ES2553165T3

ES2553165T3 - Preparación de un antibiótico cristalino de ácido fusídico

Info

Publication number: ES2553165T3
Application number: ES06805540.9T
Authority: ES
Inventors: Jan Jensen; Niels Rastrup Andersen
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-30
Publication date: 2015-12-04
Anticipated expiration: 2026-10-30
Also published as: HK1124616A1; PL1945654T3; AU2006310873B2; US20090131389A1; CN101351471A; RU2418806C2; AU2006310873A1; RU2008121958A; WO2007051468A3; KR20140079867A; WO2007051468A2; CA2627740C; IL190880A0; EP1945654A2; MY148124A; DK1945654T3; US8933063B2; JP2009513683A; KR101463402B1; CN101351471B

Abstract

Ácido fusídico cristalino caracterizado por exhibir un ángulo de reflexión de (2θ) a 22.7 (±0.1) excediendo en 30% con respecto al pico de intensidad más grande en un difractograma en polvo de rayos X (XRD) y excediendo la ausencia de ángulos de reflexión (2θ) en el rango de 10.2-12.0 (±0.1) en 5% con respecto al pico de intensidad más grande.

Description

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DESCRIPCIÓN

Preparación de un antibiótico cristalino de ácido fusídico Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una novedosa forma cristalina de ácido fusídico, con su preparación, composiciones farmacéuticas que la contienen, y con el uso de dicha forma cristalina de ácido fusídico que puede ser utilizada como medicamento en el tratamiento de enfermedades infecciosas.

Antecedentes de la invención

El ácido fusídico [CAS6990-06-3] [Nature, Vol. 193, No. 4819, p. 987, 1962] el cual puede ser aislado a partir del caldo de fermentación de Fusidium coccineum, es el compuesto más activo como antibiótico de los fusidanos y es el único fusidano utilizado clínicamente en el tratamiento de enfermedades infecciosas. El ácido fusídico (Fucidin®) se utiliza clínicamente para el tratamiento de infecciones severas por estafilococos, particularmente en infecciones en huesos y articulaciones, tanto en la forma aguda como en la no tratable de la enfermedad (The Use of Antibiotics, 5th Ed., A. Kucers and N.McK. Bennett (Eds.), Butterworth 1997, pp. 580-587, y referencias citadas en las mismas.

imagen1

Ácido fusídico

Aunque el ácido fusídico es lo más comúnmente usado contra estafilococos, también es utilizado contra varias otras especies gram-positivas. El valor clínico del ácido fusídico es debido a su eficiente distribución en los diversos tejidos, bajo grado de toxicidad y de reacciones alérgicas, y la ausencia de resistencia cruzada con otros antibióticos usados clínicamente. El ácido fusídico es usado ampliamente en terapia local para un cierto número de infecciones en la piel y el ojo causadas por estafilococos. Generalmente se da en combinación con antibióticos comunes tales como penicilinas, eritromicinas o clindamicina. También ha sido utilizado como una alternativa a la vancomicina para el control del Clostridium difficile. En comparación con los estafilococos, varios otros cocos gram-positivos son frecuentemente menos susceptibles al ácido fusídico. Como ejemplo, las especies de estreptococos generalmente son hasta 100 veces menos sensibles al ácido fusídico que los estafilococos [Kuchers et al.; supra]. Otras bacterias sensibles incluyen cocos anaeróbicos gram-positivos, tales como Peptococos y Peptoestreptococos spp., bacterias aeróbicas o anaeróbicas grampositivas, tales como Corynebacterium diphtheríae, Clostridium tetani, Clostridium ditficile y Clostridium perfringens. Las bacterias gram-negativas son resistentes excepto Neisseria spp. y Legionella pneumophila. El fármaco es altamente potente contra M.leprae tanto intracelular como extracelular.

La forma sólida, tal como la forma cristalina, de una sustancia farmacéutica o de un ingrediente farmacéutico activo utilizado en formulaciones farmacéuticas o medicamentos, es importante con base en la solubilidad, tasa de disolución, higroscopicidad, biodisponibilidad, y diferencias de estabilidad entre las diferentes formas sólidas. Así la existencia de diversas formas sólidas, tales como polimorfismo o pseudopolimorfismo puede afectar las propiedades de la calidad del producto farmacéutico.

Por lo tanto, una forma cristalina específica, que incluye solvatos e hidratos, puede ser preferible sobre otra. Adicionalmente ciertas formas pueden ser preferibles dependiendo de la formulación y/o aplicación específicas. Por ejemplo, las propiedades de un fármaco, tales como la tasa de disolución del ingrediente activo, pueden ser ajustadas

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mediante la selección apropiada de una cierta forma cristalina, o mezclas de las mismas.

En una formulación farmacéutica comercial, el ácido fusídico es comercializado actualmente [véase Monographs ¡n the European Pharmacopeia 5.0] como un hemihidrato, el cual es la única forma de hemihidrato que ha sido descrita.

La Patente GB 930,786 divulga sales de ácido fusídico con bases orgánicas e inorgánicas, solvatos de ácido fusídico, a saber un solvato con benceno y un solvato con metanol. Esta patente divulga adicionalmente una forma de ácido fusídico no especificada con bandas de absorción IR (KBr) a 1265, 1385, 1695, 1730 y 3450 cm'1 y que tiene una rotación específica [a]D22 de menos 9 grados (solución al 1% en CHCI3) obtenible por cristalización del solvato con metanol del ácido fusídico, desde éter. Sin embargo, esta forma es distinta de la forma de la presente invención como es evidente en el espectro de IR representado en GB 930,786 el cual indica que esta forma realmente corresponde a la forma de hemihidrato comercializada actualmente.

También se han divulgado solvatos y sales de ácido fusídico en la Patente Británica GB 999,794. La Patente ES 2208110 divulga dos formas cristalinas libres de solventes de ácido fusídico denominadas Forma I y Forma II, y un hemihidrato cristalino llamado forma III el cual es idéntico al hemihidrato comercializado actualmente, respectivamente. Las formas cristalinas fueron identificadas y caracterizadas por espectroscopia IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X y puntos de fusión.

La Patente WO 96/03128 divulga tabletas que contienen una forma de sal de sodio del ácido fusídico y la WO 86/03966 describe una composición en gel oftálmico que comprende una forma indefinida de un ácido fusídico suspendido.

Resumen de la invención

La presente invención provee sorprendentemente una novedosa forma cristalina de ácido fusídico y un proceso para la preparación de dicho ácido fusídico cristalino.

En un aspecto, esta invención se relaciona con ácido fusídico cristalino caracterizado por exhibir una o más de las siguientes características a)-f), respectivamente:

a) un espectro Raman con transformadas de Fourier (FT-NIR) que exhibe uno o más de los siguientes picos de intensidad en 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120, u 86 (± 3 cm'1), respectivamente;

b) un espectro de infrarrojo con transformadas de Fourier con reflectancia total atenuada (FTIR-ATR) que exhibe uno o más de los siguientes picos de reflectancia total atenuada a 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690, o 656 (± 3 cm"1), respectivamente;

c) un espectro de infrarrojo cercano (FT-NIR) que exhibe uno o más de los siguientes picos de absorbancia a 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996; 4889, 4831,4680, 4365, 4306, o 4067 (± 5 cm'1), respectivamente;

d) un difractograma en polvo de rayos X (XRD) que exhibe uno o más de los siguientes ángulos de reflexión 20 (± 0.1) a 7.2, 9.3, 9.9, 12.6, 13.1, 14.3, 14.7, 14.9, 15.4, 16.7, 17.9, 18.1, 18.5, 18.9, 19.5, 20.8, 21.8, 22.7, 23.5, 24.0, 24.4, 25.3, 26.0, 26.6, 26.8, 28.2, 28.9, o 29.7, respectivamente;

e) un espectro de RMN en estado sólido 13C CP/MAS que exhibe una o más de las siguientes resonancias a 173.9, 169.3, 146.1, 137.0, 133.3, 120.6, 76.2, 71.1, 69.1, 49.7, 49.4, 45.0, 39.9, 38.5, 36.9, 35.8, 34.5, 32.7, 30.9, 29.5, 28.0, 26.5, 20.7, 20.0, 18.0, o 16.9 (± 0.5) ppm, respectivamente; o

f) uno o más de los siguientes datos experimentales de difracción de rayos X en cristal individual: sistema cristalino = monoclínico, grupo espacial = P21, a [A] = 12.2, b [A] = 8.0, c [A] = 13.9, a [°] = 90 (3 [°] = 94, y [°] = 90, volumen de celda [A3] = 1360, o Z = 2, respectivamente.

En aún otro aspecto, esta invención se relaciona con ácido fusídico cristalino aislado, de la presente invención, tal como se definió más arriba el cual tiene una pureza polimórfica de al menos 80%, tal como 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100%.

