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ES2860676T3 - Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol - Google Patents

Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol Download PDF

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ES2860676T3
ES2860676T3 ES19214270T ES19214270T ES2860676T3 ES 2860676 T3 ES2860676 T3 ES 2860676T3 ES 19214270 T ES19214270 T ES 19214270T ES 19214270 T ES19214270 T ES 19214270T ES 2860676 T3 ES2860676 T3 ES 2860676T3
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ES
Spain
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salt
cocrystal
tapentadol
acid
pain
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Active
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ES19214270T
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English (en)
Inventor
Michael Gruss
Magda Kraszewski
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Una sal o cocristal de (a) (1R,2R)-3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, y (b2) ácido maleico donde la sal o cocristal de componente (a) y componente (b2) está presente en forma cristalina y/o amorfa.

Description

DESCRIPCIÓN
Sales o cocristales de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol
La invención se refiere a una sal o cocristal de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol (componente a) y al menos un componente de ácido (b2), donde la sal o cocristal de componente (a) y componente (b2) está presente en forma cristalina y/o amorfa, a un medicamento que comprende dicha sal o cocristal así como a dicha sal o cocristal para su uso en el tratamiento del dolor.
Los compuestos 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol tales como, por ejemplo, (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, también conocido como tapentadol (N.° CAS 175591-23-8) son analgésicos sintéticos de acción central que son eficaces para el tratamiento del dolor.
El tapentadol muestra un mecanismo de acción doble, por un lado, como agonista del receptor opioide p y, por otro, como inhibidor del transportador de noradrenalina. En los seres humanos, la afinidad del tapentadol por el receptor opioide p producido de manera recombinante es 18 veces menor que la de la morfina. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que la acción analgésica del tapentadol es sólo dos o tres veces menor que la de la morfina. La eficacia analgésica solo ligeramente reducida con, a la vez, una afinidad por el receptor opioide p recombinante 18 veces menor indica que la propiedad inhibidora del transportador de noradrenalina del tapentadol también contribuye a su eficacia analgésica. En consecuencia, se puede suponer que el tapentadol tiene una eficacia analgésica similar a la de los agonistas del receptor opioide p puros, pero presenta menos efectos secundarios asociados con el receptor opioide p. El compuesto se puede utilizar en forma de base libre o como sal o solvato. La producción de la base libre de tapentadol y su sal clorhidrato se conoce, por ejemplo, a partir del documento EP-A 0693475. El documento WO 02/067651 A2 describe sales de tapentadol.
Las formulaciones convencionales para la administración oral de un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, tal como tapentadol, normalmente producen una rápida liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal, ocasionando, de este modo, que su acción analgésica comience con bastante rapidez. Posteriormente, se observa una reducción relativamente rápida de dicha acción. Por lo tanto, para lograr una acción analgésica eficaz durante un período de tiempo prolongado, es decir, para asegurar una concentración adecuadamente elevada del principio activo en el plasma sanguíneo del paciente, es necesario administrar la composición farmacéutica que comprende dicho principio activo a intervalos de tiempo relativamente breves. Sin embargo, la necesidad de una dosificación frecuente puede dar pie a errores de administración y variaciones no deseadas en la concentración del compuesto en el plasma sanguíneo, que podrían ser perjudiciales en términos de cumplimiento por parte del paciente y de beneficio terapéutico, particularmente cuando se tratan afecciones con dolor crónico.
Para superar estas desventajas de las formulaciones convencionales, el documento EP-A 1 439 829 sugiere proporcionar una composición farmacéutica de liberación retardada adecuada para administración oral que comprenda 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol o su sal de cloruro de hidrógeno mediante retardo, es decir, por medio de una matriz, un recubrimiento o en un sistema de liberación basado en acción osmótica. Dado que la sal de cloruro de hidrógeno de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol tiene alta solubilidad en agua y medios acuosos, la fabricación de dicha formulación de liberación retardada mediante retardo se considera necesaria para lograr una liberación controlada de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol después de la administración.
Sin embargo, todavía son necesarias formas de administración alternativas que comprendan un compuesto 3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil) -fenol, tal como tapentadol, mediante las cuales se pueda lograr una liberación controlada del principio activo. Además, existe la necesidad de desarrollar dichas formas de administración que no necesariamente tengan que formularse utilizando medios adicionales de retardo.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención era proporcionar un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol en una forma adecuada para su administración, en particular en forma sólida, por ejemplo, para administración oral, que presentara ventajas respecto de la técnica anterior, por ejemplo, en cuanto a solubilidad, absorbibilidad, concentración en sangre o biodisponibilidad del compuesto farmacológicamente activo.
Otro objeto de la presente invención era proporcionar un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol en una forma adecuada para su administración, por ejemplo, en forma sólida, que permitiera una liberación controlada del compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, sin que necesariamente estuviera presente en una forma de liberación retardada mediante retardo, como se describe, por ejemplo, en el documento EP-A 1439829, o mediante formulación de depósito.
Estos objetos se han logrado mediante las sales o cocristales farmacéuticos según la presente invención.
La presente invención se refiere a una sal o cocristal de
(a) (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, y
(b2) ácido maleico
donde la sal o cocristal de componente (a) y componente (b2) está presente en forma cristalina y/o amorfa.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que un compuesto 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol como componente (a) en forma de sal o cocristal con al menos un ácido (b2) según la presente invención permite controlar la solubilidad, preferiblemente la solubilidad en un medio acuoso tal como agua, de dicha sal o cocristal y, por tanto, de su componente (a). Esto facilita la liberación de manera selectiva.
En particular, se ha descubierto, sorprendentemente, que dicho control de la solubilidad del componente (a) puede estar influenciado por la solubilidad de la sal o cocristal de la invención, es decir, por la elección del ácido (b2), por ejemplo, empleando un ácido (b2) para la formación de la sal o cocristal de la invención, que sea menos soluble en un medio acuoso como el agua que, por ejemplo, una sal de adición de ácido clorhídrico (pero que todavía tiene una solubilidad suficiente o buena en dicho medio, necesaria para la forma de administración deseada, tal como administración oral), dando pie, de este modo, a un perfil de solubilidad diferente, en particular, un perfil de solubilidad reducido y, por tanto, a un perfil farmacocinético diferente de la sal o cocristal resultante y, en consecuencia, a un perfil de liberación controlada de su componente (a).
