneidad de las areas fibrosas en ratones scgd-I-.
- La Fig. 3(c) representa la reduccion de la heterogeneidad de areas fibrosas en musculo de ratones scgd-I- despues de la administracion de D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA segun se determina por la cuantificacion de la distribucion de areas fibrosas en el cuadriceps. Las medidas se llevaron a cabo sobre ratones geneticamente intactos (Wt) tratados bien con vehlculo (barra blanca) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra negra) y ratones scgd-I- tratados bien con vehlculo (barra gris o de la segunda a la ultima barra del grupo) o bien con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA (barra punteada o ultima barra del grupo). ("<" significa "inferior a", ">" significa "superior a"). El tratamiento con D-[MeAla]3-[EtVal]4- CsA normalizaba la heterogeneidad de las areas fibrosas en ratones scgd-I-.
Si el aumento de la concentracion de calcio sirve como un iniciador de la LGMD a traves de necrosis miofibrilar, un numero de efectores dependientes del calcio ulteriores pueden estar implicados potencialmente como factores causales. Por ejemplo, un incremento del calcio puede conducir a necrosis miotubular a traves de la activacion de la proteasa calpalna activada por calcio, una protelna de senalizacion implicada crlticamente en la regeneracion del musculo esqueletico despues de una lesion y la diferenciacion de celulas del musculo esqueletico.
Parsons et al. (2007) mostraron en un modelo de raton de LGMD que la inhibicion de la actividad de serina/treonina protelna fosfatasa calcineurina activada por calcio/calmodulina (calcineurina) mediante eliminacion genetica
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
disminula la degeneration y la inflamacion musculoesqueletica y miofibrilar, es decir, mejoraba la patologla del musculo esqueletico. Este no es el caso en un modelo de Duchenne en ratones, en el que la inhibition de calcineurina por CsA era perjudicial para la patologla muscular (Stupka et al., Acta Neuropathol, 2004, 107: 299310). Esta discrepancia en las consecuencias de la inhibicion de la actividad de calcineurina en diferentes distrofias caracterizadas por concentraciones elevadas de calcio en celulas musculares se debe presumiblemente a sus diferentes eliminaciones geneticas respectivas que implican y que afectan a diferentes alteraciones de la membrana de las celulas musculares y diferentes rutas de serialization .
Otro mecanismo importante que conduce a necrosis celular es la sobrecarga de calcio mitocondrial, que de forma secundaria aumenta la generation de especies reactivas de oxlgeno (ROS, por sus siglas en ingles) y promueve adicionalmente la MPT (transition de la permeabilidad mitocondrial, por sus siglas en ingles). El incremento del calcio subsarcolemico tambien puede promover un incremento local en las especies reactivas de oxlgeno (ROS) que conduce a mayores defectos en la membrana celular y a la entrada de calcio adicional, promoviendo ademas la necrosis y/o la apoptosis celular.
Se llevaron a cabo experimentos para probar experimentalmente la existencia de una conexion causal entre la falta del gen scgd, la degeneracion progresiva de miofibras y la necrosis y/o la apoptosis celular inducidas por disfuncion mitocondrial.
Para determinar si la disfuncion mitocondrial inducida por calcio puede iniciar y conducir la degeneracion progresiva de miofibras asociada con la LGMD, los presentes inventores compararon mitocondrias aisladas de musculo esqueletico distrofico de ratones scgd-I- y ratones geneticamente intactos. Las mitocondrias aisladas mediante homogeneizacion en un tampon que contiene sacarosa (sacarosa 250 mM, Tris 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM) procedentes del grupo de musculos plantares, el cuadriceps y el tibial anterior se suspendieron despues de los lavados y la centrifugation en tampon isotonico (KCl 120 mM, Tris 10 mM (pH 7,4), KH2PO4 5 mM) y se probaron en un ensayo de hinchazon. Este ensayo consistla en la incubation de mitocondrias aisladas con CaCl2 200 pM (hinchazon) o PEG-3350 al 5% (p/v) (contraction). La hinchazon produce una reduction y la contraction un incremento en la absorbancia a 540 nm. Los resultados se presentan como medias ± EEM (error estandar de las medias) (Fig. 1 (a) y Fig. 1 (b)). Se uso una prueba de la t de Student de dos muestras y los valores solo se consideraban significativos cuando p < 0,05.