En aún otro aspecto, esta invención se relaciona con ácido fusídico aislado, de la presente invención, tal como se definió

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más arriba el cual tiene un grado de cristalinidad de al menos 80%, tal como 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100%.

En aún otro aspecto, esta invención se relaciona con una mezcla o composición de formas cristalinas de ácido fusídico, que incluye pseudopolimorfos de ácido fusídico, que comprenden ácido fusídico cristalino de la presente invención como se definió más arriba.

En aún otro aspecto, está invención se relaciona con una mezcla o una formulación que comprende ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba el cual comprende adicionalmente ácido fusídico hemihidrato cristalino.

En aún otro aspecto, esta invención se relaciona con el uso de ácido fusídico de la presente invención para la manufactura de ácido fusídico hemihidrato.

En aún otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para la preparación de ácido fusídico hemihidrato cristalino, comprendiendo dicho método la etapa de cristalizar ácido fusídico de la presente invención en un solvente o mezcla de solventes adecuados.

En aún otro aspecto, esta invención se relaciona con ácido fusídico cristalino como se definió más arriba para uso en terapia.

En aún otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende ácido fusídico cristalino como se describió más arriba junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En aún otro aspecto, está invención se relaciona con el uso de ácido fusídico cristalino como se describió más arriba para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, mejora o profilaxis de infecciones.

En aún otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para la preparación de ácido fusídico cristalino tal como se describió más arriba, comprendiendo dicho método la etapa de desolvatar ácido fusídico hemihidrato, por ejemplo, en un solvente adecuado o mezclas de tales solventes.

En aún otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la preparación de ácido fusídico cristalino tal como se describió más arriba, comprendiendo dicho método las etapas de

e) disolver ácido fusídico en acetonitrilo, acrilonitrilo, adiponitrilo, benzonitrilo, propanonitrilo, o mezcla de dichos solventes, opcionalmente con calentamiento;

f) enfriar o concentrar la solución obtenida en la etapa a);

g) permitir que el ácido fusídico cristalino de la presente invención cristalice;

h) aislar el ácido fusídico cristalino de la presente invención.

En aún otro aspecto, está invención se relaciona con un método para la preparación de ácido fusídico cristalino tal como se describió más arriba, comprendiendo dicho método las etapas de

j) mezclar ácido fusídico con un solvente en el cual el ácido fusídico cristalino de la presente invención tal como se describió más arriba es esencialmente insoluble o ligeramente soluble.

k) almacenar o agitar la mezcla obtenida en la etapa j) opcionalmente con calentamiento seguido por enfriamiento, hasta que se obtiene una suspensión en la cual los cristales suspendidos consisten esencialmente de ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba;

l) aislar el ácido fusídico cristalino como se describió más arriba, de la suspensión.

En aún otro aspecto, está invención se relaciona con un método para preparar una formulación farmacéutica, comprendiendo dicho método la etapa de mezclar ácido fusídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones indicadas anteriormente con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

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Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una gráfica que muestra el espectro Raman (FT-NIR-Raman) del ácido fusídico cristalino de la presente invención. El eje Y muestra la intensidad Raman y el eje X el número de onda (crrf1).

La figura 2 es una gráfica que muestra el espectro Infrarrojo (FTIR-ATR) del ácido fusídico cristalino de la presente Invención. El eje Y muestra las unidades de reflectancla total atenuada y el eje X el número de onda (cm-1).

La figura 3 es una gráfica que muestra el espectro de Infrarrojo cercano (FT-NIR) del ácido fusídico cristalino de la presente invención. El eje Y muestra la absorbancia y el eje X el número de onda (cnrf1).

La figura 4 muestra el dlfractograma en polvo de rayos X (XRD) del ácido fusídico cristalino de la presente invención. El eje Y muestra la intensidad absoluta y el eje X el ángulo 20.

La figura 5 muestra una gráfica ORTEP de la forma del ácido fusídico de la presente invención.

La figura 6 muestra el espectro de RMN en estado sólido 13C CP/MAS del ácido fusídico cristalino de la presente

invención.

La figura 7 es una gráfica que muestra el espectro Raman (FT-NIR-Raman) del ácido fusídico hemihidrato cristalino. El eje Y muestra la intensidad Raman y el eje X el número de onda (crn-1).

La figura 8 es una gráfica que muestra el espectro infrarrojo (FTIR-ATR) del ácido fusídico hemihidrato cristalino. El eje Y muestra las unidades de reflectancia total atenuada y el eje X el número de onda (cm"1).

La figura 9 es una gráfica que muestra el espectro de infrarrojo cercano (FT-NIR) del ácido fusídico hemihidrato cristalino. El eje Y muestra la absorbancia y el eje X el número de onda (cm"1).

La figura 10 muestra el difractograma en polvo de rayos X (XRD) del ácido fusídico hemihidrato cristalino. El eje Y muestra la intensidad absoluta y el eje X el ángulo 20.

Descripción detallada de la invención

La cristalización es una técnica bien conocida para la purificación de compuestos químicos y para obtener una forma cristalina deseada de compuestos químicos. Sin embargo, es bien conocido que la cristalización de polimorfos es afectada por un cierto número de efectos y el mecanismo de estos efectos no es conocido y la relación cuantitativa entre los factores operacionales y las características de cristalización de los polimorfos no está entendida claramente.

El proceso de cristalización de cristales polimorfos está compuesto de nucleación competitiva, crecimiento y la transformación desde una forma metaestable a una estable. Para cristalizar selectivamente polimorfos, el mecanismo de cada etapa elemental en el proceso de cristalización necesita estar en relación clara con las condiciones operacionales y los factores de control claves (Crystal Growth & Design, 2004, Vol. 4, No.6, 1153-1159).

Se considera actualmente que la forma novedosa no solvatada y anhidra cristalina del ácido fusídico de la presente invención tal como se describe más arriba representa una forma polimórfica más estable termodinámicamente. Se prefieren generalmente formas cristalinas más esTablas termodinámicamente de los productos farmacéuticos puesto que no se transforman en otras formas cristalinas durante el proceso de manufactura o en la formulación final del fármaco [Topics in Current Chemistry, Vol. 198, 1998, 164-208],

En un estudio de estabilidad estándar comparativo de seis meses utilizado para ingredientes farmacéuticos activos con formas conocidas de ácido fusídico incluyendo el hemihidrato comercializado actualmente, la forma de ácido fusídico de la presente invención demostró ser la forma más estable:

Forma cristalina: Ensayo por HPLC* (% de origen Total de impurezas (%)

Ácido fusídico de la presente invención: 99.2 0.1

Ácido fusídico hemihidrato: 87.7 8.7

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Ácido fusídico forma I de ES 2208110: 98.2 1.0

Ácido fusídico forma II ES 2208110: 88.2 5.2

‘Columna: LlChrospher 100 RP-18 5 pm, 125x4 mm, Fase móvil: MeCN: MeOH: 0.05 M H3P04 (60:10:30), Tasa de flujo: 1,2 ml/mlnuto, Longitud de onda del detector: 235 nm, Horno de columna: 25°C, Volumen de

Inyección: 10 pl

Tabla 1

Ensayo de estabilidad (6 meses después de almacenamiento a 40°C) para diferentes formas polimórficas de ácido fusídico

El ácido fusídico en bruto, tal como el ácido fusídico de grado técnico, puede ser preparado por métodos bien conocidos en la literatura mediante fermentación. Los métodos para la preparación de ácido fusídico y su aislamiento y purificación han sido descritos anteriormente, por ejemplo, en la Patente ES 2204331 o en ES 2208110, en la Patente de los Estados Unidos 3,072,531, en GB 930,786, en la Patente Danesa 99802, de W.O. Godtfredsen et al. en Tetrahedron 1962, Vol 18, pp. 1029-1048 o en Process Biochemistry, December 1969, o en Biotechnology of Industrial Antibiotics, E.J. Vandamme Ed., Marcel Dekker, Inc., New York & Basel 1984, pp 427-449.

El ácido fusídico hemihidrato cristalino puede ser preparado disolviendo ácido fusídico crudo o en bruto en etanol para dar una solución, tal como una solución de 20-30% (p:v) de ácido fusídico, seguido por buena mezcla de dicha solución con agua en una relación de 0.9-1.1 a través de alimentación paralela y controlada de ambas soluciones a un contenedor a 23-28°C, de tal forma que se generan esas partículas cristalinas.