Por lo tanto, la sal o cocristal de la invención permite una liberación controlada del compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol debido a una propiedad intrínseca de dicha sal o cocristal mediante la elección de al menos un ácido adecuado (b2). Por tanto, a diferencia de las formulaciones convencionales que comprenden el compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, por ejemplo, una formulación que comprende la sal de adición de ácido clorhídrico altamente soluble en agua de tapentadol, las sales o cocristales de la invención no necesariamente tienen que proporcionarse en forma de liberación retardada por medio de una matriz, un recubrimiento o en un sistema de liberación que muestre una acción osmótica como se describe en el documento EP-A 1439829, o en una formulación de depósito, para lograr las propiedades de liberación controlada deseadas.
El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, es decir, el componente (a) de la sal o cocristal, es un compuesto según las fórmulas (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d), o cualquier mezcla en cualquier proporción de mezcla de los mismos:
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a saber, un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol (I-a),
(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol (I-b),
(1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol (I-c),
(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol (I-d),
y cualquier mezcla de los mismos.
El componente (a) según la invención es (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol (I-a). Como se indicó anteriormente, el compuesto según la fórmula (I-a) también se conoce como tapentadol.
La sal o cocristal de la invención formada/o a partir del componente (a) y del componente (b2) está presente preferiblemente en forma cristalina o amorfa, más preferiblemente la sal o cocristal de la invención formada/o a partir del componente (a) y del componente (b2) es cristalina/o.
Las sales o cocristales según la presente invención también pueden estar presentes en forma de mezcla con sales conocidas de tapentadol tales como clorhidrato de tapentadol. Asimismo, dichos compuestos de tapentadol conocidos también pueden estar presentes para formar un cocristal.
En una realización preferida, las sales o cocristales de la invención de 3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil) -fenol son sales o cocristales fisiológicamente aceptables, por ejemplo, cocristales o sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables. A efectos de la memoria descriptiva, el término «sal fisiológicamente aceptable» o «cocristal fisiológicamente aceptable» se refiere a una sal o cocristal de un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol y al menos el ácido (b2), que sean fisiológicamente aceptables si se administran a un mamífero, preferiblemente, un ser humano.
La sal o cocristal reivindicados en la invención pueden estar en forma anhidra y/o esencialmente libre de disolvente, o estar en forma de hidrato y/o solvato.
El ácido según el componente (b2) empleado para la formación de la sal o cocristal de la invención se puede emplear opcionalmente, en cada caso, en forma de solvato, en particular de hidrato.
Las sales o cocristales según la presente invención pueden contener los componentes (a) y (b2) en diferentes proporciones, como es evidente para los expertos en la materia.
En una realización preferida de la presente invención, la sal o cocristal puede comprender el componente (a) y el componente (b2), respectivamente, en una proporción de 1:0,4 a 1:2,1, más preferiblemente dentro del intervalo de 1:0,4 a 1:1,1.
Algunas de las sales o cocristales reivindicados en la invención pueden estar presentes como las denominadas hemisales o hemicocristales, es decir, los componentes (a) y (b2) están esencialmente presentes en una estequiometría de 2:1. Dichas hemisales o hemicocristales son bien conocidas/conocidos para los expertos en la materia.
En general, la solubilidad de la sal o cocristal de la invención no solo puede verse influida de manera selectiva por la elección del ácido (b2), sino que además puede verse influida adicionalmente por el estado sólido de dicha sal o cocristal, por ejemplo, ya sea si la sal o cocristal está presente en forma cristalina, tal como la sal o cocristal de la invención formada/o a partir del componente (a) y del componente (b2), o bien si la sal o cocristal está presente en forma amorfa.
Las formas sólidas de las sales o cocristales de la invención pueden tener una pluralidad de estructuras internas y propiedades fisicoquímicas (polimorfismo o poliamorfismo de cristales) distintas dependiendo de las condiciones de reacción y/o condiciones de cristalización/cocristalización empleadas para la síntesis de la sal o cocristal. Por lo tanto, las formas cristalinas de la sal o cocristal de la invención abarcan tales cristales individuales y/o mezclas de los mismos en cualquier proporción como sólido cristalino. Además, las formas sólidas de la sal o cocristal de la invención pueden ser mezclas de una forma cristalina y/o amorfa de la sal o cocristal, es decir, una forma cristalina y/o amorfa de la sal o cocristal. Sin embargo, preferiblemente, las formas sólidas de la sal o cocristal de la invención son cristalinas y no comprenden una forma amorfa.
Un experto en la materia conoce las técnicas que se pueden emplear para obtener e identificar las formas cristalinas y/o amorfas de las sales o cocristales de la invención. En general, los cristales y cocristales son sólidos que tienen una estructura interna que se forma tridimensionalmente mediante la repetición regular de átomos constituyentes o grupos de átomos constituyentes. Por el contrario, un sólido amorfo no tiene una estructura interna tan regular. Un experto en la materia sabe que, por ejemplo, la difracción de rayos X de polvo que proporciona patrones de difracción de rayos X de polvo específicos («XRPD») o la calorimetría de barrido diferencial son procedimientos adecuados que se pueden emplear para averiguar si un sólido es cristalino o amorfo o cualquier mezcla de los mismos. Por ejemplo, en la difracción de rayos X de polvo de un sólido mediante rayos X, se determina que el sólido es cristalino o parcialmente cristalino cuando se observa al menos un pico específico en su patrón de difracción de rayos X de polvo («XRPD»), y se determina que el sólido es amorfo cuando no se observa ningún pico específico. Se puede usar la técnica de difracción de rayos X de monocristal para determinar si un compuesto forma una sal o cocristal o cualquier mezcla de los mismos.