Las mitocondrias aisladas de musculo esqueletico de ratones scgd-I- se hinchaban en la referencia en comparacion con las de ratones geneticamente intactos. Tambien era refractarias a la hinchazon adicional mediante calcio exogenamente aplicado y no mostraban una inversion en la hinchazon de referencia (Fig. 1(a) y Fig. 1 (b)). Esta insensibilidad de las mitocondrias de ratones scgd-I- a calcio adicional indicaba que estaban hinchadas y eran patologicas, de acuerdo con efectos patologicos ulteriores tales como una respuesta pseudohipertrofica en el gastrocnemio y el cuadriceps a las 6 semanas de edad, hipertrofia que esta asociada con la inflamacion tisular, una reduccion intensa en los pesos musculares con el envejecimiento en comparacion con los ratones geneticamente intactos, un incremento caracterlstico en la nucleacion central de miofibras que indica regeneration debida a degeneracion en marcha y numerosos ciclos de degeneracion/regeneracion, y una desestabilizacion de la membrana muscular danada por exceso de calcio.
Los hallazgos anteriores sugieren intensamente que un proceso de MPT dependiente del calcio subyace a la degeneracion progresiva de miofibras asociada con la LGMD, aunque la anormalidad mitocondrial latente puede no ser predictiva de la gravedad del slndrome cllnico. En principio, la cadena patogena de episodios ulteriores a la lesion genetica se puede interrumpir mediante un farmaco apropiado. Por ejemplo, la perdida de la actividad de
miostatina puede mejorar la LGMD en ratones scgd-I- al reducir la fibrosis e inducir la regeneracion muscular. Se
presento que la inhibicion de actividad de calcineurina producla efectos analogos. Segun los nuevos hallazgos analizados anteriormente y los presentados bajo los Ejemplos 1 y 2, la modulation de los ciclos de degeneracion/regeneracion y la reduccion de la degeneracion del musculo esqueletico en un modelo de LGMD en ratones se pueden alcanzar a traves de la normalization de la funcion mitocondrial. Estos hallazgos de los inventores permiten un nuevo tratamiento farmacologico de pacientes afectados por LGMD, tratamiento que se dirige a la funcion mitocondrial pero no a la actividad de calcineurina y no provoca inmunosupresion.
Segun esto, la presente invention se refiere al uso del derivado de CsA no inmunosupresor D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA, para prevenir o reducir la degeneracion muscular en un enfermo que sufre LGMD. El derivado de CsA no inmunosupresor tambien se puede usar para normalizar la funcion mitocondrial en mitocondrias preparadas a partir de biopsias musculares de un enfermo que sufre LGMD. Un hallazgo de la tolerancia a la sobrecarga de calcio en
tales mitocondrias servira como un indicador de que el tratamiento del paciente con un derivado de CsA no
inmunosupresor sera eficaz para reducir la gravedad de la enfermedad.
El compuesto activo, es decir, el derivado de ciclosporina A no inmunosupresor usado para tratar pacientes que sufren LGMD, se puede administrar mediante cualquier via convencional. Se puede administrar parenteralmente, p. ej., en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, o en la forma de formulaciones inyectables de liberation retardada. Preferiblemente, se administrara oralmente en la forma de soluciones o suspensiones para beber,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
comprimidos o capsulas. Composiciones farmaceuticas para administracion oral que comprenden el derivado de ciclosporina A no inmunosupresor [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA se describen en los Ejemplos. Tales composiciones farmaceuticas comprenden tlpicamente el derivado de ciclosporina A no inmunosupresor de eleccion y una o mas sustancias portadoras farmaceuticamente aceptables. Portadores farmaceuticos adecuados se describen, p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), que es un texto de referencia estandar en esta especialidad. Tlpicamente, estas composiciones son concentradas y se necesita que se combinen con un diluyente apropiado, p. ej., agua, antes de la administracion. Las composiciones farmaceuticas para administracion parenteral tlpicamente tambien incluyen uno o mas excipientes. Excipientes opcionales incluyen un agente isotonico, un tampon u otro agente de control del pH, y un conservante. Estos excipientes se pueden anadir para mantener la composicion y para obtener intervalos preferidos de pH (aproximadamente 6,5-7,5) y osmolaridad (aproximadamente 300 mosm/l).
