ES2439322T3

ES2439322T3 - Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas

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Publication number: ES2439322T3
Application number: ES10799013.7T
Authority: ES
Inventors: Gianpaolo Negrisoli; Renato Canevotti; Massimo Previtali; Giancarlo Aldini; Marina Carini; Marica Orioli; Giulio Vistoli
Original assignee: Flamma SpA; Universita degli Studi di Milano
Current assignee: Flamma SpA; Universita degli Studi di Milano
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: CN102791696B; WO2011080139A1; JP2013515753A; US20120316212A1; EP2519507B1; IT1397212B1; US8623900B2; EP2519507A1; CN102791696A; ITMI20092317A1; JP5787899B2

Abstract

Compuestos de la fórmula general I**Fórmula** en donde R1 es un anillo heterocíclico de nitrógeno opcionalmente condensado, que contienen uno o más átomos denitrógeno, al menos uno de los cuales es un grupo -NH-; R2 es hidrógeno, C1-C10 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo opcionalmentesustituido; R3 es un grupo de la fórmula II en donde R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico; arilo- C1-C5 alquilo o heteroarilo- C1-C5- alquilo; un grupo arilo o heteroarilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C8 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C20alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlacesdobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo; C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o másenlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo; un grupo amino, o un grupo de la fórmula general IIIen donde M es nitrógeno, oxígeno o azufre y A es hidrógeno o un grupo amino; los enantiómeros, diastereómeros o mezclas de estos.

Description

Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas

La presente invención se relaciona con derivados de amino alcohol que contiene grupos heterocíclicos nitrogenados con actividad de inactivación metabólica hacia los compuestos de carbonilo.

Técnica anterior

La influencia del daño oxidativo para desencadenar varios procesos fisiopatológicos, que incluyen, envejecimiento, trastornos inflamatorios, diabetes, enfermedad cardiovascular y procesos neurodegenerativos, es reconocido por unanimidad. Los principales mecanismos moleculares responsables del daño oxidativo, tales como daño estructural a las proteínas, lípidos y ácidos nucleicos causado por especies de oxígeno reactivo radical, y un estado redox celular alterado, son además bien conocidos [Halliwell B, Gutteridge JM. Free Radicals in Biology and Medicine (2001) Oxford Science Publications, 3ra ed.].

Se ha esclarecido que algunos productos de la oxidación de lípido caracterizados por una función ceto/aldehído actúan como mediadores oxidativos citotóxicos importantes, e inducen a modificaciones estructurales irreversibles de las biomoléculas, y lo que conduce a alteración de las funciones celulares [Uchida K. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28:1685-96.; Poli G. y otros, IUBMB Life. 2000; 50:315-21].

Los compuestos de carbonilo estudiados incluyen los productos de oxidación de ácidos grasos poliinsaturados, que incluyen aldehídos alfa, beta-insaturados tales como 4-hidroxi-trans-2-nonenal (HNE) y acroleína (ACR) [Esterbauer H. y otros, Free Radic. Biol. Med. 1991; 11:81-128].

La participación de aldehídos insaturados en varios procesos patológicos con una base oxidativa se demostró con el uso de anticuerpos mono- y policlonales [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.]. Particularmente, los aductos entre HNE y acroleína con proteínas se identificaron en tejidos de biopsia y autopsia de pacientes que padecen diabetes, aterosclerosis, distrofia muscular, artritis reumatoide, isquemia cerebral, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson [Uchida K. Prog. Lipid Res. 2003; 42:318-43.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:281-91.; Zarkovic N. Mol. Aspects Med. 2003; 24:293-303.; M. Carini y otros en "Redox Proteomics: from Protein Modifications to Cellular Dysfunction and Diseases" (Ed. I. Dalle-Donne, A. Scaloni, and A. Butterfield); Wiley InterScience Books de John Wiley & Sons (2005).

La función de HNE como un factor patogenético se demostró a nivel molecular para varios trastornos, que incluyen, por ejemplo, fibrosis [Chiarpotto AND. y otros, Biofactors. 2005;24(1-4):229-36], nefropatía diabética [Furfaro AL. y otros Biofactors. 2005;24(1-4):291-8], procesos ateroscleróticos [Leonarduzzi G. y otros, Mol Nutr Food Res. 2005 Nov;49(11):1044-9], y trastornos neurodegenerativos [Zarkovic K. Mol Aspects Med. 2003 Ago-Oct; 24(4-5):293-303].