Se ha descubierto que, en condiciones adecuadas, algunas de las sales o cocristales de la invención se pueden obtener en forma de distintos polimorfos.
Estas formas cristalinas permiten obtener las respectivas sales o cocristales con rendimientos y pureza elevados. Estas formas se distinguen, además, porque son muy fáciles de manipular y permiten una dosificación exacta del ingrediente activo.
Asimismo, los distintos polimorfos de dicho ingrediente activo farmacéutico tienen propiedades fundamentalmente diferentes, lo que puede proporcionar ventajas adicionales.
Por un lado, las ventajas se pueden basar en una propiedad física particular de una modificación específica, por ejemplo, en lo que respecta a la manipulación o almacenamiento de la misma, como ser, estabilidad termodinámica; morfología de los cristales, en particular, estructura, tamaño, color; densidad; densidad aparente; dureza; deformabilidad; características calorimétricas, en particular, punto de fusión; propiedades de solubilidad, en particular, velocidad intrínseca de disolución y solubilidad de equilibrio; higroscopicidad; perfil de humedad relativa; adhesión, etc.
Por otro lado, la modificación cristalina también puede presentar propiedades químicas mejoradas. Por ejemplo, una mejor estabilidad termodinámica puede producir una estabilidad química mejorada y una vida de almacenamiento más prolongada de los compuestos químicos, en particular, en comparación con las formas metaestables y/o amorfas.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar una sal o cocristal de la invención.
Según la presente invención, la sal o cocristal de (a) 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol y al menos un ácido (b2) se puede sintetizar mediante un proceso que incluye las etapas de
□ disolver el compuesto 3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil) -fenol (a) en un disolvente y agregar un ácido (b2) o una disolución o suspensión acuosa o una disolución o suspensión de disolvente inerte de un ácido (b2), preferiblemente gota a gota, a la disolución del compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol o proporcionar al menos un ácido (b2) o una disolución o suspensión acuosa o una disolución o suspensión de disolvente inerte de dicho ácido (b2) y agregar, preferiblemente gota a gota, una disolución del compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol disuelto en un disolvente inerte o disolvente inerte que comprende agua o mezclar el compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol y un ácido (b2) y agregar posteriormente un disolvente inerte o disolvente inerte que comprende agua a dicha mezcla (etapa 1),
□ agitar o mantener la mezcla obtenida de la etapa 1 a una temperatura determinada, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo determinado (etapa 2),
□ opcionalmente enfriar la mezcla obtenida de la etapa 2, preferiblemente a una temperatura entre 20 °C y -40 °C (etapa 3),
□ recoger el sólido formado, de forma normalmente cristalina y/o amorfa, al menos cuando se emplean el componente (a) y el componente (b2), mediante filtración, y secar el sólido de manera opcional (etapa 4).
El término «disolvente inerte» utilizado en la presente significa que el disolvente no reacciona con los componentes sólidos; sin embargo, el disolvente puede ser incorporado en las sales y/o cocristales.
De manera opcional, el proceso de la invención puede contener etapas adicionales que, independientemente unas de otras, se pueden llevar a cabo preferiblemente después de la etapa 2, tales como
□ agregar opcionalmente cristales seminales,
□ evaporar opcionalmente una parte del disolvente,
□ agregar opcionalmente un disolvente, en el que la sal o cocristal de la invención sea poco soluble o insoluble, □ iniciar y/o promover opcionalmente la precipitación del cristal y/o cocristal mediante estimulación mecánica.
Si se emplea un ácido monovalente (b2) para la preparación de la sal o cocristal de la invención, la cantidad de dicho ácido empleado preferiblemente oscila entre 0,4 y 10 mol por mol de componente (a), más preferiblemente entre 0,6 y 6 mol, e incluso más preferiblemente entre 0,8 y 5 mol.
Si se emplea un ácido divalente (b2) para la preparación de la sal o cocristal de la invención, la cantidad de dicho ácido empleado preferiblemente oscila entre 0,2 y 10 mol por mol de componente (a), más preferiblemente entre 0,3 y 6 mol, e incluso más preferiblemente entre 0,4 y 5 mol.
Preferiblemente, la concentración del ácido (b2) que se ha de emplear en la disolución acuosa o disolución de disolvente inerte oscila entre 0,1 mol/L hasta la saturación, más preferiblemente entre 1 y 20 mol/L, e incluso más preferiblemente entre 3 y 15 mol/L.
Preferiblemente, la temperatura de reacción para la preparación de la sal o cocristal de la invención, preferiblemente en la etapa 2, oscila entre -40 °C y 150 °C, más preferiblemente entre 0 °C y 100 °C, incluso más preferiblemente entre 10 °C y 60 °C.
Preferiblemente, el tiempo de reacción para la preparación de la sal o cocristal de la invención, preferiblemente en la etapa 2, oscila entre 5 minutos y 48 horas, más preferiblemente entre 10 minutos y 24 horas, incluso más preferiblemente entre 30 minutos y 12 horas.
El sólido formado obtenible en la etapa 4 se puede aislar mediante filtración, centrifugación o un procedimiento de gradiente y se puede lavar opcionalmente con un disolvente inerte (preferiblemente un disolvente inerte empleado en la preparación de la sal o cocristal) según sea necesario. El sólido aislado se puede secar a presión reducida y/o temperatura elevada.