Ejemplos adicionales de formulaciones de ciclosporina para administracion oral se pueden encontrar en las Pat. EE. UU. N° 5.525.590 y 5.639.724 y la Sol. Pat. EE. UU. 2003/0104992. Por via oral, la dosificacion indicada de un derivado de ciclosporina A no inmunosupresor para la administracion diaria o tres veces por semana puede ser de aproximadamente 1 mg/kg (peso corporal) a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Por via intravenosa, la dosificacion correspondiente puede ser de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. Se entiende que una cantidad eficaz del derivado de ciclosporina A no inmunosupresor es una cantidad que, cuando se administra repetidamente en el transcurso de un regimen terapeutico a un paciente de LGMD, da como resultado una respuesta cllnica objetiva tal como una mejora, estabilizacion o ralentizacion en la progresion de la enfermedad. Tal respuesta cllnica se puede determinar, p. ej., mediante una prueba de fuerza isometrica cuantitativa (QIS, por sus siglas en ingles). La QIS permite la evaluacion de la fuerza muscular de un modo objetivo con la ayuda de un equipo de transduccion de presion y registro. Alternativamente, la normalizacion de las tasas de apoptosis se puede determinar en biopsias musculares mediante metodos bioqulmicos e inmunohistoqulmicos conocidos por los expertos en la especialidad. Finalmente, se puede utilizar una electromiografla que muestra un patron muscular en lugar de uno neurogenico, que se puede cuantificar.
Numerosos factores seran tenidos en cuenta por un medico cuando se determinan dosis de ensayo para probar la eficacia de una composicion farmaceutica de la invencion que comprende el derivado de ciclosporina A no inmunosupresor [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA. Entre estos sor principales la toxicidad y la semivida del derivado de ciclosporina A no inmunosupresor. Factores adicionales incluyen la talla del paciente, la edad del paciente, el estado general del paciente (incluyendo ventilacion mecanica, fase cllnica de la enfermedad, la gravedad de los slntomas), la presencia de otros farmacos en el paciente, y similares. Una tanda de tratamiento requerira la administracion repetida de una composicion farmaceutica de la invencion. Tlpicamente, una dosis de farmaco adecuada se administrara aproximadamente una vez al dla. Debido a la naturaleza genetica de la enfermedad, puede ser necesario continuar el tratamiento durante un perlodo de tiempo prolongado, posiblemente a lo largo de la vida del paciente.
Actualmente no se conoce un tratamiento farmacologico eficaz de la LGMD. Los pacientes son apoyados mediante vacunacion contra la gripe o una infeccion neumococica, y cualquier infeccion es tratada agresivamente con antibioticos. De ahl que las composiciones farmaceuticas de la presente invencion puedan comprender uno o mas de otros ingredientes activos ademas del derivado de ciclosporina A no inmunosupresor, tales como, por ejemplo, uno o mas antibioticos. El derivado de ciclosporina A no inmunosupresor y este otro ingrediente activo se pueden administrar conjuntamente como parte de la misma composicion farmaceutica o se pueden administrar separadamente como parte de un regimen de dosificacion apropiado disenado para obtener los beneficios de todos los ingrediente activos. El regimen de dosificacion, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos especlficos de cada agente activo dependeran de la combinacion especlfica de agentes activos empleada, el estado del paciente que se trate y otros factores analizados en la seccion previa. Tales ingredientes activos adicionales se administraran generalmente en cantidades iguales a aquellas para las que se sabe que son eficaces como agentes terapeuticos individuales. Las dosificaciones aprobadas por la FDA para tales agentes activos que han recibido aprobacion de la FDA para la administracion a seres humanos estan disponibles publicamente.
La invencion se elabora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan con propositos de ilustracion para un experto en la especialidad, y no pretenden limitar el alcance de la invencion que se describe en las reivindicaciones. Asl, no se debe considerar que la invencion se limite a los ejemplos proporcionados.
Ejemplos
Ejemplo 1: Estabilizacion del dano inducido por calcio en la membrana muscular y reduccion de la progresion y la patologla de la distrofia muscular
Para estabilizar el dano inducido por calcio en la membrana muscular y reducir la progresion de la enfermedad provocada por numerosos ciclos de degeneracion/regeneracion, ratones scgd-I- fueron tratados con D-[MeAla]3-
5
10
15
20
25
30
35
40
[EtVal]4-CsA.
