ES2549768T3 - Cristal de sal hidrocloruro de derivado de fenilalanina - Google Patents
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Abstract
Un cristal de una sal de adición de ácido clorhídrico farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula**
Description
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En otras palabras, el agente terapéutico o profiláctico usado para el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, que comprende el cristal de la presente invención, puede usarse en combinación con otros agentes farmacéuticos que tienen un efecto en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades anteriores. Además, el agente terapéutico o profiláctico usado para el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, que comprende el cristal de la presente invención, puede usarse igualmente en combinación con otros métodos terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades anteriores.
La composición farmacéutica que comprende el cristal conforme a la presente invención es preferiblemente una que comprende el cristal de la presente invención, en una cantidad no inferior a la que permite el logro de un efecto terapéutico deseado y sustancial. La cantidad del cristal, que permite el logro de un efecto terapéutico deseado y sustancial, se determina teniendo en consideración, por ejemplo, la dosis de la composición farmacéutica y cualquier efecto terapéutico particular que ha de lograrse, y la composición farmacéutica puede administrarse a través de diversas vías orales o parenterales (a través de, por ejemplo, vías intravenosa, intrarterial, subcutánea, intramuscular y sublingual, o administrarse en forma de, por ejemplo, un supositorio, un enema, una pomada, un parche o un cataplasma, una pastilla, un colirio o Vaporole). Sin embargo, la cantidad del cristal, expresada en términos de la dosis diaria para adultos, está generalmente en el intervalo de 1 µg a 5 g, preferiblemente de 1 mg a 1,5 g, para la administración oral, aunque la dosis diaria para adultos puede igualmente variar preferiblemente de 1 µg a 50 g, o de 1 mg a 10 g, o además de 1 g a 2 g. Por otra parte, el cristal se usa en una cantidad tal que cae dentro del intervalo de 0,01 µg a 1 g, en caso de una administración parenteral.
Cuando se usa el cristal de la presente invención como un agente farmacéutico, puede usarse como tal o en forma de una composición farmacéutica, y puede administrarse a través de, por ejemplo, vía oral o parenteral tal como intravenosa, intrabucal, rectal, intravaginal, percutánea o intranasal, o a través de inhalación, pero el agente farmacéutico se administra preferiblemente por vía oral. La composición farmacéutica que ha de administrarse por vía oral puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos (que incluyen, por ejemplo, grageas, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos en seco y comprimidos sublinguales), píldoras, cápsulas (que incluyen, por ejemplo, cápsulas duras, cápsulas blandas y microcápsulas), polvos, gránulos, gránulos finos, pastillas y preparaciones líquidas (que incluyen, por ejemplo, jarabe, emulsiones y suspensiones).
Tal agente farmacéutico puede prepararse conforme a cualquier método usado comúnmente en esta técnica después de, por ejemplo, mezclar el cristal de la presente invención con, por ejemplo, excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de tales excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen excipientes, aglutinantes, disgregantes y/o lubricantes usados actualmente en la producción de preparaciones farmacéuticas sólidas, y disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes tamponantes, espesantes y agentes emulsionantes usados en la producción de preparaciones farmacéuticas líquidas. Además, también es posible usar aditivos para preparaciones farmacéuticas tales como agentes colorantes, antioxidantes y/o agentes edulcorantes, cuando surge la necesidad.
Con respecto a, por ejemplo, los comprimidos, gránulos y gránulos finos, pueden recubrirse con cualquier agente de recubrimiento conforme a cualquier método conocido, con el fin de, por ejemplo, enmascarar su sabor, la mejora de su estabilidad a la luz, y/o la impartición de características entéricas. Los ejemplos de tales agentes de recubrimiento que se pueden usar en la presente memoria incluyen materiales de recubrimiento con azúcar, materiales de recubrimiento con películas hidrosolubles y materiales de recubrimiento con películas entéricas.
Ejemplos
Las realizaciones de la presente invención se describirán más adelante más específicamente. Los métodos ilustrativos para la preparación del cristal conforme a la presente invención de describirán a continuación con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: preparación de cristal de forma Cl 1
El compuesto (I) (500 mg) en su forma libre se suspendió en 2 ml de metanol, se añadieron a la suspensión resultante 79 µl de metanol que contenía 2 moles de cloruro de hidrógeno, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente para la disolución del compuesto (I). Esta disolución metanólica se añadió gota a gota a 2 ml de isopropanol, se separaron los cristales precipitados de este modo de la mezcla, y luego los cristales se secaron a 50ºC a presión reducida, para proporcionar de este modo 573 mg del cristal deseado (cristales de forma Cl 1) de hidrocloruro del compuesto (I) como un sólido verde pálido.