Se puede emplear cualquier disolvente inerte o disolvente inerte que comprenda agua, adecuado para la preparación de la sal o cocristal de la invención, por ejemplo, cualquier disolvente inerte o disolvente inerte que comprenda agua que no inhiba la formación de la sal o cocristal y que permita que el material de partida empleado, es decir, el componente (a) y (b2), se disuelva en el mismo al menos en la medida necesaria para preparar la sal o cocristal. Preferiblemente, los disolventes inertes o medios adecuados para la preparación de la sal o cocristal de la invención se seleccionan de entre el grupo que consiste en hidrocarburos alifáticos, por ejemplo, hexano, pentano, éter de petróleo y ciclohexano, hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno, éteres, por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, éter butil metílico, éter sec-butil metílico, éter tercbutil metílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetílico del dietilenglicol, cetonas, por ejemplo, acetona, cetona metil etílica, cetona metil isobutílica y ciclohexanona, ésteres, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo, nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e isobutironitrilo, alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol y 2-metil-2-propanol, amidas, por ejemplo, formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y triamida hexametilfosfórica, y cualquier mezcla en cualquier proporción de los mismos. Más preferiblemente, los disolventes inertes adecuados para la preparación de la sal o cocristal de la invención se seleccionan de entre el grupo que consiste en tolueno, éter tercbutil metílico, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y cualquier mezcla en cualquier proporción de los mismos. Opcionalmente, cualquiera de estos disolventes inertes o cualquier combinación de los mismos puede comprender una cantidad adecuada de agua.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento que comprende al menos una sal o cocristal como se describe en el presente documento.
En una realización preferida, el medicamento tiene una forma medicinal sólida. Sin embargo, también puede haber formas medicinales líquidas o pastosas.
Preferiblemente, el medicamento se formula para administración oral. Sin embargo, también puede haber formas farmacéuticas adaptadas para otras vías de administración, por ejemplo, administración bucal, sublingual, transmucosa, rectal, intralumbar, intraperitoneal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intraglútea, intracutánea y subcutánea.
Dependiendo de la formulación, el medicamento contiene, preferiblemente, aditivos y/o excipientes adecuados. Los aditivos y/o excipientes adecuados para los fines de la invención son todas las sustancias necesarias para obtener formulaciones galénicas conocidas para el experto en la materia de la técnica anterior. La selección de estos excipientes y las cantidades a utilizar dependen de cómo se va a administrar el producto medicinal, es decir, por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o tópica.
Las preparaciones en forma de comprimidos, comprimidos masticables, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, zumos o jarabes son adecuadas para administración por vía oral, y las disoluciones, dispersiones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y los aerosoles son adecuados para administración por vía parenteral, tópica e inhalatoria. Otra posibilidad son los supositorios para uso en el recto. El uso en un depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un emplasto, agregando opcionalmente medios para estimular la penetración de la piel, son ejemplos de formas de administración percutánea adecuadas. Si se administra por vía oral, la preparación más preferida del medicamento de la invención es en forma de comprimido.
Entre los ejemplos de excipientes y aditivos para formas de administración oral se encuentran los desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, agentes de relleno, agentes desmoldantes, opcionalmente disolventes, aromatizantes, azúcar, en particular, vehículos, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc.
Para supositorios, es posible utilizar, entre otros, ceras o ésteres de ácidos grasos y, para medios de aplicación parenteral, vehículos, conservantes, adyuvantes de suspensión, etc.
Entre los ejemplos de excipientes se incluyen: agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol , inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma de acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, éster de ácidos grasos de polioxietileno y propileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ácido sórbico, ácido benzoico , ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La producción de este producto medicinal, preparación, medicamento y composición farmacéutica se realiza con la ayuda de medios, dispositivos, procedimientos y procesos bien conocidos en la técnica anterior de la formulación farmacéutica, como los descritos, por ejemplo, en «Remington’s Pharmaceutical Sciences», Ed. AR Gennaro, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania (1985), en particular, en la Parte 8, Capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, tal como un comprimido, el principio activo del medicamento se puede granular con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de comprimidos convencionales, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas fisiológicamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida que contenga el principio activo distribuido de forma homogénea. En este caso, debe entenderse que «distribuido de forma homogénea» significa que el principio activo se distribuye uniformemente por toda la composición de modo que esta pueda dividirse fácilmente en formas de dosis única igualmente eficaces, tales como comprimidos, cápsulas, grageas. La composición sólida se divide, entonces, en formas de dosis única. Los comprimidos o píldoras también se pueden recubrir o componer de alguna otra manera para producir una forma de dosificación con liberación retardada. Entre los medios de recubrimiento adecuados se incluyen ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, por ejemplo, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
En una realización preferida de la presente invención, la sal o cocristal está presente en el medicamento en forma de liberación inmediata.
En otra realización preferida de la presente invención, la sal o cocristal está presente en el medicamento en forma de liberación controlada. A los efectos de la memoria descriptiva, el término «forma de liberación controlada» se refiere a cualquier tipo de forma de liberación que no sea una forma de liberación inmediata e incluye, por ejemplo, una forma de liberación retardada, una forma de liberación prolongada, una forma de liberación sostenida, una forma de liberación lenta, una forma de liberación extendida y similares. Estos términos son bien conocidos para cualquier experto en la materia, al igual que los medios, dispositivos, procedimientos y procesos para obtener tal tipo de liberación.
Las «formas de liberación controlada», tales como las formas de liberación retardada de la sal o cocristal de la invención, se pueden conseguir, por ejemplo, mediante retardo por medio de una matriz, recubrimiento o sistemas de liberación con acción osmótica (véase, por ejemplo, el documento EP-A 1439 829). Sin embargo, como se indicó anteriormente, para lograr una liberación controlada de la sal o cocristal de la invención y, por tanto, de su componente (a), dicha formulación no es necesaria debido a las propiedades intrínsecas de liberación controlada de la sal o cocristal de la invención.
Se pueden utilizar formas de liberación controlada de la sal o cocristal de la invención a partir de formulaciones para administración oral, rectal o percutánea. Preferiblemente, el medicamento se formula para ser administrado una vez al día, dos veces al día (cada 12 horas) o tres veces al día, siendo particularmente preferidala administración dos veces al día (cada 12 horas).
El medicamento puede contener uno o más fármacos adicionales además de la sal o cocristal de la invención. Sin embargo, preferiblemente, el medicamento contiene al menos una, preferiblemente una, sal o cocristal como fármaco único.
