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ES2431843T3 - Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa - Google Patents

Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa Download PDF

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ES2431843T3
ES2431843T3 ES06714265T ES06714265T ES2431843T3 ES 2431843 T3 ES2431843 T3 ES 2431843T3 ES 06714265 T ES06714265 T ES 06714265T ES 06714265 T ES06714265 T ES 06714265T ES 2431843 T3 ES2431843 T3 ES 2431843T3
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Spain
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alkyl
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substituent
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Masaharu Kume
Kenji Matsuo
Naoki Omori
Masami Takayama
Aiko Omori
Takeshi Endo
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): Fórmula Química 1**Fórmula** donde Rx es un grupo representado por la fórmula: Fórmula Química 2**Fórmula** donde R1 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, ariloopcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido;Z es -O-, -N(R10)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O- o -N(R11)-; R10 y R11 son independientemente unátomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquiniloopcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroariloopcionalmente sustituido; R19 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o ungrupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R18 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquiniloopcionalmente sustituido; W1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido o heteroariloopcionalmente sustituido; R17 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o un grupoheterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmentesustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmentesustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, o amino opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -N(R12)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S- o -N(R13)-; R12 y R13 sonindependientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, oaralquiloxicarbonilo; y A es un grupo representado por la fórmula:**Fórmula**

Description

Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa
5 La presente invención se refiere a un compuesto que inhibe tanto a la tirosina quinasa receptora del EGF como la tirosina quinasa del HER2, y como un ingrediente activo, a una composición farmacéutica que lo contiene.
Técnica anterior
10 La tirosina quinasa es una enzima que fosforila restos de tirosina en proteínas sustrato, y se sabe que desempeña una importante función en un sistema de transducción de señal intracelular concerniente a la diferenciación y proliferación celular. En el desarrollo del cáncer, dos tirosina quinasas receptoras, receptor del EGF (en lo sucesivo en el presente documento EGFR) y HER2 (denominado también ErbB2 o Neu) están considerablemente implicadas, y sus actividades están aumentadas en una diversidad de cánceres humanos (Cancer Res., 1991, vol 51, págs.
15 4430-4435, Cancer Res., 1992, vol 52, págs. 3636-3641, Cancer Chemother. Pharmacol., 1993, vol 32, págs 1-19). También se muestra que estas quinasas se expresan de modo aberrante en cánceres de cerebro, pulmón, estómago, intestino, páncreas, cabeza y cuello, esófago, vejiga, riñón, próstata, ovario, mama, uterino y de glándula tiroidea. Expart. Opin. Invest. Drugs, 1994, vol 3, No 6, págs. 577-595, JP-5-208911, (Bibliografía No de Patente 4 y Bibliografía de Patente 1). Por lo tanto, se piensa que un inhibidor de estas quinasas es útil como un fármaco
20 anticanceroso que puede ser eficaz en muchos tipos de cánceres y que tiene pocos efectos secundarios. Como inhibidores de tirosina quinasa se conocen los compuestos descritos en los documentos WO 92/20642, EP 0520722, EP 0566266, EP 0602851, EP 0520772, WO 98/02434. Además, se sabe que la transformación celular debida al EGFR se acelera por coexpresión adicional de HER2 (Cell 1989, vol 58, págs. 287-292). Adicionalmente, la expresión simultánea de EGFR y HER2 se describe como un
25 marcador de mal pronóstico en cánceres de mama, cavidad oral y pulmón. (Clin. Cancer Res., 1999, Vol 5, págs. 4164-4174). Como fármacos que inhiben tanto a EGFR como a HER2, se conocen los compuestos descritos en la Bibliografía de Patente 8. En los documentos WO 2004/0691545 y WO 2004/105765, se describe un agente anticanceroso que tiene un sustituyente de tipo oxima en una posición 4 de un derivado de quinazolina.
Divulgación de la invención
Problemas a resolver por la invención
35 En comparación con un inhibidor selectivo de EGFR o HER2, se espera que un inhibidor doble tanto para EGFR como para HER2 sea más eficaz, porque este último inhibidor mostraría un efecto más fuerte en un intervalo más amplio de enfermedad por el efecto sinérgico de la doble inhibición. Por lo tanto, se desea un compuesto que inhiba tanto EGFR como HER2.
40 Medios para resolver los problemas
En la situación anterior, los presentes inventores realizaron un estudio intensivo y, como resultado, descubrieron que un derivado de quinazolina que tenía cierto sustituyente en la posición 6 tiene una excelente actividad inhibidora doble sobre un receptor de EGF y HER2.
45 Es decir, la presente invención se refiere a:
(1) Un compuesto representado por la fórmula general (I):
Fórmula Química 1
50 donde RX es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 2
donde R1 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido;
5 Z es -O-, -N(R10)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-o -N(R11)-; donde R10 y R11 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo
10 opcionalmente sustituido; R19 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
R18
es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; 15 W1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R17
es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
20 sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, o amino opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -N(R12)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-o -N(R13)-; donde R12 y R13 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; y A es un grupo representado por la fórmula:
25 Fórmula Química 3
donde R5 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es -O-, -S-,
30 SO2-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-o -N(R9)-, R8 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 es un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente
35 sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, o amino opcionalmente sustituido; R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula:
Q es N o CH, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Más particularmente, la presente invención se refiere a los siguientes puntos (2) a (20).
(2) El compuesto de acuerdo con (1), donde RX es un grupo representado por la fórmula: Fórmula Química 5:
del mismo.
(3)
El compuesto de acuerdo con (1) o (2), donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A que consiste en hidroxi, heteroarilo, carboxi, amino opcionalmente 10 sustituido, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente B que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, oxo, amino, carboxi, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, y
15 aminocarbonilalquilo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(4)
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), donde R1 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo, 20 haloalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquiloxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo opcionalmente sustituido, aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonil (alquil) aminoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquiltio (hidroxi) alquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilcarbonilo
25 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, y alquilo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D que consiste en halógeno; arilo; hidroxi; oxo; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alquiloxicarbonilo; alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente
30 seleccionado entre un grupo sustituyente H que consiste en aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, alquiloxi, alquilsulfonilamino, amino, carboxi, alquiloxicarbonilo, e hidroxi; alquilaminocarbonilo; carboxi; ciano; alquilsulfonilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquilsulfonilalquilcarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquilcarbonilamino; aminocarboniloxi; un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático; y carbonilo heterocíclico no aromático, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido
35 con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente B, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(5) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4), donde Z es -O-, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
40 (6) El compuesto de acuerdo con (1) o (2), donde R19 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A; arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo, y aminocarbonilalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con sustituyente seleccionado entre el grupo
45 sustituyente I; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(7) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2), y (6), donde R19 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C; o alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un
50 sustituyente seleccionado entre el grupo sustituyente D; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(8) El compuesto de acuerdo con (1) o (2), donde W1 es un grupo representado por un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J que consiste en alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo,
55 aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y ciano; o un grupo representado por heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(9) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (8), donde R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 60 opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, o fenilo,
su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(10)
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9), donde R2 es alquinilo C2-C4, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(11)
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (10), donde uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y
5 el otro es un átomo de hidrógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido o alqueniloxi opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(12) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (11), donde X es -NH-, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
10 (13) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (12), donde A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 6
donde R5 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R6 es halógeno o alquinilo; y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal 15 farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(14) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (12), donde A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 7
20 donde R5 es alquiloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E que consiste en carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo, y aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alqueniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E; o alquiniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E; R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y
25 R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(15) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (12), donde A es un grupo representado por la fórmula:
30 Fórmula Química 8
donde R5 es un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es alquileno que puede estar interrumpido con -O-; R8 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F que consiste en
35 halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, y amino opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; furilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; u oxazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente
40 seleccionado entre un grupo sustituyente F; R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(16) El compuesto de acuerdo con (1), donde RX es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 9
donde R1 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilaminoalquilo o un heterociclo no aromático;
5 alquilo sustituido con un heterociclo que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo o alquilcarbonilamino; o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático sustituido con hidroxialquilo; y R2 es alquinilo C2-C4; R3 y R4 son ambos un átomo de hidrógeno; X es -NH-; y A es un grupo representado por la fórmula:
10 Fórmula Química 10
donde R5 es un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es alquileno C1-C3 que puede estar interrumpido con -O-; R8 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o piridilo opcionalmente sustituido con halógeno;
15 R6 es halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(17) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (1) a (16) como un ingrediente activo.
