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ES2552455T3 - Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 - Google Patents

Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 Download PDF

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ES2552455T3
ES2552455T3 ES11781523.3T ES11781523T ES2552455T3 ES 2552455 T3 ES2552455 T3 ES 2552455T3 ES 11781523 T ES11781523 T ES 11781523T ES 2552455 T3 ES2552455 T3 ES 2552455T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
disorders
triazolo
disorder
trifluoromethyl
Prior art date
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Active
Application number
ES11781523.3T
Other languages
English (en)
Inventor
José Maria CID-NÚÑEZ
Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ
Daniel Oehlrich
Gary John Tresadern
Gregor James Macdonald
Juan Antonio Vega Ramiro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Janssen Pharmaceuticals Inc
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Publication of ES2552455T3 publication Critical patent/ES2552455T3/es
Active legal-status Critical Current
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6; (cicloalquil C3-8)alquilo C1-3; (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, CF3, -CN y ciclopropilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y CF3; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-d), (L-c), (L-e), (L-f), (L-h) y (L-g):**Fórmula** en los que ma, mb, y mc se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 0 y 1; me y mg se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 1 y 2; na, nb, nc, nd, ne, nf, ng y nh se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2; R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; R6a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; R6c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; alquiloxi C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; y ciclopropilo; R7a, R8a, R7b y R8b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo; o R7a y R8a, y R7b y R8b junto con el carbono al que están unidos forman un ciclopropilo o un grupo carbonilo; en los que cada halo se selecciona entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo e yodo; con la condición de que (L-c) no se una al núcleo de triazolopiridina a través de un átomo de carbono que está en posición alfa con respecto al átomo de oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores mGluR2 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de triazolo[4,3-a]piridina que son moduladores alostericos positivos del subtipo 2 del receptor metabotropico de glutamato ("mGluR2") y que son utiles para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion de glutamato y enfermedades en las que esta implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotropicos. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos para la prevencion o el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos y enfermedades en las que esta implicado mGluR2.
Antecedentes de la invencion
El glutamato es el aminoacido neurotransmisor principal del sistema nervioso central de los mairnferos. El glutamato desempena un papel principal en numerosas funciones fisiologicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero tambien en la percepcion sensorial, desarrollo de plasticidad sinaptica, control motor, respiracion, y regulacion de la funcion cardiovascular. Ademas, el glutamato esta en el centro de varias enfermedades neurologicas y psiquiatricas diferentes, en las que existe un desequilibrio en la neurotransmision glutamatergica.
El glutamato media la neurotransmision sinaptica a traves de la activacion de los canales de los receptores de glutamato ionotropicos (iGluR), y los receptores NMDA, AMPA y de kainato que son responsables de la transmision excitatoria rapida.
Ademas, el glutamato activa los receptores metabotropicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel mas modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sinaptica.
El glutamato activa los mGluR a traves de la union al dominio amino terminal extracelular grande del receptor, denominado en el presente documento sitio de union ortosterico. Esta union induce un cambio conformacional en el receptor que da como resultado la activacion de la protema G y rutas de senalizacion intracelulares.
El subtipo mGluR2 se acopla negativamente a adenilato ciclasa mediante la activacion de la protema Gai, y su activacion conduce a la inhibicion de la liberacion de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC), los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en la corteza, regiones talamicas, bulbo olfatorio accesorio, hipocampo, amfgdala, caudate-putamen y nucleo accumbens.
Se ha mostrado en ensayos clmicos que la activacion de mGluR2 es eficaz para tratar trastornos de ansiedad. Ademas, se ha mostrado que la activacion de mGluR2 en diversos modelos animales es eficaz, representando de ese modo un nuevo enfoque terapeutico potencial para el tratamiento de esquizofrenia, epilepsia, adicion/dependencia a farmacos, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueno y enfermedad de Huntington.
Hasta la fecha, la mayona de las herramientas farmacologicas disponibles que se dirigen a los mGluR son ligandos ortostericos que activan varios miembros de la familia ya que son analogos estructurales del glutamato.
Una nueva posibilidad para desarrollar compuestos selectivos que actuan en los mGluR es identificar compuestos que actuan a traves de mecanismos alostericos, que modulan el receptor mediante la union a un sitio diferente del sitio de union ortosterico altamente conservado.
Los moduladores alostericos positivos de los mGluR han surgido recientemente como nuevas entidades farmacologicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito diversos compuestos como moduladores alostericos positivos de mGluR2. El documento de Patente WO2009/062676 (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. y Addex Pharma S.A.) publicado el 22 de mayo de 2009 desvela derivados de imidazo[1,2- a]piridina como moduladores alostericos positivos de mGluR2. Los documentos de Patente WO2010/130424, WO2010/130423 y WO2010/130422, publicados el 18 de noviembre de 2010, desvelan derivados de 1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina como moduladores alostericos positivos de mGluR2.
Se ha demostrado que tales compuestos no activan el receptor por sf mismos. En su lugar, permiten que el receptor produzca una respuesta maxima a la concentracion de glutamato, que por sf mismo induce una respuesta minima. El analisis mutacional ha demostrado ineqmvocamente que la union de moduladores alostericos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortosterico, sino en su lugar en un sitio alosterico situado dentro de la region de transmembrana siete del receptor.
Los datos en animales sugieren que los moduladores alostericos positivos de mGluR2 tienen efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortostericos. Los moduladores alostericos de mGluR2 han demostrado ser activos en modelos de sobresalto potenciado por miedo, y de hipertermia inducida por
estres de ansiedad. Ademas, tales compuestos han mostrado ser activos en la inversion de hiperlocomocion inducida por ketamina o anfetamina, y en la inversion de la interrupcion inducida por anfetamina del prepulso de inhibicion de modelos de efecto de sobresalto acustico de esquizofrenia.
Estudios recientes en animales revelan ademas que el modulador alosterico positivo selectivo del subtipo 2 del 5 receptor metabotropico de glutamato bifenil-indanona (BINA) bloquea un modelo de farmaco alucinogeno de psicosis, apoyando la estrategia de la direccion a los receptores mGluR2 para tratar la disfuncion glutamatergica en la esquizofrenia.
Los moduladores alostericos positivos permiten la potenciacion de la respuesta del glutamato, pero tambien han demostrado potenciar la respuesta a los agonistas de mGluR2 ortostericos tales como LY379268 o DCG-IV. Estos 10 datos proporcionan evidencias para aun otros nuevos enfoques terapeuticos para tratar las enfermedades neurologicas y psiquiatricas mencionadas anteriormente que implican mGluR2, que podnan usar una combinacion de un modulador alosterico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortosterico de mGluR2.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a potentes compuestos PAM de mGluR2 con un equilibrio ventajoso de 15 propiedades. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invencion muestran potencia apropiada y/o equilibrio metabolico y ocupacion cerebral despues de dosificacion oral.
En consecuencia, la presente invencion se dirige a un compuesto de acuerdo con la Formula (I)
imagen1
os una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo, en la que
20 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-a; (cicloalquil C3-a)alquilo C1-3; (alquiloxi Ci-3)alquilo C1-3; y
alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, CF3, -CN y ciclopropilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo y CF3;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y metilo;
25 o R3 y R4 junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo;
L se selecciona entre el grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-c), (L-d), (L-e), (L-f), (L-g) y (L-h):
imagen2
(L-d)
(L-e)
imagen3
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en
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ma, mb, y mc se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 0 y 1;
me y mg se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 1 y 2;
na, nb, nc, nd, ne, nf, ng y nh se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en
halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro;
alquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro;
R6a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno; halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes fluoro;
R6c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno; halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; alquiloxi C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; y ciclopropilo;
R7a, R8a, R7b y R8b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, fluoro y metilo; o R7a y R8a, y R7b y R8b junto con el carbono al que estan unidos forman un ciclopropilo o un grupo carbonilo;
en los que
cada halo se selecciona entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo e yodo;
con la condicion de que (L-c) no se una al nucleo de triazolopiridina a traves de un atomo de carbono que esta en posicion alfa con respecto al atomo de oxfgeno;
o una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Ademas, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) para su uso como medicamento y a un compuesto de Formula (I) para su uso como medicamento para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos en los que esta implicado en mGluR2.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula (I) o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos en los que esta implicado en mGluR2.
Ademas, la invencion se refiere al uso de un compuesto de Formula (I) en combinacion con un agente farmaceutico adicional para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos en los que esta implicado en mGluR2.
Ademas, la invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion, caracterizada por que se mezcla mtimamente un vehfculo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I).
La invencion tambien se refiere a un producto que comprende un compuesto de Formula (I) y un agente farmaceutico adicional, en forma de una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de trastornos y enfermedades neurologicos y psiquiatricos.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, a formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos y a sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Los compuestos de formula (I) tienen actividad moduladora de mGluR2, y son utiles en el tratamiento o la profilaxis de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se ha definido previamente, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (ciclopropil)metilo; etilo; y (etoxi)metilo.
En una realizacion adicional, R1 es (cicloalquil C3-8)alquilo C1-3.
En una realizacion adicional, R1 es (ciclopropil)metilo.
5 En una realizacion adicional R2 es CF3 o Cl.
En otra realizacion R3 y R4 son ambos hidrogeno.
En una realizacion adicional, L es
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en el que R5a es fluoro y na se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2. 10 En una realizacion adicional, L es
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en el que R5b es fluoro y nb se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2. En una realizacion adicional, L se selecciona entre (L-c1), (L-c2), (L-c3) y (L-c4)
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15 en los que cada R6c se selecciona independientemente entre hidrogeno y metilo. En una realizacion adicional, L es (L-d), en el que nd es 0.
En una realizacion adicional, L se selecciona entre (L-e1), (L-e2) y (L-f1)
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en el que me se selecciona entre el grupo que consiste en 1 y 2. 20 En una realizacion adicional, L es (L-g1),
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en el que mg se selecciona entre 1 y 2. En una realizacion adicional, L es (L-d1),
En una realizacion adicional, L es (L-h1)
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En una realizacion adicional, L se selecciona entre el grupo que consiste en (L-a1), (L-b1), (L-c1), (L-c2), (L-c3), (L- c4), (L-e1), (L-e2), (L-f1), (L-g1) y (L-d) en los que nd es 0.
Todas las posibles combinaciones de las realizaciones interesantes indicadas anteriormente se consideran incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos particulares se pueden seleccionar entre el grupo de
3-(ciclopropilmetil)-N-[trans-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-
7- metanamina,
3-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2,4-difluorofenil)-4-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-(ciclopropilmetil)-N-(trans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-etil-N-(trans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-(ciclopropilmetil)-N-[cis-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-(ciclopropilmetil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-(ciclopropilmetil)-N-(cis-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-etil-N-(cis-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
N-[cis-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-3-etil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-(etoximetil)-N-(cis-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
3-(etoximetil)-N-(trans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
8- cloro-3-(ciclopropilmetil)-N-(cis-4-fenilciclohexil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-N-(trans-4-fenilciclohexil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
trans-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-fenilciclopropanamina,
N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-
amina,
(4*R)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina,
(4*S)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina,
(2S,4S)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-feniltetrahidro-2H-piran-4-
amina,
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(2R,4R)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometM)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metM}-2-feniltetrahidro-2H-piran-4- amina, y
cis-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-4-feniltetrahidrofuran-3-amina.
Se incluyen dentro del alcance de esta lista las formas estereoisomericas, las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos
Los nombres de los compuestos de la presente invencion se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclature convenidas por el servicio Chemical Abstracts Service (CAS) usando software de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name, version de producto 10.01; Build 15494, 1 de diciembre de 2006) o de acuerdo con las reglas de nomenclatura convenidas por la Union Internacional de Qmmica Pura y Aplicada (IUPAC) usando software de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name, version de producto 10.01.0.14105, octubre de 2006). En el caso de formas tautomericas, se genero el nombre de la forma tautomerica representada de la estructura. Sin embargo, debena quedar claro que las demas formas tautomericas no representadas tambien estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Definiciones
La notacion "alquilo C1-3" o "alquilo C-i-a", como se usa en el presente documento, sola o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene, a menos que se indique otra cosa, de 1 a 3 o de 1 a 6 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-1-propilo, 1,1- dimetiletilo, 3-metil-1-butilo, 1-pentilo, 1-hexiloy similares.
La notacion "cicloalquilo C3-8", como se usa en el presente documento, sola o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo cfclico saturado que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
La notacion "halogeno" o "halo", como se usa en el presente documento, sola o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, siendo preferentes fluoro o cloro.
La notacion "alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro" como se usa en el presente documento sola o como parte de otro grupo, a menos que se especifique otra cosa, define un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con 1, 2 o 3 atomos de fluor, tal como fluorometilo; difluorometilo; trifluorometilo; 2,2,2- trifluoroetilo; 1,1-difluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo. Algunos ejemplos particulares de estos grupos son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1,1-difluoroetilo.
La expresion "(L-c) no se une al nucleo de triazolopiridina a traves de un atomo de Carbono que esta en posicion con respecto al atomo de Oxfgeno" como se usa en el presente documento, se refiere a que (L-c) no se une al nucleo de triazolopiridina a traves de un atomo de Carbono que es adyacente al atomo de Oxfgeno, es decir, el enlace eter en el anillo, de este modo cuando mc es 0 y por lo tanto, (L-c) representa un anillo de tetrahidrofurano, o mc es 1 y por lo tanto, (L-c) representa un anillo de tetrahidropirano, las siguientes posibilidades estan disponibles:
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Siempre que se usa el termino "sustituido" en la presente invencion, pretende indicar, a menos que se indique otra cosa o sea claro a partir del contexto, que uno o mas hidrogenos, preferentemente de 1 a 3 hidrogenos, mas preferentemente de 1 a 2 hidrogenos, mas preferentemente 1 hidrogeno, en el atomo o radical indicado en la expresion que usa "sustituido", esta reemplazado con una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la valencia normal, y que la sustitucion de como resultado un compuesto qmmicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion, y la formulacion en un agente terapeutico.
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Se entendera que algunos de los compuestos de formula (I) y sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoisomericas.
Anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, la expresion "compuesto de formula (I)" pretende incluir los estereoisomeros del mismo. El termino "estereoisomeros" o la expresion "formas estereoqmmicamente isomericas" se usan de forma intercambiable anteriormente o en lo sucesivo en presente documento.
La invencion incluye todos los estereoisomeros del compuesto de Formula (I) en forma de un estereoisomero puro o en forma de una mezcla de dos o mas estereoisomeros. Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre st Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica. Los diastereomeros (o diaestereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, que no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z. Si un compuesto contiene un grupo dclico no aromatico al menos disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuracion cis o trans. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y las mezclas de los mismos.
La configuracion absoluta esta especificada de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico esta especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce se pueden denominar mediante (+) o (-) dependiendo de de la direccion en la que rotan la luz plana polarizada.
Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto significa que dicho estereoisomero esta basicamente exento, es decir, asociado con menos de un 50 %, preferentemente menos de un 20 %, mas preferentemente menos de un 10%, incluso mas preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y lo mas preferentemente menos de un 1 %, de los temas isomeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de formula (I) se especifica por ejemplo como (R), esto significa que el compuesto esta basicamente exento del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica por ejemplo como E, esto significa que el compuesto esta basicamente exento del isomero Z; cuando un compuesto de formula (I) se especifica por ejemplo como cis, esto significa que el compuesto esta basicamente exento del isomero trans.
Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, tambien pueden encontrar uso las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, tanto si son farmaceuticamente aceptables como si no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
Las sales de adicion de acido y de base farmaceuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente el presente documento o se mencionan en lo sucesivo en el presente documento pretenden comprender las formas de sales terapeuticamente activas de adicion de acido y base no toxicos que los compuestos de Formula (I) son capaces de formar. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma basica con tal acido apropiado. Algunos acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos, tales como acidos halolddricos, por ejemplo acido clorlddrico o acido bromlddrico, y los acidos sulfurico, mtrico, fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, los acidos acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir etanodioico), malonico, sucdnico (es decir acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y similares. A la inversa, dichas formas de sal se puede convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de Formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas de sal de adicion de metal o amina no toxicos por tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. Algunas formas de sal basica apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo aminas alifaticas y aromaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal se puede convertir por tratamiento con acido en la forma acida libre.
El termino solvato comprende las formas de adicion de disolvente asf como las sales de las mismas, que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Algunos ejemplos de tales formas de adicion de disolvente son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
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Algunos de los compuestos de acuerdo con la formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Se pretende que tales formas, aunque no se indiquen expKcitamente en la formula anterior, queden incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
En el marco de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relacion con un compuesto de acuerdo con la Formula (I), comprende todos los isotopos y las mezclas isotopicas de este elemento, de origen natural o producidos sinteticamente, en su abundancia natural o en una forma isotopicamente enriquecida. Los compuestos de Formula (I) radiomarcados pueden comprender un isotopo radiactivo seleccionado entre el grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radiactivo se selecciona entre el grupo de 3H, 11C y 18F.
Preparacion
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar generalmente mediante una sucesion de etapas, cada una de las cuales conoce un experto en la materia. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes metodos de smtesis.
Los compuestos de Formula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racemicas de enantiomeros que se pueden separar entre sf siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (I) se pueden convertir en la correspondiente forma de sal diastereomerica por reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalizacion selectiva o fraccionada y los enantiomeros se liberan de la misma mediante una base. Una forma alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (I) implica cromatograffa lfquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien se pueden obtener a partir de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomericas puras de los materiales de partida apropiados, con la condicion de que la reaccion se produzca estereoespedficamente.
A. Preparacion de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica por ciclacion del compuesto intermedio de Formula (II) en presencia de un agente de halogenacion tal como, por ejemplo, oxicloruro de fosforo (V) (POCh) o mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCE o CH3CN con agitacion en irradiacion de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion, tal como, por ejemplo, 50 min a una temperatura entre 140-200 °C.
Como alternativa, los compuestos finales de Formula (I) se pueden preparar por calentamiento del compuesto intermedio de Formula (II) durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion, tal como, por ejemplo, 1 h a una temperatura entre 140-200 °C. En el esquema de reaccion (1), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 1
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Procedimiento experimental 2
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica de forma analoga a las smtesis que se describen en J. Org. Chem., 1966, 31, 251, o J. Heterocicl. Chem., 1970, 7, 1019, por ciclacion de los compuestos intermedios de Formula (III) en condiciones adecuadas en presencia de un orto-ester adecuado de Formula (IV), en la que R1 es un sustituyente adecuado como se define para los compuestos de formula (I), tal como, por ejemplo, un grupo metilo, de acuerdo con el esquema de reaccion (2). La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, xileno. Por lo general, la mezcla se puede agitar durante 1 a 48 h a una temperatura entre 100-200 °C. En el esquema de reaccion (2), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Como alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica de forma analoga a la smtesis que se describe en Tetrahedron Lett., 2007,
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48, 2237-2240 por reaccion del compuesto intermedio de Formula (III) con acidos carbox^licos de Formula (V) o equivalentes de acido tales como haluros de acido de Formula (VI) para proporcionar los compuestos finales de Formula (I). La reaccion se puede llevar a cabo usando un agente de halogenacion tal como, por ejemplo, mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano con agitacion a una temperatura entre 100-200 °C durante 1 a 48 h o con irradiacion de microondas durante 20 min. En el esquema de reaccion (2), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 2
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Procedimiento experimental 3
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica, por ciclacion de los compuestos intermedios de Formula (VII) en condiciones adecuadas en presencia de un agente oxidante adecuado tal como cloruro de cobre (II) en un disolvente adecuado tal como DMF, con agitacion durante 1 a 48 h a una temperatura entre t.a. y 200 °C. En el esquema de reaccion (3), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 3
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Procedimiento experimental 4
Como alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (VIII) con un compuesto intermedio de Formula (IX) en condiciones de alquilacion que conocen los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (4) en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento y X es un grupo adecuado para reacciones de alquilacion tal como, por ejemplo, halo, metilsulfonato o p-tolilsulfonato. La reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina en un disolvente de reaccion adecuado tal como, por ejemplo, DMF durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 120 °C.
Esquema de reaccion 4
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Procedimiento experimental 5
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) en la que el carbono entre L y el nucleo de triazolopirimidina esta monosustituido con R3 o R4, representado por la presente como (I-a), se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (X) con un compuesto intermedio de Formula (IX) en condiciones de aminacion reductora que conocen los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (5) en el que todas las variables se definen como en la Formula (I). La reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro sodico en un disolvente adecuado inerte para la reaccion tal como, por ejemplo, 1,2- dicloroetano, a una temperatura adecuada, por ejemplo a una temperatura entre t.a. y 150 °C, con calentamiento clasico o irradiacion de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion.
Esquema de reaccion 5
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B. Preparacion de los compuestos intermedios Procedimiento experimental 6
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (II) se pueden preparar siguiendo condiciones que conocen los expertos en la materia por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (III) con un acido carboxflico de Formula (V) mediante una reaccion de formacion de enlace amida en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (6) en el que todas las variables se definen como en la Formula (I).
Como alternativa, los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (II) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (III) con un acido carboxflico de Formula (V). La reaccion se puede llevar a cabo usando un agente de halogenacion tal como, por ejemplo, una mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano con agitacion a una temperatura entre 100-200 °C durante 1 a 48 h o con irradiacion de microondas durante 20 min. En el esquema de reaccion (6), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Como alternativa, los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (II) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (III) con un haluro de acido de formula (VI). La reaccion se puede llevar a cabo usando un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DCM en presencia de una base tal como, por ejemplo, TEA, por ejemplo a t.a. durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion. En el esquema de reaccion (6), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 6
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Procedimiento experimental 7
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (III) se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XI) con hidrazina de acuerdo con el esquema de reaccion (7), una reaccion que se lleva a cabo de un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol o THF en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con irradiacion de
microondas durante 20 min o calentamiento termico clasico a 90 °C durante 16 h. En el esquema de reaccion (7), todas las variables se definen como en la Formula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reaccion 7
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5 Procedimiento experimental 8
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (VII) se pueden preparar siguiendo condiciones que conocen los expertos en la materia por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (III) con un aldehfdo de Formula (XII) mediante una reaccion de formacion de enlace imina. La reaccion se puede llevar a cabo usando un disolvente protico tal como, por ejemplo, EtOH, por ejemplo a una temperatura entre t.a. y 150 °C durante un periodo 10 de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion. En el esquema de reaccion (8), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 8
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Procedimiento experimental 9
15 Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XI) en la que el carbono entre L y el nucleo de triazolopirimidina esta monosustituido con R3 o R4, representados por la presente como (XI-a), se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XIII) con un compuesto intermedio de Formula (IX) en condiciones de aminacion reductora que conocen los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (9) en el que todas las variables se definen como en la Formula (I). La reaccion se puede llevar a cabo, por 20 ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, DCE, a una temperatura adecuada, por lo general a t.a., durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion.
Esquema de reaccion 9
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Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XIII) se pueden preparar sometiendo un compuesto intermedio de Formula (XIV) a condiciones que conocen los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (10) en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento. La reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, convirtiendo en primer lugar el haluro de arilo en un 5 derivado de arilo metalico donde el metal puede ser litio, magnesio, boro o cinc seguido de reaccion con el compuesto carbomlico apropiado. Los expertos en la materia conocen bien los metodos para conseguir estas transformaciones e incluyen intercambio metal-halogeno con un reactivo de Grignard tal como cloruro de isopropilmagnesio o una base fuerte tal como, por ejemplo, BuLi en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como THF, eter dietflico o tolueno, preferentemente THF a una temperatura entre -78 °C y 40 °C, seguido de 10 reaccion con el compuesto carbomlico tal como, por ejemplo, en DMF a una temperatura entre -78 °C y 100 °C.
Esquema de reaccion 10
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Procedimiento experimental 10a
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (X) se pueden preparar por reaccion de un compuesto 15 intermedio de Formula (XV) en condiciones de dihidroxilacion y escision oxidativa que conocen los expertos en la materia y se puede realizar, por ejemplo, con oxone, tetraoxido de osmio. El proceso se puede llevar a cabo opcionalmente en un disolvente tal como 1,4-dioxano, agua y generalmente a temperaturas entre aproximadamente -100 °C y aproximadamente 100 °C. Se encuentra un resumen de tales metodos en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp.595-596. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (10a) 20 en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento.
Esquema de reaccion 10a
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Procedimiento experimental 11
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XV) se pueden preparar por reacciones de acoplamiento, 25 tales como reacciones de Stille o Suzuki, de un compuesto intermedio de Formula (XVI) con un compuesto de Formula (XVII) en condiciones que conocen los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (11) en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, en el que M es trialquilestano, acido boronico o ester de boronato, y un catalizador de paladio. El proceso se puede llevar a cabo opcionalmente en un disolvente tal como 1,4-dioxano, agua y generalmente a temperaturas entre 30 aproximadamente t.a. y aproximadamente 200 °C en presencia de una base.
Esquema de reaccion 11
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Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XVI) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica por ciclacion de un compuesto intermedio de Formula (XVIII) en presencia de un agente de halogenacion tal como, por ejemplo, oxicloruro de fosforo (V) (POCh) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano, con agitacion e irradiacion de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion, como por ejemplo 5 min a una temperatura entre 140-200 °C. En el esquema de reaccion (12), todas las variables se definen como en la Formula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reaccion 12
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Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XVIII) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica por reaccion de un compuesto intermedio de hidrazina de Formula (XIX) con haluros de acido de Formula (VI). La reaccion se puede llevar a cabo usando un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, DCM, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, por ejemplo a t.a. durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion, por ejemplo 20 min. En el esquema de reaccion (13), todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 13
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Procedimiento experimental 14
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XIX) se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XX) con hidrazina de acuerdo con el esquema de reaccion (14), una reaccion que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, THF o 1,4-dioxano en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con irradiacion de microondas durante 30 min o calentamiento termico clasico a 70 °C durante 16 h. En el esquema de reaccion (14), R2 se define como en la Formula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reaccion 14
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Procedimiento experimental 15
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XX) se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XXI) con alcohol bendlico de acuerdo con el esquema de reaccion (15), una reaccion que se
lleva a cabo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sodico a t.a. durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion, tal como, por ejemplo, 1 h. En el esquema de reaccion (15), R2 se define como en la Formula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
5 Esquema de reaccion 15
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Procedimiento experimental 16
Los compuestos intermedios de Formula (XXI) en la que R2 es trifluorometilo, denominados por la presente (XXI-a), se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XXI) en la que R2 es yodo, denominados 10 por la presente (XXI-b), con un agente de trifluorometilacion adecuado, tal como, por ejemplo, ester de metilo del acido fluorosulfonil(difluoro)acetico, de acuerdo con el esquema de reaccion (16). Esta reaccion se realiza en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, W,A/-dimetilformamida en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como, por ejemplo, yoduro de cobre (I), en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con irradiacion de microondas durante 45 15 min. En el esquema de reaccion (16), halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reaccion 16
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Procedimiento experimental 17
Los compuestos intermedios de Formula (XXI) en la que R2 es ciclopropilo, denominados por la presente (XXI-c), se 20 pueden preparar mediante una estrategia de metalacion en orto por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XXII) con un haluro de alquilo o de alquenilo sustituido o sin sustituir (XXIII) en presencia de una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o butillitio, de acuerdo con el esquema de reaccion (17) y siguiendo las referencias: a) Tetrahedron 2001, 57(19), 4059-4090 o b) Tetrahedron 2001, 57(21), 4489-4505. Esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, THF a baja temperatura tal 25 como, por ejemplo -78 °C durante un periodo de tiempo que permite la conclusion de la reaccion, tal como, por ejemplo 2-5 h. En el esquema de reaccion (17), halo puede ser cloro, bromo o yodo y E representa un radical ciclopropilo. Si fuera necesario, los compuestos intermedios (XXI-c) se pueden someter a etapas sencillas adicionales de interconversion de grupo funcional siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para conducir al grupo R2 final deseable.
Esquema de reaccion 17
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Procedimiento experimental 18
Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (VIII) se pueden preparar a partir de la conversion del grupo hidroxilo presente en el compuesto intermedio de Formula (XXIV) en un grupo saliente adecuado tal como, por
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ejemplo, halogeno o mesilato en condiciones adecuadas que conocen los expertos en la materia. La reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XXIV) con cloruro de acido metilsulfonico en presencia de una base tal como trietilamina, piridina o reactivos de halogenacion tales como, por ejemplo, P(O)Br3 en un disolvente inerte para la reaccion adecuado tal como, por ejemplo, DCM o DMF o las 5 mezclas de ambos, a una temperatura adecuada, por lo general a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion.
Esquema de reaccion 18
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Procedimiento experimental 19
10 Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXIV) en la que el carbono entre el OH y el nucleo de triazolopirimidina esta monosustituido con R3 o R4, representados por la presente como (XXIV-a) se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (X) en condiciones que conocen los expertos en la materia. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (19) en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento. La reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reaccion de un
15 compuesto intermedio de Formula (XVII) con un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol. La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, por lo general a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion. Esto se ilustra en el esquema de reaccion (19) en el que todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en el presente documento.
20 Esquema de reaccion 19
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Procedimiento experimental 20
Como alternativa, los compuestos intermedios de Formula (XVI) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica por ciclacion del compuesto intermedio de Formula (XXV) con calentamiento durante un 25 periodo de tiempo adecuado que permita la conclusion de la reaccion, como por ejemplo 1 h a una temperatura entre 140-200 °C. En el esquema de reaccion (20), todas las variables se definen como en la Formula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reaccion 20
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Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXV) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la tecnica por reaccion de los compuestos intermedios de Formula (XXVI) con haluros de acido de Formula (VI). La reaccion se puede llevar a cabo usando un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DCM en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, por ejemplo a t.a. durante un periodo de tiempo adecuado 5 que permita la conclusion de la reaccion, por ejemplo 20 min. En el esquema de reaccion (21), todas las variables se definen como en la Formula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reaccion 21
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Procedimiento experimental 22
10 Los compuestos intermedios de acuerdo con la Formula (XXVI) se pueden preparar por reaccion de un compuesto intermedio de Formula (XXVII) con hidrazina de acuerdo con el esquema de reaccion (22), una reaccion que se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, THF o 1,4-dioxano en condiciones termicas tales como, por ejemplo, calentamiento de la mezcla de reaccion por ejemplo a 160 °C con irradiacion de microondas durante 30 min o calentamiento termico clasico a 70 °C durante 16 h. En el esquema de 15 reaccion (22), R2 se define como en la Formula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reaccion 22
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Procedimiento experimental 23
Los compuestos intermedios de Formula (IX) se pueden preparar por desproteccion del atomo de nitrogeno en un 20 compuesto intermedio de formula (XXVIII), en la que PG representa un grupo protector adecuado para el atomo de nitrogeno, tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo y metilo, de acuerdo con el esquema de reaccion (23) aplicando procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, cuando PG representa bencilo, entonces la reaccion de desproteccion se puede llevar a cabo en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, es decir metanol, y 1,4-ciclohexadieno, en presencia de un 25 catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbon, a una temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 100 °C en un recipiente cerrado hermeticamente. Como alternativa, cuando PG representa un grupo alquiloxicarbonilo, la reaccion de desproteccion se puede llevar a cabo por reaccion con un acido adecuado, tal como, por ejemplo, acido clorhndrico, en un disolvente inerte para la reaccion adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano a una temperatura moderadamente alta, tal como, por ejemplo, a temperatura de reflujo. En el esquema 30 de reaccion (23), todas las variables se definen como en la formula (I).