Es por lo tanto evidente que los productos de carbonilo, especialmente los compuestos de carbonilo reactivos tales como HNE, son blancos importantes para el desarrollo de una nueva clase de moléculas biológicamente activas con actividad de inactivación del carbonilo.

Este interés se demuestra claramente por un número considerable de artículos y patentes que describen los compuestos con actividad de inactivación del carbonilo, especialmente compuestos dipéptidos particulares correlacionados con la carnosina [Hipkisss A.R., J.Alzheimer's Dis. 2007, 11, 229-240; Guiotto A. y otros Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2293-2315; Vistoli G. y otros, Chem. Med. Chem. 2009, 4, 1-10].

Descripción de la invención

La presente invención se relaciona con derivados de amino alcohol que contienen un residuo heterocíclico de nitrógeno que ha demostrado una actividad interesante de bloqueo de los productos secundarios del estrés oxidativo de los lípidos, particularmente aquellos de aldehídos insaturados tales como malondialdehído e hidroxinonenal, que se conocen por su contribución a la aparición de un número considerable de trastornos crónicos tales como trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios crónicos, enfermedad cardiovascular, y complicaciones de diabetes y cataratas. Los compuestos de acuerdo con la invención, estudiado a partir de la estructura del dipéptido L-carnosina endógeno, que está presente en algunos tejidos del cuerpo humano y cuya actividad de inactivación de los compuestos de carbonilo insaturados in vitro es bien conocida, demostraron una actividad sorprendentemente mayor que el dipéptido para inactivar los compuestos de carbonilo modelos, y una estabilidad metabólica extremadamente alta si se compara con aquella del compuesto modelo, lo

que los hace adecuados para el uso terapéutico en todos los trastornos correlacionados con la presencia de compuestos de carbonilo reactivos.

La invención se relaciona además con el uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de dichos trastornos.

Los compuestos de la invención tienen la fórmula general I

en donde

R1 es un anillo heterocíclico de nitrógeno, opcionalmente condensado, que contiene uno o más átomos de nitrógeno, al

15 menos uno de los cuales es un grupo -NH-; R2 es hidrógeno, C1-C10 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido; R3 es un grupo de la fórmula II

en donde

25 R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico; arilo- C1-C5 alquil o heteroarilo- C1-C5 -alquilo; un grupo arilo o heteroarilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C8 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C20 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo; C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene

30 opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo; un grupo amino, o un grupo de la fórmula general III

en donde M es nitrógeno, oxígeno o azufre y A es hidrógeno o un grupo amino.

Muchos compuestos de la fórmula I tienen al menos un centro quiral, y la invención comprende por lo tanto todos los isómeros ópticos de los productos de la invención y las mezclas de estos en cualquier proporción, así como todos los 40 posibles diastereómeros tomados individualmente o en un mezcla de estos en cualquier proporción.

R1 es preferentemente imidazol opcionalmente sustituido en la posición 2- o 4- por un grupo C1-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un átomo de halógeno, pirrol, pirazol, indol, isoindol, indazol, benzimidazol; con mayor preferencia R1 es un anillo de imidazol.

R2 es preferentemente hidrógeno, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo. Con mayor preferencia, R2 es hidrógeno. R3 es preferentemente un grupo de la fórmula II

en donde R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico; arilo- C1- C5 alquilo o heteroarilo- C1-C5-alquilo; un grupo arilo o heteroarilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C10 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo, C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo, o un grupo amino. R4 y R5 son preferentemente hidrógeno. R6 y R7 son preferentemente, independientemente uno de otro, hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo. Con mayor preferencia R4, R5, R6, R7 son hidrógeno.

Un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo es preferentemente un grupo fenoxicarbonilo o bencilcarbonilo en el cual la porción fenilo puede ser sustituida por uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo o yodo y/o grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, aminocarbonilo.

Un grupo heteroarilo-C1-C5-alquilo es, por ejemplo, un grupo piridilalquilo, furanilalquilo, tienilalquilo; un grupo arilo es por ejemplo un grupo fenilo o un fenilo sustituido como se indicó anteriormente. Un grupo heteroarilo es por ejemplo un grupo piridilo, furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo.