(18) Una composición farmacéutica útil para tratar cáncer que contiene el compuesto como se ha definido en uno 20 cualquiera de (1) a (16) como un ingrediente activo.
(19)
Un método para prevenir y/o tratar un cáncer, que comprende administrar el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (16), su sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
(20)
Uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (16), su solvato farmacéuticamente aceptable o una sal para producir una composición para prevenir y/o tratar un cáncer.
25 Además, la presente invención incluye las siguientes invenciones como otro aspecto.
(I) Un compuesto representado por la fórmula general (I):
Fórmula Química 11
30 donde RX es un grupo representado por la fórmula:
heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; Z es -O-o -N(R10)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-o -N(R11)-; R10 y R11 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
40 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R19 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
R18
es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo
opcionalmente sustituido; W1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R17
es un grupo hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o un grupo
5 heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, o amino opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -N(R12)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-o -N(R13)-; donde R12 y R13 son
10 independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; y A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 13
15 donde R5 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es -O-, -S-, o alquileno que puede estar interrumpido con -N(R9)-; R8 es arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 es un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o
20 aralquiloxicarbonilo; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, o amino opcionalmente sustituido; R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, o un
25 grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 14
donde R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente; 30 Q es N o CH, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Más particularmente, la presente invención se refiere a los siguientes puntos (II) a (XV).
(II) Un compuesto de acuerdo con (I), donde RX es un grupo representado por la fórmula: 35
donde R1, R2, R18, R19, Z, y W1 son como se han definido en (I), su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
40 (III) El compuesto de acuerdo con (I) o (II), donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A' que consiste en hidroxi, amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente
45 seleccionado entre un grupo sustituyente B' que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo, y aminocarbonilalquilo,
su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(IV) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I) a (III), donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido con amino sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C' que consiste en alquilo, alquinilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloxicarbonilo,
5 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con aminocarbonilalquilo, aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxialquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, y aminoalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, o alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D' que consiste en hidroxi; oxo; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alquiloxicarbonilo; alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo
10 sustituyente H' que consiste en aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, alquiloxi, e hidroxi; alquilaminocarbonilo; ciano; alquilsulfonilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquilsulfonilalquilcarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquilcarbonilamino; y carbonilo heterocíclico no aromático, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
15 (V) El compuesto de acuerdo con (I) o (II), donde R19 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A', arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I' que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo, y aminocarbonilalquilo, o heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I', su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
20 (VI) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I), (II) y (V), donde R19 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C', o alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D', su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
25 (VII) El compuesto de acuerdo con (I) o (II), donde W1 es un grupo representado por un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J' que consiste en alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y ciano, o un grupo representado por heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo
30 sustituyente J', su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(VIII) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I) a (VII), donde R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, o fenilo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(IX) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I) a (VIII), donde uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y
35 el otro es un átomo de hidrógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido o alqueniloxi opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(X)
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I) a (IX), donde X es -NH-, su sal farmacéuticamente aceptable,
o un solvato del mismo.
40 (XI) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I) a (IX), donde A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 16
donde R5 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R6 es halógeno o alquinilo; y R7 es un hidrógeno, su sal 45 farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(XII) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I) a (IX), donde A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 17
50 donde R5 es alquiloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E' que consiste en carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo, y aminocarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E', o alquiniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E';
R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(XIII) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (I) a (IX), donde A es un grupo representado por la fórmula: Fórmula Química 18
donde R5 es un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es alquileno que puede estar interrumpido con
10 -O-; R8 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F' que consiste en halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, y amino opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F'; furilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F;
15 tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F'; tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F'; o oxazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F'; R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno,
20 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(XIV) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (I) a (XIII) como un ingrediente activo.
(XV) Una composición farmacéutica útil para tratar cáncer que contiene el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (I) a (XIII) como un ingrediente activo.
25 (XVI) Un método para prevenir y/o tratar un cáncer, que comprende administrar el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (I) a (XIII), su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(XVII) Uso del compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (I) a (XIII), su sal farmacéuticamente aceptable,
o un solvato del mismo para producir una composición para prevenir y/o un cáncer.
30 Otro aspecto más de la presente invención incluye las siguientes invenciones.
(i) Un compuesto representado por la fórmula general (I'):
Fórmula Química 19
35 donde R1 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; Z es -O-o -N(R10)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-o -N(R11)-; R10 y R11 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo;
40 R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo representado por -C(R2) = N-Z-R1 es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 20
45 donde R17 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; R3 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto o amino opcionalmente sustituido;
X es -O-, -S-o -N(R12)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-o -N(R13)-; donde R12 y R13 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; y A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 21
donde R5 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es -O-, -S-, o alquileno que puede estar interrumpido con -N(R9)-; R8 es arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo
10 opcionalmente sustituido; R9 es un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, o amino opcionalmente sustituido, su sal
15 farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(ii) El compuesto de acuerdo con (i), donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A" que consiste en amino opcionalmente sustituido y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente
20 seleccionado entre un grupo sustituyente B" que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y ciano, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(III) El compuesto de acuerdo con (i) o (ii), donde R1 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C" que consiste en alquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo
25 opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo, aminocarbonilalquilo opcionalmente sustituido, aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxialquilo, y aminoalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, o alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D" que consiste en oxo, aminocarbonilo opcionalmente
30 sustituido, alquiloxicarbonilo, alquilo opcionalmente sustituido con ciano o alquiloxi, ciano, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, y alquilsulfonilalquilcarbonilo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(iv) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (i) a (III), donde uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y el
otro es un átomo de hidrógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido o alqueniloxi opcionalmente sustituido, 35 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(v)
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (i) a (iv), donde X es -NH-, su sal farmacéuticamente aceptable,
o un solvato del mismo.