Esquema de reaccion 23
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Los materiales de partida de acuerdo con las Formulas (IV), (V), (VI), (IX), (XII), (XVII) o (XXVIII) son compuestos que estan disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reaccion 35 convencionales conocidos generalmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de formula (IX), tales como los compuestos con los numeros CAS: CAS 1082662-38-1; CAS 1228117-53-0; CAS 109926-35-4; CAS 1035093-81-2; CAS 2338-18-3; CAS 5769-08-4; CAS 5769-09-5; CAS 911826-56-7; CAS 946413-75-8; CAS
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173601-49-5; CAS 946125-04-8; CAS 548465-08-3; o precursores de los mismos, tales como CAS 183255-68-7; CAS 907997-17-5; CAS 741260-53-7; CAS 1150633-65-0; y CAS 741260-59-3; se conocen en la tecnica.
Con el fin de obtener las formas de sal de HCl de los compuestos, se pueden usar varios procedimientos conocidos por los expertos en la materia. En un procedimiento habitual, a menos que se indique otra cosa, por ejemplo, la base libre se puede disolver en DIPE o Et2O y, posteriormente, se puede anadir gota a gota una solucion 6 N de HCl en 2- propanol o una solucion 1 N de HCl en Et2O. Por lo general, la mezcla se agita durante 10 min despues de lo cual el producto se puede retirar por filtracion. La sal de HCl se seca habitualmente al vado.
Los expertos en la materia entenderan que en los procesos que se han descrito anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar bloquearse con grupos protectores. En el caso de que los grupos funcionales de los compuestos intermedios se bloqueen con grupos protectores, se pueden desproteger despues de una etapa de reaccion.
Farmacologfa
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son moduladores alostericos positivos (PAM) de los receptores metabotropicos de glutamato, en particular son moduladores alostericos positivos de mGluR2. Los compuestos de la presente invencion no parecen unirse al sitio de reconocimiento del glutamato, el sitio de ligando ortosterico, sino en su lugar a un sitio alosterico en la region de transmembrana siete del receptor. En presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de la presente invencion aumentan la respuesta de mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en la presente invencion tengan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad para aumentar la respuesta de tales receptores al glutamato o a los agonistas de mGluR2, potenciando la respuesta del receptor.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratamiento" pretende referirse a todos los procesos en los que existe una ralentizacion, interrupcion, detencion o parada del desarrollo de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso como medicamento.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, o a una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, o a una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento o la prevencion de, en particular el tratamiento de, una afeccion en un mamffero, incluyendo un ser humano, el tratamiento o la prevencion de la cual se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular los moduladores alostericos positivos del mismo.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, o a una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de, en particular el tratamiento de, una afeccion en un marnffero, incluyendo un ser humano, el tratamiento con la prevencion de la cual se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular los moduladores alostericos positivos del mismo.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, o a una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de diversos trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion de glutamato en un mairnfero, incluyendo un ser humano, el tratamiento o la prevencion de los cuales se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos positivos de mGluR2.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, o a una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir del riesgo de diversos trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion de glutamato en un mamffero, incluyendo un ser humano, el tratamiento o la prevencion de los cuales se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos positivos de mGluR2.
En particular, los trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion de glutamato incluyen una o mas de las siguientes afecciones y enfermedades: trastornos neurologicos y psiquiatricos agudos tales como, por ejemplo, deficits cerebrales posteriores a cirugfa e injerto de derivacion cardiaca, isquemia cerebral, traumatismo de
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la medula espinal, traumatismo en la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardiaco, lesion neuronal hipoglucemica, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA), enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, lesion ocular, retinopatia, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopatica e inducida por farmacos, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migrana (incluyendo cefalea con migrana), incontinencia urinaria, dependencia/abuso de sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como, por ejemplo, opiaceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocama, sedantes, hipnoticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno generalizado de ansiedad, trastornos de panico, y trastorno obsesivo compulsivo), trastornos ammicos (incluyendo depresion, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, mama, trastornos bipolares, tales como mama bipolar), trastorno por estres postraumatico, neuralgia del trigemino, perdida de audicion, acufenos, degeneracion macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados agudos y cronicos, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropatico, y dolor postraumatico), disquinesia tardfa, trastornos del sueno (incluyendo narcolepsia), trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, y trastornos de conducta.
En particular, la afeccion o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicoticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos ammicos, migrana, epilepsia o trastornos compulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneracion, neurotoxicidad e isquemia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado entre el grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), ansiedad y depresion mixta, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de panico, trastorno por estres postraumatico (PTSD), fobia social y otras fobias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicotico seleccionado entre el grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicotico inducido por sustancias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado entre el grupo de trastorno de personalidad obsesivo compulsivo y trastorno esquizoide, esquizotipico.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de abuso de sustancias o relacionado con sustancias seleccionado entre el grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicotico inducido por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocama, abstinencia de cocama, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la conducta alimentaria seleccionado entre el grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno ammico seleccionado entre el grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotimico, depresion, trastorno distfmico, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, depresion bipolar, y trastorno ammico inducido por sustancias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es migrana.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado entre el grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, status epilepticus con crisis de ausencia, status epilepticus con crisis convulsivas, epilepsia parcial con o sin deterioro de consciencia, espasmos infantiles, epilepsia partialis continua, y otras formas de epilepsia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es trastorno por deficit de atencion/hiperactividad.
Preferentemente, el trastorno del nervioso central se selecciona entre el grupo de esquizofrenia, smtomas de comportamiento y psicologicos de demencia, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, depresion bipolar, ansiedad, depresion, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estres postraumatico, mama bipolar, epilepsia, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad, abuso de sustancias y ansiedad y depresion mixta.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado entre el grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, smtomas de comportamiento y psicologicos de demencia, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.
De los trastornos mencionados anteriormente, es de particular importancia el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, smtomas de comportamiento y psicologicos de demencia, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, depresion bipolar, ansiedad, depresion, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estres postraumatico, mama bipolar, abuso de sustancias y depresion y ansiedad mixta.
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De los trastornos mencionados anteriormente, es de especial importancia el tratamiento de ansiedad, esquizofrenia, migrana, depresion, y epilepsia.
En la actualidad, la cuarta edicion del Manual de Diagnostico y Estadfstica de Trastornos Mentales (DSM-IV) de la Asociacion Psiquiatrica Americana proporciona una herramienta de diagnostico para la identificacion de los trastornos que se describen en el presente documento. El experto en la materia reconocera que existen nomenclatures, nosolog^as, y sistemas de clasificacion alternativas para los trastornos neurologicos y psiquiatricos que se describen en el presente documento, y que estas evolucionan con los adelantos medicos y cientfficos.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para su uso en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para el tratamiento o la prevencion, el particular el tratamiento, de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una cualquiera de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente en el presente documento.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptables y los solvatos del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a mamfferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevencion de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
En vista de la utilidad de los compuestos de Formula (I), se proporciona un metodo para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento, y un metodo para prevenir en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento. Dichos metodos comprenden la administracion, es decir la administracion sistemica o topica, preferentemente la administracion oral, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I), una forma estereoisomerica del mismo y una sal de adicion farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion a un paciente con necesidad del mismo.
El experto en la materia reconocera que una cantidad terapeuticamente eficaz de los PAM de la presente invencion es una cantidad suficiente para modular la actividad de mGluR2 y que esta cantidad vana dependiendo, entre otras cosas, del tipo de enfermedad, la concentracion del compuesto en la formulacion terapeutica, y la afeccion del paciente. Generalmente, la cantidad de PAM a administrar como agente terapeutico para tratar enfermedades entre las que la modulacion de mGluR2 es beneficiosa, tales como los trastornos que se describen en el presente documento, se determinara por el medico responsable del tratamiento dependiendo de cada caso.
Generalmente, una dosis adecuada es la que da como resultado una concentracion del PAM en el sitio de tratamiento en el intervalo de 0,5 nM a 200 pM, y mas habitualmente de 5 nM a 50 pM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, se administrara a un paciente con necesidad del tratamiento probablemente una cantidad diaria terapeuticamente eficaz de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de compuesto de acuerdo con la presente invencion, tambien denominado ingrediente activo, que se requiere para
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conseguir un efecto terapeutico variara, por supuesto, dependiendo de cada caso, y variara con el compuesto en particular, la via de administracion, la edad y condicion general del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se va a tratar. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el ingrediente activo en un regimen entre una y cuatro tomas por dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invencion se formulan preferentemente antes de la admision. Como se describe posteriormente en el presente documento, las formulaciones farmaceuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y facilmente disponibles.
Debido a que tales moduladores alostericos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de Formula (I), potencian la respuesta del mGluR2 al glutamato, es una ventaja que los presentes metodos utilicen glutamato endogeno.
Debido a los moduladores alostericos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de Formula (I), potencian la respuesta del mGluR2 a los agonistas, se entiende que la presente invencion se amplfa al tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion de glutamato por administracion de una cantidad eficaz de un modulador alosterico positivo de mGluR2, incluyendo los compuestos de Formula (I), junto con un agonista de mGluR2. Algunos ejemplos de agonistas de mGluR2 incluyen, por ejemplo, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY- 404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; talaglumetad; MGS0028; MGS0039; (-)-2-oxa-4-aminobiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilato; acido (+)-4-amino-2-sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano- 4,6-dicarboxflico; acido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxflico; acido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6- fluoro-4-oxobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxflico; acido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroxi-
biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarbox^lico; acido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarbox^lico; acido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxflico; acido (+)-4-amino-2-sulfonil- biciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarbox^lico; acido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxflico; acido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarbox^lico; acido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro- 4-hidroxibiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxflico; acido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6- dicarbox^lico; o acido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxflico. Mas preferentemente, los agonistas de mGluR2 incluyen LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; o LY- 2140023.
Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar junto con uno o mas de otros farmacos en el tratamiento, prevencion, control, mejorar, o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) o los otros farmacos pueden tener utilidad, donde la combinacion de los farmacos en conjunto es mas segura o mas eficaz que cada farmaco individualmente.
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la modulacion del receptor mGluR2 es beneficiosa, tales como los trastornos que se describen en el presente documento. Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferente presentarlo en forma de una composicion farmaceutica. Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion, en particular un compuesto de acuerdo con la Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoqmmicamente isomerica del mismo. El vehnculo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demas ingredientes de la composicion y no perjudicial para los receptores del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoqmmicamente isomericas de los mismos, o cualquier subgrupo o combinacion de los mismos, se puede formular en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones que se emplea habitualmente para la administracion sistemica de farmacos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden preparar mediante metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia usando, por ejemplo, metodos tales como los que se describen en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, vease especialmente la Parte 8: Preparaciones farmaceuticas y su fabricacion). Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se combina una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto en particular, opcionalmente en forma de sal, como ingrediente activo, en una mezcla mtima con un vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, pudiendo tener el vehnculo o diluyente una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en una forma de dosificacion unitaria adecuada, en particular para la administracion oral, topica, rectal o percutanea, mediante inyeccion parenteral o mediante inhalacion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehnculos solidos tales como, por ejemplo, almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y
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comprimidos. Debido a la facilidad de administracion, la administracion oral es preferente, y los comprimidos y las capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente vehnculos farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el vehnculo comprendera habitualmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, tensioactivos, para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el vehnculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehnculos lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vetnculo comprende opcionalmente un agente de potenciacion de penetracion y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, no produciendo los aditivos ningun efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo, en forma de un parche transdermico, en forma de una uncion dorsal puntual, o en forma de una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma de dosificacion unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado junto con el vehnculo farmaceutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pfldoras, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas, y multiplos divididos de las mismas.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invencion son compuestos administrables por via oral, las composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos adyuvantes para la administracion oral son especialmente ventajosas.
Con el fin de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de Formula (I) en las composiciones farmaceuticas, puede ser ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Ademas, los cosolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invencion en las composiciones farmaceuticas.
La dosificacion exacta y la frecuencia de administracion depende del compuesto de formula (I) particular usado, la afeccion particular que se va a tratar, la gravedad de la afeccion que se va a tratar, la edad, peso, sexo, grado de trastorno y condicion ffsica general del paciente particular asf como de otras medicaciones que este tomando el individuo, como conocen bien los expertos en la materia. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion.
Dependiendo de la via de administracion, la composicion farmaceutica comprendera de un 0,05 a un 99 % en peso, preferentemente de un 0,1 a un 70 % en peso, mas preferentemente de un 0,1 a un 50 % en peso de ingrediente activo y, de un 1 a un 99,95 % en peso, preferentemente de un 30 a un 99,9 % en peso, mas preferentemente de un 50 a un 99,9 % en peso de un vehnculo farmaceuticamente aceptable, basandose todos los porcentajes en el peso total de la composicion.
La cantidad de un compuesto de Formula (I) que se puede combinar con un material de vehnculo para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairnfero, y la via de administracion particular. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferente esta entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferente esta entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria incluso mas preferente esta entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero preferentemente 1 o 2 veces al dfa, de modo que la dosificacion total para un adulto de 70 kg este en el intervalo de 0,001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso de sujeto por administracion. Una dosificacion preferente es de 0,01 a aproximadamente 1,5 mg por kg de peso de sujeto por administracion, y tal terapia se puede prolongar durante diversas semanas o meses y, en algunos casos, anos. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del individuo que se va a tratar; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que recibe la terapia, como conocen bien los expertos en la materia.
Una dosificacion habitual puede ser un comprimido de 1 mg a aproximadamente 100 mg o de 1 mg a aproximadamente 300 mg tomado una vez al dfa o multiples veces al dfa, o una capsula o comprimido de liberacion
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temporal tornado una vez al dfa y que contiene un contenido proporcionalmente mayor de ingrediente activo. Este efecto de liberacion temporal se puede obtener mediante materiales de capsula que se disuelven a diferentes valores de pH, mediante capsulas que se liberan lentamente por la presion osmotica, o mediante cualquier otro medio conocido de liberacion controlada.
En algunos casos, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos, como sera evidente para los expertos en la materia. Ademas, se ha de indicar que el medico clmico o responsable del tratamiento conocera como y cuando comenzar, interrumpir, ajustar, o terminar la terapia teniendo en cuenta la respuesta individual del paciente.
Como ya se ha mencionado, la invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o mas de otros farmacos para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, prevencion, control, mejora, o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) o los otros farmacos pueden tener utilidad. Tambien se contempla el uso de tal composicion para la preparacion de un medicamento asf como el uso de tal composicion para la preparacion de un medicamento en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) o los otros farmacos pueden tener utilidad. La presente invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y un agonista ortosterico de mGluR2. La presente invencion tambien se refiere a tal combinacion para su uso como una medicina. La presente invencion tambien se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la presente invencion, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un agonista ortosterico de mGluR2, en forma de una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de una afeccion en un mairnfero, incluyendo un ser humano, el tratamiento o la prevencion de la cual se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular los moduladores alostericos positivos de mGluR2. Los diferentes farmacos de tal combinacion o producto se pueden combinar en una preparacion individual junto con vehffculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables, o puede estar presente cada uno en una preparacion separada junto con vetnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren, pero no limiten, el alcance de la presente invencion.