Los ratones scgd-I- fueron tratados mediante administracion subcutanea bien de D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA en una dosis de 50 mg/kg/dia o bien de vehiculo (formulacion que no contiene el ingrediente activo D-[MeAla]3-[EtVal]4- CsA), empezando a las 4 semanas de edad y terminando a las 10 semanas de edad. Diferentes musculos disecados, es decir, gastrocnemio, cuadriceps, tibial anterior y musculos cardiacos, se pesaron y se determinaron las relaciones de peso del musculo (MW) a longitud de la tibia (TL) (MW/TL). Los resultados de la Fig. 2 (a) y la Fig. 2 (c) se presentan como medias ± EEM (error estandar de las medias). Se uso un ANOVA unidireccional para comparar las medias entre 3 o mas grupos independientes. Se aplico una prueba post hoc de Newman-Keuls siempre que se efectuaran comparaciones multiples usando InStat 3.0 (programa GraphPad de Science Inc.). Los valores se consideraban significativos cuando p<0,05.
En respuesta a los numerosos ciclos de degeneracion/regeneracion, los ratones scgd-I- inicialmente presentaban musculos esqueleticos hipertroficos como se observa en enfermos que sufren LGMD. La administracion de D- [MeAla]3-[EtVal]4-CsA en ratones scgd-I- daba como resultado una reduccion en la patologia muscular observada como una reduccion de respuestas de pseudohipertrofia en musculos esqueleticos de ratones scgd-I- tratados (Fig. 2 (a)). La reduccion de la hipertrofia musculoesqueletica era aproximadamente 1,3 veces en el gastrocnemio (Gastroc.), el cuadriceps (Cuad.) y el tibial anterior (TA) y aproximadamente 1,2 veces en el musculo cardiaco (Corazon) de ratones scgd-I- tratados con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA en comparacion con animales tratados con vehiculo.
La patologia reducida en los ratones scgd-I- tratados con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA tambien se observo en frotis histologicos de cuadriceps (Fig. 2 (b)). Se aprecio una mejora en la organizacion y la normalizacion miofibrilares de distribuciones de areas fibrosas en frotis histologicos de ratones scgd-I- tratados con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA sobre ratones geneticamente intactos o ratones scgd-I- tratados con vehiculo.
El porcentaje de fibrosis se determino por medio de un ensayo bioquimico que cuantificaba el contenido de hidroxiprolina (Parsons et al., Am. J. Pathol., 2006,168: 1975-1985) en los musculos diafragma (Diaf.), tibial anterior (TA), gastrocnemio (Gastroc.) y cuadriceps (cuad.) de ratones geneticamente intactos y scgd-I- tratados o no tratados con D-[MeAla]3-[EtVal]-CsA. El tratamiento de los ratones scgd-I- con D-[MeAla]3-[EtVaI]4-CsA reducia la fibrosis en los diferentes musculos - en aproximadamente 1,5% a 3,5% (Fig. 2 (c)).
Ejemplo 2: Normalizacion de la distribucion de fibras pequenas y grandes y reduccion de los ciclos de degeneracion/regeneracion en musculos esqueleticos de ratones scgd-I- despues del tratamiento con D-[MeAla]3- [EtVal]4-CsA
El tratamiento con D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA de ratones scgd-I- normalizaba parcialmente las distribuciones de areas fibrosas en los musculos tibial anterior (Fig. 3(a)), gastrocnemio (Fig. 3(b) y cuadriceps (Fig. 3(c)), indicando una reduccion de los ciclos de degeneracion/regeneracion. A los ratones scgd-I- se les administro subcutaneamente bien D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA en una dosis de 50 mg/kg/dia o bien vehiculo durante 6 semanas. Los analisis histologicos de las fibras de los tres musculos esqueleticos de ratones scgd-I- mostraban incrementos significativos en las poblaciones de fibra de diametro pequeno ( <200 pm2) con relacion a los ratones geneticamente intactos, indicando un incremento en el numero de fibras que se regeneran, los ciclos de degeneracion/regeneracion en marcha y la progresion de la enfermedad. La administracion de la D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA no inmunosupresora a ratones scgd-I- reducia la tasa de regeneracion de las fibras y normalizaba parcialmente la distribucion de fibras pequenas y grandes. Se observaban menos fibras pequenas en ratones scgd-I- tratados mediante D-[MeAla]3-[EtVal]4-CsA no inmunosupresora en comparacion con los ratones scgd-I- que solo recibian vehiculo.