(vi)
El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (i) a (v), donde A es un grupo representado por la fórmula:
40 Fórmula Química 22
donde R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R6 es halógeno o alquinilo, y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(vii) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (i) a (vi), donde A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 23
donde R5 es alquiloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E" que consiste en carboxi, alquiloxicarbonilo, y aminocarbonilo opcionalmente sustituido,
5 alqueniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E", o alquiniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E"; R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
10 (VIII) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (i) a (vii), donde A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 24
donde R5 es un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es alquileno que puede estar interrumpido con
15 -O-; R8 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F" que consiste en halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, y amino opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F"; furilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F";
20 tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F"; tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F"; o oxazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F"; R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y R' es un átomo de hidrógeno,
25 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(ix)
Una composición farmacéutica que contiene el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (i) a (VIII) como un ingrediente activo.
(x)
Una composición farmacéutica útil para tratar cáncer que contiene el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (i) a (VIII) como un ingrediente activo.
30 (xi) Un método para prevenir y/o tratar un cáncer, que comprende administrar el compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (i) a (VIII), su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(xii) Uso del compuesto como se ha definido en uno cualquiera de (i) a (VIII), su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo para producir una composición para prevenir y/o tratar un cáncer.
35 Como se usa en este documento, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Flúor, cloro, y bromo son preferibles.
Como se usa en este documento, el "alquilo" que se usa en solitario o junto con otro término incluye un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo,
40 etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonanilo, y n-decanilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquilo C1-C10. Los ejemplos preferibles adicionales incluyen alquilo C1-C6. Los ejemplos más preferibles incluyen alquilo C1-C4. Como se usa en este documento, el término "haloalquilo" que se usa en solitario o junto con otro término incluye el "alquilo" que está sustituido con el "halógeno" en 1 a 8 lugares, preferentemente de 1 a 5 lugares. Los ejemplos
45 incluyen trifluorometilo, triclorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, dicloroetilo, y tricloroetilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquilo C1-C6 que está sustituido con el "halógeno" en 1 a 5 lugares. Particularmente, alquilo C1-C3 sustituido con el "halógeno" en 1 a 3 lugares es preferible. Los ejemplos más preferibles incluyen trifluorometilo. Como se usa en este documento, el "alquilsulfonilo" incluye metilsulfonilo, etilsulfonilo, y propilsulfonilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquil C1-C6 sulfonilo. Particularmente, alquil C1-C3 sulfonilo es preferible.
50 Como se usa en este documento, los ejemplos del "alquilsulfonilalquilo" incluyen metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, metilsulfonilpropilo, metilsulfonilbutilo, y metilsulfonilpropilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquil C1-C6 sulfonil alquilo C1-C6. Particularmente, alquil C1-C3 sulfonil alquilo C1-C4 es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "alquiloxi" incluyen metiloxi, etiloxi, n-propiloxi, isopropiloxi, nbutiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, n-nonaniloxi, y n-decaniloxi.
Los ejemplos preferibles incluyen alquil C1-C6 oxi. Particularmente, alquil C1-C3 oxi es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "alquiloxialquilo" incluyen metiloximetilo, metiloxietilo, metiloxipropilo, etiloximetilo, etiloxietilo, y etiloxipropilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquil C1-C6 oxi alquilo C1- C6. Particularmente, alquil C1-C3 oxi alquilo C1-C4 es preferible.
5 Como se usa en este documento, los ejemplos del "alquiloxicarbonilo" incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, npropiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, y n-pentiloxicarbonilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquil C1-C6 oxicarbonilo. Particularmente, alquil C1-C3 oxicarbonilo es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "alquilcarbonilo" incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, npropilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, t-butilcarbonilo, y n-pentilcarbonilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquil C1-C6 carbonilo. Particularmente, alquil C1-C3 carbonilo es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "haloalquiloxi" incluyen trifluorometiloxi, triclorometiloxi, difluoroetiloxi, trifluoroetiloxi, dicloroetiloxi, y tricloroetiloxi. Los ejemplos preferibles incluyen halo alquil C1-C6 oxi. Particularmente, halo alquil C1-C3 oxi es preferible. Los ejemplos más preferibles incluyen trifluorometiloxi. Como se usa en este documento, los ejemplos del "aminocarbonilalquilo" incluyen aminocarbonilmetilo,
15 aminocarboniletilo, aminocarbonilpropilo, y aminocarbonilbutilo. Los ejemplos preferibles incluyen aminocarbonil alquilo C1-C6. Particularmente, aminocarbonil alquilo C1-C3 es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "aminocarbonilalquiloxi" incluyen aminocarbonilmetiloxi, aminocarboniletiloxi, aminocarbonilpropiloxi, y aminocarbonilbutiloxi. Los ejemplos preferibles incluyen aminocarbonil alquil C1-C6 oxi. Particularmente, aminocarbonil alquil C1-C3 oxi es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "hidroxialquilo" incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, e hidroxibutilo. Los ejemplos preferibles incluyen hidroxi alquilo C1-C6. Particularmente, hidroxi alquilo C1-C3 es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "alquiltio" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, y butiltio. Los ejemplos preferibles incluyen alquil C1-C6 tio. Particularmente, alquil C1-C3 tio es preferible.
25 Como se usa en este documento, el "alquileno" que se usa en solitario o junto con otro término incluye un grupo hidrocarburo lineal o ramificado divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno, etileno, propileno, y butileno. Los ejemplos preferibles incluyen alquileno C1-C3. Particularmente, alquileno C1-C2 es preferible. El "alquileno que puede estar interrumpido con-O-o -N(R11)-" en Z incluye -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-N(R11)-, -N(R11)-CH2-, -(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-N(R11)-, y -N(R11)-(CH2)2-. Particularmente, -O-CH2-, -N(R11)-CH2-, -O-(CH2)2-, y -N(R11)-(CH2)2-son preferibles. El "alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-, o -N(R12)-" en X incluye -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-N(R12)-, -N(R12)-CH2-, -(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-, -S-(CH2)2-, -(CH2)2-N(R12)-, y -N(R12)-(CH2)2-. El "alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-, o -N(R9)-" en Y incluye -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-,
35 CH2-N(R9)-, -N(R9)-CH2-, -(CH2)2-O-, -O(CH2)2-, -(CH2)2-S-, -S-(CH2)2-, -(CH2)2-N(R9)-, -N(R9)-(CH2)2-, y -O-CH(CH3)-. Como se usa en este documento, el "cicloalquilo" que se usa en solitario o junto con otro término incluye cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los ejemplos preferibles incluyen cicloalquilo C5-C6.
Como se usa en este documento, el "alquenilo" incluye un hidrocarburo lineal o ramificado monovalente que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y que tiene 1 o 2 o más dobles enlaces. El alquenilo puede tener un triple enlace en una cadena. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, y diversos isómeros de butenilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquenilo C2-C6. Los ejemplos preferibles adicionales incluyen alquenilo C2-C4.