Quimica
En los siguientes Ejemplos se ilustran varios metodos para preparar los compuestos de la presente invencion. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usan sin purificacion adicional.
En lo sucesivo el presente documento, "CI" significa ionizacion quimica; "DAD" significa detector de conjunto de diodos; "THF" significa tetrahidrofurano; "DIPE" significa diisopropileter; "DMF" significa W,A/-dimetilformamida; "DMSO" significa dimetilsulfoxido; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCM" o "CH2Cl2" significa diclorometano; "DCE" significa dicloroetano; "DME" significa 1,2-dimetoxietano; "DIPEA" significa W,A/-diisopropiletilamina; "HPLC" significa cromatograffa lfquida de alto rendimiento; "l" o "L" significa litro; "LCMS" significa cromatograffa lfquida/espectrometna de masas; "LRMS" significa espectrometna/espectro de masas de baja resolucion; "HRMS" significa espectrometna/espectro de masas de alta resolucion; "N^Ac" significa acetato de amonio; "NH4OH" significa hidroxido de amonio; "NaHCOa" significa hidrogenocarbonato sodico; "Et2O" significa eter diefflico; "MgSO4" significa sulfato de magnesio; "EtOH" significa etanol; "ES" significa electronebulizacion; "Na2SO4" significa sulfato sodico; "CH3CN' significa acetonitrilo; "NaH" significa hidruro sodico; "MeOH" significa metanol; "MS" significa espectrometna de masas; "NH3" significa amoniaco; "Na2S2O3" significa tiosulfato sodico; "AcOH" significa acido acetico; "Et3N" o "TEA" significa trietilamina; "NH4Cl" significa cloruro de amonio; "Pd/C" significa paladio sobre carbono activado; "Pd(PPh3)4" significa tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0); "PPhb" significa trifenilfosfina; "eq" significa equivalente; "RP" significa fase inversa; "t.a." significa temperatura ambiente; "Rt" significa tiempo de retencion; "p.f." significa punto de fusion; "min" significa minutos; "h" significa horas; "s" significa segundo(s); "cuant." significa cuantitativo; "sat." significa saturado;"TOF" significa tiempo de vuelo.
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un reactor de modo individual: reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), o en un reactor multimodo: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La cromatograffa en capa fina (TLC) se llevo a cabo sobre placas de gel de sflice 60 F254 (Merck) usando disolventes de calidad de reactivo. La cromatograffa en columna abierta se llevo a cabo sobre gel de sflice, de tamano de parffcula de 60 A, malla = 230-400 (Merck) usando tecnicas convencionales. La cromatograffa automatizada en columna ultrarrapida se llevo a cabo usando cartuchos listos para conectar de Merck, sobre gel de sflice irregular, de tamano de parffcula de 15-40 pm (columnas ultrarrapidas desechables en fase normal) en un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.
Compuesto Intermedio 1 (I-1)
2,3-Dicloro-4-yodo-piridina (I-1)
Cl
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A una solucion de n-butillitio (27,6 ml, 69 mmol, 2,5 M en hexanos) en Et2O seco (150 ml) enfriado a -78 °C, en una atmosfera de nitrogeno, se anadio 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (11,64 ml, 69 mmol), gota a gota. La mezcla de reaccion resultante se agito a -78 °C durante 10 min., y a continuacion se anadio gota a gota una solucion de 2,35 dicloropiridina (10 g, 67,57 mmol) en THF seco (75 ml). La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min y a continuacion se anadio una solucion de yodo (25,38 g, 100 mmol) en THF seco (75 ml). Se permitio que la mezcla se calentara a t.a. durante la noche, se interrumpio con Na2S2O3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 (solucion acuosa sat.), secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo en bruto se precipito con heptano, se retiro por filtracion y se seco para 10 proporcionar el compuesto intermedio I-1 (8,21 g, 44 %) en forma de un solido de color crema palido.
Compuesto Intermedio 2 (I-2)
(3-Cloro-4-yodo-piridin-2-il) hidrazina (I-2)
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A una solucion del compuesto I-1 (8 g, 29,21 mmol) en 1,4-dioxano (450 ml), se anadio monohidrato de hidrazina 15 (14,169 ml, 175,255 mmol). La mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 70 °C durante
16 h. Despues de enfriar, se anadio NH4OH (solucion acuosa al 32 %) y la mezcla resultante se concentro al vado. El residuo solido de color blanco obtenido de este modo se recogio en EtOH. La suspension obtenida de este modo se calento y a continuacion se retiro por filtracion y la solucion filtrada se enfrio la t.a. El precipitado formado se retiro por filtracion y a continuacion el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-2 (2,67 g, 20 52 %) en forma de un solido de color blanco.
Compuesto Intermedio 3 (I-3)
W'-(3-Cloro-4-yodo-piridin-2-il)-2-ciclopropilacetohidrazida (I-3)
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A una solucion de I-2 (0,73 g, 2,709 mmol) en DCM seco (8 ml), enfriado a 0 °C, se anadio Et3N (0,562 ml, 4,064 25 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo (0,385 g, 3,251 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a t.a. durante 16 h y a continuacion se anadio NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La solucion resultante se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (MgSO4) ay se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-3 (0,94 g, 99 %).
Compuesto Intermedio 4 (I-4)
30 8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-yodo[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridina (I-4)
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I-3 (0,74 g, 2,389 mmol) se calento a 160 °C durante 40 min. despues de fria, la goma de color marron obtenida de este modo se trituro con DIPE proporcionando el compuesto intermedio I-4 (0,74 g, 93 %).
Compuesto Intermedio 5 (I-5)
7-Vinil-3-ciclopropilmetil-8-cloro[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridina (I-5)
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A una solucion de I-4 (12 g, 35,976 mmol), ester de pinacol del acido vinilboronico (6,713 ml, 39,573 mmol) en NaHCO3 (solucion acuosa sat., 90 ml) en 1,4-dioxano (360 ml) en una atmosfera de nitrogeno se anadio Pd(PPh3)4 5 (2,079, 1,8 mmol). La mezcla resultante se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 16 h.
Despues de enfriar, la mezcla de reaccion resultante se diluyo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (silice; EtOAc in DCM de 0/100 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. El residuo obtenido de este modo se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto 10 intermedio I-5 (6,09 g, 72 %) en forma de un solido de color amarillo.
Compuesto Intermedio 6 (I-6)
8-Cloro-3-(cidopropilmetN)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-carbaldel'ffdo (I-6)
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A una solucion de I-5 (6,09 g, 25,059 mmol) en 1,4-dioxano (320 ml) agitada a t.a. se anadio tetroxido de osmio (al 15 2,5 % en terc-butanol, 13,483 ml, 1,042 mmol). A continuacion, se anadio una solucion de peryodato sodico (16,721
g, 78,177 mmol) en agua (80 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agito a t.a. durante 2 h, a continuacion, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El residuo solido se trituro con Et2O, se filtra y se seco al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-6 (5,48 g, 89 %) en forma de un solido de color crema.
20 Compuesto intermedio 7 (I-7)
2,4-Dicloro-3-yodo-piridina (I-7)
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A una solucion de 2,4-dicloropiridina (5,2 g, 35,14 mmol) y DIPEA (3,91 g, 38,65 mmol) en THF seco (40 ml) enfriada a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno, se anadio n-butillitio (24,16 ml, 38,65 mmol, 1,6 M en hexanos) gota a gota. 25 La mezcla de reaccion resultante se agito a -78 °C durante 45 min. y a continuacion se anadio gota a gota una solucion de yodo (9,81 g, 38,651 mmol) en THF seco (20 ml). La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h., se dejo calentar a t.a., se diluyo con EtOAc y se inactivo con NH4Cl (solucion acuosa sat.) y Na2S2O3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.), se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice; DCM en heptano 0/100 a 20/80). Las 30 fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-7 (7,8 g, 81 %).
Compuesto intermedio 8 (I-8)
2,4-Dicloro-3-trifluorometil-piridina (I-2)
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35 A una mezcla del compuesto I-7 (2 g, 7,30 mmol) en DMF (50 ml) se anadieron ester de metilo del acido fluorosulfonil-difluoro-acetico [C.A.S. 680-15-9] (1,86 ml, 14,60 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,79 g, 14,60 mmol). La
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mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 5 h. Despues de un periodo de refrigeracion, el disolvente se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (gel de sflice, DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-8 (1,5 g, 95 %).
Compuesto intermedio 9 (I-9)
4-Benciloxi-2-cloro-3-trifluorometil-piridina (I-9)
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A una suspension de NaH (0,49 g, 12,73 mmol, 60 % en aceite mineral) en DMF (50 ml) enfriada a 0 °C, se anadio alcohol bendlico (1,26 ml, 12,2 mmol). La mezcla resultante se agito durante 2 min. y a continuacion se anadio el compuesto intermedio I-8 (2,5 g, 11,57 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento gradualmente a t.a. y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con Et2O. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (gel de sflice; DCM en Heptano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-9 (1,1 g, 33 %).
Compuesto intermedio 10 (I-10)
4-(Benciloxi)-2-hidrazino-3-(trifluorometil)piridina (I-10)
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A una suspension del compuesto I-9 (1,09 g, 3,79 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml), se anadio monohidrato de hidrazina (3,67 ml, 75,78 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 160 °C con irradiacion de microondas durante 30 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la solucion resultante se concentro al vado. El residuo obtenido de ese modo se disolvio en DCM y se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado para producir el compuesto intermedio I-10 (0,89 g, 83 %) en forma de un solido de color blanco.
Compuesto intermedio 11 (I-11)
N'-[4-(Benciloxi)-3-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-ciclopropilacetohidrazida (I-11)
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A una solucion de I-10 (0,89 g, 3,14 mmol) en DCM seco (3 ml) se anadio Et3NH (0,65 ml, 4,71 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo [C.A.S. 543222-65-5] (0,37 g, 3,14 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a 0 °C durante 20 min. A continuacion, la mezcla resultante se concentro al vado para producir el compuesto intermedio I- 11 (1,1 g, 96%).
Compuesto intermedio 12 (I-12)
N'-(4-Benciloxi-3-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida del acido propionico (I-12)
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El compuesto intermedio I-12 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito para el compuesto intermedio I-11. Comenzando a partir de I-10 (3,2 g, 11,3 mmol) y sustituyendo cloruro de ciclopropilo por cloruro de propionilo. La
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mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 18 h proporcionando el compuesto intermedio I-12 (2,3 g, 59,7 %) en forma de un solido de color blanco.
Compuesto Intermedio 13 (I-13)
N'-(4-Benciloxi-3-metil-piridin-2-il)-hidrazida del acido etoxi-acetico (I-13)
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El compuesto intermedio I-13 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito para el compuesto intermedio I-11. Comenzando a partir de I-10 (4 g, 14,12 mmol) y sustituyendo cloruro de ciclopropilo por cloruro de etoxi-acetilo, se obtuvo el compuesto intermedio I-13 (5 g, 96 %). El compuesto se uso sin purificacion para la siguiente etapa.
Compuesto intermedio 14 (I-14)
7-Cloro-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (I-14)
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Se calentaron I-11 (1,14 g, 1,87 mmol) y oxicloruro de fosforo (V) (0,35 g, 3,74 mmol) en CH3CN (10 ml) a 150 °C con irradiacion de microondas durante 10 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla de reaccion resultante se diluyo con DCM y se lavo con NaHCO3 (solucion acuosa sat.), se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna (gel de sflice; solucion 7 M de NH3 en MeOH en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-14 (0,261 g, 51 %) en forma de un solido de color blanco.
Compuesto intermedio 15 (I-15)
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El compuesto intermedio I-15 se sintetizo siguiendo el enfoque similar descrito para el compuesto intermedio I-14. Partiendo de I-13 (12,4 g, 30,3 mmol) y DIPEA (6,35 ml, 36,45 mmol), se obtuvo el compuesto intermedio I-15 (2,5 g, 29,8%) en forma de un solido de color pardo claro.
Compuesto intermedio 16 (I-16)
7-cloro-3-etil-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (I-16)
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El compuesto intermedio I-16 se sintetizo siguiendo el enfoque similar descrito para el compuesto intermedio I-14. Partiendo de I-12 [2,3 g (80% puro), 5,4 mmol] y DIPEA (0,707 ml, 4,039 mmol), se obtuvo el compuesto intermedio I-16 (1,12 g, 83%) en forma de un solido de color pardo.
Compuesto intermedio 17 (I-17)
7-Vinil-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (I-17)
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Una suspension de I-14 (1,65 g, 5,986 mmol), ester de pinacol de acido vinilboronico (1,218 ml, 7,183 mmol), Pd(PPh3)4 (0,346, 0,3 mmol) y NaHCO3 (solucion acuosa sat., 12,5 ml) en 1,4-dioxano (64,5 ml) se calento a 150 °C con irradiacion de microondas durante 13 min. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla de reaccion resultante se diluyo con EtOAc/agua y se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se lavo con agua y NaCl (solucion acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El residuo se purifico de nuevo por cromatografia en columna (sflice; EtOAc en DCM de 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio I-17 (1,34 g, 83,7 %).
Compuesto intermedio 18 (I-18)
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El compuesto intermedio I-18 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito para el compuesto intermedio I-17. Partiendo de I-16 (2,8 g, 15,22 mmol) se sintetizo el compuesto intermedio I-18 (4 g, 94%) en forma de un solido de color crema.
Compuesto intermedio 19 (I-19)
3-etoximetil-8-trifluorometil-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (I-19)
imagen55
El compuesto intermedio I-19 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito para el compuesto intermedio I-17. Partiendo de I-15 (4 g, 14,3 mmol) se obtuvo el compuesto intermedio I-19 (rendimiento cuant.) en forma de un solido de color pardo claro.
Compuesto intermedio 20 (I-20)
7-Carboxaldeddo-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (I-20)
imagen56
Una solucion de I-17 (6,24 g, 21,014 mmol), peryodato sodico (13,484 g, 63,041 mmol), tetraoxido de osmio (2,5 % en terc-butanol, 10,873 ml, 0,841 mmol) en agua (55 ml) y 1,4-dioxano (221 ml) se agito a t.a. durante 2 h. La mezcla de reaccion resultante se diluyo con EtOAc/agua y se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. El residuo solido se lavo con EfcO, se filtro y se seco al vado para producir el compuesto intermedio I-20 (3,84 g, 67,9 %).
Compuesto intermedio 21 (I-21)
3-Etil-8-trifluorometil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeddo (I-21)
5
10
15
20
25
imagen57
El compuesto intermedio I-21 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito para el compuesto intermedio I-20. Partiendo de I-18 (4 g, 16,5 mmol), se obtuvo el compuesto intermedio I-21 (1,88 g, 46,6%) en forma de un solido de color crema.
Compuesto intermedio 22 (I-22)
3-etoximetil-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeddo (I-22)
imagen58
El compuesto intermedio I-22 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito para el compuesto intermedio I-20. Partiendo de I-19 (3,88 g, 14,3 mmol) se obtuvo el compuesto intermedio I-22 (2,2 g, 56,7%) en forma de un solido de color pardo claro.