Ejemplo 3: Formulaciones orales de [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA.
Las cantidades se expresan como % p/p.
Ejemplo A:
[D-MeAla]3 -[EtVal]4 -CsA 10
Glycofurol 75 35.95
Miglycol 812 18
Cremophor RH40 35,95
a-Tocoferol 0,1
- Ejemplo B:
- [D-MeAla13 -[EtVal]4-CsA
- 10
- Tetraglicol
- 2
- Captex 800
- 2
- Nikkol HCO-40
- 85,9
- Butilhidroxitolueno (BHT)
- 0,1
- Ejemplo C:
- [D-MeAla]3 -[EtVal]4 -CsA
- 10
- Glycofurol 75
- 39,95
- Miglycol 812
- 14
- Cremophor RH40
- 36
- Butilhidroxianisol (BHA)
- 0,05-0,1
- Ejemplo D:
- [D-MeAla]3 -[EtVal]4 -CsA
- 10
- Tetraglycol
- 10
- Myritol
- 5
- Cremophor RH40
- 74,9
- A-Tocoferol
- 0,1
- Ejemplo E:
- [D-MeAla]3 -[EtVal]4 -CsA
- 10
- Etanol
- 9
- Propilenglicol
- 8
- Cremophor RH40
- 41
- Monolinoleato de glicerol
- 32
Para los componentes individuales de las formulaciones A-D y para los metodos de preparacion, vease la Sol. Patente Britanica N° 2.222.770.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES510151. Un undecapeptido ciclico de la siguiente formula:w-------X--------R--------Y------Z------Q------Ala---------------T2—T3 — MeVal1 2 3 456 789 10 11en la queW es MeBmt;X es aAbu;R es (D)-MeAla;Y es N-etilVal (EtVal);Z es Val;Q es MeLeu;T1 es (D)Ala;T2 es MeLeu; y T3 es MeLeu,para el uso en el tratamiento de la distrofia muscular del anillo oseo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2008/000292 WO2009098533A1 (en) | 2008-02-08 | 2008-02-08 | Non -immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy |
| WOPCT/IB2008/000292 | 2008-02-08 | ||
| PCT/IB2009/000204 WO2009098577A2 (en) | 2008-02-08 | 2009-02-05 | Non-immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2558710T3 true ES2558710T3 (es) | 2016-02-08 |
Family
ID=39951648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09707226.8T Active ES2558710T3 (es) | 2008-02-08 | 2009-02-05 | Ciclosporina no inmunosupresora para el tratamiento de distrofia muscular del anillo óseo |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100323972A1 (es) |
| EP (1) | EP2249860B8 (es) |
| JP (1) | JP5536673B2 (es) |
| KR (1) | KR101633772B1 (es) |
| CN (1) | CN101939021B (es) |
| AU (1) | AU2009211129B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0908376A8 (es) |
| CA (1) | CA2713416C (es) |
| CY (1) | CY1120000T1 (es) |
| DK (1) | DK2249860T3 (es) |
| EA (1) | EA021701B1 (es) |
| ES (1) | ES2558710T3 (es) |
| HR (1) | HRP20151413T1 (es) |
| HU (1) | HUE026567T2 (es) |
| IL (1) | IL207477A (es) |
| MA (1) | MA32129B1 (es) |
| MX (1) | MX2010008533A (es) |
| PL (1) | PL2249860T3 (es) |
| PT (1) | PT2249860E (es) |
| RS (1) | RS54494B1 (es) |
| SI (1) | SI2249860T1 (es) |
| TN (1) | TN2010000342A1 (es) |
| UA (1) | UA101177C2 (es) |
| WO (2) | WO2009098533A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201005483B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3128192B2 (ja) | 1995-12-06 | 2001-01-29 | 信越化学工業株式会社 | アリルトリアルコキシシラン化合物の製造方法 |
| CN105056207A (zh) * | 2007-01-04 | 2015-11-18 | 德比奥法姆国际股份有限公司 | 用于治疗Ullrich先天性肌营养不良的非免疫抑制性环孢霉素 |
| WO2011141891A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Use of cycloundecadepsipeptide compounds |
| WO2013169616A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Novartis Ag | Pharmacokinetic modulation with alisporivir |
| AR090964A1 (es) | 2012-05-09 | 2014-12-17 | Novartis Ag | Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE40987E1 (en) * | 1998-07-01 | 2009-11-17 | Debiopharm S.A. | Cyclosporin with improved activity profile |