45 Como se usa en este documento, ejemplos del "alqueniloxi" incluyen viniloxi, aliloxi, 1-propeniloxi, 2-propeniloxi, y diversos buteniloxis. Los ejemplos preferibles incluyen alqueniloxi C2-C6. Particularmente, alqueniloxi C2-C4 es preferible. Como se usa en este documento, los ejemplos del "alqueniloxicarbonilo" incluyen viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, y diversos buteniloxicarbonilos. Los ejemplos preferibles incluyen alqueniloxi C2-C6 carbonilo. Particularmente, alqueniloxi C2-C4 carbonilo es preferible. Como se usa en este documento, el "alquinilo" incluye un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y que tiene 1 o 2 o más triples enlaces. Los ejemplos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, y diversos isómeros de pentinilo. Los ejemplos preferibles incluyen alquinilo C2-C6. Los ejemplos preferibles adicionales incluyen alquinilo C2-C4.
55 Como se usa en este documento, los ejemplos del "alquiniloxi" incluyen etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, y pentiniloxi. Los ejemplos preferibles incluyen alquiniloxi C2-C6. Particularmente, alquiniloxi C2-C4 es preferible.
Como se usa en este documento, el "arilo" que se usa en solitario o junto con otro término incluye un hidrocarburo aromático monocíclico o cíclico condensado. Los ejemplos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y antrilo. Fenilo, 1naftilo y 2-naftilo son preferibles. Particularmente, fenilo es preferible. Como se usa en este documento, el "aralquilo" incluye el "alquilo" sustituido con uno o dos o más "arilo", y estos pueden estar sustituidos en todas las posiciones posibles. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo (por ejemplo, 2feniletilo, etc.), fenilpropilo (por ejemplo, 3-fenilpropilo, etc.), naftilmetilo (por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etc.), y antrilmetilo (por ejemplo, 9-antrilmetilo, etc.). Los ejemplos preferibles incluyen bencilo, y feniletilo.
65 Como se usa en este documento, los ejemplos del "aralquiloxi" incluyen benciloxi, feniletiloxi (por ejemplo, 2feniletiloxi, etc.), fenil-propiloxi (por ejemplo, 3-fenilpropiloxi, etc.), naftilmetiloxi (por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2
naftilmetiloxi, etc.), antrilmetiloxi (por ejemplo, 9-antrilmetiloxi, etc.). Los ejemplos preferibles incluyen benciloxi, y feniletiloxi. Como se usa en este documento, los ejemplos del "aralquiloxicarbonilo" incluyen benciloxicarbonilo, feniletiloxicarbonilo (por ejemplo, 2-feniletiloxicarbonilo, etc.), fenilpropiloxicarbonilo (por ejemplo, 3fenilpropiloxicarbonilo, etc.), naftilmetiloxicarbonilo (por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetiloxicarbonilo, etc.),
5 antrilmetiloxicarbonilo (por ejemplo, 9-antrilmetiloxicarbonilo, etc.). Los ejemplos preferibles incluyen benciloxicarbonilo, y feniletiloxicarbonilo.
Como se usa en este documento, el término "grupo heterocíclico no aromático" que se usa en solitario o junto con otro término incluye un anillo de 5 a 7 miembros no aromático que contiene uno o más seleccionados arbitrariamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno en un anillo, y un grupo obtenido a partir de un anillo en el que otro del uno o más "grupos heterocíclicos no aromáticos" o "heteroarilos" está condensado al mismo. Los ejemplos incluyen pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirolidinilo), pirrolinilo (por ejemplo, 3pirrolinilo), imidazolidinilo (por ejemplo, 2-imidazolidinilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolinilo), pirazolidinilo (por ejemplo, 1-pirazolidinilo, 2-pirazolidinilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2
15 piperidilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo), indolinilo (por ejemplo, 1-indolinilo), isoindolinilo (por ejemplo, isoindolinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo), tetrahidrofuranoílo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, tetrahidrotienilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidrotiofuranilo, decahidroisoquinolinilo, azepinilo, oxepinilo, dihidrooxepinilo, tetrahidrooxepinilo, oxepanilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2] piridilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2,2,1] hepta-5-ilo, y hexahidropirazil [2,1-b] [1,3] ozadin-8-ilo. Como el "grupo heterocíclico no aromático" en R19, pirrodilinilo (por ejemplo, 1-pirrodilinilo, 2-pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 3-morfolinilo), y tetrahidrofuranoílo son preferibles. Como se usa en este documento, una expresión "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático" que se usa en solitario, o junto con otro término incluye un anillo de 4 a 7 miembros no aromático que contiene al menos un
25 átomo de nitrógeno en un anillo y, además opcionalmente, que contiene uno o más átomos seleccionados arbitrariamente entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en un anillo, o un grupo obtenido a partir de un anillo en el que dos o más de ellos están condensados. Los ejemplos incluyen azetidinilo (por ejemplo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo), pirrolinilo (por ejemplo, 3-pirrolinilo), imidazolidinilo (por ejemplo, 2-imidazolidinilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolinilo), pirazolidinilo (por ejemplo, 1-pirazolidinilo, 2-pirazolidinilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo), indolinilo (por ejemplo, 1-indolinilo), isoindolinilo (por ejemplo, isoindolinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 2morfolinilo, 3-morfolinilo), 1,4-tiazinilo (por ejemplo, 1,4-tiazin-1-ilo, 1,4-tiazin-2-ilo), tiomorfolinilo (por ejemplo, 1tiomorfolinilo, 2-tiomorfolinilo), decahidroisoquinolilo, (por ejemplo, 2-decahidroisoquinolilo), azepinilo (por ejemplo, 1
35 azepinilo), diazepinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno piridilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2,2,1] hept-5-ilo, y hexahidropirazil [2,1-b] [1,3] oxazin-8-ilo. Como el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático" en R1 y R17, azetidinilo (por ejemplo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3pirrolidinilo), y piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo) son preferibles. Como el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático" en W1, azetidinilo (por ejemplo, 1-azetidinilo, 2azetidinilo, 3-azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo), y morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 3-morfolinilo) son preferibles. Como el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático" en el grupo sustituyente A, pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4
45 piperidilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo), tiomorfolinilo (por ejemplo, 1-tiomorfolinilo, 2-tiomorfolinilo), decahidroisoquinolilo (por ejemplo, 2decahidroisoquinolilo), azepinilo (por ejemplo, 1-azepinilo), diazepinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno piridilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1] hept-5-ilo, y hexahidropirazil [2,1-b] [1,3] oxazin-8-ilo son preferibles.