Compuesto intermedio 23 (I-23)
7-Hidroximetil-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (I-23)
imagen59
A una solucion de I-20 (1,73 g, 6,426 mmol) en MeOH (58 ml) agitada a 0 °C, se anadio en porciones borohidruro sodico (0,243, 6,426 mmol). La mezcla resultante se agito a t.a. durante 1 h. La mezcla resultante se concentro al vado. El residuo se trato con agua y NaCl (solucion acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna (sflice; MeOH/NH3 en DCM 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-23 (1,015 g, 58 %) en forma de jarabe de color pardo.
Compuesto intermedio 24 (I-24)
7-(Metilsulfoniloxi)metil-3-ciclopropilmetil-8-trifluorometil[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina (I-24)
imagen60
A una solucion de I-23 (1,341 g, 9,678 mmol) y Et3N (0,778 ml, 5,612 mmol) en DCM (42 ml) agitada a 0 °C, se anadio gota a gota cloruro de metilsulfonilo (0,749 ml, 9,678 mmol) y se agitaron a t.a. durante 2 h. La mezcla resultante se trato con NaHCO3 (solucion acuosa sat.) y se extrajo con DCM. La fase organica se separo y se concentro al vado para producir el compuesto intermedio I-24 (2,6 g, 87 %).
Compuesto Intermedio 25 (I-25)
Ester de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-en-8-ilo del acido trifluoro-metanosulfonico (I-25)
imagen61
n-Butillitio (2,5 M en THF, 8,64 ml, 21,6 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de DIPEA (3,12 ml, 22,26 mmol) en 12 ml de THF a -78 °C y en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito durante 15 min y a continuacion se anadio una solucion de monoetilen acetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (3 g, 19,208 mmol) en 15 ml de THF gota a gota.
5 La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora. A continuacion se anadio, una solucion de N-fenil- trifluorometanosulfonimida (6,924 g, 19,381 mmol) en 15 ml de THF y la mezcla se mantuvo en un bano de hielo- agua y a continuacion se permitio que se calentara a t.a. y se agito durante 16 h. La mezcla se evaporo al vado, el producto en bruto se purifico por columna abierta de lecho corto (sflice; EtOAc en heptano de 0/100 a 15/85), las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-25 (6,13 g, 10 pureza de un 89 %) en forma de un aceite de color marron claro que se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
Compuesto Intermedio 26 (I-26)
8-(2,4-Difluoro-fenil)-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-eno (I-26)
imagen62
F
15 Una mezcla del compuesto intermedio I-25 (6,11 g, puro al 89 %, 18,86 mmol), acido 2,4-difluorofenil-boronico (4,55 g, 28,86 mmol), LiCl (3,26 g, 1,41 mmol), Na2COa (8,1 g, 76,46 mmol), en DME (70,2 ml) y H2O (38 ml) se desoxigeno con un flujo de nitrogeno. A continuacion se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,63 g, 1,41 mmol) y la mezcla se agito en atmosfera de nitrogeno, a reflujo durante 5 horas. Despues de un periodo de refrigeracion, la mezcla se diluyo con EtOAc/H2O y se retiro por filtracion sobre tierra de diatomeas. El filtrado se lavo 20 con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico mediante dos cromatograffas ultrarrapidas en columna (sflice; EtOAc en heptano de 0/100 a 5/95, a continuacion con sflice; CH2Cl2 100 %). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-26 (1,56 g, 32,7 %) en forma de un aceite.
25 Compuesto Intermedio 27 (I-27)
4-(2,4-Difluoro-fenil)-ciclohexanona (I-27)
imagen63
Una solucion del compuesto intermedio I-26 (1,5 g, 5,89 mmol) en HCl (5 M en H2O, 26 ml) y THF (26 ml) se agito a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrio con un bano de hielo-agua, se basifico con Na2CO3 y se 30 extrajo con EtOAc. La pase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc en heptano de 0/100 a 15/85). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado, para producir el compuesto intermedio I-27 en forma de un aceite incoloro que solidifico despues de un periodo de reposo.
Compuesto Intermedio 28 (I-28)
35 c/s-Benzhidril-[4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexil]-amina (I-28)
imagen64
Una mezcla del compuesto intermedio I-27 (1,05 g, 4,99 mmol), benzhidrilamina (0,94 ml, 5,49 mmol) en DME (30 ml) se agito a t.a. durante 16 h. A continuacion, se anadio triacetoxi-borohidruro sodico (1,58 g, 7,49 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 4 dfas. La mezcla se trato con Na2CO3 saturado a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se 5 purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc en heptano 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-28 (1,32 g, 70 %) en forma de un aceite incoloro que solidifico despues de un periodo de reposo.
Compuesto Intermedio 29 (I-29)
c/s-4-(2,4-Difluoro-fenil)-ciclohexilamina (I-29)
10
imagen65
F cis
Una mezcla del compuesto intermedio I-28 y Paladio sobre carbono activado al 10 % (1,18 g, 3,47 mmol) en HCO2H/MeOH al 4,4 % (60 ml) se agito a t.a. durante una noche. La reaccion en bruto enfriada se retiro por filtracion sobre tierra de diatomeas y el catalizador se lavo con MeOH y MeOH/NH3. El filtrado se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna abierta (sflice; MeOH/NH3 en CH2Cl2 de 0/100 y 15/85).
15 Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-29 (0,67 g, 91,3 %) en forma de un solido de color blanco.
Compuesto Intermedio 30 (I-30)
c/s-4-(2,4-Difluoro-fenil)-ciclohexanol (I-30)
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20 A una solucion del compuesto intermedio I-27 (1,36 g, 6,46 mmol) en THF (17 ml), enfriado la -78 °C y en atmosfera de nitrogeno, se anadio gota a gota L-selectride® (7,18 ml, 7,18 mmol) y la mezcla de reaccion resultante se agito a -78 °C durante 2 h and a t.a. durante una noche. A continuacion, se anadio mas L-selectride® (1,3 ml) a -78 °C y la mezcla se agito a -78 °C durante 2 h y a t.a. durante un periodo adicional de 2 h. La reaccion en bruto enfriada se inactivo gota a gota con agua, seguido de NaOH (1 M en H2O, 13,12 ml) y H2O2 acuosa (13,12 ml). La mezcla se 25 diluyo con Na2CO3 saturado (197 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 70 ml). La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice; EtOAc en heptano de 0:100 a 20:80) proporcionando I-30 (0,72 g, 70 %).
Compuesto Intermedio 31 (I-31)
Ester de 4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexilo del acido c/s-metanosulfonico (I-31)
30
A una solucion del compuesto intermedio I-30 (0,97 g, 4,57 mmol) y Et3NH (1,26 ml, 9,14 mmol) en DCM (20 ml), enfriada con un bano de hielo-agua, se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,531 ml, 6,85 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 2 h. La reaccion en bruto se lavo con agua y salmuera, se extrajo con CH2Cl2, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado para producir el compuesto intermedio I-31 (1,52 g, pureza 35 de un 87 %). El residuo se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
Compuesto Intermedio 32 (I-32)
trans-1 -(4-Azido-ciclohexil)-2,4-difluoro-benceno (I-32)
imagen67
imagen68
Una mezcla del compuesto intermedio I-31 (0,892 g, puro al 87 %, 2,67 mmol), azida sodica (0,265 g, 4 mmol) en DMSO (9 ml) se calento a 120 °C durante 10 min con radiaciOn de microondas. La mezcla se lavO con agua, se extrajo con EtOAc, la fase organica se separO, se secO (Na2SO4) y se evaporO al vado. El residuo se purificO por 5 cromatograffa ultrarrapida ^lice; EtOAc en heptanos de 0:100 a 4:96) la fracciOn deseada se recogiO y se evaporO
proporcionando compuesto intermedio I-32 (rendimiento de un 76,8 %).
Compuesto Intermedio 33 (I-33)
frans-4-(2,4-Difluoro-fenil)-ciclohexilamina (I-33)
imagen69
10 Una suspensiOn del compuesto intermedio I-32 (0,685 g, 2,88 mmol) y Pd/C en EtOH (20 ml) se hidrogenO (presiOn atmosferica), a t.a. durante una noche. La mezcla en bruto se retirO por filtraciOn sobre tierra de diatomeas y el filtrado se evaporO al vado proporcionando compuesto intermedio I-33 (0,52 g, 85 %), que se usO como tal en la siguiente etapa de reacciOn.
Compuesto Intermedio 34 (I-34)
15 7-(Clorometil)-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina (I-34)
imagen70
A una soluciOn de I-23 (0,376 g, 1,39 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) en un tubo cerrado hermeticamente a 0 °C, se anadieron en porciones piridina (0,336 ml, 4,16 mmol) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,529 g, 0,77 mmol) y la mezcla se agitO a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se tratO con HCl (2 N) y se extrajo con CH2O2. 20 La fase organica se separO, se secO (Na2SO4), se filtrO y se evaporO al vado. El producto en bruto se purificO por cromatograffa en columna ultrarrapida (silice; MeOH/NH3 en CH2Cl2 de 0/100 y 4/96). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto intermedio I-34 (114,3 mg, 28 %) en forma de un sOlido de color amarillo palido.
Compuesto Intermedio 35 (I-35)
25 3-(Ciclopropilmetil)-7-(yodometil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]-piridina (I-35)
imagen71
Metodo A
Una mezcla de I-34 (0,114 g, 0,40 mmol), Nal (0,237 g, 1,58 mmol) y acetona (8,4 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se agitO a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentrO, se diluyO con agua y se 30 extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separO, se secO (Na2SO4), se filtrO y el disolvente se evaporO hasta sequedad. El residuo se usO en la siguiente etapa sin purificaciOn adicional.
Metodo B
5
10
15
20
25
Una mezcla de I-24 (16,485 mg, 0,05 mmol), Nal (28,29 mg, 0,19 mmol) y acetona (1 ml) en un tubo cerrado hermeticamente se agito a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentro, se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo hasta sequedad. El residuo se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Compuesto Intermedio 36 (I-36)
Oxima de (4E)-2,3-Dihidro-4H-cromen-4-ona (I-36)
imagen72
Se anadio acetato sodico (503,852 mg, 6,14 mmol) a una solucion agitada de 4-cromanona ([CAS 491-37-2], 700 mg, 4,73 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina ([CAS 5470-11-1], 426,808 mg, 6,14 mmol) en EtOH (31 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrio a TA, se diluyo con EtOAc, y se lavo con agua. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado para producir I-36 (727,7 mg, 93 %) en forma de un solido de color blanco, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Compuesto Intermedio 37 (I-37)
3,4-Dihidro-2H-cromen-4-amina (I-37)
imagen73
Una solucion de I-36 (727,7 mg, 4,46 mmol) en NH3 (7 N en MeOH, 85 ml, 595 mmol) se hidrogeno en un reactor H- Cube (1,5 ml/min, 70 mm, Cartucho de Ni Raney, modo de H2 total, 80 °C, 1 ciclo). El producto se evaporo al vado para producir I-37 en forma de un aceite de color verde, que se uso sin purificacion adicional.
Compuesto Intermedio 38 (I-38)
Cis-2-Feniltetrahidro-2H-piran-4-ol (I-38)
imagen74
Se anadio acido sulfurico (1,05 ml, 19,70 mmol) gota a gota a una suspension agitada de 3-buten-1-ol (1,79 ml, 20,80 mmol) y benzaldeddo (puro, 1,076 ml, 10,59 mmol) a 5 °C y la mezcla se agito a TA durante 16 h. A la mezcla se anadio agua con hielo; a continuacion, la mezcla se basifico con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4) y se evaporo al vado para dar un producto en bruto que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice; MeOH en DCM de 0/100 la 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporo al vado para dar I-38 (600 mg, 16 %) en forma de un aceite de color marron.
Compuesto Intermedio 39 (I-39)
Metanosulfonato de cis-2-feniltetrahidro-2H-piran-4-ilo (I-39)
5
10
15
20
25
imagen75
DIPEA (1,95 ml, 11,32 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (350 mg, 3,06 mmol) se anadieron a una suspension agitada de I-38 (540 mg, 2,58 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C y la mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua y salmuera y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporo al vado para dar I-39 en forma de un aceite de color marron.
Compuesto Intermedio 40 (I-40)
Trans-4-Azido-2-feniltetrahidro-2H-pirano (I-40)
imagen76
Se anadio azida sodica(8 g, 121,18 mmol) a una suspension agitada de I-39 (10 g, 31,21 mmol) en DMF (128,5 ml) y la mezcla se agito a 100 °C durante 4 h. A continuacion, la mezcla se diluyo con agua y salmuera y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporo al vado para dar un compuesto en bruto que se purifico por cromatograffa (sflice; DCM al 100 %). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para dar I-40 (6,6 g) en forma de una espuma de color amarillo.
Compuestos Intermedio 41 (I-41), 41a (I-41a) y 41b (I-41b)
Trans-2-Feniltetrahidro-2H-piran-4-amina (I-41), (2*R, 4*R)-2-feniltetrahidro-2H-piran-4-amina (I-41a), (2*S, 4*S)-2- feniltetrahidro-2H-piran-4-amina (I-41b)
imagen77
Una solucion de I-40 (6,6 g, 32,31 mmol) en EtOH (200,87 ml) se hidrogeno con Pd (145,459 mg, 1,37 mmol) como catalizador, a TA y presion normal, durante una noche. La reaccion en bruto se retiro por filtracion sobre tierra de diatomeas y el filtrado se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice; MeOH en DCM de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporo al vado para dar I-41 (1,3 g, 23 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A continuacion, I-41 se purifico mediante SFC quiral en CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, fase movil: isopropilamina al 0,3 %, CO2 al 80 %, MeOH al 20 %, proporcionando I-41a (563 mg, 10 %) e I-41b (610 mg, 11 %) en forma de un solido de color crema.
Compuesto Intermedio 42 (I-42)
Trans-4-Feniltetrahidrofuran-3-ol
5
10
15
20
25
imagen78
3,4-Epoxitetrahidrofurano (3,9 g, 45,30 mmol) en THF seco (9 ml) se anadio gota a gota a una suspension agitada de bromuro de fenilmagnesio (15,1 ml, 45,30 mmol), CuI (604,13 mg, 3,17 mmol) y THF seco (5 ml) en atmosfera de nitrogeno a 0 °C y la mezcla se agito a TA durante 3 h. La mezcla se diluyo con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado.
Se obtuvo un segundo lote de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente haciendo reaccionar 3,4- epoxi-tetrahidrofurano (1,0 g, 11,62 mmol), bromuro de fenilmagnesio (3,872 ml, 11,62 mmol), CuI (155,67 mg, 0,813 mmol) y THF seco (volumen total de 3,6 ml). Los residuos obtenidos a partir de los dos lotes mencionados anteriormente se mezclaron y se purificaron mediante cromatograffa ultrarrapida (sflice; DCM en MeOH de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vado para dar I-42 (5,5 g, 74 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Compuesto Intermedio 43 (I-43)
(4S)-4-Fenildihidrofuran-3(2H)-ona (I-43)
imagen79
Una solucion de I-42 (2,02 g, 12,30 mmol) en DCM se paso a traves de un cartucho de oxido de cromo (VI) (50 g de Reactivo de Jones sobre 0,6 mmol/g de sflice, 2,609 g, 24,.60 mmol) a 5 ml/min a TA. La solucion de reaccion se evaporo para producir I-43 (1,36 g, 68 %) en forma de un aceite de color marron.
Compuesto Intermedio 44 (I-44)
Cis-N-Bencil-4-feniltetrahidrofuran-3-amina (I-44)
imagen80
Se anadio bencilamina (0,859 g, 8,02 mmol) gota a gota a una suspension agitada de I-43 (1 g, 6,17 mmol) en DCM seco (25 ml) y la mezcla se agito a TA durante 40 min. Despues de este periodo de tiempo, se anadieron acido acetico (352,97 pl, 6,17 mmol) y triacetoxiborohidruro sodico (1,96 g, 9,25 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 18 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado para dar I-44 (500 mg, 32 %) en forma de un aceite de color marron.