Los tiempos de precipitación y nucleación pueden ser variados ajustando la concentración de soluto, las tasas de flujo de la solución y el agua antisolvente, y la temperatura del solvente y el antisolvente. La mezcla puede reposar después de la transferencia completa, opcionalmente con mezclado, por ejemplo para completar el proceso de cristalización o para permitir el crecimiento de los cristales más grandes al coste de los más pequeños con el fin de alcanzar una distribución de tamaño de cristal preferida (redisolución). Preferiblemente la solución de ácido fusídico es filtrada antes de la mezcla con agua puesto que esto eliminará cualquier partícula extraña y cristales de siembra indeseados tales como semillas inadvertidas. Preferiblemente la solución y el antisolvente son transferidos en porciones iguales una con respecto al otro lo que significa que la solución y el antisolvente son mezclados a una relación esencialmente constante. La tasa a la cual tiene lugar la cristalización depende de la tasa de dosificación. Preferiblemente la transferencia de solución y agua es continua y esencialmente lineal. Las partículas de ácido fusídico hemihidrato cristalino pueden ser aisladas por técnicas simples, por ejemplo filtración y/o por centrifugación, preferiblemente por filtración. La siembra de la mezcla de cristalización puede no ser necesaria para obtener los cristales de hemihidrato deseados. Esto puede deberse al hecho de que la cristalización bajo las condiciones anteriores ocurre como una nucleación espontánea de la forma cristalina cinéticamente favorecida. Sin embargo, la siembra con cristales de hemihidrato, dependiendo de las condiciones de proceso, puede ser utilizada para mejorar las propiedades físicas de los cristales de hemihidrato, tal como el tamaño del cristal.

El ácido fusídico cristalino de la presente invención tal como se describió más arriba puede ser preparado disolviendo ácido fusídico, tal como ácido fusídico hemihidrato como se describió más arriba, bien sea totalmente, para dar una solución, o parcialmente, para dar una suspensión o pasta, opcionalmente con calentamiento, en un solvente apropiado, tal como hasta el punto de ebullición del solvente usado. Cuando se usa un solvato o un hidrato, el proceso se considera como un proceso de desolvatación en donde el solvente o el agua hidratada son eliminados. Un solvente apropiado incluye un solvente que por ejemplo es capaz de disolver dicho ácido fusídico hemihidrato, u otra forma del ácido fusídico de partida respectivamente, y en el cual el ácido fusídico cristalino de la presente invención tal como se describió más arriba es esencialmente insoluble o ligeramente soluble. La suspensión o solución puede ser calentada adicionalmente o mantenida a la temperatura elevada después del proceso de disolución dependiendo del solvente usado. Esto puede asegurar que, por ejemplo, si se obtuvo una suspensión, la transformación a la forma de ácido fusídico anhidro de la presente invención puede completarse más rápidamente. Dependiendo del solvente usado y la temperatura, el ácido fusídico cristalino de la presente invención puede precipitar desde la solución, o, después de un cierto tiempo, los cristales suspendidos pueden consistir esencialmente de la forma de ácido fusídico de la presente invención. Típicamente la transformación, o la desolvatación respectivamente, pueden terminarse después de 3-4 horas en mezclas de alcoholes y agua, tal como metanol o etanol y agua, a 50°C, o después de 2-3 horas en las mismas mezclas a 60°C o 70°C. Pueden utilizarse enfriamiento o evaporación de solvente para inducir la precipitación o para potenciar el rendimiento del producto, el cual puede ser aislado por ejemplo por filtración. Además el ácido fusídico cristalino de la presente invención puede ser preparado por cristalización desde un solvente adecuado, tal como un

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solvente seleccionado de la lista consistente de acetonitrilo, acrilonitrilo, adiponitrilo, benzonitrilo y propanonitrilo, o mezclas de dichos solventes, en donde dicho ácido fusídico es disuelto, usualmente con calentamiento, tal como hasta el punto de ebullición de dichos solventes y en donde el ácido fusídico de la presente invención cristaliza, usualmente después de enfriamiento de la solución, tal como a temperatura ambiente, por ejemplo, a 5-30°C, por ejemplo 10-15°C, por ejemplo 20-25°C, o después de concentrar la solución, por ejemplo por evaporación del solvente. Puesto que el ácido fusídico es disuelto en esencia usualmente antes del proceso de cristalización, cualquier forma sólida o forma cristalina del ácido fusídico puede ser utilizada como material de partida, incluyendo pero no limitado a todos los polimorfos, solvatos o mezclas de los mismos descritos en esta solicitud o en las referencias citadas aquí.

Adicionalmente el ácido fusídico cristalino de la presente invención puede ser preparado mezclando ácido fusídico, incluyendo cualquier polimorfo, o mezclas de los mismos, con un solvente en el cual el ácido fusídico cristalino de la presente invención tal como se describió más arriba es esencialmente insoluble o ligeramente soluble tales como agua, etanol, una mezcla de metanol y agua, acetonitrilo, formiato de etilo, o mezclas de dichos solventes.

La mezcla puede ser bien una solución o una suspensión dependiendo de la solubilidad de la forma sólida de partida, la cantidad de solvente (concentración) y/o la temperatura. Con el tiempo, por ejemplo por almacenamiento, preferiblemente con agitación, puede formarse la forma cristalina más termodinámicamente estable de la presente invención, la cual puede ser aislada desde la suspensión por ejemplo por filtración. El tiempo necesario para completar la transformación puede variar dependiendo de la temperatura, la forma sólida inicial, por ejemplo forma cristalina, el solvente, etc. Para potenciar la transformación del cristal, la suspensión puede ser calentada, tal como al punto de ebullición del solvente seguida por enfriamiento, tal como a temperatura ambiente, por ejemplo a 5-30°C, por ejemplo 10- 15°C, por ejemplo 20-25°C, para incrementar la cantidad del ácido fusídico precipitado de la presente invención, el cual puede ser retirado por filtración.

En vez de calentar y enfriar, la cristalización puede lograrse concentrando una solución diluida a cualquier punto por encima de una concentración a la cual ocurre la cristalización.

Pueden utilizarse ventajosamente mezclas de una o más formas cristalinas del mismo ingrediente farmacéuticamente activo con el fin de alcanzar un cierto perfil de liberación desde una formulación debido a variaciones de las solubilidades y los perfiles de disolución de las diversas formas cristalinas. Por lo tanto, las propiedades fisicoquímicas, tales como la biodisponibilidad de una formulación pueden ser ajustadas mediante mezcla apropiada de diversas formas cristalinas con el fin de lograr una composición con propiedades optimizadas, tales como formulaciones para liberación sostenida.

Realizaciones

En un aspecto más específico, esta invención se relaciona con una mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico, que comprenden ácido fusídico cristalino de la presente invención tal como se describió más arriba, en donde la mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico consiste esencialmente de ácido fusídico hemihidrato cristalino.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con una mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico, que comprenden ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba, en donde la mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico comprende un ácido fusídico cristalino caracterizado por exhibir una o ambas de las siguientes características t) o u):

t) un espectro de infrarrojo (FT-IR) (KBr) que tiene una o más bandas significativas a aproximadamente 973, 1253, 1377, 1721, o 3559 (± 3cm-1), respectivamente; o

u) un difractograma en polvo de rayos X (XRD) con uno o más picos característicos de intensidad que exceden 20% con respecto al pico más grande, ocurriendo a valores 20 (± 0.1) de aproximadamente 2.1, 6.8, 9.4, 10.4, 11.8, 12.8, 13.7, 14.2, 15.8, 17.3, 18.5, o 22.9, respectivamente.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con una mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico que comprenden ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba, en donde la mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico comprenden ácido fusídico cristalino caracterizado por exhibir una o ambas de las siguientes características v) o w):

v) un espectro de infrarrojo (FT-IR) (KBr) que tiene una o más bandas significativas a aproximadamente 976, 1255, 1377, 1697, 1721 (± 3cm-1), respectivamente; o

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w) un difractograma en polvo de rayos X (XRD) con uno o más picos de intensidad característicos que exceden 20% con respecto al pico más grande, ocurriendo a valores 20 (± 0.1) de aproximadamente 8.8, 11.5, 13.6, 14.4, o 17.4, respectivamente.

Cualquier mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico, que comprende ácido fusídico cristalino de la presente invención descritas aquí pueden comprender adicionalmente otros componentes o ingredientes, incluyendo ácido fusídico no cristalino o derivados de ácido fusídico.

El ácido fusídico cristalino caracterizado por exhibir una o ambas de las características t) o u), v) o w), respectivamente, o ácido fusídico hemihidrato cristalino puede ser preparado de acuerdo con los métodos divulgados en la Patente ES 2208110.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con una mezcla de formas cristalinas de ácido fusídico, la cual comprende 70-99.99 (% molar), por ejemplo 90-99.9 (% molar), tales como 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8, o 99.9 (% molar), de ácido fusídico hemihidrato cristalino, que comprende adicionalmente 0.01-30 (% molar), por ejemplo 0.1-10 (% molar), tales como 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 (% molar), de ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con un polimorfo del ácido fusídico el cual está caracterizado por exhibir un ángulo de reflexión (20) a 22.7 (±0.1) excediendo en 30% con respecto al pico de intensidad más grande en un difractograma en polvo de rayos X (XRD) y la ausencia de ángulos de reflexión (20) en un difractograma en polvo de rayos X (XRD) en el rango de 10.2-12.0 (± 0.1) excediendo en 5% con respecto al pico de intensidad más grande, y/o el cual se caracteriza por la ausencia de un pico de intensidad a 1743 (±1 cm-1) excediendo en 10% con respecto al pico de intensidad más grande en un espectro Raman con transformadas de Fourier (FT-NIR).