Un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo es preferentemente un grupo fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.

Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la invención son:

•: 3-amino-N-[(1 S)-2-hidroxi-1-(1H-benzimidazol-4-il-metil)-etil] propanamida

•: 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-pirrol-2-il-metil)etil]-propanamida

•: 3-amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•: 3-(acetilamino)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(H-imidazol-5-il-metil)-etil] propanamida

•: 3-amino-N-[(1S)-2-(acetiloxi)-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]- propanamida

•: 3-amino-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•: 3-(propionilamino)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil] propanamida

•: 3-amino-N-[2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•: 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•: 3-metilamino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)-etil] propanamida

•: 3-(becilloxicarbonilamino)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)-etil] propanamida

•: 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-metil-1H-imidazol-5-il-metil)etil] propanamida

•: 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-cloro-1H-imidazol-5-il-metil)-etil]-propanamida.

Además, la invención se relaciona con una composición que contiene una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención en combinación con excipientes adecuados.

Los compuestos de acuerdo con la invención se sintetizaron por métodos de síntesis de péptido en fase sólida o en solución, reportados en la literatura, por ejemplo en Houben-Weil "Synthesis of peptides and peptidomimetics", vol. E22 a-d, y J. Jones "Amino acid and peptide synthesis". Los aminoácidos usados en la síntesis, si no están disponibles en la forma ya protegida, se funcionalizaron adecuadamente con los grupos protectores necesarios usando métodos conocidos, tales como los reportados en T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective group in Organic Synthesis" and in P.J. Kocienski "Protecting Groups". Los amino alcoholes usados en la síntesis se prepararon por reducción de los derivados de los aminoácidos correspondientes usando hidruros adecuados de metal u organometales en solventes inertes, y procedimientos similares se usaron en la reducción del dipéptido a los derivados de aminoacilaminoalcohol.

Los productos finales obtenidos se purificaron, cuando fue necesario, por uno de los métodos conocidos, usando, por ejemplo, cristalización, purificación cromatográfica o cualquier otra técnica requerida para obtener los compuestos con el grado de pureza necesario.

La actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención se determinó in vitro mediante la evaluación de su actividad de inactivación del carbonilo hacia 4-hidroxi nonenal (HNE), lo cual se conoce por su participación en numerosos trastornos.

Para los usos considerados, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan convenientemente como composiciones cosméticas, nutricionales o farmacéuticas convencionales adecuadas para la administración oral, parenteral, tópica o transdérmica. Los ejemplos de estas composiciones incluyen cápsulas, tabletas, jarabes, soluciones o suspensiones inyectables, pomadas, supositorios, formas de liberación controlada y similares, y granulados solubles en agua. Estas composiciones, junto con portadores y excipientes convencionales, pueden contener además otros ingredientes activos que tienen una actividad complementaria o son de cualquier otra forma útiles para el tratamiento/prevención de los trastornos en cuestión.

La invención se ilustra con más detalle por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: 3-(Becilloxicarbonilamino) propionil-L-histidina

Un frasco de fondo redondo de 0.5 l se carga con 22.6 g de 3-aminopropionil-histidina, 150 ml de agua y 30 ml de acetona. La solución se ajusta a pH 13.00 con 30% de hidróxido sódico, y después se enfría a 0 -5°C, a esa tem peratura 18.7 g de cloroformiato de bencilo se añaden por goteo en aproximadamente 1 h, manteniendo el pH a 12-13 con hidróxido sódico. Después, la mezcla se agita durante 15 h a 20 - 25°C, se acidificó a pH 2.0 -2.5 con 37% de ácido clorhídrico, y después se concentra al vacío, a 50°C máximo, llevando a cabo las evaporaciones repetidas con isopropanol hasta un residuo sólido blanco. Se obtienen 40 g de un residuo.

1H-NMR (300 MHz, D2O) ppm: 8.38 (s 1H); 7.32 (m 5H); 7.08 (s 1H); 5.05 (m 2H); 4.40 (m 1H); 3.30 (m 2H); 3.10 (dd 1H);

2.95 (dd 1H); 2.41 (m 2H).