Compuesto Intermedio 45 (I-45)
Cis-N-Bencil-4-feniltetrahidrofuran-3-amina (I-45)
imagen81
Una solucion de I-44 (500 mg, 1,97 mmol) en EtOH (40 ml) se hidrogeno en un reactor H-Cube (1,5 ml/min (70 mm) de cartucho de Pd(OH)2/C, 1,97 mmol, H2 total, 80 °C, 1 ciclo). El disolvente se evaporo al vado para dar un residuo que se purifico por cromatograffa ultrarrapida ^lice; solucion 7 M de NH3 en MeOH en DCM de 0/100 a 10/90). Las 5 fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para dar I-45 (212,4 mg, 66 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Productos Finales
Ejemplo 1 (E-1)
3-(Ciclopropilmetil)-W-[frans-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina 10 (E-1)
imagen82
El Compuesto Intermedio I-20 (0,11 g, 0,409 mmol) se anadio a una solucion del compuesto intermedio I-33 (0,103
g, 0,49 mmol) en DCE (2,4 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. A continuacion, se anadieron AcOH (0,041 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (0,095 g, 0,44 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 18 h. A continuacion, se
15 anadio mas triacetoxiborohidruro sodico (1,1 equiv., 0,095 g) y la mezcla se agito durante un periodo adicional de 2
h. Despues de este periodo de tiempo, se anadio mas triacetoxiborohidruro sodico (0,55 equiv., 0,047 g) de nuevo y la agitacion continuo durante 2 h mas. La mezcla se trato a continuacion con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico dos veces por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/NH3 en CH2Cl2 de 0/100 a 4/96).
20 Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. Por ultimo, el producto se trituro con DIPE, se filtro y se seco para producir el producto E-1 (0,085 g, 45 %) en forma de un compuesto solido de color blanco. P.F. 110,1 °C (Mettler FP 81HT / FP90).
Ejemplo 2 (E-2)
3-(Ciclopropilmetil)-W-[1-(2,4-difluorofenil)-4-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina 25 (E-2)
imagen83
El Compuesto Intermedio I-20 (0,11 g, 0,41 mmol) se anadio a una solucion de 1-(2,4-difluoro-fenil)piperidin-4-amina [(C.A.S. 1016777-81-3), 0,133 g, 0,49 mmol] en DCE (2,4 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. A continuacion, se anadieron AcOH (0,041 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (0,095 g, 0,45 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 30 18 h. Despues de esto, se anadio mas triacetoxiborohidruro sodico (0,8 equiv., 0,069 g) se anadio y la mezcla se
agito a t.a. durante un periodo adicional de 2 h. La mezcla se trato con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico dos veces por cromatograffa en columna (sflice; EtOAc en CH2Cl2 de 0/100 a 100/0; a continuacion MeOH
en CH2CI2 de 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. Por ultimo, el producto se trituro con DIPE, se filtra y se seco para producir E-2 (0,079 g, 41,3 %) en forma de un compuesto solido de color blanco. P.F. 118,2 °C (Mettler FP81HT/FP90).
Ejemplo 3 (E-3)
5 3-(Ciclopropilmetil)-W-(frans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina
(E-3)
imagen84
Una solucion del compuesto intermedio I-24 (0,25 g, 0,64 mmol) en CH3CN (4 ml) se anadio a una solucion agitada de trans-4-Fenilciclohexilamina [(C.A.S. 5769-10-8), 0,14 g, 0,8 mmol] y DlPEA (0,166 ml, 0,961 mmol) en 10 CH3CN (4 ml) en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla se agito a 85 °C durante 6 h y a continuacion el
disolvente se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico dos veces por cromatograffa en columna (sflice; MeOH/NH3 en C^Ch de 0/100 a 5/95; y a continuacion EtOAc en CH2Cl2 de 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto deseado con una pureza solamente de un 63 %. Por lo tanto, la mezcla se purifico de nuevo con RP HPLC en C18 XBridge™ (30 x 100 5 15 pm), fase movil (Gradiente de una solucion de un 80 % de NH4CO3H al 0,1 %/NH4OH a pH 9 en Agua, solucion de CH3CN al 20 % a 0 % NH4CO3H al 0,1 %/NH4OH a pH 9 en Agua, CH3CN al 100 %) proporcionando E-3 (0,034 g, 12,2 %) en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 4 (E-4)
3-Etil-A/-(frans-5-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-7-metanamina (E-4)
20
Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (0,104 g, 0,49 mmol) a una solucion agitada de I-21 (0,1 g, 0,33 mmol, puro al 80 %) y trans-4-Fenilciclohexilamina [(C.A.S. 5769-10-8), 0,069 g, 0,39 mmol] en DCE (3,5 ml). La mezcla se calento a 120 °C durante 20 min con radiacion de microondas. A continuacion, se trato con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2O2. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. La mezcla en 25 bruto a continuacion se suspendio en MeOH (3,5 ml) y se anadio borohidruro sodico (0,013 g, 0,39 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 5 h. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; solucion 7 N de NH3 en MeOH en DCM de 0/100 a 10/90), las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado proporcionando el producto deseado con una pureza de un 89 %. El compuesto se purifico adicionalmente por RP 30 HPLC en C18 XBridge™ (19 x 100 5 um). Fase movil (Gradiente de un 80 % a un 0,1 % de una solucion NH4CO3H/NH4OH a pH 9 en Agua, solucion de CH3CN de un 20 % a un 0 % NH4CO3H al 0,1 %/NH4OH a pH 9 en Agua, CH3CN al 100 %) , proporcionando E-4 (0,028 g, 21 %) en forma de un solido de color blanco. P.F. > 300 °C (Mettler FP81HT/FP90).
Ejemplo 5 (E-5)
35 3-(Ciclopropilmetil)-N-[c/s-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina (E-
6)
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5
10
15
20
25
imagen86
El ejemplo E-5 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-1. Comenzando a partir de I-20 (0,11 g, 0,41 mmol) y sustituyendo el compuesto intermedio I-33 por el compuesto intermedio I-29, se obtuvo el producto final E-5 (0,088 g, 46,3 %) en forma de un compuesto solido de color blanco. P.F. 123,1 °C (Mettler FP81HT/FP90).
Ejemplo 6 (E-6)
3-(Ciclopropilmetil)-W-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-8-(trifluorometil)-1,2,4-tnazolo[4,3-a]pindin-7- metanamina (E-6)
imagen87
El ejemplo E-6 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-1. Comenzando a partir de I-20 (0,11 g, 0,41 mmol) y sustituyendo compuesto intermedio I-33 por 2-Aminoindano [(C.A.S. 2975-41-9), 0,058 ml,
O, 44 mmol] se obtuvo el producto final E-6 (0,065 g, 45,4 %) en formar un compuesto solido de color blanquecino.
P. F. > 300 °C (Mettler FP 81HT / FP90).
Ejemplo 7 (E-7)
3-(Ciclopropilmetil)-W-(c/s-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-tnazolo-[4,3-a]pindin-7-metanamina (E-6)
imagen88
El ejemplo E-7 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-1. Comenzando a partir de I-20 (0,11 g, 0,41 mmol) y cis-4-Fenilciclohexilamina [(C.A.S. 5992-23-4), 0,050 mg, 0,4 mmol] se obtuvo el producto final E-7 (0,050 g, 35,2 %) en forma de un compuesto solido de color blanco. P.F. 212,8 °C (Mettler FP 81HT / FP90).
Ejemplo 8 (E-8)
3-Etil-A/-(c/s-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-tnazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina (E-8)
imagen89
El ejemplo E-8 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-4. Comenzando a partir de I-21 (0,1 g, 0,33 mmol, puro al 80 %) y cis-4-Fenilciclohexilamina (C.A.S. 5992-23-4) se obtuvo el producto final E-8 (0,012 g, 9,2 %) en forma de un aceite de color amarillo.
5
10
15
20
25
Ejemplo 9 (E-9)
W-[C/s-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-3-etil-8-(tnfluorometil)-1,2,4-tnazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina
(E-9)
imagen90
El ejemplo E-9 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-4. Comenzando a partir de I-21 (0,1 g, 0,41 mmol) y I-29 se obtuvo el producto final E-9 (0,003 g) en forma de un aceite transparente.
Ejemplo 10 (E-10)
3-(Etoximetil)-W-(c/s-4-fenilciclohexil)-8-(tnfluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina (E-10)
imagen91
El ejemplo E-10 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-1, partiendo de I-22 (0,15 g, 0,55 mmol) y cis-4-Fenilciclohexilamina (C.A.S. 5992-23-4). Despues de la adicion de triacetoxiborohidruro sodico la reaccion se calento a 120 °C durante 20 min con radiacion de microondas en lugar de t.a. como se informa para la smtesis del producto final E-1. El compuesto deseado E-10 (0,037 g, 15,5 %) se obtuvo en forma de un solido de color crema. P.F. 137,3 °C (Mettler FP 81HT/FP90).
Ejemplo 11 (E-11)
3-(Etoximetil)-W-(frans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-tnazolo-[4,3-a]pindin-7-metanamina (E-10)
imagen92
El ejemplo E-11 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-1, partiendo de I-22 (0,15 g, 0,55 mmol) y trans-4-Fenilciclohexilamina (C.A.S. 5769-10-8). Despues de la adicion de triacetoxiborohidruro sodico la reaccion se calento a 120 °C durante 20 min con radiacion de microondas en lugar de t.a. como se informa para la smtesis del producto final E-1. El compuesto deseado E-11 (0,042 g, 20,1 %) se obtuvo en forma de un solido de color blanco. P.F. 144.2 °C (Mettler FP 81HT /FP90).
Ejemplo 12 (E-12)
8-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-W-(c/s-4-fenilciclohexil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina (E-12)
imagen93
El ejemplo E-12 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-1, partiendo de I-6 (0,1 g, 0,42 mmol) y cis-4-Fenilciclohexilamina (C.A.S. 5992-23-4). El producto final E-12 (0,045 g, 26,8 %) se obtuvo en forma de un solido de color blanco. P.F. 267,9 °C (Mettler Fp 62).
Ejemplo 13 (E-13)
5 8-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-W-(trans-4-fenilciclohexil)-1,2,4-tnazolo-[4,3-a]pindin-7-metanamina (E-13)
imagen94
El ejemplo E-13 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-1, partiendo de I-6 (0,1 g, 0,42 mmol) y trans-4-Fenilciclohexilamina (C.A.S. 5769-10-8). El producto final E-l3 (0,108 g, 64,4 %) se obtuvo en forma de un solido de color crema. P.F. 171,1 °C (Mettler FP 62).
10 Ejemplo 27 (E-27)
Trans-N-{[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-fenilciclopropanamina (E- 27)
imagen95
Una solucion de I-35 (113 mg, 0,30 mmol) en CH3CN (2 ml) se anadio a una solucion agitada de clorhidrato de trans- 15 2-fenilciclopropilamina ([CAS 1986-47-6], 60,359 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (0,155 ml, 0,89 mmol) en CH3CN (1 ml) en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla se agito a 90 °C durante 18 h. La mezcla se trato con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc en CH2Cl2 de 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. El producto se trituro con eter etilico/eter 20 diisopropflico para producir E-27 en bruto, que se purifico por RP HPLC en (C18 XBridge 30 x 100 5 pm). Fase movil (Gradiente de solucion al 80 % de NH4CO3H al 0,1 %/NH4OH a pH 9 en Agua, solucion al 20 % de MeOH de un 0 % a un 0,1 % de NH4CO3H/NH4OH a pH 9 en Agua, MeOH al 100 %) , proporcionando 34,37 mg de un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; solucion 7 N de NH3 en MeOH en DCM de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el producto final E- 25 27 (24 mg, 21 %) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplos 25 (E-25), 28a (E-28a) y 28b (E-28b)
N-{[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina (E-25), (4*R)-N-{[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina (E- 28a) y (4*S)-N-{[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluoro-metil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4- 30 amina (E-28b)
5
10
15
20
25
imagen96
en los que cada *R y *S indican configuracion estereoqmmica en la que la estereoqmmica absoluta no esta determinada pero el compuesto en sf mismo se ha aislado en forma de un solo estereoisomero y es enantiomericamente puro.
Se anadio triacetoxiborohidruro sodico ([CAS56553-60-7], 295,21 mg, 1,39 mmol) a una solucion agitada de I-20 (150 mg, 0,56 mmol) e I-37 (137,916 mg, 0,67 mmol) en DCE (5,5 ml). La mezcla se agito a 120 °C durante 20 minutos con radiacion de microondas. El residuo se diluyo en DCM y se lavo con sol. sat de NaHCO3. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El residuo se disolvio en CH3OH (4,1 ml) a continuacion se anadio borohidruro sodico (47,081 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h. El disolvente se evaporo al vado y el producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice, EtOAc en DCM de 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentro al vado. El producto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; solucion 7 N de NH3 en MeOH en DCM de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el compuesto final E-25 (88 mg, 37 %) en forma de un solido de color crema. E-25 se purifico adicionalmente mediante SFC quiral en CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm; fase movil: isopropilamina al 0,3 %, CO2 al 60 %, mezcla al 40 % de EtOH/iPrOH a 50/50 en v/v), proporcionando el compuesto final E-28a (28 mg, 13 %) y el compuesto final E-28b (24 mg, 11 %).
Ejemplo 29 (E-29)
(2S,4S)-N-{[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-feniltetrahidro-2H-piran-4- amina (E-29)
imagen97
Una solucion de I-24 (0,15 g, 0,429 mmol) en CH3CN (3 ml) se anadio a una solucion agitada de I-41b (0,101 g, 0,47 mmol), DIPEA (221,99 pl, 1,29 mmol) y Nal (0,00644 g, 0,043 mmol) en CH3CN (2 ml) en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla se agito a 90 °C durante 18 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice; solucion 7 M de NH3 en MeOH en DCM de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado. El producto deseado se trituro con DIPE para dar E-26 (58,8 mg, 32 %) en forma de un solido de color crema.
Ejemplo 30 (E-30)
(2R,4R)-N-{[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-feniltetrahidro-2H-piran-4-
amina
imagen98
El Ejemplo E-30 se sintetizo siguiendo el mismo enfoque que se ha descrito para E-29, partiendo de I-24 (0,15 g, 0,43 mmol) e I-41a (0,101 g, 0,47 mmol). El producto final E-30 (50 mg, 27 %) se obtuvo en forma de un solido de color crema
5 Ejemplo 31 (E-31)
Cis-N-{[3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-4-feniltetrahidrofuran-3-amina
(E-31)
imagen99
Una solucion de I-24 (0,25 g, 0,72 mmol) en CH3CN (3 ml) se anadio a una solucion agitada de I-45 (0,143 g, 0,79 10 mmol), DIPEA (370,0 pl, 2,15 mmol) y Nal (0,011 g, 0,072 mmol) en CH3CN (2 ml) en un tubo cerrado hermeticamente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 90 °C durante 18 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico dos veces por cromatograffa ultrarrapida ^lice; MeOH en DCM de 0/100 a 5/95 y solucion 7 M de NH3 en MeOH en DCM de 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacfo para dar un aceite de color marron, que se purifico por RP HPLC en C18 XBridge 19 x 100 5 15 um; fase movil: gradiente de solucion al 80 % de NH4CO3H al 0,1 %/NH4OH a pH 9 en H2O, solucion de CH3CN al 20 % de NH4CO3H de un 0 % a un 0,1 %/NH4OH a pH 9 en H2O, CH3CN al 100 %), proporcionando el producto final E-31 (55,33 mg, 18 %) en forma de un aceite de color amarillo.