El ácido fusídico cristalino de la presente invención es útil para tratar, evitar o mejorar infecciones en un paciente, incluyendo un mamífero, y en particular un paciente humano. Animales que pueden ser tratados con un compuesto de la invención incluyen, más específicamente, animales domésticos tales como caballos, vacas, cerdos, ovejas, aves, peces, gatos, perros y animales de zoológico. El ácido fusídico cristalino de la presente invención puede ser particularmente útil en el tratamiento de infecciones bacterianas, tales como infecciones de la piel o infecciones secundarias de la piel, o infecciones del ojo. El ácido fusídico cristalino de la presente invención puede ser útil adicionalmente en el tratamiento de abscesos simples, lesiones impetiginosas, furúnculos, o celulitis. El ácido fusídico cristalino de la presente invención puede ser particularmente útil para el tratamiento, por ejemplo, el tratamiento tópico de infecciones superficiales contagiosas de la piel, tales como impétigo no bulloso (o impétigo contagioso), o impétigo bulloso. Consecuentemente la presente invención provee un método para tratar, evitar o mejorar infecciones bacterianas, comprendiendo el método administrar a un paciente una cantidad efectiva del ácido fusídico cristalino, opcionalmente junto con otro compuesto terapéuticamente activo. Ejemplos de tales otros compuestos terapéuticamente activos incluyen antibióticos, tales como P-lactamas, tales como penicilinas (fenoximetil penicilina, bencilpenicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina y mecelinam), cefalosporinas (cefalexin, cefalotin, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon y cefuroxim), monobactamas (aztreonam) y carbapenemos (meropenem); macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina y roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y limeciclina); aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina y netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol y ácido fusídico. Otros compuestos que pueden ser combinados ventajosamente con un compuesto de la invención, especialmente para tratamiento tópico, incluyen por ejemplo corticosteroides, tales como hidrocortisona, betametasona-17-valerato y triamcinolona acetonida. El ácido fusídico cristalino y los otros compuestos pueden ser administrados bien sea concomitantemente o secuencialmente.

El ácido fusídico cristalino de la presente invención es útil adicionalmente para la prevención o profilaxis de infecciones bacterianas en animales y por lo tanto es útil durante la crianza de animales domésticos, tales como mamíferos, tales como caballos, vacas, cerdos, ovejas, aves, peces, gatos, perros y animales de zoológico.

Para uso en terapia, el ácido fusídico cristalino de la presente invención está típicamente en la forma de una composición farmacéutica. La invención se relaciona por lo tanto con una composición farmacéutica que comprende ácido fusídico cristalino descrito aquí, opcionalmente junto con otros compuestos terapéuticamente activos, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser nocivo para el receptor del mismo. Convenientemente, el ingrediente activo comprende de 0.05-99.9% en peso de la formulación. Las formulaciones incluyen por ejemplo aquellas en una forma adecuada para administración oral (incluyendo liberación sostenida o temporizada), rectal, parenteral

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(incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, nasal o bucal. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de unidad de dosificación y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia, por ejemplo, como se divulga en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un portador líquido o con un portador sólido finamente dividido o ambos, y entonces, si es necesario, conformar el producto hasta la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas o tabletas bucales, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales aceites pueden ser aceites comestibles, tales como por ejemplo aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros y polivinilpirrolidona. Los ingredientes activos pueden ser administrados también en la forma de un bolus, electuario o pasta. Una tableta puede ser hecha por compresión o moldeo del ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglomerante, tal como por ejemplo lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma acacia, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares. Un lubricante tal como por ejemplo oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares. Un agente de desintegración tal como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, crospovidona o similares o un agente dispersante, tal como polisorbato 80. Las tabletas moldeadas pueden ser hechas por moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo pulverizado y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de supositorios en los cuales el compuesto de la presente invención es mezclado con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilen glicol o ásteres de ácidos grasos de polietilen glicoles, mientras que los elíxires pueden ser preparados utilizando palmitato de miristilo. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación oleosa o acuosa estéril de los ingredientes activos, la cual es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución reguladora. La formulación puede ser esterilizada convenientemente por ejemplo por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, adición de un agente esterilizador a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposómicas tal como se divulgan por ejemplo en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, también son adecuadas para administración parenteral. Alternativamente, el ácido fusídico hemihidrato cristalino puede ser presentado como una preparación estéril, sólida, por ejemplo un polvo liofilizado, el cual es disuelto fácilmente en un solvente estéril inmediatamente antes del uso. Las formulaciones transdérmicas pueden estar en la forma de un apósito o un parche. Las formulaciones adecuadas para administración oftálmica pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, los cuales pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposómicas o sistemas poliméricos biodegradables, por ejemplo como los divulgados en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, también pueden ser utilizados para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica. Las formulaciones adecuadas para administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, una aplicación, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, autopropelentes y asperjables, tales como aerosoles y atomizadores. Tales formulaciones están divulgadas en mayor detalle en por ejemplo Modern Pharmaceutics. 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), página 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics. 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), página 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technoloav vol. 10, J Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), página 191-221, Marcel Dekker, New York. Además de los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de ácido fusídico hemihidrato cristalino pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, reguladores, agentes saborizantes, colorantes, agentes con actividad superficial, espesantes, conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsificantes y similares.

Las formulaciones parenterales son en particular Utiles en el tratamiento de condiciones en las cuales es deseable una respuesta rápida al tratamiento. En la terapia continua de pacientes que sufren de enfermedades infecciosas, las tabletas o cápsulas pueden ser la forma apropiada de preparación farmacéutica obedeciendo al efecto prolongado obtenido cuando el fármaco es dado oralmente, en particular en la forma de tabletas de liberación sostenida.

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Como se sugiere más arriba, la composición puede contener otros componentes terapéuticamente activos, los cuales pueden ser administrados apropiadamente junto con los compuestos de la invención en el tratamiento de enfermedades infecciosas, tales como otros antibióticos, en particular antibióticos tales que pueden potenciar la actividad y/o evitar el desarrollo de resistencia. Los corticosteroides también pueden ser incluidos beneficiosamente en las composiciones de la presente invención. En particular, dichos otros componentes activos pueden incluir beta-lactamas, tales como penicilinas (fenoximetilpenicilina, bencil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina y mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon y cefuroxim), monobactamas (aztreonam) y carbapenemos (meropenem); macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina y roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y limeciclina); aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina y netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol y ácido fusídico. Otros compuestos que pueden ser combinados ventajosamente con los compuestos de la invención, especialmente para tratamientos tópicos, incluyen, por ejemplo corticosteroides, tales como hidrocortisona, betametasona-17-valerato y triamcinolona acetonida.

El otro compuesto terapéuticamente activo puede estar en los mismos contenedores o en otros separados adaptados para administración concomitante o secuencial de dichos compuestos terapéuticamente activos.

El tratamiento de enfermedades infecciosas involucra frecuentemente la determinación de si dicha enfermedad es resistente o refractaria al tratamiento, antes de que el tratamiento sea, en efecto, iniciado. A manera de ejemplo, pueden tomarse del paciente muestras que contengan el microbio infeccioso, por ejemplo, sangre u orina, después de lo cual la muestra es cultivada y expuesta al tratamiento para determinar si dicho organismo infeccioso responde al tratamiento. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también provee un método para identificar compuestos efectivos contra un microorganismo, comprendiendo el método administrar ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba, opcionalmente junto con otros agentes terapéuticamente activos, a un microorganismo, y determinar si dicho compuesto o mezcla de compuestos tiene un efecto tóxico o estático sobre el microorganismo en cuestión.

Las composiciones de la presente invención no están limitadas a agentes farmacéuticos, sino que también pueden ser utilizadas en un contexto no terapéutico para controlar el crecimiento microbiano. Por ejemplo las composiciones o compuestos de la presente invención pueden ser útiles como aditivos que inhiben el crecimiento microbiano, por ejemplo durante procesos de fermentación. A manera de ejemplo, la selectividad de los agentes antimicrobianos los hace útiles para potenciar el crecimiento de microorganismos particulares a expensas de otros en un cultivo de especies múltiples.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende adicionalmente otro compuesto terapéuticamente activo seleccionado del grupo consistente de antibióticos y corticosteroides.