Ejemplo 1-2: preparación de cristal de forma Cl 1
A 50,0 g del compuesto (I) en su forma libre, se añadieron 88 ml de metanol que contenía 2 moles de cloruro de hidrógeno, y luego la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente para la disolución del compuesto (I). Esta disolución metanólica se añadió gota a gota a 625 ml de etanol, la mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente, la mezcla de dejó durante la noche en un frigorífico. Después de la separación de los cristales precipitados de este modo de la mezcla, se secaron a 50ºC a presión reducida, y su
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contenido de humedad se controló posteriormente a una temperatura de 50ºC, para proporcionar 51,97 g de los cristales deseados (cristales de forma Cl 1) de hidrocloruro del compuesto (I) como un sólido verde pálido.
Difractograma de rayos X en polvo: figura 1 1H RMN (DMSO-d6): 2,99-3,27 (dd, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,79-4,85 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,38-7,47 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 7,74 (a, 2H), 9,28 (d, 1H).
Masas (Ionización por electrospray (ESI), valor encontrado): [M+H]+ 568,9. CI (determinado como anión Cl, valor encontrado): 5,1% p/p (como HCl). Ejemplo 2: preparación de cristal de forma Cl 2 Se suspendieron 10 g de los cristales de hidrocloruro del compuesto (I) en 700 ml de etanol, y luego la suspensión
resultante se agitó a 65ºC para que el compuesto (I) se disolviera en el disolvente. Esta disolución etanólica se enfrió a 5ºC mientras se agitaba la disolución, los cristales precipitados de este modo de la disolución se separaron, y posteriormente los cristales se secaron a 40ºC a presión reducida, para proporcionar de este modo 9,72 g de los cristales deseados (cristales de forma Cl 2) de hidrocloruro del compuesto (I) como un sólido blanco.
Difractograma de rayos X en polvo: figura 2
1H RMN (DMSO-d6): 1,03 (t, 3H), 2,99-3,25 (dd, 2H), 3,10 (s, 6H), 3,41-3,47 (dd, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,79-4,82 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,38-7,47 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 8,02 (a, 2H), 9,28 (d, 1H). Masas (ESI, valor encontrado): [M+H]+ 568,9. CI (determinado como anión Cl, valor encontrado): 5,5% p/p (como HCl). Ejemplo 3: preparación de cristal de forma Cl 3 Se disolvieron 10 g de los cristales de hidrocloruro del compuesto (I) en un disolvente mixto que contenía 40 ml de
metanol y 140 ml de acetona, mientras se agitaban estas sustancias a temperatura ambiente para la disolución del compuesto (I). Esta disolución mixta se añadió gota a gota a 40 ml de acetona con agitación, los cristales precipitados de este modo de la disolución mixta se separaron, y posteriormente los cristales se secaron a 40ºC a presión reducida, para proporcionar de este modo 2,81 g de los cristales deseados (cristales de forma Cl 3) de hidrocloruro del compuesto (I) como un sólido verde pálido.
Difractograma de rayos X en polvo: figura 3
1H RMN (DMSO-d6): 2,89-3,22 (dd, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,79-4,82 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,39-7,47 (m, 5H), 7,57 (d, 1H), 7,87 (a, 2H), 9,28 (d, 1H). Masas (ESI, valor encontrado): [M+H]+ 568,9. CI (determinado como anión Cl, valor encontrado): 5,5% p/p (como HCl). Ejemplo 4: preparación de cristal de forma Cl 4 Se añadieron 500 mg de los cristales de hidrocloruro del compuesto (I) a 5 ml de acetonitrilo, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente para formar de este modo una suspensión. Los precipitados resultantes se separaron de la suspensión, y luego se secaron a 40ºC a presión reducida para proporcionar de este modo 501,1 mg de los cristales deseados (cristales de forma Cl 4) de hidrocloruro del compuesto (I) como un sólido verde pálido.
Difractograma de rayos X en polvo: figura 4
1H RMN (DMSO-d6): 2,074 (s, 4,4H), 2,99-3,25 (dd, 2H), 3,09 (s, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,79-4,85 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,38-7,47 (m, 5H), 7,59 (d, 1H), 7,98 (a, 2H), 9,28 (d, 1H). Masas (ESI, valor encontrado): [M+H]+ 568,9. CI (determinado como anión Cl, valor encontrado): 5,2% p/p (como HCl). Ejemplo 5: preparación de cristal de forma Cl 5 Se suspendieron 10 g del compuesto (I) en su estado libre en 50 ml de acetato de metilo a 50ºC, luego se añadieron
a la suspensión 35 ml de acetato de etilo que contenían un mol de cloruro de hidrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 50ºC para la disolución del compuesto (I). La disolución mixta resultante se enfrió a 10ºC, los cristales precipitados de la disolución se retiraron y luego se secaron a 40ºC a presión reducida, para proporcionar los cristales deseados (cristales de forma Cl 5) de hidrocloruro del compuesto (I) como un sólido blanco.
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