La Tabla 1 que sigue a continuacion enumera compuestos adicionales de Formula (I).
Tabla 1 : Compuestos ejemplo de acuerdo con la Formula (I).
20 Los compuestos 15-16, 18-25 adicionales, y estereoisomeros, empaques enantiomeros cuando sea aplicable, de los mismos, con respecto a los que se usan a modo de ejemplo en la seccion experimental, se pueden preparar por analogfa con los ejemplos mencionados anteriormente (Exp. n°). La configuracion estereoqmmica para algunos compuestos se ha denominado *R o *S cuando su estereoqmmica absoluta no se determina aunque el compuesto en sf mismo se haya aislado en forma de un solo estereoisomero y es enantiomericamente puro.
Ryc.NKR' R4 R3
Co. n°
Exp n° R1 R2 --(CRaR4)NH-L Estereo-quim.
1
E1 -CFa 1 1 1 SZE CJ IL trans
2
E2 -CFa ■-Q-'O-r F
3
E3 -CFa OOif trans
4
E4 -CFa i 0 trans
5
E5 --CFa -QOi'- F cis
6
E6 --CFa >1 ii 1 vzi
7
E7 --CFa oor cis
8
E8 --CFa oor cis
9
E9 - --CFa '-Q-OiC" F cis
10
E10 0 --CFa oor cis
11
E11 0 --CFa O-CK” trans
12
E12 --Cl \—t/" \—/ \__/ H cis
13
E13 --Cl O-CK” trans
Ryc.NKR' R4 R3
Co. n°
Exp n° R1 R2 --(CR3R4)NH-L Estereo-quim.
14
E1/E3 ' " " v7 --CF3 °P { Ph
15
E1/E3 ■->7 --CF3 ! 1
16
E1/E3 --CF3 IZN l !
17
E1/E3 "■■>7 --CF3 ru- O H Ph
18
E1/E3 "■■>7 --CF3 tQ-tf Ph
19
E1/E3 "■■>7 --CF3 ■ i i
20
E1/E3 --CF3
21
E1/E3 "■■>7 --CF3 <PtT" Ph
22
E1/E3 "■■>7 --CF3 TJ & 1 1 i
23
E1/E3 "■■>7 --CF3 O-n""' n-\/ H
Ryc.NKR' R4 R3
Co. n°
Exp n° R1 R2 --(CR3R4)NH-L Estereo-quim.
24
E1/E3 -CFa Ph !>—l/ U H
25
E25 "v -CFs
26
El/ E3 "v -CFa 5^
27
E27 -CF3 Ph 1 H trans
28a
E28a "v --CFa / \ /■" 0 >—N «' *R
28b
E28b "v --CFa / \ /'" *S
29
E29 "v --CFa IZN 1 1 1 2S, 4S
30
E30 "v --CFa Ph 2R, 4R
31
E31 "v --CFa IZN 1 1 cis
C. Parte analitica
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Puntos de fusion
Los valores son valores de pico, y se obtienen con las incertidumbres experimental que estan asociadas habitualmente con este metodo analffico. Para diversos compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62 o Mettler FP81HT-FP90. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/min. La temperatura maxima fue de 300 °C. El punto de fusion se leyo en una pantalla digital.
LCMS
Se usaron los siguientes metodos para la caracterizacion por LCMS de los compuestos de la presente invencion. Procedimiento general A para instrumentos Waters MS (TOF, ZQ, SQD)
La medida de HPLC se llevo a cabo usando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de matriz con diodo (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos metodos que siguen a continuacion. El flujo de la columna se repartio al espectrometro de MS. El detector de MS se configuro con cualquiera de una fuente de ionizacion por electronebulizacion o una fuente de ionizacion dual ESCI (electronebulizacion combinada con ionizacion qmmica a presion atmosferica). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La fuente de temperatura se mantuvo a 140 °C. La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B (para instrumento de MS de Waters (Acquity-SQD))
La medida de UPLC (Cromatograffa Lfquida de Ultra Rendimiento) se llevo a cabo usando un sistema de UPLC de Acquity (Waters) que comprende un organizador de muestras, una bomba binaria con desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de matriz con diodo (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos metodos que siguen a continuacion. El flujo de la columna se uso sin reparto al detector de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion dual ESCI (electronebulizacion combinada con ionizacion qmmica a presion atmosferica). Como gas nebulizador se uso nitrogeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisicion de los datos se llevo a cabo con el software MassLynx-Openlynx.
Metodo 1
Ademas del procedimiento general A: la HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 pm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 °C sin reparto al detector de MS. Las condiciones del gradiente usadas son: A al 95% (0,5 g/l de solucion de acetato amonico + acetonitrilo al 5%), B al 5% (mezcla de acetonitrilo / metanol, 1/1), mantenido 0,2 minutos, a B al 100% en 3,0 minutos, mantenido hasta 3,15 minutos y se equilibra a las condiciones iniciales a 3,30 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual, detector de SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 20 V y 50 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 2
Ademas del procedimiento general B: la UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 pm,
2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50 °C sin reparto al detector de MS. Las condiciones del gradiente usadas son: A al 95% (0,5 g/l de solucion de acetato amonico + acetonitrilo al 5%), B al 5% (acetonitrilo), a A al 40%, B al 60% en 3,8 minutos, a A al 5%, B al 95% en 4,6 minutos, mantenido hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion de 2,0 pl. Los espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual, detector de SQD) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje del cono fue de 25 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 3; mismo gradiente que para el metodo 2; columna usada: RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 pm, 2,1 x 50 mm) de Agilent.
Procedimiento general C (para Acquity-UPLC QUATTRO)
La medida de LC se llevo a cabo usando un sistema de UPLC (Cromatograffa Lfquida de Ultra Rendimiento) de Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, un detector de matriz con diodo (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos metodos que siguen a continuacion, la columna se mantiene una temperatura de 40 °C. El flujo de la columna se llevo a un detector de MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. Los espectros de masas se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,2 segundos usando un retraso entre barridos de 0,1 segundos. El voltaje de la
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aguja capilar fue de 3 kV y la temperature de la fuente se mantuvo a 130 °C en el Quattro (espectrometro de masas de triple cuadrupolo de Waters). Como gas nebulizador se uso nitrogeno. La adquisicion de los datos se llevo a cabo con el software MassLynx-Openlynx (Waters).
Metodo 4
Ademas del procedimiento general C: la UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna de Fenilo-Hexilo de BEH (hforido unido con puente de etilsiloxano^lice) de Waters Acquity (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) con un caudal de 0,343 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: acetato amonico 7 mM al 95% / acetonitrilo al 5%; fase movil B: acetonitrilo al 100%) para llevar a cabo una condicion de gradiente de A al 84,2% y B al 15,8 % (mantenido durante 0,49 minutos) a A al 10,5% y B al 89,5% en 2,18 minutos, mantenido durante 1,94 min y de nuevo a las condiciones iniciales en 0,73 min, mantenido durante 0,73 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 2 ml. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionizacion positiva y negativa.
SFCMS
Para la caracterizacion de SFCMS de los compuestos la presente invencion, se uso el siguiente metodo. Procedimiento general
La medida de SFC se llevo a cabo usando el sistema Analftico de Berger Instruments que comprende un modulo de control de fluido de bomba dual FCM-1200 para suministrar dioxido de carbono (CO2) y modificador, un muestreador de lfquidos automatico de CTC Analytics, un modulo de control termico TCM-20000 para calentamiento de la columna de temperatura ambiente a 80 °C. Se uso un detector de matriz con fotodiodo 1100 UV de Agilent equipado con una celda de flujo a alta presion mantenida a 400 bares. El flujo de la columna se repartio a un espectrometro de MS. El detector de MS se configure con una fuente de ionizacion a presion atmosferica. Los siguientes parametros de ionizacion para el espectrometro de masas ZQ de Waters son: corona: 9 pa, temp. de la fuente: 140 °C, cono: 30 V, temp. de la sonda 450 °C, extractor 3 V, gas de desolvatacion 400 l/h, gas del cono 70 l/h. Como gas nebulizador se uso nitrogeno. La adquisicion de los datos se llevo a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx- Openlynx.
Metodo
Ademas del procedimiento general: La separacion quiral en SFC se llevo a cabo en una columna CHIRALPAK AD DAICEL (10 pm, 4,6 x 250 mm) con un caudal de 3,0 ml/min a 35°C. La fase movil es CO2 al 60%, EtOH al 20% + iPrOH al 20% (que contiene iPrNH2 al 0,3%, en EtOH/iPrOH 1:1) en modo isocratico.
Rotaciones Opticas
Las rotaciones opticas se midieron en un polanmetro Perkin-Elmer 341 con una lampara de sodio y se informaron como sigue a continuacion: [a]A 4 °C (c g/100 ml, disolvente).
Los valores de la rotacion optica para compuestos enantiomericamente puros se muestran en la tabla 2a.
Los resultados de las medidas analfticas se muestran en las tablas 2a y 2b.
Tabla 2a: datos fisicoqmmicos para algunos compuestos, tiempo de retencion (Rt) en min, pico [M+H]+ (molecula protonada), metodo LCMS y pf (punto de fusion en °C). (n.d. = no determinado).
Comp. n°
Pf (°C) [MH+] Rt (min) Metodo LCMS Rotacion optica
1
110,1 465 3,27 2 n.d.
2
118,2 466 2,82 2 n.d.
3
157,4 429 3,13 2 n.d.
4
>300 403 3,02 1 n.d.
5
123,1 465 3,57 2 n.d.
6
>300 387 2,53 2 n.d.
7
212,8 429 3,44 2 n.d.
8
nd 403 3,15 1 n.d.
9
n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
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Comp. n°
Pf (°C) [MH+] Rt (min) Metodo LCMS Rotacion optica
10
137,3 433 3,38 2 n.d.
11
144,2 433 3,08 2 n.d.
12
267,9 395 3,04 2 n.d.
13
171,1 395 2,68 2 n.d.
27
n.d. 387 2,63 3 n.d.
28a
n.d. 403 2,84 4 -46,0° (589 nm, c 0.50 p/v %, DMF, 20 °C)
28b
n.d. 403 2,84 4 +46,0° (589 nm, c 0.50 p/v %, DMF, 20 °C)
29
95,8 431 2,75 3 +21,6°(589nm,c 0.50 p/v %, DMF, 20 °C)
30
139,6 431 2,74 3 -11,2° (589 nm, c 0.50 p/v %, DMF, 20 °C)
31
n.d. 417 2,35 3 n.d.
Tabla 2b: datos de SFC analftica - Rt significa tiempo de retencion (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, metodo se refiere al metodo usado para el analisis SFC/MS de compuestos enantiomericamente puros.
Comp. N°
Rt [M+H]+ % de area UV Orden de elucion del isomero
28a
2,27 403 100 A
28b
3,49 403 100 B
Resonancia magnetica nuclear (RMN)
Para numerosos compuestos, se registraron los espectros de RMN 1H en un espectrometro Bruker DPX-400 o Bruker AV-500 con secuencias de pulso convencionales, operando a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos qmmicos (8) se informaron en partes por millon (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS), que se uso como patron interno.
Comp. n° 1
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 8 ppm 0,28 -0,41 (m, 2 H), 0,56 -0,70 (m, 2 H), 1,14 -1,23 (m, 1 H), 1,24 - 1,36 (m, 2 H), 1,58 (s a, 1 H), 1,51 (cd, J = 12,9, 2,8 Hz, 2 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 2,04 -2,16 (m, 2 H), 2,57 (tt, J = 11,1, 3,8 Hz, 1 H), 2,81 (tt, J = 12,2, 3,3 Hz, 1 H), 3,11 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,07 (d a, J = 1,8 Hz, 2 H), 6,71 -6,84 (m, 2 H), 7,14 (td, J = 8,4, 6,5 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,4 Hz, 1 H).
Comp. n° 2
RMN H1 (500 MHz, CDCla) 8 ppm 0,29 - 0,40 (m, 2 H), 0,58 -0,68 (m, 2 H), 1,14 -1,23 (m, 1 H), 1,54 - 1,69 (m, 3 H), 1,98 -2,06 (m, 2 H), 2,62 -2,74 (m, 3 H), 3,11 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,34 (m, J = 12,7 Hz, 2 H), 4,08 (d a, J = 1,4 Hz, 2 H), 6,74 - 6,84 (m, 2 H), 6,87 - 6,94 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 3
RMN H1 (500 MHz, CDCla) 8 ppm 0,29 - 0,40 (m, 2 H), 0,57 -0,68 (m, 2 H), 1,14 -1,23 (m, 1 H), 1,23 - 1,34 (m, 2 H), 1,52 (cd, J = 13,0, 3,0 Hz, 2 H), 1,58 (s a, 1 H), 1,90 - 2,01 (m, 2 H), 2,04 - 2,16 (m, 2 H), 2,52 (tt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1 H), 2,58 (tt, J = 11,1, 3,9 Hz, 1 H), 3,11 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,08 (d a, J = 1,4 Hz, 2 H), 7,15 - 7,23 (m, 3 H), 7,27 - 7,31 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 4
RMN H1 (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,46 - 1,55 (m, 2 H), 1,49 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,58 (s a, 1 H), 1,91 - 2,00 (m, 2 H), 2,05 - 2,14 (m, 2 H), 2,45 - 2,65 (m, 2 H), 3,13 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,08 (d a, J = 1,8 Hz, 2 H),
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7,16 - 7,22 (m, 3 H), 7,27 - 7,32 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 5
RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,28 -0,41 (m, 2 H), 0,56 -0,70 (m, 2 H), 1,13 -1,24 (m, 1 H), 1,54 - 1,67 (m, 3 H), 1,67 - 1,75 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 1,84 -1,94 (m, 2 H), 2,85 (tt, J = \ 1,4, 3,0 Hz, 1 H), 2,97 - 3,03 (m, 1 H), 3,11 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,01 (d a, J = 1,8 Hz, 2 H), 6,72 -6,85 (m, 2 H), 7,19 (td, J = 8,5, 6,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J =
7,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 6
RMN H1 (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,28 -0,39 (m, 2 H), 0,55 -0,68 (m, 2 H), 1,13 -1,22 (m, 1 H), 1,62 (s a, 1 H), 2,81 (dd, J = 15,6, 5,8 Hz, 2 H), 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,21 (dd, J = 15,6, 6,9 Hz, 2 H), 3,68 (quin, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,08 (d a, J = 1,4 Hz, 2 H), 7,12 -7,24 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H),
Comp. n° 7
RMN H1 (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,29 -0,40 (m, 2 H), 0,57 -0,69 (m, 2 H), 1,14 -1,23 (m, 1 H), 1,34 (s a, 1 H), 1,64 - 1,75 (m, 4 H), 1,77 - 1,91 (m, 4 H), 2,58 (s, 1 H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 3,11 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,01 (d a, J = 1,4 Hz, 2 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,22 - 7,26 (m, 2 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 8
RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,50 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,56 (s a, 1 H), 1,62 -1,75 (m, 4 H), 1,76 - 1,90 (m, 4 H), 2,52 - 2,65 (m, 1 H), 2,93 - 3,00 (m, 1 H), 3,13 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,01 (d a, J = 1,8 Hz, 2 H), 7,17 - 7,26 (m, 3 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 9
RMN H1 (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,50 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 1,56 (s a, 1 H), 1,60 -1,67 (m, 2 H), 1,67- 1,74 (m, 2 H), 1,76- 1,91 (m, 4 H), 2,85 (tt, J = 11,6, 3,3 Hz, 1 H), 2,97 - 3,02 (m, 1 H), 3,12 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,01 (d a, J = 1,4 Hz, 2 H), 6,73 - 6,79 (m, 1 H), 6,79 - 6,84 (m, 1 H), 7,19 (td, J = 8,5, 6,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 10
RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,57 (s a, 1 H), 1,63 -1,75 (m, 4 H), 1,77 - 1,91 (m, 4 H),
2.54 - 2,64 (m, 1 H), 2,95 - 3,01 (m, 1 H), 3,56 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,03 (d a, J = 1,8 Hz, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,22 -7,26 (m, 2 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 11
RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,23 - 1,35 (m, 2 H), 1,57 (s a, 1 H), 1,52 (cd, J = 12,7,
3,2 Hz, 2 H), 1,91 -2,00 (m, 2 H), 2,06 -2,15 (m, 2 H), 2,52 (tt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1 H), 2,59 (tt, J = 11,1, 3,7 Hz, 1 H),
3.55 (c, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,09 (d a, J = 1,8 Hz, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 7,16 -7,23 (m, 3 H), 7,27 -7,32 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1 H).