Como se usa en este documento, el "heteroarilo" que se usa en solitario, o junto con otro término incluye un grupo aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más seleccionados arbitrariamente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en un anillo. Este puede estar condensado con el "cicloalquilo", el "arilo", el "grupo heterocíclico no aromático", u otro heteroarilo en todas las posiciones posibles. Cuando el heteroarilo es cualquiera de un monociclo y un ciclo condensado, puede unirse en todas las posiciones posibles. Los ejemplos
55 incluyen pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), isooxazolilo (por ejemplo, 3-isooxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3piridazinilo), triazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), indolidinilo (por ejemplo, 2-indolidinilo, 6-indolidinilo), isoindolilo (por ejemplo, 2-isoindolilo), indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo), indazolilo (por ejemplo, 3-indazolilo), purinilo (por ejemplo, 8-purinilo), quinolizinilo (por ejemplo, 2-quinolizinilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 5-quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo, 1-ftalazinilo), naftiridinilo (por ejemplo, 2
65 naftiridinilo), quinolanilo (por ejemplo, 2-quinolanilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo), cinnolinilo (por ejemplo, 3-cinnolinilo), pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo), carbazolilo (por ejemplo, 2-carbazolilo, 4-carbazolilo),
fenantridinilo (por ejemplo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo), acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo, 2-acridinilo), dibenzofuranilo (por ejemplo, 1-dibenzofuranilo, 2-dibenzofuranilo), benzoimidazolilo (por ejemplo, 2benzoimidazolilo), benzoisooxazolilo (por ejemplo, 3-benzoisooxazolilo), benzooxazolilo (por ejemplo, 2benzooxazolilo), benzooxadiazolilo (por ejemplo, 4-benzooxadiazolilo), benzoisotiazolilo (por ejemplo, 3
5 benzoisotiazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), benzofurilo (por ejemplo, 3-benzofurilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo), 4,5-dihidronafto [1,2-d] tiazolilo, 4H-cromeno [4,3-d] tiazolilo, 4H-tiocromeno [4,3-d] tiazolilo, 4,5-dihidrotiazolo [5,4-c] quinolilo, 8H-indeno [1,2-d] tiazolilo, y 5,6-dihidro-4H-3-tia-1-aza-benzo [e] azulenilo. Como el "heteroarilo" en R2, piridilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, y triazolilo son preferibles. Los ejemplos preferibles adicionales incluyen piridilo, furilo, tienilo, triazolilo. Como el "heteroarilo" en R8, piridilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, y triazolilo son preferibles. Los ejemplos preferibles adicionales incluyen piridilo, furilo, tienilo, y tiazolilo. Como el "heteroarilo" en R19, piridilo, furilo, y tienilo son preferibles. Como el "heteroarilo" en W1, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo son preferibles.
15 Como se usa en este documento, el "heteroarilalquilo" incluye el "alquilo" en el que uno o dos o más del "heteroarilo" están reemplazados en una posición arbitraria del mismo, y estos pueden estar sustituidos en todas las posiciones posibles. Los ejemplos incluyen tienilmetilo (por ejemplo, 2-tienilmetilo), tieniletilo (por ejemplo, 2-(tiofen-2-il)etilo), furilmetilo (por ejemplo, 2-furilmetilo), furiletilo (por ejemplo, 2-(furan-2-il)etilo), pirrolilmetilo (por ejemplo, 2pirrolilmetilo), pirroliletilo (por ejemplo, 2-(pirrol-2-il)etilo), imidazolilmetilo (por ejemplo, 2-imidazolilmetilo, 4imidazolilmetilo), imidazoliletilo (por ejemplo, 2-(imidazol-2-il)etilo), pirazolilmetilo (por ejemplo, 3-pirazolil-metilo), pirazoliletilo (por ejemplo, 2-(pirazol-3-il)etilo), tiazolilmetilo (por ejemplo, 2-tiazolilmetilo), tiazoliletilo (por ejemplo, 2(tiazol-2-il) etilo), isotiazolilmetilo (por ejemplo, 3-isotiazolilmetilo), isooxazolilmetilo (por ejemplo, 3-isooxazolilmetilo), oxazolilmetilo (por ejemplo, 2-oxazolilmetilo), oxazoliletilo (por ejemplo, 2-(oxazol-2-il) etilo), piridilmetilo (por ejemplo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridiilmetilo), y piridiletilo (por ejemplo, 2-piridiletilo).
25 Como se usa en este documento, el término "acilo" que se usa en solitario, o junto con otro término incluye alquilcarbonilo en el que una parte alquilo es el "alquilo", haloalquilcarbonilo en el que una parte haloalquilo es el "haloalquilo", alquenilcarbonilo en el que una parte alquenilo es el "alquenilo", aralquilcarbonilo en el que una parte aralquilo es el "aralquilo", y arilcarbonilo en el que una parte arilo es el "arilo". Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, butiroílo, trifluorometilcarbonilo, vinilcarbonilo, fenilacetilo, y benzoílo. The "alquilo", el "alquenilo" y el "arilo" puede estar sustituido con cada sustituyente descrito a continuación. Como el "acilo" en R10 y R11, acetilo, benzoílo, y fenilacetilo son preferibles. Como el "acilo" en R12 y R13, acetilo, benzoílo, y fenilacetilo son preferibles. Como el "acilo" en R9, acetilo, benzoílo, y fenilacetilo son preferibles.
35 Como se usa en este documento, los ejemplos del "aciloxi" incluyen acetiloxi, propioniloxi, y benzoiloxi.
Como se usa en este documento, la expresión "amino opcionalmente sustituido" que se usa en solitario, o junto con otro término incluye amino opcionalmente sustituido con el "alquilo" opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A, el "haloalquilo", el "alquenilo", el "alquinilo", el "alquilsulfonilo", el "alquilsulfonilalquilo", el "alquiloxicarbonilo", el "aminocarboniloxialquilo", el "alquiloxi", el "alquiloxialquilo" opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A, el "cicloalquilo" opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A, el "arilo" opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G que consiste en alquilo, alquenilo, y aralquilo, el "aralquilo", el "heteroarilo", el "heteroarilalquilo", el "acilo", el "aminocarbonilalquilo" opcionalmente
45 sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, el "aminoalquilcarbonilo" opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, "alqueniloxicarbonilo" en el que una parte alqueniloxi es el "alqueniloxi", y "aralquiloxicarbonilo" en el que una parte aralquiloxi es el "aralquiloxi" en uno o dos lugares. Los ejemplos incluyen amino, metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, etilmetilamino, diisopropilamino, bencilamino, acetilamino, trifluorometilcarbonilo, benzoilamino, metiloxicarbonilamino, etiloxicarbonilamino, n-propiloxicarbonilamino, isopropiloxicarbonilamino, n-butiloxi, isobutiloxicarbonilamino, secbutiloxicarbonilamino, terc-butiloxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino. Como un sustituyente del "amino opcionalmente sustituido" en R3 y R4, alquilo, acilo, y similares son preferibles. Como un sustituyente del "amino opcionalmente sustituido" en R6 y R7, alquilo y similares son preferibles.
55 Como un sustituyente del "amino opcionalmente sustituido" y el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" en grupo sustituyente A, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I, aralquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilo(s), alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquilo, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquiloxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonil (alquil) aminoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquiltio (hidroxi) alquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilcarbonilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre
65 un grupo sustituyente G, heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, heteroarilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido
con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I, y un alquilo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I. En este documento, como un sustituyente en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido", alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. Particularmente, alquilo es preferible.
