ES2558339T3

ES2558339T3 - Utilización de xenón para tratar la hipersensibilidad al dolor

Info

Publication number: ES2558339T3
Application number: ES10732700.9T
Authority: ES
Inventors: Baptiste Bessiere; Guy Simonnet
Original assignee: Universite Victor Segalen Bordeaux 2; LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
Current assignee: Universite Victor Segalen Bordeaux 2; LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
Priority date: 2009-08-04
Filing date: 2010-07-13
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2030-07-13
Also published as: US8632821B2; JP2013501017A; WO2011015428A1; FR2948878A1; US20120128789A1; PT2461816E; EP2461816B1; EP2461816A1; JP6009353B2; CA2767479C; CA2767479A1; FR2948878B1

Abstract

Mezcla gaseosa que contiene oxígeno (O2) y una proporción en volumen del 20 al 70% de xenón (Xe) para utilización como medicamento inhalable destinado a prevenir o tratar una hipersensibilidad al dolor postoperatorio o postraumático en un ser humano o animal, siendo dicha hipersensibilidad al dolor del tipo que se manifiesta por una hiperalgesia o una alodinia.

Description

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DESCRIPCION

Utilizacion de xenon para tratar la hipersensibilidad al dolor

La presente invencion se refiere a la utilizacion de xenon para el tratamiento o prevencion de la hipersensibilidad al dolor y en consecuencia de la cronicidad del dolor.

Se sabe que como resultado de una inflamacion, o de una lesion tisular o nerviosa, se desarrollara un proceso de sensibilizacion al dolor que conducira a una hipersensibilidad al dolor. Esto se traduce en la aparicion de hiperalgesia, es decir, una respuesta exagerada a una estimulacion nociceptiva y/o de alodinia, es decir una sensacion dolorosa evocada por un estimulo no nociceptivo, y a un dolor persistente, como se recoge en los artfculos de C. Woolf et al., Neuronal plasticity: increasing the gain in pain, Science, 288, 1765-9 (2000); J. Scholz et al., Can we conquer pain?, Nat. Neurosci. 5 Suppl, 1062-7 (2002); y O. Wilder-Smith et al., Postoperative hyperalgesia: its clinical importance and relevance, Anesthes., 104, 601-7 (2006).

En el sistema nervioso central (SNC), varios estudios experimentales y clmicos han mostrado un papel cntico de los aminoacidos excitadores en la sensibilizacion al dolor postraumatico por medio de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) como se recoge en la revista B. Chizh et al., NMDA antagonists and neuropathic pain -Multiple drug targets and multiple uses, Current Pharmaceutical Design, 11, 2977-94 (2005).

El fenomeno de sensibilizacion al dolor posterior a una inflamacion o a una lesion tisular o nerviosa, que se manifiesta por una hiperalgesia o una alodinia y un aumento del dolor, se considera ahora como el mecanismo clave del origen del desarrollo de dolores postoperatorios y cronicos, como recogen F. Perkins et al., Chronic pain as an outcome of surgery. A review of predictive factors. Anesthesiology 93, 1123-33 (2000); o por W. Macrae, Chronic pain after surgery. British Journal of Anaesthesiology, 87, 88-98 (2001).

En particular, durante las anestesias generales, es habitual administrar a los pacientes agentes hipnoticos volatiles o intravenosos, o sustancias analgesicas por via intravenosa u opioides. Se pueden citar especialmente los siguientes productos anestesicos que se utilizan comunmente en anestesia, tales como fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentamilo u otros opioides.

Sin embargo, se ha observado que estos opioides volatiles o por via intravenosa inducen y/o amplifican las hiperalgesias postoperatorias, lo que se traduce en una sensibilidad al dolor de los pacientes con intensidad creciente despues de la operacion. Ademas, se ha demostrado que esta mayor sensibilidad al dolor inducida por los opioides esta relacionada con la hiperactividad del receptor NMDA, como recogen los artfculos de Simonnet et al., Opioid-induced Hyperalgesia: abnormal or normal pain?. Neuroreport, 14, 1-7, (2003); y Angst et al., Opioid-induced Hyperalgesia, Anesthesiology, 104: 570-87, (2006).

Este efecto es notable durante un largo periodo, que puede llegar hasta 1 ano, y por consiguiente conduce a una disminucion de la calidad de vida de los pacientes, ya que seran mas sensibles al dolor durante este tiempo.

Para tratar de solucionar este problema, el documento FR-A-2914633 ha propuesto la utilizacion de una mezcla gaseosa que contiene oxfgeno (O2) y de 2 a 10% en volumen de xenon (Xe) para prevenir o minimizar las hiperalgesias post-operatorias en los seres humanos.