Ejemplo 2: 3-(Becilloxicarbonilamino)propionil-L-histidina etil éster.

Un frasco de fondo redondo de 1 l, bajo atmósfera de nitrógeno, se carga con 40 g de 3-(beciloxicarbonilamino) propionil-L -histidina, 200 g de etanol absoluto y 80 g de una solución de etanol HCl 8M.

La mezcla se agita durante 15 h a 20 - 30°C, monito reando la reacción por TLC, y después se concentra al vacío, a 40°C máximo, y se reduce así en un 80% el peso de partida. Después la concentración se interrumpe, la mezcla se enfría hasta 10 -15°C y después, se mantiene la temperatura por debajo de 15°C, 100 g de isobutanol, 100 g de meti l ter-butil éter y 100 g de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico se añaden a esto. La mezcla se enfría adicionalmente hasta 0 - 5°C, a esa temperatura el sistema se ajusta a pH 7.0-7.5 con 30% de hidróxido sódico. La mezcla se agita durante 30' mientras que la temperatura regresa a 20-25°C, y después se inte rrumpe la agitación y las fases se dejan separar por 20'. La fase acuosa se desechó, mientras la orgánica se concentra al vacío a 50°C máx, para obtener aprox. 80 g de un resi duo oleoso que se usa como está en la reacción posterior.

Ejemplo 3: 3-(Becilloxicarbonilamino)-N-[(1S)2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamida

Un frasco de fondo redondo de 1 l, bajo atmósfera de nitrógeno, se carga con 80 g del residuo oleoso del Ejemplo 2, 100 g de metanol y 300 g de agua. La mezcla se agita durante 15' a 20 - 30°C para completar la disolución. D espués se cargan

4.24 g de cloruro de litio y posteriormente 13 g de NaBH4 en porciones durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla se agita durante 15 h a 20 - 25°C, se concentra al vac ío a 40°C reduciendo en un 80% el peso de partida y finalmente arrastre con isobutanol (4 x 50 g). El residuo se toma en 100 g de metanol y 200 g de MTBE. La mezcla se agita durante 2 h a 20 25°C. Las sales se filtran a través de Celita, se l avan con metanol/MTBE (1:2 v/v). El filtrado se concentra al vacío, a 50°C máximo, hasta un peso constante. Se obtiene 52 g de un residuo oleoso. Una muestra se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluente: CH2Cl2 80: MeOH 20).

5 1H-NMR: (300 MHz, DMSO D6) ppm: 7.78 (d, 1H); 7.60 (s 1H); 7.35 (m 5H); 6.78 (s 1H); 5.02 (s 2H); 3.92 (m 1H); 3.35 (m 2H); 3.15 (m 2H); 2.75 (dd 1H); 2.60 (dd 1H); 2.24 (m 2H).

Ejemplo 4: 3-Amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)-etil]propanamida

10 Un frasco de fondo redondo bajo atmósfera inerte se carga con 26 g del producto oleoso del Ejemplo 3, y 100 g de una mezcla 1:1 metanol/agua. La mezcla se agita para completar la disolución, y después se añade con 2.6 g de 10% Pd/C. Un ciclo de lavado se lleva a cabo bajo vacío de nitrógeno, y después la mezcla se calienta a 40°C y el h idrógeno se burbujea lentamente en la misma hasta completar la desaparición del producto de partida. La mezcla se enfría hasta 30°C y el catalizador se filtra a través de una almohadilla de celita, se lava dos veces con una mezcla de metanol-agua. El solvente se

15 evapora y el residuo se toma repetidamente con isobutanol y se evapora para obtener 9 g de un sólido blanco.

1H-NMR: (300 MHz, D2O) ppm: 7.55 (s 1H); 6.80 (s 1H); 4.05 (m 1H); 3.55 (dd 1H); 3.45 (dd 1H); 2.80-2.50 (mm 4H); 2.24 (m 2H).