En aún otro aspecto más específico, está invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende ácido fusídico cristalino de la presente invención tal como se describió más arriba junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende además otro compuesto terapéuticamente activo seleccionado del grupo consistente de penicilinas (fenoximetil penicilina, bencil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina y mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon y cefuroxim), monobactamas (aztreonam) y carbapenemos (meropenem); macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina y roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y limeciclina); aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina y netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol, ácido fusídico, hidrocortisona, betametasona-17-valerato y triamcinolona acetonida.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con un compuesto para uso en un método para el tratamiento, prevención o mejora de infecciones en un paciente, comprendiendo el método la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de ácido fusídico cristalino de la presente invención, como se describió más arriba, y opcionalmente comprende de manera adicional la administración concomitante o secuencial de uno o más otros compuestos terapéuticamente activos, en donde dicho otro compuesto terapéuticamente activo es seleccionado del grupo consistente de antibióticos y corticosteroides.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con un compuesto para uso en un método para el tratamiento, prevención o mejora de infecciones en un paciente, tal como una infección bacteriana comprendiendo el método administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de ácido fusídico cristalino de la presente invención como se

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describió más arriba, y opcionalmente comprende de manera adicional administración concomitante o secuencial de uno más otros compuestos terapéuticamente activos, en donde dicho otro compuesto terapéuticamente activo es seleccionado del grupo consistente de penicilinas (fenoximetil penicilina, bencil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina y mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon y cefuroxim), monobactamas (aztreonam) y carbapenemos (meropenem); macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina y roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y limeciclina); aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina y netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol, ácido fusídico, hidrocortisona, betametasona-17-valerato y triamcinolona acetonida.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con el uso de ácido fusídico cristalino de la presente invención, como se describió más arriba para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, mejora o profilaxis de infecciones, tales como una infección bacteriana, en donde dicho medicamento comprende adicionalmente otro compuesto terapéuticamente activo en los mismos contenedores o en otros separados adaptados para administración concomitante o secuencial de dichos compuestos terapéuticamente activos.

En aún otro aspecto más específico la invención se relaciona con el uso de ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describe más arriba para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, mejora o profilaxis de infecciones, tales como infección bacteriana, en donde dicho medicamento comprende adicionalmente otro compuesto terapéuticamente activo en los mismos contenedores o en otros separados para administración concomitante o secuencial de dichos compuestos terapéuticamente activos, en donde dicho otro compuesto terapéuticamente activo es seleccionado del grupo consistente de penicilinas (fenoximetil penicilina, bencil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina y mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon y cefuroxim), monobactamas (aztreonam) y carbapenemos (meropenem); macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina y roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y limeciclina); aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina y netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol, ácido fusídico, hidrocortisona, betametasona-17-valerato y triamcinolona acetonida.

El ácido fusídico de la presente invención puede tener estabilidad al almacenamiento ventajosa en comparación con formas polimórficas conocidas. Los lotes de producción de ácido fusídico crudos pueden ser transformados por lo tanto a la forma cristalina de la presente invención con el fin de limitar la degradación durante el almacenamiento. Luego, por ejemplo poco antes de la manufactura de las presentes formulaciones farmacéuticas preferidas que comprenden ácido fusídico hemihidrato, la forma anhidra más estable y libre de solvente de ácido fusídico de la presente invención puede ser transformada entonces ventajosamente a la forma hemihidrato comercializada actualmente. Los métodos divulgados en esta solicitud para la transformación o síntesis del ácido fusídico de la presente invención, incluyendo los métodos descritos en los ejemplos, pueden usar cualquier forma polimórfica del ácido fusídico como material de partida.

En aún otro aspecto más específico esta invención se relaciona con un método para la preparación de ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba, comprendiendo dicho método las etapas de

a) disolver o suspender el ácido fusídico hemihidrato en un solvente el cual es capaz de disolver dicho ácido fusídico hemihidrato y en el cual el ácido fusídico cristalino de la presente invención es esencialmente insoluble o ligeramente soluble, tal como un solvente orgánico miscible con agua, opcionalmente con calentamiento, para dar una suspensión o solución;

b) calentar opcionalmente dicha suspensión o solución, o mantener dicha suspensión o solución a la temperatura elevada después del calentamiento en la etapa a);

c) enfriar o concentrar opcionalmente dicha suspensión o solución;

d) aislar el ácido fusídico cristalino de la presente invención.

En aún otra realización, el solvente usado en el método de preparación del ácido fusídico cristalino de la presente invención en la etapa a) anterior es un alquiléster de ácido fórmico, tal como formiato de etilo, un alcohol C1-C4, tal como etanol, alquilacetato C1-C4, acetonitrilo, acetona, o mezclas de los mismos, o mezclas de dichos solventes con agua, lo más preferiblemente una mezcla de etanol y agua, por ejemplo 50:50 (v:v), o una mezcla de metanol y agua, por ejemplo 50:50 (v:v).

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En aún otra realización, el solvente usado en el método de preparación del ácido fusídlco cristalino de la presente invención en la etapa a) más arriba es calentado a 50°C durante la etapa de disolución del ácido fusídlco hemlhldrato.

En aún otra realización la suspensión o solución es mantenida a 50°C durante 3-4 horas en la etapa b) anterior antes del enfriamiento y aislamiento del ácido fusídico cristalino.

En aún otra realización la suspensión o solución es enfriada a 0-10°C en la etapa c) más arriba antes del aislamiento del ácido fusídico cristalino.

En aún otra realización el ácido fusídico hemihidrato es disuelto completamente con calentamiento en la etapa a) más arriba hasta que se obtiene una solución clara; mantener opcionalmente dicha suspensión o solución a la temperatura elevada después del calentamiento en la etapa a); seguida por enfriamiento en la etapa c) más arriba hasta que el ácido fusídico cristalino de la presente invención tal como se describió más arriba precipite.

e) disolver el ácido fusídico en acetonitrilo, acrilonitrilo, adiponitrilo, benzonitrilo, propanonitrilo, o mezclas de dichos solventes con calentamiento;

f) enfriar la solución obtenida en e) a 5-30°C, tal como a 20-25°C;

g) permitir que el ácido fusídico cristalino de acuerdo con la presente invención como se describe más arriba cristalice;

h) aislar el ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba.

En aún otro aspecto más específico, esta invención se relaciona con un método para la preparación de ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba, comprendiendo dicho métodos las etapas de

j) mezclar el ácido fusídico con agua, etanol, una mezcla de metanol y agua, acetonitrilo, formiato de etilo, o mezclas de dichos solventes;

k) agitar la mezcla obtenida en la etapa j), opcionalmente con calentamiento seguido por enfriamiento, hasta que se obtiene una suspensión en la cual los cristales suspendidos consisten esencialmente de ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba;

l) aislar el ácido fusídico cristalino de la presente invención como se describió más arriba desde la suspensión. Definiciones

El término “pureza polimórfica” incluye la pureza relativa a otras formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas.

El término “alcohol C1-C4” incluye metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tert-butanol y 2-butanol.

El término “alquilacetato C1-C4” incluye acetato de etilo, acetato de tert-butilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de 2-butilo, acetato de 1-butilo, acetato de metilo.

El término “etanol” en el contexto de la presente invención incluye pero no se limita a todos los grados de etanol disponibles comercialmente, tales como etanol anhidro o etanol obtenido de la destilación azeotrópica que contiene agua, con un contenido típicamente de 4-5% de agua, denominado comúnmente alcohol.

El término “polimorfos” abarca todas las formas sólidas, por ejemplo sólidos amorfos y formas cristalinas sólidas, incluyendo solvatos con cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente e hidratos con cantidades estequiométricas o no estequiométricas de agua.

El término “formas cristalinas” abarca polimorfos cristalinos en todos los grados de cristalinidad.

Experimentación

Métodos analíticos

Difracción en polvo de rayos X: El dlfractograma fue obtenido en el rango de 3-30 grados 2 Theta en un Instrumento STADI-P de STOE&CIE GmbH. [Dlfractómetro: transmisión; monocromador: gemíanlo curvado (111); longitud de onda: 1.540598 Cu; detector: PSD lineal; modo de barrido: transmisión/PSD móvll/omega fijo; tipo de barrido: 2 theta:omega] 5 espectroscopia FTIR (espectroscopia Infrarroja con transformadas de Fourler con reflectancla total atenuada): El espectro fue registrado sobre un Instrumento de FTIR equipado con una unidad GoldenGate ATR de SPECAC.

El FT-IR puede ser llevado a cabo en pastillas de KBr en un equipo FT-IR NICOLET Avatar 360. Espectroscopia Raman: El espectro fue registrado en un Instrumento FTNIR-Raman, RFS 100/S de Bruker.

Espectroscopia de reflexión NIR: El espectro fue registrado utilizando una sonda de fibra óptica acoplada a un 10 instrumento FTIR, Equlnox 55 de Bruker.

El espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido 13C CP/MAS (Polarización cruzada/Rotaclón en Ángulo Mágico) (muestra micronizada) fue obtenido con un espectrómetro de RMN Varían Unlty-INOVA con una fuerza de campo magnético de 7.04 T operado a 75.42 MHz para 13C. Se usó una sonda de 5 mm de fabricación propia CP/MAS TLT (Sintonización de Línea de Transmisión) usando una frecuencia de rotación de 5.0 kHz. El espectro de 13C 15 fue obtenido utilizando una secuencia de pulsos de polarización cruzada estándar usando un tiempo de contacto de 1.2 ms, un retardo de relajación de 4 segundos, un tiempo de residencia de 10 pseg, anchura espectral de 50 kHz, y a temperatura ambiente. El desacoplamiento de protones fue llevado a cabo utilizando una fuerza de campo de desacoplamiento de 110 kHz. El rotor de SÍ3N4 de 5 mm tenía un volumen de muestra de 110 pl y contenía 103 mg de sustancia. El tiempo de adquisición total fue de 21.5 horas.

20 El espectro fue procesado con cero-llenado (32K puntos reales), multiplicación exponencial y ampliación de línea de 30 Hz. El espectro fue referenciado a un externo de TMS.

Los desplazamientos químicos están dados en ppm con respecto a una referencia externa de TMS.

Los rangos de error dados en esta solicitud para las características espectroscópicas incluyendo los de las reivindicaciones, pueden ser más o menos dependientes de factores bien conocidos para una persona experimentada en 25 la técnica de la espectroscopia y pueden depender por ejemplo de la preparación de la muestra, tal como la distribución de tamaño de partícula, o si la forma cristalina es parte de una formulación, de la composición de la formulación, así como de las fluctuaciones instrumentales, y otros factores. Un rango de error de ±5 incluye, pero no se limita a variaciones de ±5, ±4, ±3, ±2, ±1, ±0.5, ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2, y ±0.1; un rango de error de ±3 incluye, pero no se limita a variaciones de ±3, ±2, ±1, ±0.5, ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2, y ±0.1; un rango de error de ±1 incluye, pero no se limita a 30 variaciones de ±0.9, ±0.8, ±0.7, ±0.6, ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2, y ±0.1; y un rango de error de ±0.2 incluye, pero no se limita a variaciones de ±0.2, ±0.15, ±0.1, ±0.09, ±0.08, ±0.07, ±0.06, ±0.05, ±0.04, ±0.03, ±0.02, y ±0.01.

Difracción de rayos X en cristal individual: Los datos de cristales individuales fueron obtenidos en un Siemens SMART CCD Platform (detalles experimentales y resultados detallados a continuación):

método_creación_audit: SHELXL-97; resum_fórmula_química ’C31 H48 06’; peso_fórmula_química 516.69;

35 símbolo_tipo_átomo

_descripción_tipo_átomo_ tipo_átomo_esparcido_dispersión-real imágen_tipo_átomo_esparcido_dispersión _tipo_átomo_esparcido_fuente 40 ’C’ ’C’ 0.0033 0 .0016

Tablas Internacionales Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4’

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'H' 'H' 0.0000 0.0000

Tablas Internacionales Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4'

'O' 'O' 0.0106 0.0060

Tablas Internacionales Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4' ajuste monoclínico_simetría_celda _nombre_grupo_espacio_simetría_H-M 'P 21'

_equiv_simetría_pos_como_xyz

'x, y, z'

'-x, y+1/2, -z'

_longitud_celda_a: 12.2259(12)

_longitud_celda_b: 8.0201(8)

_longitud_celda_c: 13.9120(13)

_ángulo_celda_alfa: 90.00

_ángulo_celda_beta: 94.267(2)

_ángulo_celda_gamma: 90.00

_volumen_celda_: 1360.3(2)

_unidades_fórmula_celda_Z: 2

_temperatura_medición_celda: 120(2)

_exptl_color_cristal: incoloro

_exptl_cristal_tamaño max: 0.30

_exptl_cristal_tamaño_med: 0.13

_exptl_cristal_tamaño_min: 0.08

_exptl_cristal_dif_densidad: 1.261

_exptl_cristal_densidad-método: 'no medido'

_exptl_cristal_F_000: 564

_expt1_coeficiente_absorción_mu: 0.085

_exptl_corrección_absorción_tipo: multibarrido

_exptl_corrección_absorción_T_min: 0.8360

5

10

15

20

25

exptl_corrección_absorción_T_max: 1.0000

exptl_detalles_proceso_absorción: ’SADABS, ver2.03 (Sheldrick,2001)’

dif_temperatura_ambiente: 120(2)

dif_lingitud de onda_radiación: 0.71073

dif_tipo_radiación: MoK\a

dif_tipo_radiación: 'tubo sellado foco normal’

dif_monocromador_radiación: grafito

dif_tipo_dispositivo_medición: ’Siemens SMART CCD Platform’

dif_método_medición dif_número no_estándares: ’omega scans’

dif_recuento_intervalo_estándares: no

dif_tiempo_intervalos_estándares: no

dif_%_caída_estándares: ’sin caída’

dif_número_reflexiones: 9700

dif_equivalentes_R_promedio_reflexiones: 0.0225

dif_promedio-reflexiones_sigmaI/netI: 0.0489

dif_límite reflexiones_h_min: -16

dif_límite reflexiones_h_max: 15

dif_límite reflexiones_k_min: -10

dif_límite reflexiones_k_max: 10

dif_límite reflexiones_l_min: -18.

dif_límite reflexiones_l_max: 17

dif_reflexiones_theta_min: 1.47

dif_reflexiones_theta_max: 28.00

número_reflexiones_total: 6264

número_reflexiones_gt: 5748

reflexiones_expresión_umbral: >2sigma(I)

_recolección_datos_cómputo: ’SMART (Bruker AXS, 1998)’

5

10

15

20

25

30

_refinación_celda_cómputoi: 'SAINT (Bruker AXS, 1998)'

_reducción_d atos_có mputo: 'SAINT (Bruker AXS, 1998)'

_solución_cómputo_estructura: 'SHELXTL, ver.6.12 (Sheldrick, 2001)'

_refinación_cómputo_estructura: 'SHELXTL, ver.6.12 (Sheldrick, 2001)'

_cómputo_gráficas_moleculares _refinación_datos_especiales;: 'SHELXTL, ver.6.12 (Sheldrick, 2001)'

Refinación de FA2A contra reflexiones ALL. El factor R sopesado wR y la bondad del ajuste S se basan en FA2A, los factores R convencionales R están basados en F, con F fijado en cero para FA2A negativo. La expresión de umbral de FA2A > 2 sigma (FA2A) se utiliza solamente para calcular los factores R (gt) etc., y no es relevante para la selección de las reflexiones para la refinación. Los factores R basados en FA2A son estadísticamente de forma aproximada dos veces más grandes que los basados en F, y los factores R basados en los datos ALL serán aún mayores;

_refinación_ls_coef_factor_estructura: Fsqd

_refinación_ls_tipo_matriz: completo

_refinación_ls_esquema_pesaje _refinación_ls_detalles_pesaje: calc

'calc w=1/[\sA2A(FoA2A)+(0.0623P)A2A+0.0598P] donde P=(FoA2a+2FcA2A)/3’

_solución_sitios_átomo_primaria: directo

_solución_sitios_átomo_secundaria: difmap

_solución_sitios_átomo_hidrógenos: geom

_refinación_ls_tratamiento_hidrógeno: mixto

_refinación_ls_método_extinción _refinación_ls_abs_detalles_estructura: ninguno

Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881,2986 pares Friedel

_refinación_ls_abs_estructura_Flack: -0,3(8)

_refinación_ls_número_reflexiones: 6264

_refinación_ls_número_parámetros: 334

_refinación_ls_n úmero_restricciones: 1

_refinación_ls_ R_facto r_total: 0.0544

_refinación_ls_ R_facto r_gt: 0.0492

_refinació n_ls_w R_facto r_ref: 0.1156

_refinación_ls wR_factor_gt: 0.1127

5

10

15

20

25

refinación_ls_acierto de ajuste-ref 1.080

.refinación_ls_restringido_S_total 1.080

refinación_ls_desplazamiento/su_max 0.001

refinación_ls_desplazamiento/su_mean 0.000

_átomo_sitio_etiqueta

_átomo_sitio_tipo_símbolo

_átomo_sitio_fracc_x

_átomo_sitio_fracc_y

_átomo_sitio_fracc_z

_átomo_sitio_U_iso_o_equiv

_átomo_sitio_adp_tipo

_átomo_sitio_ocupación

_átomo_sitio_multiplicidad_simetría

_átomo_sitio_calc_señal

_átomo_sitio_refinación_señaless

_átomo_sitio_ensamblaje_desorden

_átomo_sitio grupo_desorden

O1 0.65498(11) 0.7043(2) 0.22466(11) 0.0221(3) Uani 11d . . . H10 H 0.6856 0.7577 0.1822 0.027 Uiso 1 1 calc R . .