En efecto, el xenon que es un antagonista de los receptores NMDA, como mostro N. Franks et al., How does xenon produce anaesthesia?. Nature, 396, 324, (1998), tiene un efecto analgesico agudo, como recordo D. Ma et al. Xenon exserts age-independent antinociception in Fischer rats, Anesthesiology. 100, 1313-8, (2004), y S. Petersen-Felix et al., Comprarison of the analgesic potency of xenon and nitrous oxide in humans evaluated by experimental pain; Br. J. Anaesth. 81, 742-7 (1998).

Por tanto, dado que los receptores NMDA tienen un papel cntico importante en la sensibilizacion al dolor inducido por traumatismos y amplificado por los opioides, se puede utilizar esta propiedad para prevenir o tratar la hipersensibilidad al dolor, gracias a las propiedades antagonistas a los receptores NMDA del xenon utilizado como agente farmacologico.

Sin embargo, la solucion propuesta por FR-A-2914633 no es ideal debido a que las concentraciones de xenon son demasiado bajas y por consiguiente no permiten obtener un tratamiento realmente eficaz que permita prevenir o tratar la hipersensibilidad al dolor.

Por otra parte, el documento WO-A-02/22141 ensena la utilizacion de xenon como protector cardiovascular, sedante, analgesico.

Ademas, D. Ma et al., Xenon exerts age-independent antinociception in Fisher rats, mayo de 2004, Anesth., Vol. 100, N° 5, paginas 1313-1318 muestran que la accion analgesica del xenon es independiente de la edad de los pacientes, incluido el feto o el recien nacido, por lo que S. Petersen-Felix et al., Comparison of the analgesic potency of xenon and nitrous oxide in humans evaluated by experimental pain, NoV. 1998, Brit. J. of Anesth., vol. 81, N° 5, pp. 742747, comparan los efectos analgesicos del xenon con los del N2O.

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Un objeto de la invencion es mejorar la eficacia del tratamiento o prevenir la hipersensibilidad al dolor en los seres humanos, es decir, espedficamente el hombre, la mujer, los ninos, los recien nacidos y los ancianos, es decir, permitir evitar, frenar o disminuir la aparicion de este fenomeno nefasto de la hiperalgesia o alodinia postoperatoria en pacientes.

Una solucion de acuerdo con la invencion es una mezcla gaseosa que contiene oxfgeno (O2) y una proporcion entre 20 y 70% en volumen de xenon (Xe) para utilizacion como medicamento inhalado destinado a prevenir o tratar una hipersensibilidad al dolor postoperatorio o postraumatico en seres humanos o animales, manifestandose dicha hipersensibilidad al dolor en la aparicion de hiperalgesia o alodinia.

Segun el caso, la mezcla gaseosa de la invencion puede comprender una o mas de las siguientes caractensticas:

- la proporcion de xenon esta comprendida entre 22 y 60% en volumen,

- la proporcion de xenon esta comprendida entre 25 y 60% en volumen,

- esta constituida unicamente de oxfgeno y xenon o de aire y xenon,

- contiene, ademas, nitrogeno, helio, NO, N2O, kripton, argon o neon,

- contiene una proporcion en volumen de oxfgeno comprendida entre 15 y 25%,

- la hipersensibilidad al dolor es del tipo postoperatorio o postraumatico y es inducida por al menos un opioide,

- esta acondicionada a una presion superior a 2 bares en un recipiente a presion, en particular una bombona de gas,

- la mezcla gaseosa esta acondicionada a una presion superior a 100 bares en una bombona de gas.

La invencion tambien se refiere a la utilizacion de una mezcla gaseosa segun la invencion que contiene oxfgeno (O2)

y xenon (Xe) en una proporcion comprendida entre 20 y 70% en volumen, para fabricar un medicamento inhalable destinado a prevenir o disminuir una hiperalgesia en seres humanos o animales.

La invencion se refiere tambien a un metodo para tratar o prevenir la hiperalgesia en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente por inhalacion, una mezcla gaseosa de oxfgeno y xenon segun la invencion.

Gracias a la mezcla gaseosa de la invencion, se puede luchar eficazmente contra el o los efectos nefastos de una hiperalgesia postoperatoria o postraumatica.

La invencion se comprendera mejor a partir de los ejemplos y la descripcion siguientes, con relacion a las figuras anexas entre las que:

- la Figura 1A ilustra (para 25% de presion sobre la pata inflamada, mientras inflamada.

- la Figura 2A ilustra (para 50% de presion sobre la pata inflamada, mientras inflamada.

Ejemplos

Con el fin de mostrar la eficacia de la mezcla gaseosa de acuerdo con la invencion en la prevencion de hiperalgesias postraumaticas, se utilizo un modelo de dolor inflamatorio en ratas, a saber ratas macho Sprague-Dawley, en el marco de estudios preclmicos.

Un producto inflamatorio, carragenina (0,2 mL de solucion salina con 1% de carragenina), se inyecto por via subcutanea en la planta de la pata trasera de una rata.