20 Pruebas Farmacológicas

La actividad de inactivación del carbonilo de una serie seleccionada de compuestos a los que se refiere la patente se demostró in vitro mediante la incubación del HNE (50 µM) con la molécula en estudio (1 mM), en tampón de fosfato (10 mM), pH 7.4, a 37°C. La actividad se evaluó una, do s y tres horas después de la incubación, determinando el contenido

25 residual de HNE por cromatografía de fase reversa como se describió previamente por Aldini G. y otros [Biochem Biophys Res Commun. 2002 Nov 15;298(5):699-706]. La actividad de inactivación del carbonilo se evaluó sobre la base del porcentaje de HNE reaccionado, comparado con el contenido de HNE en ausencia de la molécula a probar. A modo de ejemplo, la actividad del compuesto 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil] propanamida probó ser 1.66 veces mayor que la de �-alanil histidina tomada como la sustancia estándar.

30 La estabilidad del compuesto en el suero humano, plasma de rata, fracción de hígado de rata S9000 y fracción de hígado humano S9000 se evaluó además por incubación a 37°C y muestreo sucesivo después de 0, 15 y 30 min, 1h y 2h. Las muestras tomadas de cada matriz, tratadas adecuadamente, se analizaron por HPLC-MS, y entre 85 y 93% del valor inicial se recuperó después de 2h. Un estudio toxicológico preliminar en la rata con administración intraperitoneal se realizó

35 además en el mismo compuesto (dosis única 100 mg/kg), IV (3 dosis consecutivas 3, 10 y 30 mg/kg) y por vía oral (por sonda nasogástrica, 100 mg/kg/día por 7 días), y no se observaron efectos tóxicos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula general I

en donde

R1 es un anillo heterocíclico de nitrógeno opcionalmente condensado, que contienen uno o más átomos de

10 nitrógeno, al menos uno de los cuales es un grupo -NH-; R2 es hidrógeno, C1-C10 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido; R3 es un grupo de la fórmula II

en donde

20 R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno; C1-C8 alquilo recto o ramificado o C3-C7 alquilo cíclico; arilo- C1-C5 alquilo o heteroarilo- C1-C5- alquilo; un grupo arilo o heteroarilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C8 alquilo recto, ramificado o cíclico, C1-C20 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo;

25 C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo; un grupo amino, o un grupo de la fórmula general III 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 2 y reivindicación 1 respectivamente, mientras R3 es un grupo de la fórmula general II

30

en donde M es nitrógeno, oxígeno o azufre y A es hidrógeno o un grupo amino; los enantiómeros, diastereómeros o mezclas de estos.

35

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de imidazol opcionalmente sustituido en la posición 2-o 4- por un grupo C1-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un átomo de halógeno, pirrol, pirazol,

indol, isoindol, indazol, y benzimidazol.

7

en donde R4, R5, son como se definieron en la reivindicación 1, R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, C1-C10 alquilcarbonilo recto o ramificado o C3-C7

10 alquilcarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo; C1-C10 alquiloxicarbonilo recto o ramificado o C3-C7 alquiloxicarbonilo cíclico que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, un grupo ariloxicarbonilo o arilalquiloxicarbonilo, o un grupo amino.
4.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R4 y R5 son hidrógeno.
5.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es un anillo de imidazol opcionalmente sustituido en la posición 2- o 4-por un grupo C1-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un átomo de halógeno.
6.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde:

20 R2 es hidrógeno, C1-C8 alquilcarbonilo recto, ramificado o cíclico, un grupo arilcarbonilo o arilalquilcarbonilo; R3 es un grupo de la fórmula II en donde R4 y R5 son hidrógeno, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo.
7.

Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde R2 es hidrógeno.
8.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R3 es un grupo de la fórmula II en donde R4, R5, R6, R7 son hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, seleccionado de:

• 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-benzimidazol-4-il-metil)-etil]propanamida

•

3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-pirrol-2-il-metil)etil]-propanamida 35 • 3-amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•

3-(acetilamino)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)-etil]propanamida

•

3-amino-N-[(1S)-2-(acetiloxi)-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•

3-amino-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•

3-(propionilamino)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamida 40 • 3-amino-N-[2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•

3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]-propanamida

•

3-metilamino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)-etil]propanamida

•

3-(becilloxicarbonilamino)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamida

•

3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-metil-1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamida 45 • 3-amino-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(4-cloro-1H-imidazol-5-il-metil)etil]propanamida.
10. Una composición que contiene una cantidad eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 19 en combinación con excipientes adecuados.