C1 C 0.73560(16) 0.6031(2) 0.27926(14) 0.0160(4) Uani 11d . . . H1 H 0.6985 0.4973 0.2966 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

C2 C 0.76897(16) 0.6944(3) 0.37299(14) 0.0184(4) Uani 11d . . . H21 H 0.8048 0.6146 0.4196 0.022 Uiso 1 1 calc R . .

H22 H 0.7024 0.7376 0.4009 0.022 Uiso 1 1 calc R . .

C3 C 0.84748(15) 0.8396(3) 0.35837(14) 0.0159(4) Uani 11d . . . H31 H 0.8711 0.8887 0.4218 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

H32 H 0.8081 0.9271 0.3193 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

C4 C 0.94949(15) 0.7849(2) 0.30780(13) 0.0123(4) Uani 11d . .

5

10

15

20

25

H52 H 1.0746 0.6109 0.3385 0.018 Uiso 1 1 calc R . .

H53 H 0.9635 0.5618 0.3855 0.018 Uiso 1 1 calc R . .

C6 C 0.90700(15) 0.7088(2) 0.20892(13) 0.0121(4) Uani 11d . . . H6 H 0.8594 0.7957 0.1756 0.015 Uiso 1 1 calc R . .

C7 C 0.83272(15) 0.5557(2) 0.22159(13) 0.0140(4) Uani 11d . . . H7 H 0.8771 0.4707 0.2599 0.017 Uiso 1 1 calc R . .

C8 C 0.79120(16) 0.4742(3) 0.12612(14) 0.0165(4) Uani 11d . . . H81 H 0.7526 0.5574 0.0847 0.020 Uiso 1 1 calc R . .

H82 H 0.7409 0.3830 0.1389 0.020 Uiso 1 1 calc R . .

H83 H 0.8536 0.4300 0.0938 0.020 Uiso 1 1 calc R . .

C9 C 1.03627(15) 0.9273(2) 0.29252(13) 0.0121 (4) Uani 11 d . . . H9 H 1.1080 0.8677 0.3028 0.015 Uiso 1 1 calc R . .

C10 C 1.03978(15) 0.9997(2) 0.18856(13) 0.0115(4) Uani 11d . . . C11 C 0.93605(15) 1.1020(2) 0.15689(15) 0.0159(4) Uani 11d . . . H111 H 0.9339 1.1230 0.0874 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

H112 H 0.9379 1.2085 0.1915 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

H113 H 0.8706 1.0394 0.1717 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

C12 C 1.04989(17) 0.8530(3) 0.11609(14) 0.0167(4) Uani 11d . . . H121 H 1.0113 0.8850 0.0538 0.020 Uiso 1 1 calc R . .

H122 H 1.1284 0.8383 0.1050 0.020 Uiso 1 1 calc R . .

C13 C 1.00412(15) 0.6838(2) 0.14719(13) 0.0141 (4) Uani 11d . . . H131 H 0.9803 0.6178 0.0893 0.017 Uiso 1 1 calc R . .

H132 H 1.0626 0.6208 0.1844 0.017 Uiso 1 1 calc R . .

C14 C 1.04371(15) 1.0609(3) 0.37220(14) 0.0152(4) Uani 11d . . . H14 H 1.0486 1.0030 0.4360 0.018 Uiso 1 1 calc R . .

O2 0 0.95324(11) 1.17668(18) 0.37013(10) 0.0198(3) Uani 11 d . . .

5

10

15

20

25

C15 C 1.14475(15) 1.1727(3) 0.36786(13) 0.0160(4) Uani 11d . . . H151 H 1.1437 1.2611 0.4174 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

H152 H 1.2122 1.1057 0.3810 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

C16 C 1.14421(15) 1.2510(2) 0.26831(14) 0.0124(4) Uani 1 1 d . . .

H16 H 1.0726 1.3108 0.2575 0.015 Uiso 1 1 calc R . .

C17 C 1.14461(15) 1.1141(2) 0.18902(13) 0.0120(4) Uani 1 1 d . . .

C18 C 1.25268(15) 1.0140(2) 0.20317(15) 0.0158(4) Uani 1 1 d . . .

H181 H 1.2711 0.9680 0.1411 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

H182 H 1.2436 0.9228 0.2488 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

H183 H 1.3119 1.0878 0.2286 0.019 Uiso 1 1 calc R . .

C19 C 1.15151(15) 1.2236(2) 0.09921(14) 0.0150(4) Uani 1 1 d . . . H191 H 1.1768 1.1577 0.0449 0.018 Uiso 1 1 calc R . .

H192 H 1.0791 1.2729 0.0793 0.018 Uiso 1 1 calc R . .

C20 C 1.23484(15) 1.3599(3) 0.13003(13) 0.0139(4) Uani 1 1 d . . . H20 H 1.2132 1.4685 0.0989 0.017 Uiso 1 1 calc R . .

03 O 1.34681(11) 1.31568(17) 0.11003(9) 0.0153(3) Uani 1 1 d . . .

C21 C 1.23201(15) 1.3722(2) 0.23942(13) 0.0128(4) Uani 1 1 d . . .

C22 C 1.37481(17) 1.3391(3) 0.01975(15) 0.0190(4) Uani 1 1 d . . .

04 O 1.31116(12) 1.3796(2) -0.04657(11) 0.0249(4) Uani 1 1 d . . . C23 C 1.49545(19) 1.3081(3) 0.01339(17) 0.0292(5) Uani 1 1 d . . . H231 H 1.5113 1.2996 -0.0545 0.035 Uiso 1 1 calc R . .

H232 H 1.5162 1.2039 0.0467 0.035 Uiso 1 1 calc R . .

H233 H 1.5374 1.4007 0.0438 0.035 Uiso 1 1 calc R . .

C24 C 1.29903(15) 1.4747(2) 0.29277(14) 0.0143(4) Uani 1 1 d . . .

C25 C 1.38157(15) 1.5748(2) 0.24192(14) 0.0151(4) Uani 1 1 d . . .

05 O 1.36242(11) 1.65776(18) 0.17072(10) 0.0196(3) Uani 1 1 d . . .

06 O 1.48109(11) 1.5626(2) 0.28729(11) 0.0233(3) Uani 1 1 d . . .

5

10

15

20

25

C26 C 1.30545(16) 1.4964(3) 0.40155(14) 0.0165(4) Uani 1 1 d . . . H261 H 1.3668 1.4276 0.4302 0.020 Uiso 1 1 calc R . .

H262 H 1.2369 1.4530 0.4259 0.020 Uiso 1 1 calc R . .

C27 C 1.32209(17) 1.6762(3) 0.43647(14) 0.0188(4) Uani 1 1 d . . . H271 H 1.3933 1.7180 0.4168 0.023 Uiso 1 1 calc R . .

H272 H 1.2634 1.7474 0.4055 0.023 Uiso 1 1 calc R . .

C28 C 1.32032(16) 1.6892(3) 0.54453(14) 0.0177(4) Uani 1 1 d . . . H28 H 1.2554 1.7315 0.5691 0.021 Uiso 1 1 calc R . .

C29 C 1.40217(18) 1.6463(3) 0.60835(15) 0.0230(5) Uni 1 1 d . . . C30 C 1.3906(2) 1.6556(3) 0.71529(16) 0.0352(6) Uani 1 1 d . . . H301 H 1.3153 1.6873 0.7269 0.042 Uiso 1 1 calc R . .

H302 H 1.4416 1.7391 0.7441 0.042 Uiso 1 1 calc R . .

H303 H 1.4074 1.5465 0.7445 0.042 Uiso 1 1 calc R . .

C31 C 1.5114(2) 1.5869(4) 0.5808(2) 0.0409(7) Uani 1 1 d . . .

H311 H 1.5198 1.4683 0.5966 0.049 Uiso 1 1 calc R ..

H312 H 1.5696 1.6507 0.6163 0.049 Uiso 1 1 calc R ..

H313 H 1.5163 1.6027 0.5114 0.049 Uiso 1 1 calc R ..