Se analizaron dos concentraciones en volumen de xenon, a saber:

- una mezcla gaseosa ternaria formada por 25% de Xe + 25% de N2 + 50% de O2 y

- una mezcla gaseosa binaria formada por 50% de Xe + 50% de O2.

El umbral nociceptivo, es decir, el umbral del dolor, se evaluo utilizando el ensayo de vocalizacion por presion de una pata (Randall-Selitto), en el que se aplican presiones crecientes (medidas en gramos) a la pata trasera de una rata hasta que comienza a gritar.

Xe) el umbral de percepcion del dolor por una rata cuando se ejerce una que la Figura 1B ilustra (para 25% de Xe) este umbral para una pata no

Xe) el umbral de percepcion del dolor por una rata cuando se ejerce una que la Figura 2B ilustra (para 50%dde Xe) este umbral para una pata no

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Mas espedficamente, el dfa 0 (D0), el producto inflamatorio, es decir, carragenina (Car), se inyecto en una pata trasera de las ratas.

La exposicion por inhalacion de las ratas a los gases comenzo 1 h 45 min despues de la inyeccion de Car y duro 1 h 45 min. El umbral nociceptivo se evaluo 1 h 30 min, 2 h 30 min, 3 h, 3 h 30 min y 4 h 30 min despues de la inyeccion de Car y una vez al dfa hasta retorno al umbral nociceptivo basal.

Las ratas se repartieron en grupos como sigue:

: Control Invencion

Ensayo 1 (Figura 1): Carragenina/aire Carragenina/25% de Xenon

Ensayo 2 (Figura 2): Carragenina/50% de Xenon

Despues de una inyeccion del producto inflamatorio (Car), las ratas desarrollaron una hiperalgesia que duro 4 dfas para la pata inflamada y 2 dfas para la pata no inflamada. Esta hiperalgesia retardada era el resultado principalmente de un proceso de sensibilizacion al dolor que depende de NMDA.

Los resultados obtenidos (veanse las Figuras) muestran que:

- el xenon tiene un efecto analgesico durante su administracion y que un contenido del 50% (Fig. 2A) es mas eficaz que un contenido del 25% (Fig. 1A).

- el xenon tiene un efecto anti-hiperalgesico (drculo en las Figuras) puesto que:

- el xenon al 25% reduce fuertemente la hiperalgesia retardada sobre la pata inflamada (Fig. 1A): 2 dfas frente a 4 dfas para el control (aire/Car).

- el xenon al 50% previene totalmente la hiperalgesia retardada sobre las patas inflamadas y no inflamadas (Fig. 2A y 2B).

Esto demuestra que el xenon previene el proceso de sensibilizacion al dolor gracias a sus propiedades anti- hiperalgesicas frente a la hiperalgesia retardada en la pata inflamada.

Ademas, el xenon previene tambien completamente la hiperalgesia retardada sobre las patas no inflamadas, lo que indica un efecto central del xenon sobre la sensibilizacion al dolor.

El xenon es por consiguiente utilizable como medicamento preventivo de la hiperalgesia postraumatica y del dolor cronico.

La mezcla gaseosa de la invencion que contiene oxfgeno O2 y una proporcion en volumen del 20 al 70% de xenon es utilizable por consiguiente en el marco de un metodo de prevencion o tratamiento terapeutico, en el que la mezcla gaseosa se administra por inhalacion para prevenir o tratar una hipersensibilidad al dolor en un ser humano o animal, especialmente en el hombre, la mujer o el nino, en particular una hiperalgesia postoperatoria o postraumatica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Mezcla gaseosa que contiene oxfgeno (O2) y una proporcion en volumen del 20 al 70% de xenon (Xe) para utilizacion como medicamento inhalable destinado a prevenir o tratar una hipersensibilidad al dolor postoperatorio o postraumatico en un ser humano o animal, siendo dicha hipersensibilidad al dolor del tipo que se manifiesta por una

5 hiperalgesia o una alodinia.
2. Mezcla gaseosa para utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la proporcion de xenon esta comprendida entre 22 y 60% en volumen.
3. Mezcla gaseosa para utilizacion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que la proporcion de xenon esta comprendida entre 25 y 60% en volumen.

10 4. Mezcla gaseosa para utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que esta constituida

unicamente por oxfgeno y xenon o por aire y xenon.
5. Mezcla gaseosa para utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que contiene, ademas, nitrogeno, helio, NO, kripton, argon o neon.
6. Mezcla gaseosa para utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 3 o 5, caracterizada por que contiene una 15 proporcion en volumen de oxfgeno comprendida entre 15 y 25%.
7. Mezcla gaseosa para utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que la hipersensibilidad al dolor es inducida por al menos un opiode.
8. Mezcla gaseosa para utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que esta acondicionada a una presion superior a 2 bares en un recipiente a presion, principalmente una bombona de gas.

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