Las cantidades de la sal o cocristal de la invención que se van a administrar a los pacientes varían dependiendo del peso del paciente, el procedimiento de administración y la gravedad de la enfermedad y/o dolor. La sal o cocristal de la invención se puede administrar en cantidades hasta su dosis diaria máxima, que es conocida para los expertos en la materia. En una realización preferida, el medicamento contiene la sal o cocristal de adición de ácido de la invención en una cantidad de 1 a 1.000 mg, más preferiblemente de 10 a 500 mg, incluso más preferiblemente de 30 a 400 mg, lo más preferiblemente de 40 a 300 mg, como dosis equivalente basada en la sal o cocristal.
El medicamento se puede proporcionar como un comprimido simple y como un comprimido recubierto (por ejemplo, como una gragea o comprimido recubierto con película). Los comprimidos suelen ser redondos y biconvexos, pero también pueden tener forma alargada. También se pueden ofrecer gránulos, esferoides, microesferas o microcápsulas, que se utilizan para rellenar sobres o cápsulas, o que se compactan en comprimidos que se desintegran.
Se prefieren los medicamentos que contienen al menos 0,001 a 99,999 % de la sal o cocristal de la invención, en particular, dosis bajas, activas, para evitar efectos secundarios. El medicamento contiene, preferiblemente, 0,01 % en peso a 99,99 % en peso de la sal o cocristal de la invención, más preferiblemente, 0,1 a 90 % en peso, incluso más preferiblemente, 0,5 a 80 % en peso, lo más preferiblemente, 1,0 a 50 % en peso y, en particular, 5,0 a 20 % en peso. Para evitar efectos secundarios, puede ser ventajoso, al inicio del tratamiento, aumentar la cantidad de sal o cocristal de la invención que se administrará de forma gradual (titulación) para permitir que el cuerpo se acostumbre lentamente al principio activo. Preferiblemente, la sal o cocristal de la invención se administra primero en una dosis que está por debajo de la dosis analgésicamente activa.
Es preferible, en particular, que el medicamento tenga una forma farmacéutica oral, que se formule para administración una o dos veces al día y que contenga al menos una sal o cocristal de la invención en una cantidad de 10 a 500 mg como dosis equivalente basada en la sal o cocristal.
Otro aspecto de la presente invención es al menos una sal o cocristal de la invención para su uso en el tratamiento del dolor.
Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, migraña y dolor asociado al cáncer.
Preferiblemente, el dolor es de moderado a fuerte.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos una sal o cocristal de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, migraña y dolor asociado al cáncer.
Preferiblemente, el dolor es de moderado a fuerte.
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para tratar el dolor en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos una sal o cocristal de la invención al mamífero.
Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, migraña y dolor asociado al cáncer.
Preferiblemente, el dolor es de moderado a fuerte.
Si bien los medicamentos según la invención solo presentan pocos efectos secundarios, puede ser conveniente, por ejemplo, para evitar ciertos tipos de dependencia, usar antagonistas de la morfina, en particular naloxona, naltrexona y/o levalorfano, además de la sal o cocristal de la invención.
La presente invención también se refiere a un kit que comprende un medicamento que contiene una sal o cocristal y/o formas de dosificación que comprenden dicha sal o cocristal según la invención.
El kit según la invención está diseñado, preferiblemente, para administrar los medicamentos que contiene, en cada caso, una vez al día, dos veces al día o tres veces al día (formas de dosificación).
Los siguientes ejemplos de referencia sirven para explicar la invención de forma adicional pero no han de interpretarse como restrictivos.
Ejemplos de referencia
Para la fabricación de las sales o cocristales específicos que se describen a continuación en el presente documento, se empleó como material de partida una base libre de tapentadol (denominada en lo sucesivo tapentadol), que se puede obtener como se describe en el documento EP-A 0693475.
Ejemplo b1-1: sal o cocristal de tapentadol y ácido (2S,3S) -dibenzoil tartárico
Se disolvieron 20 g (0,090 mol) de tapentadol y 16,19 g (0,045 mol) de ácido (+)-(2S,3S) dibenzoil tartárico en 400 mL de acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. El precipitado cristalino resultante se filtró y se secó a presión reducida (6 mbar) a 40 °C (rendimiento 36,1 g, 100 %, punto de fusión (DSC): To= 152,5 °C, Tp = 170,7 °C; 9,7 J/g, To= 185,7 °C, Tp = 188,2 °C, 119,1 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 2:1 de tapentadol y ácido (+)-(2S,3S) dibenzoil tartárico.
Ejemplo b1-2: sal o cocristal de tapentadol y ácido sebácico
Se disolvieron 125 g (0,56 mol) de tapentadol en 700 mL de acetato de etilo. A esta disolución se agregaron 114,21 g (0,56 mol) de ácido sebácico como sólido en porciones. Posteriormente se agregaron 50 mL de acetato de etilo. A continuación, la suspensión resultante se agitó durante 15 horas. Posteriormente, el precipitado blanco cristalino resultante se filtró lentamente y se secó a 60 °C a presión reducida (6 mbar) (rendimiento: 232,96 g, 97,37 %, punto de fusión (DSC): To= 77,9 °C, Tp = 81,1 °C, 99,5 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido sebácico.
Ejemplo b1-3: sal o cocristal de tapentadol y ácido 1-hidroxi-2-naftoico
Se disolvieron 120 g (0,54 mol) de tapentadol en 700 mL de 2-propanol. A esta disolución se agregaron 102,02 g (0,54 mol) de ácido 1-hidroxi-2-naftoico como sólido en porciones. Posteriormente se agregaron 100 mL de 2-propanol. Una vez completada la adición, la suspensión resultante se agitó durante 18 horas. A continuación, el precipitado amarronado cristalizado se filtró y se secó a 50 °C a presión reducida (6 mbar) (rendimiento: 199,43 g, 89,83 %, punto de fusión (DSC): To= 114,9 °C, Tp = 122,7 °C; 1,0 J/g, To= 157,6 °C, Tp = 159,9 °C, 78,3 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido 1-hidroxi-2-naftoico.