5 Como un sustituyente en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente B, alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. Como un sustituyente en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente D, alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. Como un sustituyente en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente E, alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. Como un sustituyente en el "aminocarbonilo opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente H, alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. En este documento, como un sustituyente en el "aminocarbonilalquilo opcionalmente sustituido", alquilo, alquenilaralquilo, y similares son preferibles. Particularmente, alquilo es preferible.
15 Como un sustituyente en el "aminocarbonilalquilo opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente C, alquilalquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. En este documento, como un sustituyente en el "aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido", alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. Particularmente, alquilo es preferible. Como un sustituyente en el "aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente C, alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. En este documento, como un sustituyente en el "aminoalquilcarbonilo opcionalmente sustituido", alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles. Particularmente, alquilo es preferible. Como un sustituyente en el "aminoalquilcarbonilo opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente C, alquilo, alquenilo, aralquilo, y similares son preferibles.
25 En este documento, la expresión "ureido opcionalmente sustituido" incluye ureido opcionalmente sustituido con el "alquilo", el "cicloalquilo", el "arilo", el "aralquilo", el "heteroarilo", el "heteroarilalquilo", el "acilo", cianoalquilo, o alquiloxialquilo en uno o dos o más lugares. En este documento, la expresión "guanidino opcionalmente sustituido" incluye guanidino opcionalmente sustituido con el "alquilo", el "cicloalquilo", el "arilo", el "aralquilo", el "heteroarilo", el "heteroarilalquilo", el "acilo", ciano, cianoalquilo, o alquiloxialquilo en uno o dos o más lugares.
En este documento, los ejemplos de un sustituyente en el "alquilo opcionalmente sustituido" incluyen amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, alquilo, alquiloxi, ciano,
35 alquilsulfonilo, cicloalquilo, alquenilo, heteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, carboxi, alquiloxicarbonilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alquilcarboniloxi, carbamoiloxi, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilalquiloxi, acilo, aciloxi, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, guanidino opcionalmente sustituido, un grupo azo, y ureido opcionalmente sustituido. Estos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en todas las posiciones posibles. Como un sustituyente en el "alquilo opcionalmente sustituido" en R1, R17 y R19, un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A, alquiloxi, ciano, halógeno, heteroarilo, y similares son preferibles. Particularmente, amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C, y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D son preferibles.
45 Como un sustituyente del "alquilo opcionalmente sustituido" en R2, un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A, alquiloxi, alquilcarbonilo, y halógeno son preferibles. Particularmente, hidroxi, alquiloxi, y halógeno son preferibles. Como un sustituyente del "alquilo opcionalmente sustituido" en R3 y R4, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, ciano, y similares son preferibles. Como un sustituyente del "alquilo opcionalmente sustituido" en R6 y R7, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, y similares son preferibles. Como un sustituyente del "alquilo opcionalmente sustituido" en R18, hidroxi, alquiloxi, halógeno, ciano, y similares son preferibles. Como un sustituyente del "alquilo opcionalmente sustituido" en R20, hidroxi, alquiloxi, halógeno, ciano, y similares son preferibles.
55 En este documento, los ejemplos de un sustituyente en el "alquenilo opcionalmente sustituido" y el "alquinilo opcionalmente sustituido" incluyen amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo, haloalquilo, haloalquiloxi, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, acilo, aciloxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralquiloxi, alquilsulfonilo, guanidino, un grupo azo, ureido opcionalmente sustituido, y similares. Estos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en todas las posiciones posibles. Como un sustituyente del "alquenilo opcionalmente sustituido" en R1 y R17, un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A es preferible. En particular, amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C, y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D son preferibles.
65 Como un sustituyente del "alquenilo opcionalmente sustituido" y el "alquinilo opcionalmente sustituido" en R2, un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A, cicloalquilo, alquiloxi, y halógeno son preferibles.
Particularmente, hidroxi, cicloalquilo, alquiloxi, y halógeno son preferibles. Como un sustituyente del "alquenilo opcionalmente sustituido" y el "alquinilo opcionalmente sustituido" en R3 y R4, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo opcionalmente sustituido con ciano y similares, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido con ciano y similares, y
5 aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y similares son preferibles. Como un sustituyente del "alquenilo opcionalmente sustituido" y el "alquinilo opcionalmente sustituido" en R6 y R7, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo opcionalmente sustituido con ciano y similares, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido con ciano y similares, y aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y similares son preferibles. Como un sustituyente del "alquenilo opcionalmente sustituido" y el "alquinilo opcionalmente sustituido" en R18, hidroxi, alquiloxi, halógeno, ciano, y similares son preferibles. Como un sustituyente del "alquenilo opcionalmente sustituido" y el "alquinilo opcionalmente sustituido" en R20, hidroxi, alquiloxi, halógeno, ciano, y similares son preferibles.
15 En este documento, los ejemplos de un sustituyente en el "cicloalquilo opcionalmente sustituido" incluyen alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, ciano, alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente M que consiste en ciano, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, y alquiloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, carboxi, haloalquilo, haloalquiloxi, acilo, aciloxi, arilo, ariloxi (por ejemplo, feniloxi), aralquilo, aralquiloxi (por ejemplo, benciloxi), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático, alquilcarbonilamino, aminocarboniloxi, amino, oxo, guanidino, un grupo azo, y ureido opcionalmente sustituido. Como un sustituyente del "cicloalquilo opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente C, con sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente I son preferibles.
25 En este documento, los ejemplos de un sustituyente del "alquiloxi opcionalmente sustituido", el "alqueniloxi opcionalmente sustituido", y el "alquiniloxi opcionalmente sustituido" incluyen cicloalquilo, alquenilo, hidroxi, alquiloxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo, haloalquilo, haloalquiloxi, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, acilo, aciloxi, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, ariloxi, aralquiloxi, alquilsulfonilo, guanidino, un grupo azo, y ureido opcionalmente sustituido. Estos pueden estar reemplazados en uno o más lugares de todas las posiciones posibles. Los ejemplos preferibles incluyen halógeno. Como un sustituyente del "alquiloxi opcionalmente sustituido" y el "alqueniloxi opcionalmente sustituido" en R3 y R4, alquiloxi, amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D, ciano, y similares son preferibles.
35 Como un sustituyente del "alquiloxi opcionalmente sustituido", el "alqueniloxi opcionalmente sustituido", y el "alquiniloxi opcionalmente sustituido" en R5, un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E es preferible. Como un sustituyente del "alquiloxi opcionalmente sustituido", el "alqueniloxi opcionalmente sustituido", y el "alqueniloxi opcionalmente sustituido" en R6 y R7, alquiloxi, ciano, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y similares son preferibles.