átomo_sitio_aniso_etiqueta _átomo_sitio_aniso_U_11 _átomo_sitio_aniso_U_22 _átomo_sitio_an iso_U_33 _átomo_sitio_aniso_U_23 _átomo_sitio_aniso_U_13 _átomo_sitio_aniso_U_12

O1 0.0118(7) 0.0289(8) 0.0259(8) 0.0100(7) 0.0035(6) -0.0005(6)

C1 0.0137(9) 0.0170(10) 0.0172(10) 0.0023(8) 0.0007(7) -0.0036(7) C2 0.0156(9) 0.0222(10) 0.0184(10) -0.0012(8) 0.0069(8) -0.0034(8)

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

Reivindicaciones

1. Ácido fusídico cristalino caracterizado por exhibir un ángulo de reflexión de (20) a 22.7 (±0.1) excediendo en 30% con respecto al pico de intensidad más grande en un difractograma en polvo de rayos X (XRD) y excediendo la ausencia de ángulos de reflexión (20) en el rango de 10.2-12.0 (±0.1) en 5% con respecto al pico de intensidad más grande.
2. Ácido fusídico cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada adicionalmente por un espectro de infrarrojo con transformadas de Fourier con reflectancia total atenuada (FTIR-ATR) que exhibe picos de reflectancia total atenuada a 3644 y/o 3489 (±3 cm'1).
3. Ácido fusídico cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada adicionalmente por un espectro de infrarrojo cercano (FT-NIR) que exhibe picos de absorbancia a 10414 y/o 7115 (±5 cm"1).
4. Ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado adicionalmente por un espectro Raman con transformadas de Fourier (FT-NIR) que exhibe picos de intensidad a 1725, 1707, 1666, 1651 (±3 cm'1) y excediendo la ausencia de un pico de intensidad a 1743 (±3 cm'1) en 10% con respecto al pico de intensidad más grande.
5. Ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado adicionalmente por un espectro de RMN en estado sólido 13C CP/MAS que exhibe uno o más de las siguientes resonancias a 173.9, 137.0, o 120.6 (±0.5) ppm, respectivamente.
6. Ácido fusídico cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado adicionalmente porque exhibe una o más de las siguientes características a)-f), respectivamente:

a) un espectro Raman con transformadas de Fourier (FT-NIR) que exhibe los siguientes picos de intensidad a 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1078, 1032, 547, 463, 175, y 120 (±3cm'1), respectivamente;

b) un espectro de infrarrojo con transformadas de Fourier con reflectancia total atenuada (FTIR-ATR) que exhibe los siguientes picos de reflectancia total atenuada a 3644, 3489, 1722, 1708, 1149, 962, y 828 (±3 cm"1), respectivamente;

c) un espectro de infrarrojo cercano (FT-NIR) que exhibe los siguientes picos de absorbancia a 10414, 7115, 6503, 4996, y 4680 (±5 cm"1), respectivamente;

d) un difractograma en polvo de rayos X (XRD) que exhibe los siguientes ángulos de reflexión (20) (±0.1) a 12.6, 13.1, 14.7, 14.9, 18.1, y 22.7 respectivamente;

e) un espectro de RMN en estado sólido 13C CP/MAS que exhibe las siguientes resonancias a 173.9, 169.3, 146.1,
137.0, 133.3, 120.6, 76.2, 71.1, 69.1, 49.7, 49.4, 45.0, 39.9, 38.5, 36.9, 35.8, 34.5, 32.7, 30.9, 29.5, 28.0, 26.5, 20.7,
20.0, 18.0, y 16.9 (±0.5) ppm, respectivamente; o

f) los siguientes datos experimentales de difracción en rayos X en cristal individual: sistema cristalino = monoclínico y grupo espacial = P21.
7. Ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado adicionalmente por exhibir una o más de las siguientes características a)-f), respectivamente:

a) un espectro Raman con transformadas de Fourier (FT-NIR) que exhibe uno o más de los siguientes picos de intensidad a 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120, u 86 (±3 cm"1), respectivamente;

b) un espectro de infrarrojo con transformadas de Fourier con reflectancia total atenuada (FTIR-ATR) que exhibe uno o más de los siguientes picos de reflectancia total atenuada a 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690, o 656 (±3 cm'1), respectivamente;

c) un espectro de infrarrojo cercano (FT-NIR) que exhibe uno o más de los siguientes picos de absorbancia a 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831,4680, 4365, 4306, o 4067 (±5 cm'1), respectivamente;

5

10

15

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25

30

35

40

d) un difractograma en polvo de rayos X (XRD) que exhibe uno o más de los siguientes ángulos de reflexión 20 (±0.1) a 7.2, 9.3, 9.9, 12.6, 13.1, 14.3, 14.7, 14.9, 15.4, 16.7, 17.9, 18.1, 18.5, 18.9, 19.5, 20.8, 21.8, 22.7, 23.5, 24.0, 24.4, 25.3,
26.0, 26.6, 26.8, 28.2, 28.9, o 29.7, respectivamente;

e) un espectro de RMN en estado sólido 13C CP/MAS que exhibe una o más de las siguientes resonancias a 173.9, 169.3, 146.1, 137.0, 133.3, 120.6, 76.2, 71.1, 69.1, 49.7, 49.4, 45.0, 39.9, 38.5, 36.9, 35.8, 34.5, 32.7, 30.9, 29.5, 28.0, 26.5, 20.7, 20.0, 18.0, o 16.9 (±0.5) ppm, respectivamente; o

f) uno o más de los siguientes datos experimentales de difracción por rayos X de cristal individual: sistema cristalino = monoclínico, grupo espacial = P21, a [A] = 12.2, b [A] = 8.0, c [A] = 13.9, a [°] = 90 (3 [°] = 94, y [°] = 90, volumen de celda [A3] = 1360, Z = 2, respectivamente.
8. Una mezcla o formulación que comprende ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 la cual comprende adicionalmente ácido fusídico hemihidrato cristalino.
9. Uso de ácido fusídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la manufactura de ácido fusídico hemihidrato.
10. Un método para la preparación de ácido fusídico hemihidrato cristalino, comprendiendo dicho método la etapa de cristalizar ácido fusídico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en un solvente o mezclas de solventes adecuados.
11. Ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, mejora o profilaxis de infecciones bacterianas.
14. Un método para la preparación de ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo dicho método la etapa de desolvatar ácido fusídico hemihidrato.
15. Un método para la preparación de ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo dicho método la etapa de cristalizar o precipitar dicho ácido fusídico cristalino desde un solvente adecuado o una mezcla de solventes adecuados.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo dicho método las etapas de

a) disolver o suspender ácido fusídico hemihidrato en un solvente que es capaz de disolver dicho ácido fusídico hemihidrato y en el cual el ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 es esencialmente insoluble o ligeramente soluble, opcionalmente con calentamiento, para dar una suspensión o solución;

b) opcionalmente calentar dicha suspensión o solución, o mantener dicha suspensión o solución a la temperatura elevada después del calentamiento en la etapa a);

c) enfriar o concentrar opcionalmente dicha suspensión o solución;

d) aislar el ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 16 en donde el solvente es alcohol C1-C4, acetato de alquilo C1-C4, acetonitrilo, acetona, o mezclas de los mismos, o mezclas de dichos solventes con agua, o en donde el solvente es formiato de etilo, una mezcla de etanol y agua, o una mezcla de metanol y agua.
18. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16-17 en donde el solvente es calentado a 50°C durante la etapa de disolución del ácido fusídico hemihidrato, y en donde la suspensión o solución es mantenida a 50°C durante 3-4 horas antes de enfriar y aislar el ácido fusídico cristalino, y en donde la suspensión o solución es enfriada a

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0-10°C antes de aislar el ácido fusídico cristalino.
19. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16-17 en donde el ácido fusídico hemihidrato es disuelto completamente con calentamiento en la etapa a) hasta que se obtiene una solución clara; manteniendo opcionalmente dicha suspensión o solución a la temperatura elevada después del calentamiento en la etapa a); seguido por enfriamiento en la etapa c) hasta que el ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 precipite.
20. Un método para la preparación de ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo dicho método las etapas de

e) disolver ácido fusídico en acetonitrilo, acrilonitrilo, adiponitrilo, benzonitrilo, propanonitrilo, o mezclas de dichos solventes opcionalmente con calentamiento;

f) enfriar o concentrar la solución obtenida en la etapa e);

g) permitir que el ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 cristalice;

h) aislar el ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el ácido fusídico en la etapa e) es disuelto en acetonitrilo en ebullición seguido por enfriamiento a 5-30°C, tal como a 20-25°C en la etapa f).
22. Un método para la preparación de ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo dicho método las etapas de

j) mezclar el ácido fusídico con un solvente en el cual el ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, es esencialmente insoluble o ligeramente soluble;

k) almacenar o agitar la mezcla obtenida en la etapa j), opcionalmente con calentamiento seguido por enfriamiento, hasta que se obtiene una suspensión en la cual los cristales suspendidos consisten esencialmente de ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7;

l) aislar el ácido fusídico cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 desde la suspensión.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 22 en donde el solvente es agua, etanol, una mezcla de metanol y agua, acetonitrilo, formiato de etilo, o mezclas de dichos solventes.

Intensidad Raman

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Figura 1

Figura 2

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OI/Z

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Figura 3

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Figura 7

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Figura 8

10

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Figura 9

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