Ejemplo b1-4: sal o cocristal de tapentadol y ácido embónico
b1-4-1:
Se suspendieron 8 g (0,036 mol) de tapentadol y 14,037 g de ácido embónico (0,036 mol) en 300 mL de 2-propanol. Después de la adición, la suspensión resultante se agitó durante 19 horas. A continuación, el precipitado amarillo cristalizado se filtró lentamente y se secó a 50 °C a presión reducida (6 mbar) durante 7 horas (rendimiento: 20,86 g, 94,7 %, punto de fusión (DSC): To= 114,7 °C, Tp = 122,0 °C; 1,5 J/g, To= 214,8 °C, Tp = 219,1 °C, 58,0 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido embónico.
b1-4-2:
Se suspendieron 877,32 mg de ácido embónico (0,00226 mol) en 50 mL de etanol. A esta mezcla se agregó 1 g (0,0045 mol) de tapentadol en 5 mL de etanol. Después de la adición, la suspensión resultante se agitó durante 1 hora. Posteriormente, el precipitado blanco cristalizado se filtró lentamente y se secó a 40 °C a presión reducida (6 mbar) durante 3 días (rendimiento: 1,564 g, 83,3 %, punto de fusión (DSC): To= 222,6 °C, Tp = 226,5 °C, 96,7 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 2:1 de tapentadol y ácido embónico (hemiembonato).
b1-4-3:
Se disolvieron 110 g (0,496 mol) de tapentadol en 3 mL de 2-propanol. A esta disolución se agregaron, como sólido, 193,0 g (0,496 mol) de ácido embónico a la disolución resultante, en porciones. Posteriormente se agregó 1 L de 2-propanol. Después de la adición, la suspensión resultante se agitó durante 24 horas. A continuación, el precipitado amarillo cristalizado se filtró lentamente y se secó a 60 °C a presión reducida (6 mbar) (rendimiento: 298,14 g, 98,36 %). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:0,9 de tapentadol y ácido embónico. Para retirar el exceso de base libre de tapentadol, el sólido se suspendió en 1,7 L de acetato de etilo y se agitó. A continuación, al cabo de 3 horas, el precipitado amarillo cristalizado se filtró lentamente y se secó a 60 °C a presión reducida (3 mbar) (rendimiento: 288,43 g, 95,16 %; punto de fusión (DSC): To= 217,3 °C, Tp = 220,1 °C; 57,2 J/g. Pérdida de peso (TGA, intervalo 31 a 171 °C): inferior a 0,1 %. El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido embónico. Según el análisis XRPD, se obtuvo el polimorfo A.
b1-4-4:
Se proporcionaron 501,32 mg de tapentadol y 878,83 mg de ácido embónico en un vial de PLS y, a continuación, se suspendieron en 30 mL de tetrahidrofurano. A continuación, la mezcla resultante se sometió a agitación vorticial a 30 °C y 400 rpm durante la noche. Posteriormente, se evaporó el disolvente y se formó un aceite amarillo que se mantuvo en el frigorífico para que se cristalizara. Después de 7 días se obtuvo un sólido amarillo muy rígido, que se analizó mediante espectroscopia de 1H-RMN. Se descubrió que la muestra contenía aproximadamente 8 % de tetrahidrofurano. Por lo tanto, el sólido se secó a 40 °C y aproximadamente 7 mbar durante 16 horas. El análisis de 1H-RMN del sólido seco mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido embónico con aproximadamente 5 % de tetrahidrofurano. El producto mostró un punto de fusión (DSC) de To=35,3 °C; Tp=58,0 °C; 1,4 J/g; To=125,2 °C; Tp=130,1 °C; 46,7 J/g To=208,6 °C; Tp=217,2 °C; 41,0 J/g. Pérdida de peso (TGA; intervalo 53 a 167 °C): -5,7 %; To=119,41 °C; To=205,50 °C. Según el análisis XRPD, se obtuvo el polimorfo B.
Ejemplo b1-5: sal o cocristal de tapentadol y ácido nítrico
Se disolvieron 20 g (0,090 mol) de tapentadol en 70 mL de acetona. A esta disolución se le agregaron 6,30 mL de ácido nítrico a temperatura ambiente en porciones de 100 pL. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se agitó el aceite amarillo resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de 16, parte del material oleoso se cristalizó. Se agregaron 50 mL de acetato de etilo y el material oleoso restante también se cristalizó al cabo de unos minutos. Se evaporaron 40 mL del disolvente. Se agregaron 60 mL de acetona. La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 10 minutos a 50 °C. Se agregaron 100 mL de acetona y la mezcla de volvió a someter a reflujo durante 10 minutos a 50 °C. Se evaporaron 40 mL del disolvente y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas. A continuación, el precipitado cristalizado se filtró y se secó a presión reducida (6 mbar) a 40 °C (rendimiento 21,32 g, 83 %, punto de fusión (DSC): To= 86,9 °C, Tp = 88,2 °C; 0,4 J/g, To= 119,7 °C, Tp = 121,3 °C, 119,3 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido nítrico.
Ejemplo b2-1a: sal o cocristal de tapentadol y ácido nicotínico
Se agregaron 120 mL de THF a 20 g (0,090 mol) de tapentadol y 11,126 g (0,090 mol) de ácido nicotínico, lo cual dio como resultado una suspensión de color gris. A continuación, se filtró el precipitado de dicha suspensión. El filtrado se mantuvo a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó lentamente. Después de 23 horas se obtuvo un aceite de color verde al que se le agregaron 150 mL de n-hexano. Posteriormente, la mezcla de n-hexano y el material oleoso se agitó durante 1 hora a 50 °C dando como resultado una mezcla de n-hexano y un material oleoso de color blanco, que comenzó a cristalizarse lentamente. La mezcla resultante se agitó durante otras 3 horas a 50 °C hasta que se evaporó aproximadamente la mitad del disolvente. A continuación, la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante otras 23 horas. El precipitado se filtró, se lavó con 40 mL de n-hexano y se secó a presión reducida (6 mbar) a 40 °C dando como resultado un sólido de color gris (28,73 g, 92,3 %). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:0,9 de tapentadol y ácido nicotínico. El producto obtenido fue una mezcla de dos formas polimorfas de la sal o cocristal y además contenía base libre de tapentadol. Para obtener una forma cristalina pura de la sal o cocristal se suspendieron 26,309 g de dicho producto en 350 mL de éter dietílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 días y el precipitado cristalizado resultante se filtró y se secó a 40 °C a presión reducida (rendimiento: 24,304 g, 92,38 %, punto de fusión (DSC): To= 66,2 °C, Tp = 72,7 °C, 6,7 J/g; To= 100,6 °C, Tp = 104,2 °C, 79,9 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido nicotínico. Según el análisis XRPD, se obtuvo una mezcla de dos polimorfos.