Comp. n° 12
RMN H1 (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,29 - 0,39 (m, 2 H), 0,56 -0,68 (m, 2 H), 1,15 -1,24 (m, 1 H), 1,57 (s a, 1 H), 1,63 -1,73 (m, 4 H), 1,80 - 1,92 (m, 4 H), 2,53 -2,64 (m, 1 H), 2,91 -2,98 (m, 1 H), 3,09 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,17 -7,22 (m, 1 H), 7,22 -7,28 (m, 2 H), 7,28 -7,34 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Comp. n° 13
RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,27 -0,41 (m, 2 H), 0,56 -0,69 (m, 2 H), 1,15 -1,23 (m, 1 H), 1,23 - 1,36 (m, 2 H), 1,43 - 1,64 (m, 3 H), 1,89 - 1,99 (m, 2 H), 2,07 -2,16 (m, 2 H), 2,46 - 2,60 (m, 2 H), 3,09 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,15 -7,22 (m, 3 H), 7,26 -7,32 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
D. Ejemplos farmacologicos
Ensayo de union de [35S]GTPyS
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son moduladores alostericos positivos de mGluR2. Estos compuestos parecen potenciar las respuestas del glutamato por union a un sitio alosterico distinto del sitio de union del glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentracion de glutamato aumenta cuando estan presentes los compuestos de Formula (I). Se espera que los compuestos de Formula (I) tengan su efecto basicamente en mGluR2 en virtud de su capacidad de potenciar la funcion del receptor. Los efectos de los moduladores alostericos positivos sometidos a ensayo en mGluR2 usando el metodo de ensayo de union de [35S]GTPyS que se describe a
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continuacion y que es adecuado para la identificacion de tales compuestos, y mas particularmente los compuestos de acuerdo con la Formula (I), se muestran en la Tabla 3.
Ensayo de union de [35S]GTPyS
El ensayo de union de [35S]GTPyS es un ensayo funcional basado en membrana usado para estudiar la funcion de los receptores acoplados a protema G (GPCR) mediante el cual se mide la incorporacion de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'-trifosfato, marcada con el emisor gama 35S). La subunidad a de la protema G cataliza el intercambio de guanosina 5'-difosfato (GDP) con guanosina trifosfato (GTP) y tras la activacion del GPCR mediante un agonista, [35S]GTPyS, se incorpora y no se puede escindir para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporacion de [35S]GTPyS radiactivo es una medida directa de la actividad de la protema G y por lo tanto se puede determinar la actividad del agonista. Se muestra que los receptores mGluR2 se acoplan preferentemente a protema Gai, un acoplamiento preferente para este metodo, y por lo tanto se usa ampliamente para estudiar la activacion de receptor de los receptores mGluR2 tanto en lmeas celulares recombinantes como en tejidos. Aqm, los presentes inventores describen el uso del ensayo de union de [35S]GTPyS usando membranas de celulas transfectadas con el receptor mGluR2 humano y adaptado de Schaflhauser et al. ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para la deteccion de las propiedades de modulacion alosterica positiva (PAM) de los compuestos de la presente invencion.
Preparacion de membranas
Se cultivaron celulas CHO hasta preconfluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 h. A continuacion las celulas se recogieron por raspado en PBS y se centrifugo la suspension celular (10 min a 4000 rpm en una centnfuga de sobremesa). El sobrenadante se descarto y el sedimento se suspendio suavemente en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 por mezcla con un agitador vorticial y pipeteando arriba y abajo. La suspension se centrifugo a 16.000 rpm (Sorvall RC-5C mas rotor SS-34) durante 10 minutos y se descarto el sobrenadante. El sedimento se homogeneizo en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 usando un homogeneizador ultra-turrax y se centrifugo de nuevo (18.000 rpm, 20 min, 4 °C). El sedimento final se resuspendio en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se almaceno a -80 °C en alrouotas apropiadas antes de su uso. La concentracion de protema se determino mediante el metodo de Bradford (Bio-Rad, USA) con albumina en suero bovino como patron.
Ensayo de union de [35S]GTPyS
La medida de la actividad moduladora alosterica positiva de mGluR2 de los compuestos de ensayo se llevo a cabo como sigue a continuacion. Se diluyeron los compuestos de ensayo y glutamato en tampon de ensayo que conterna HEPES acido 10 mM, sal de HEpEs 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCh 3 mM y GDP 10 jM. Se descongelaron en hielo las membranas que conternan receptor mGluR2 humano y se diluyeron en tampon de ensayo complementado con 14 jg/ml de saponina. Las membranas se preincubaron con compuesto solo o junto con una concentracion predefinida (~CE20) de glutamato (ensayo de PAM) durante 30 min a 30 °C. Despues de la adicion de [35S]GTPyS (f.c. 0,1 nM), las mezclas de ensayo se agitaron brevemente y se incubaron adicionalmente para permitir la incorporacion de [35S]GTPyS tras activacion (30 minutos, 30 °C). Las mezclas de ensayo finales conternan 7 jg de protema de membrana en HEPES acido 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCh 3 mM, GDP 10 jM y 10 jg/ml de saponina. El volumen total de reaccion fue 200 jl. Las reacciones se detuvieron mediante filtracion rapida a traves de placas Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Massachusetts, USA) usando un Cosechador Universal Filtermate de 96 pocillos. Los filtros se lavaron 6 veces con NaH2PO410 mM/Na2HPO410 mM, pH 7,4, enfriado en hielo. A continuacion los filtros se secaron al aire, y se anadieron 40 jl de coctel de lfquido de centelleo (Microscint-O) a cada pocillo. Se conto la radiactividad unida a membrana en un equipo de Centelleo en Microplaca y Contador de Luminiscencia de Perkin Elmer.
Analisis de datos
Se generaron las curvas de concentracion-respuesta de los compuestos representativos de la presente invencion - obtenidas en presencia de una CE20 de glutamato agonista de mGluR2 para determinar la modulacion alosterica positiva (PAM)- usando la interfase de software Lexis (desarrollada en J&J). Los datos se calcularon como % de la respuesta del glutamato control, definida como la respuesta maxima que se genera tras la adicion del glutamato solo. Se analizaron las curvas sigmoideas de concentracion-respuesta que representan estos porcentajes frente al logaritmo de la concentracion del compuesto de ensayo usando un analisis de regresion no lineal. A continuacion, se calcula la concentracion que produce el efecto semimaximo como CE50.
Los siguientes valores de pCE50 se calcularon como -log CE50, donde el valor de CE50 se expresa en M. Emax se define como el efecto maximo relativo (es decir, el % de efecto maximo con respecto a la respuesta del glutamato control).
La siguiente Tabla 3 muestra los datos farmacologicos obtenidos para los compuestos de Formula (I).
Tabla 3. Datos farmacologicos para los compuestos de acuerdo con la invencion.
Comp. N°
pCE50 PAM GTPyS - hmGluR2 Emax PAM GTPyS - hmGluR2
1
7,08 276
2
6,21 321
3
6,63 235
4
5,92 197
5
7,42 279
6
6,10 227
7
7,37 263
8
6,49 228
9
6,68 209
10
6,77 242
11
n.c. 278
12
6,23 257
13
n.c. 243
27
6,06 267
28a
6,1 257
28b
6,24 285
29
n.c. 209
30
5,92 239
31
n.c. 201
n.c. significa que no se pudo calcular pCE50
No se calcularon los valores de PCE50 en los casos en los que la curva de concentracion-respuesta no alcanzo un nivel de meseta.
Todos los compuestos se sometieron a que ensayo en presencia de glutamato agonista de mGluR2 a una 5 concentracion CE20 predeterminada para determinar la modulacion alosterica positiva. Los valores de PCE50 se calcularon a partir de un experimento de concentracion-respuesta de al menos 8 concentraciones. Si se llevaron a cabo mas experimentos, se informa el valor de pCE50 promedio y la desviacion del error fue < 0,5.
E. Posibles ejemplos de composicion
"Ingrediente activo", como se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de formula (I), las sales 10 farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoqmmicamente isomericas del mismo.
Algunos ejemplos habituales de recetas para la formulacion de la invencion son los que siguen a continuacion:
1. Comprimidos
Ingrediente activo 5 a 50 mg
Fosfato dicalcico 20 mg
Lactosa
30 mg
Talco
10 mg
Estearato de magnesio
5 mg
Almidon de patata
hasta 200 mg
En este Ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
5 2. Suspension
Se prepara una suspension acuosa para la administracion oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de los compuestos activos, 50 mg de carboximetil celulosa sodica, 1 mg de benzoato sodico, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Inyectable
10 Se prepara una composicion parenteral por agitacion de un 1,5 % en peso de ingrediente activo de la invencion en un 10 % en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada
Ingrediente activo
5 a 1000 mg
Alcohol esteanlico
3g
Lanolina
5g
Vaselina blanca
15g
Agua
hasta 100 g
En este Ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos 15 mostrados a modo de ejemplo.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o una forma estereoqwmicamente isomerica del mismo, en la que
    R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6; (cicloalquil C3-8)alquilo Ci-3; (alquiloxi Ci-3)alquilo Ci-3; y alquilo Ci-3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes fluoro;
    R se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, CF3, -CN y ciclopropilo;
    R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo y CF3;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y metilo;
    o R3 y R4 junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo;
    L se selecciona entre el grupo que consiste en (L-a), (L-b), (L-d), (L-c), (L-e), (L-f), (L-h) y (L-g):
    imagen2
    imagen3
    en los que
    ma, mb, y mc se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 0 y 1;
    me y mg se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 1 y 2;
    na, nb, nc, nd, ne, nf, ng y nh se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;
    R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en
    halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes fluoro;
    alquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes fluoro;
    R6a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno; halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes fluoro;
    R6c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno; halo; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 5 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; alquiloxi C1-3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes fluoro; y ciclopropilo;
    R7a, R8a, R7b y R8b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, fluoro y metilo; o R7a y R8a, y R7b y R8b junto con el carbono al que estan unidos forman un ciclopropilo o un grupo carbonilo;
    en los que
    cada halo se selecciona entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo e yodo;
    10 con la condition de que (L-c) no se una al nucleo de triazolopiridina a traves de un atomo de carbono que esta en position alfa con respecto al atomo de oxigeno;
    o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una forma estereoisomerica del mismo, en el que R se selecciona entre el grupo que consiste en (ciclopropil)metilo; etilo; y (etoxi)metilo.
    15 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es (ciclopropil)metilo.
  3. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es CF3 o Cl.
  4. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 y R4 son ambos hidrogeno.
  5. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L se selecciona entre
    20
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    5
    10
    15
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    25
    30
    35
    40
    y (L-d),
    en el que R5a es fluoro y na se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;
    R5b es fluoro y nb se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2; cada R6c se selecciona independientemente entre hidrogeno y metilo. nd es 0;
    me se selecciona entre el grupo que consiste en 1 y 2; y mg se selecciona entre 1 y 2.
  6. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
    3-(ciclopropilmetil)-N-[trans-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-
    7- metanamina,
    3-(ciclopropilmetil)-N-[1-(2,4-difluorofenil)-4-piperidinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-(ciclopropilmetil)-N-(trans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-etil-N-(trans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-(ciclopropilmetil)-N-[cis-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-(ciclopropilmetil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-(ciclopropilmetil)-N-(cis-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-etil-N-(cis-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    N-[cis-4-(2,4-difluorofenil)ciclohexil]-3-etil-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-(etoximetil)-N-(cis-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    3-(etoximetil)-N-(trans-4-fenilciclohexil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    8- cloro-3-(ciclopropilmetil)-N-(cis-4-fenilciclohexil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-N-(trans-4-fenilciclohexil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-metanamina,
    trans-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-fenilciclopropanamina,
    N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-
    amina,
    (4*R)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina,
    (4*S)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-4-amina,
    (2S,4S)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-feniltetrahidro-2H-piran-4-
    amina,
    (2R,4R)-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-2-feniltetrahidro-2H-piran-4- amina, y
    cis-N-{[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]metil}-4-feniltetrahidrofuran-3-amina, o una forma estereoisomerica, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  7. 8. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.
  9. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8 para su uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicoticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos ammicos, migrana,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos infantiles, trastornos cognitivos, neurodegeneracion, neurotoxicidad e isquemia.
  10. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que
    los trastornos psicoticos se seleccionan entre el grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicotico inducido por sustancias;
    los trastornos de ansiedad se seleccionan entre el grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), ansiedad y depresion mixta, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de panico, trastorno por estres postraumatico (PTSD), fobia social y otras fobias;
    los trastornos de personalidad se seleccionan entre el grupo de trastorno de personalidad obsesivo compulsivo y trastorno esquizoide, esquizotipico;
    los trastornos por abuso de sustancias o relacionados con sustancias se seleccionan entre el grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicotico inducido por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocama, abstinencia de cocama, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides;
    los trastornos de la conducta alimentaria se seleccionan entre el grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa;
    los trastornos ammicos se seleccionan entre el grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotfmico, depresion, trastorno distfmico, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, depresion bipolar, y trastorno ammico inducido por sustancias;
    la epilepsia o los trastornos convulsivos se seleccionan entre el grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, status epilepticus con crisis de ausencia, status epilepticus con crisis convulsivas, epilepsia parcial con o sin deterioro de consciencia, espasmos infantiles, epilepsia partialis continua, y otras formas de epilepsia;
    el trastorno cognitivo se selecciona entre el grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, smtomas de comportamiento y psicologicos de demencia, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.
  11. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10 o la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8 para su uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de esquizofrenia, smtomas de comportamiento y psicologicos de demencia, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento, depresion bipolar, ansiedad, depresion, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estres postraumatico, mama bipolar, epilepsia, trastornos por deficit de atencion/hiperactividad, abuso de sustancias y ansiedad y depresion mixta.
  12. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con un agonista ortosterico de mGluR2 para su uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno como los enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12.
  13. 14. Un proceso para preparar una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 8, caracterizado por que se mezcla mtimamente un vehmulo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  14. 15. Producto que comprende
    (a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y
    (b) un agonista ortosterico de mGluR2,
    como una preparacion combinada para su uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicoticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos ammicos, migrana, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos infantiles, trastornos cognitivos, neurodegeneracion, neurotoxicidad e isquemia.
ES11781523.3T 2010-11-08 2011-11-08 Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 Active ES2552455T3 (es)

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