En este documento, los ejemplos de un sustituyente en el "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" incluyen alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, ciano, alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente M que consiste en ciano, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo y alquiloxi,
45 alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, carboxi, haloalquilo, haloalquiloxi, acilo, aciloxi, arilo, ariloxi (por ejemplo, feniloxi), aralquilo, aralquiloxi (por ejemplo, benciloxi), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático, alquilcarbonilamino, aminocarboniloxi, amino, oxo, guanidino, un grupo azo, y ureido opcionalmente sustituido. En este documento, los ejemplos de un sustituyente en el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido" incluyen alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, ciano, alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente M que consiste en ciano, hidroxi, carboxi, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, y alquiloxi, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, hidroxi, alquiloxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, carboxi, haloalquilo, haloalquiloxi, acilo, aciloxi, arilo, ariloxi (por ejemplo, feniloxi), aralquilo,
55 aralquiloxi (por ejemplo, benciloxi), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático, alquilcarbonilamino, aminocarboniloxi, amino opcionalmente sustituido, oxo, guanidino, un grupo azo, y ureido opcionalmente sustituido. Como un sustituyente del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido" en R1 y R17, alquilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente G, ciano, oxo, amino, carboxilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquilsulfonilalquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, carboxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, y similares son preferibles. Particularmente, los sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente B son preferibles. Como un sustituyente del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido" en W1, alquilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, hidroxialquilo, cianoalquilo,
65 alquiloxialquilo, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquilsulfonilalquilcarbonilo, y similares son preferibles. Particularmente, los sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente J son preferibles.
Como un sustituyente del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido" y el "carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido" en el grupo sustituyente A, un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D es preferible.
5 En este documento, los ejemplos de un sustituyente en el "arilo opcionalmente sustituido", el "fenilo opcionalmente sustituido", el "heteroarilo opcionalmente sustituido", el "piridilo opcionalmente sustituido", el "furilo opcionalmente sustituido", el "tienilo opcionalmente sustituido", el "tiazolilo opcionalmente sustituido", el "oxazolilo opcionalmente sustituido", el "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido", el "alquilo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido", el "cicloalquilo opcionalmente sustituido", el "aralquilo opcionalmente sustituido" y el "heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" incluyen alquilo opcionalmente sustituido (como un sustituyente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, acilo, etc.), cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alquiloxi, aralquiloxi, mercapto, alquiltio, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, haloalquiloxi, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, acilo, aciloxi, arilo opcionalmente sustituido (como un sustituyente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquiloxi,
15 alquiloxicarbonilo, acilo, etc.), heteroarilo opcionalmente sustituido (como un sustituyente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, acilo, etc.), un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (como un sustituyente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, acilo, etc.), aralquilo opcionalmente sustituido (como un sustituyente, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, acilo, etc.), alquilsulfonilo, guanidino, un grupo azo, -N = N-(fenilo opcionalmente sustituido), y ureido opcionalmente sustituido. Estos pueden estar reemplazados en una o más de todas las posiciones posibles. Como un sustituyente del "arilo opcionalmente sustituido" en R1, los sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente 1 son preferibles. Como un sustituyente del "arilo opcionalmente sustituido" y el "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R2, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o amino opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, halógeno, y
25 similares son preferibles. Particularmente, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o amino opcionalmente sustituido es preferible. Como un sustituyente del "arilo opcionalmente sustituido", el "heteroarilo opcionalmente sustituido", y el "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" en R8, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, halógeno, alquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquilo, y similares son preferibles. Particularmente, los sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente F son preferibles. Como un sustituyente del "arilo opcionalmente sustituido" y el "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R19, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilalquilo, y similares son preferibles. Particularmente, los sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente I son preferibles.
35 Como un sustituyente del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en W1, alquilo, hidroxi, alquiloxi, y similares son preferibles. Particularmente, los sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente J son preferibles. Como un sustituyente del "arilo opcionalmente sustituido", el "heteroarilo opcionalmente sustituido", el "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" y el "alquilo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" en un grupo sustituyente C, los sustituyentes ejemplificados en el grupo sustituyente I son preferibles.
En este documento, la "composición farmacéutica útil para tratar cáncer" y el "agente terapéutico para un cáncer" incluyen agentes terapéuticos para tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), cáncer de órganos del sistema urinario (por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer renal), cáncer genital (cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino), tumor linfoide, cáncer del tracto digestivo (por ejemplo, cáncer de estómago, cáncer de intestino grueso), 45 cáncer de faringe, cáncer pulmonar (por ejemplo, cáncer pulmonar de células glandulares, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico), cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago y de glándula tiroidea. Particularmente, la composición se usa preferentemente como agente terapéutico para cáncer de mama, tumor cerebral, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer pulmonar, cáncer de páncreas, cáncer de intestino grueso y cáncer de cabeza y cuello. La presente invención incluye un método para tratar o prevenir un cáncer en un mamífero en el que es necesario tratar o prevenir un cáncer, y el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula (I). Un cáncer que se trata preferentemente se selecciona de tumor cerebral (por ejemplo, glioblastoma), cáncer de órganos del sistema urinario (por ejemplo, cáncer de vejiga, cáncer renal), cáncer genital (cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino), tumor linfoide, cáncer del tracto
55 digestivo (por ejemplo, cáncer de estómago), cáncer de faringe, cáncer pulmonar (por ejemplo, cáncer pulmonar de células glandulares, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico), cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago y de glándula tiroidea. Más preferentemente es cáncer de mama, tumor cerebral, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer pulmonar, cáncer de páncreas, cáncer de intestino grueso y cáncer de cabeza y cuello.
Efecto de la invención
El presente compuesto tiene una excelente acción de inhibición de un receptor de EGF y HER2, y tiene elevada seguridad (tiene una actividad inhibidora de CYP reducida) y, por lo tanto, es útil como un medicamento, entre otros, 65 uno terapéutico para un cáncer.
Mejor modo para realizar la invención
El presente compuesto (I) puede sintetizarse por cualquiera de los métodos A a E descritos a continuación. Como alternativa, puesto que un método para sintetizar un derivado de quinazolina se describe en los documentos WO 96/09294, WO 98/02434 y similares, el presente compuesto (I) puede sintetizarse también de acuerdo con esto. Cuando el compuesto tiene un grupo que influye sobre cada reacción, el grupo puede protegerse con un grupo protector adecuado, y puede desprotegerse en una fase adecuada. Además, cuando un material de partida, un reactivo, un intermedio, y un producto de reacción en cada etapa pueden formar una sal, la sal está incluida. Método A
Etapa 1
15 La primera etapa es una etapa de sintetizar un compuesto (III) haciendo reaccionar una materia prima de partida (S.M.) que puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/09294 o similares, o está disponible en el mercado, y un compuesto (ii) que puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en el documento WO 98/02434 o similares, o está disponible en el mercado. La materia prima de partida (S.M.) y el
20 compuesto (ii) pueden hacerse reaccionar en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares a 20 ºC hasta por debajo de la temperatura de reflujo, preferentemente a 60 ºC hasta por debajo de la temperatura de reflujo, para obtener el compuesto (III).