Ejemplo b2-1b: sal o cocristal de tapentadol y ácido nicotínico
Se disolvieron 500 mg (0,0023 mol) de tapentadol en 4 mL de acetona. Se disolvieron 278 mg de ácido nicotínico en 22 mL de tetrahidrofurano a 55 °C y se agregaron a la disolución de tapentadol
El disolvente se evaporó durante la noche a 23 ° C mediante un flujo de aire. Después de 18 horas, se añadieron 6 mL de hexano al aceite amarillento, y la mezcla se raspó de forma mecánica con una espátula, obteniéndose como resultado un aceite de color blanco a blanquecino. De nuevo, el disolvente se evaporó a 23 °C aplicando un flujo de aire durante una hora, produciéndose como resultado un aceite de color blanco a blanquecino. Dicho aceite se secó a 40 °C y a presión reducida (6 mbar) durante dos horas, produciéndose un aceite casi incoloro a incoloro. Después de enfriar el aceite a 23 °C, este permaneció incoloro y pegajoso. Además, se añadieron al aceite 2 mL de hexano y la mezcla se raspó con una espátula. Durante 4 días, el disolvente se evaporó lentamente, produciéndose como resultado un material cristalino (aglomerados) de color blanco a gris. De nuevo, se agregaron 6 mL de hexano, y se redujo el tamaño de los aglomerados de forma mecánica con una espátula. Después de 24 horas de agitación vorticial a 21 °C, el sólido gris se filtró y se secó a 40 °C a presión reducida durante 1 hora, obteniéndose cristales de color gris a blanco (rendimiento: 749 mg, 96,3 %, punto de fusión (DSC): To= 70,5 °C, Tp = 76,2 °C, 103,3 J/g; pérdida de peso (TGA, intervalo: 27 a 171 °C): -5,9 %). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido nicotínico. Según el análisis XRPD, se obtuvo el polimorfo B1.
Ejemplo b2-1c: sal o cocristal de tapentadol y ácido nicotínico
Se proporcionaron 120,0 g de tapentadol y 66,744 g de ácido nicotínico (1 equivalente) en un matraz de 1L y, a continuación, se agregaron 700 ml de tetrahidrofurano. Se obtuvo una suspensión de color gris amarronado que comprendía una pequeña cantidad de sólido blanco no disuelto (que, según se analizó, era ácido nicotínico). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y todavía contenía ácido nicotínico sin disolver. Se agregaron 100 mL de tetrahidrofurano, pero el ácido nicotínico seguía sin disolverse por completo. En los 10 minutos siguientes, la suspensión se calentó hasta su punto de ebullición con una pistola de aire caliente. Después de 2 minutos, se obtuvo una disolución de color amarronado, que se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta un volumen de aproximadamente 600 mL mediante una corriente de aire. Posteriormente, la disolución se evaporó hasta la sequedad mediante un baño de agua a 40 °C. Se obtuvo un aceite viscoso que no se pudo secar por completo. El aceite se secó al vacío a 100 mbar. Posteriormente, se agregaron 500 mL de n-hexano y el aceite se esparció por la pared del matraz utilizando una espátula (aceite blanco en la pared). El disolvente se evaporó durante la noche mediante una corriente de aire. Después de 17 horas, se obtuvo un sólido blanco en la pared del matraz y, en el fondo, se formó un sólido verdoso con cristales blancos en su superficie. El residuo sumamente duro se partió en trozos más pequeños utilizando una espátula. Después de la filtración, el sólido blanco y el sólido blanco grisáceo se trituraron y se combinaron con el filtrado. Se agregó n-hexano a esta suspensión (hasta un volumen total de 700 mL) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. Después de 17 horas a temperatura ambiente, el sólido se filtró, se secó con succión y luego se secó adicionalmente a 40 °C y aproximadamente 3 mbar. El filtrado fue descartado. Después de 3 horas, el sólido se pulverizó y se secó adicionalmente para obtener 185,406 g (99,28 de rendimiento teórico) de producto sólido. El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido nicotínico. El análisis XRPD mostró que solo se obtuvo una forma polimórfica (polimorfo A1*. Punto de fusión (DSC): To=40,16 °C; Tp=54,65 °C; 1,39 J/g; To=102,90 °C; Tp=105,28 °C; 97,93 J/g, TG obtenida -0,19 % (29,76-135,97 °C); To=100,22 °C; pérdida de peso (TGA, intervalo: 25 a 148 °C): inferior a 0,3 %).
Ejemplo b2-2: sal o cocristal de tapentadol y ácido hidrobrómico
Se disolvieron 20 g (0,090 mol) de tapentadol en 400 mL de acetato de etilo. A esta disolución, se le agregaron 10,22 mL (0,090 mol) de ácido hidrobrómico (48 %) gota a gota. Después de la adición, la suspensión resultante se agitó durante otras 3 horas. El precipitado cristalizado se filtró y se secó a 40 °C a presión reducida (6 mbar) (rendimiento: 25,96 g, 95,0 %, estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido hidrobrómico; punto de fusión (DSC): To= 184,9 °C, Tp = 185,4 °C, 110,4 J/g).