| ATE313557T1 (de) * | 2001-04-20 | 2006-01-15 | Debiopharm Sa | Modifiziertes, als medikamentvorstufe anwendbares cyclosporin und dessen verwendung |
| JP4892486B2 (ja) * | 2004-10-01 | 2012-03-07 | デビオファーム ソシエテ アノニム | Ｃ型肝炎感染の治療のための［ｄ−ｍｅａｌａ］３−［ｅｔｖａｌ］４−シクロスポリンの使用、及び当該［ｄ−ｍｅａｌａ］３−［ｅｔｖａｌ］４−シクロスポリンを含む医薬組成物 |
| PT1853296E (pt) * | 2005-01-10 | 2012-09-26 | Debiopharm Sa | Utilização de um undecapeptídeo cíclico para a preparação de um medicamento para administração em situações de miocardia isquêmica |
| CN105056207A (zh) * | 2007-01-04 | 2015-11-18 | 德比奥法姆国际股份有限公司 | 用于治疗Ullrich先天性肌营养不良的非免疫抑制性环孢霉素 |
-
2008
- 2008-02-08 WO PCT/IB2008/000292 patent/WO2009098533A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-02-05 PT PT97072268T patent/PT2249860E/pt unknown
- 2009-02-05 EA EA201070945A patent/EA021701B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-05 HR HRP20151413TT patent/HRP20151413T1/hr unknown
- 2009-02-05 US US12/866,844 patent/US20100323972A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-05 PL PL09707226T patent/PL2249860T3/pl unknown
- 2009-02-05 HU HUE09707226A patent/HUE026567T2/hu unknown
- 2009-02-05 AU AU2009211129A patent/AU2009211129B2/en not_active Ceased
- 2009-02-05 CN CN2009801043707A patent/CN101939021B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-05 EP EP09707226.8A patent/EP2249860B8/en active Active
- 2009-02-05 ES ES09707226.8T patent/ES2558710T3/es active Active
- 2009-02-05 SI SI200931348T patent/SI2249860T1/sl unknown
- 2009-02-05 UA UAA201010796A patent/UA101177C2/ru unknown
- 2009-02-05 CA CA2713416A patent/CA2713416C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-05 JP JP2010545572A patent/JP5536673B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-05 WO PCT/IB2009/000204 patent/WO2009098577A2/en not_active Ceased
- 2009-02-05 KR KR1020107019296A patent/KR101633772B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-05 RS RS20160008A patent/RS54494B1/sr unknown
- 2009-02-05 MX MX2010008533A patent/MX2010008533A/es active IP Right Grant
- 2009-02-05 DK DK09707226.8T patent/DK2249860T3/en active
- 2009-02-05 BR BRPI0908376A patent/BRPI0908376A8/pt not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-21 TN TNP2010000342A patent/TN2010000342A1/fr unknown
- 2010-07-30 ZA ZA2010/05483A patent/ZA201005483B/en unknown
- 2010-08-08 IL IL207477A patent/IL207477A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-01 MA MA33133A patent/MA32129B1/fr unknown
-
2016
- 2016-01-11 CY CY20161100018T patent/CY1120000T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2558710T3 (es) | Ciclosporina no inmunosupresora para el tratamiento de distrofia muscular del anillo óseo | |
| RU2462262C2 (ru) | Неиммуносупрессорный циклоспорин для лечения врожденной миопатии ульриха | |
| US20250332221A1 (en) | Methods and compositions for treating muscle disease and disorders | |
| US9327011B2 (en) | Neurotrophic peptides for the treatment of tauopathies | |
| AU2014269028A1 (en) | Angiotensins in muscular dystrophy | |
| ES2247329T3 (es) | Prevencion de muerte celular utilizando segmentos de proteinas fibrilares neurales. | |
| US10973869B2 (en) | Methods of treating cardiomyopathy associated with genetic disorders | |
| HK1148665B (en) | Non-immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy | |
| Simmons | 5-Ht1f receptor agonism for the treatment of spinal cord injury | |
| WO2024142211A1 (ja) | 認知症治療薬 | |
| HK1137364A (en) | Non-immunosuppressive cyclosporin for treatment of ullrich congenital muscular dystrophy |