Ejemplo b2-3: sal o cocristal de tapentadol y ácido sulfúrico
b2-3-1:
Se disolvieron 500 mg (2,26 mmol) de tapentadol en 5 mL de acetona. A esta disolución, se le agregaron 125 pL de ácido sulfúrico (96 %). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se evaporó a 50 °C. Al residuo oleoso amarillento restante se le añadieron 5 mL de ciclohexano y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 días. A continuación, el residuo oleoso se disolvió en 5 mL de etanol. El disolvente se evaporó parcialmente (aproximadamente 4 mL) y, de nuevo, se añadieron 5 mL de ciclohexano y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 días, obteniéndose como resultado un material oleoso. El disolvente se evaporó lentamente a temperatura ambiente y a presión normal. Después de 7 días, el material oleoso se había cristalizado. Se agregaron 5 mL de n-hexano, obteniéndose como resultado una suspensión blanca. La suspensión resultante se agitó durante otros 30 minutos y se mantuvo a temperatura ambiente durante otros 6 días. A continuación, el sólido cristalizado precipitado se filtró y se secó al vacío (rendimiento: 678,73 mg, 94,1 %, punto de fusión (DSC): To= 63,1 °C, Tp = 65,1 °C, 14,1 J/g; To= 72,6 °C, Tp = 77,5 °C, 83,8 J/g).
b2-3-2:
Se disolvieron 44,3 mg (0,2 mmol) de tapentadol en 1 mL de etanol. A esta disolución, se le agregaron 10,7 pL (0,2 mmol) de ácido sulfúrico (96 %). A continuación, el disolvente se evaporó a 50 °C en los 15 minutos siguientes. El aceite incoloro restante se mantuvo a temperatura ambiente durante 13 días. Después de 13 días, el aceite se había cristalizado por completo (rendimiento: 62 mg, 97,0 %). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido sulfúrico (sal de sulfato o cocristal de tapentadol).
Ejemplo b2-4: sal o cocristal de tapentadol y ácido fumárico
b2-4-1:
Se homogeneizaron 20 g (0,090 mol) de tapentadol y 5,244 g (0,045 mol) de ácido fumárico en un matraz de 250 mL. Se agregaron 200 mL de 2-propanol y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante aproximadamente 10 minutos. A continuación, el disolvente se evaporó parcialmente a presión reducida. Durante la evaporación, un sólido blanco se cristalizó. Se agregaron 100 mL de acetato de etilo y la suspensión resultante se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 7 días. El sólido cristalizado precipitado se filtró y se lavó con 20 mL de acetato de etilo. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el sólido restante se secó al vacío (rendimiento: 24,765 g, 98,1 %; punto de fusión (DSC): To= 134,0 °C, Tp = 135,7 °C, 125,1 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 2:1 de tapentadol y ácido fumárico (hemifumarato).
b2-4-2:
Se agregó 1 L de acetona a 31,464 g (0,271 mol) de ácido fumárico. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A esta suspensión se agregó una disolución de 120 g (0,542 mol) de tapentadol en 500 mL de acetona, gota a gota, en los 50 minutos siguientes. Después de la adición de aproximadamente 120 mL de dicha disolución, el material de partida se disolvió por completo. Después de la adición de aproximadamente 150 mL de dicha disolución, un sólido blanco comienza a precipitar. Después de la adición de la disolución completa de tapentadol, el sólido se convirtió en un material oleoso. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 10 minutos. Después de aproximadamente 10 minutos, el material oleoso se empezó a cristalizar. A continuación, la mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 19 horas. El sólido cristalizado se filtró y se secó a presión reducida (6 mbar) a 40 °C (rendimiento: 147,24 g, 97,2 %, punto de fusión (DSC): To= 134,0 °C, Tp = 135,1 °C, 127,6 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 2:1 de tapentadol y ácido fumárico (hemifumarato).
Ejemplo b2-5: sal o cocristal de tapentadol y ácido malónico
Se disolvieron 20 g (0,090 mol) de tapentadol y 9,403 g de ácido malónico (0,090 mol) en 300 mL de acetato de etilo. Después de la adición, la suspensión resultante se agitó durante 18 horas. A continuación, el precipitado cristalizado se filtró y se secó a 40 °C a presión reducida (6 mbar) (rendimiento: 28,797 g, 97,9 %, punto de fusión (DSC): To= 109,8 °C, Tp = 111,4 °C, 86,9 J/g). El análisis de 1H-RMN mostró una estequiometría de 1:1 de tapentadol y ácido malónico.
En las siguientes tablas se detallan algunos de los resultados de caracterizaciones adicionales de algunas de las sales o cocristales, obtenidos de diferentes muestras.
A) Hemisal o hemicocristal de ácido (2S,3S) -di-benzoil tartárico y tapentadol
Figure imgf000013_0001
B) Sal o cocristal de ácido sebácico y tapentadol
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
C) Sal o cocristal de ácido 1-hidroxi-2-naftoico y tapentadol
Figure imgf000014_0003
D) Sal o cocristal de ácido embónico y tapentadol
Figure imgf000014_0002
E) Sal o cocristal de ácido malónico y tapentadol
Figure imgf000014_0004
F) Sal o cocristal de ácido hidrobrómico y tapentadol
Figure imgf000014_0005
G) Sal o cocristal de ácido nicotínico y tapentadol
Figure imgf000015_0001
H) Sal o cocristal de ácido nítrico y tapentadol
Figure imgf000015_0003
I) Hemisal o hemicocristal de ácido fumárico y tapentadol
Figure imgf000015_0002
J) Sal o cocristal de sacarina y tapentadol
Figure imgf000015_0004

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una sal o cocristal de
(a) (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol, y
(b2) ácido maleico
donde la sal o cocristal de componente (a) y componente (b2) está presente en forma cristalina y/o amorfa.
2. La sal o cocristal según la reivindicación 1, caracterizada porque la estequiometría del componente (a) y el componente (b2) oscila entre 1:0,4 y 1:2,1, preferiblemente entre 1:0,4 y 1:1.
3. Un medicamento que comprende al menos una sal o cocristal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
4. Un medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque es sólido, y preferiblemente se ofrece en forma de comprimido.
5. Un medicamento según la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el medicamento se formula para administración oral.
6. Al menos una sal o cocristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en el tratamiento del dolor.
7. Al menos una sal o cocristal según la reivindicación 6, caracterizados porque el dolor se selecciona de entre el grupo que consiste en dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, migraña y dolor asociado al cáncer.
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