Etapa 2
25 La segunda etapa es una etapa de inserción de monóxido de carbono en el compuesto (III) en presencia de un catalizador de paladio para obtener un compuesto (iv). El compuesto (III) puede hacerse reaccionar de 50 ºC a 150 ºC, preferentemente de 70 ºC a 90 ºC en atmósfera de monóxido de carbono en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'
30 dimetilimidazolidinona, dimetilsulfóxido y similares, en presencia de una fuente de hidrógeno tal como formiato sódico, hidruro de tributilestaño y similares, un catalizador de paladio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, acetato de paladio+trifenilfosfina y similares, y una base tal como trietilamina, di(isopropil)etilamina y similares para obtener el compuesto (iv).
35 Etapa 3
La tercera etapa es una etapa de sintetizar un compuesto objetivo (v) haciendo reaccionar el compuesto (iv) y un compuesto representado por la fórmula: R1-O-NH2 donde R1 es como se ha definido en (1).
40 La materia prima de partida (iv) y el compuesto representado por la fórmula: R1-O-NH2 donde R1 es como se ha definido en (1) o una sal pueden hacerse reaccionar a 0 ºC hasta por debajo de la temperatura de reflujo, preferentemente de 20 ºC a 70 ºC en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, metanol y similares, o en un disolvente mixto de los mismos y agua, si fuera necesario, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y
45 similares para obtener el compuesto (v).
Método B
Fórmula Química 26
Etapa 1
La primera etapa es una etapa de sintetizar un compuesto objetivo (v) haciendo reaccionar un compuesto (v')
10 obtenido haciendo reaccionar el compuesto (iv) obtenido en el Método A con hidroxilamina, y un compuesto representado por la fórmula: R1-Hal3 donde Hal3 es halógeno; R1 es como se ha definido en (1). El compuesto (v') y el compuesto representado por la fórmula: R1-Hal3 donde Hal3 es halógeno; R1 es como se ha definido en (1) puede disolverse en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'dimetilimidazolidinona, dimetilsulfóxido y similares, y hacerse reaccionar de 50 ºC a 150 ºC, preferentemente de
15 60 ºC a 80 ºC en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, y similares para obtener el compuesto (v).
Método C
25 Etapa 1
La primera etapa es una etapa de sintetizar un compuesto objetivo (xv) haciendo reaccionar un compuesto (v') obtenido haciendo reaccionar el compuesto (iv) obtenido en el Método A con hidroxilamina, y un compuesto representado por la fórmula: R1-CH=CH2 donde R1 es como se ha definido en (1). El compuesto (xv) puede 30 obtenerse disolviendo el compuesto (v') en un disolvente tal como cloroformo, diclorometano, 1,2-dichlroetano y similares, y haciéndolo reaccionar con un agente oxidante basado en cloro tal como N-clorosuccinimida, Ncloroftalimida y similares de 20 ºC a 100 ºC, preferentemente de 50 ºC a 60 ºC en presencia de una cantidad catalítica de una base tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina y similares, posteriormente, añadiendo un compuesto representado por la fórmula: R1-CH=CH2 donde R1 es como se ha definido en (1), y una base tal como trietilamina,
35 di(isopropil)etilamina y similares, y haciéndolos reaccionar a de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 10 ºC a 30 ºC.
Método D
Fórmula Química 28
Etapa 1
La primera etapa es una etapa de hacer reaccionar el compuesto (iv) obtenido en el Método A con un reactivo
10 representado por la fórmula: R2MgHal4 o R2Li donde Hal4 es halógeno; R2 es como se ha definido en (1) para obtener un compuesto (vi). El compuesto (vi) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (iv) y el reactivo representado por la fórmula: R2MgHal4 o R2-Li donde Hal4 es halógeno; R2 es como se ha definido en (1) de -100 ºC a 50 ºC, preferentemente de -78 ºC a 10 ºC en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, n-hexano y similares.
15 Etapa 2
La segunda etapa es una etapa de oxidación del compuesto (vi) para sintetizar un compuesto (vii). El compuesto (vii) puede obtenerse oxidando el compuesto (vi) por un método general de oxidación de un alcohol 20 secundario descrito en Experimental Chemistry Course, vol. 23, Cuarta edición (editado por The Chemical Society of Japan) o similares.
Etapa 3
25 De acuerdo con el mismo método que la tercera etapa del Método A, puede obtenerse un compuesto (VIII) a partir del compuesto (vii).
Método E
Fórmula Química 29
Fórmula Química 30
10 donde W2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático; R 46 es alquilo C1-C3 o un grupo representado por la fórmula: Fórmula Química 31
donde L1 es alquileno C2-C3; 15 R1, R2, R5, R6, y R7 son como se han definido en (1) Etapa 1 La primera etapa es una etapa de obtención de un compuesto (x) haciendo reaccionar el compuesto (III) obtenido en 20 el método A con un alcohol o un reactivo representado por la fórmula: Fórmula Química 32
donde L1 es alquileno C2-C3 mientras se inserta monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio. El compuesto (x) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (III) con un alcohol tal como metanol, etanol, npropanol, isopropanol y similares, o un reactivo tal como imida del ácido N-hidroxisuccínico y similares de 50 ºC a 150 ºC, preferentemente de 70 ºC a 90 ºC en atmósfera de monóxido de carbono en un disolvente tal como N,N
5 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'-dimetilimidazolidinona, dimetilsulfóxido y similares en presencia de un catalizador de paladio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, acetato de paladio+trifenilfosfina, acetato de paladio+1,3-bisdifenilfosfinopropano y similares, y una base tal como trietilamina, di(isopropil)etilamina y similares.
(Etapa 2)
La segunda etapa es una etapa de obtención de un compuesto (xi) haciendo reaccionar el compuesto (x) con un reactivo representado por la fórmula: R44(R45O)NH donde R44 y R45 son independientemente alquilo C1-C3 o un
15 reactivo representado por la fórmula:
Fórmula Química 33
donde W2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático. El compuesto (xi) puede obtenerse mezclando el compuesto (x) con un reactivo representado por la fórmula: R44(R45O)NH donde R44 y R45 son independientemente alquilo C1-C3 o un reactivo representado por la fórmula:
Fórmula Química 34
25 donde W2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, diclorometano y similares, y añadiendo un reactivo tal como cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, metillitio y similares de -100 ºC a 50 ºC, preferentemente de -78 ºC a 20 ºC para hacerlos reaccionar.
Etapa 3
La tercera etapa es una etapa de hacer reaccionar el compuesto (xi) con un reactivo representado por la fórmula: R2M donde M es Li, Na, K, o un grupo representado por la fórmula: MgHal5 donde Hal5 es halógeno; R2 es como se ha definido en (1) para obtener un compuesto (vii).
35 El compuesto (vii) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (xi) con un reactivo representado por la fórmula: R2M donde M es Li, Na, K, o un grupo representado por la fórmula: MgHal5 donde Hal5 es halógeno; R2 es como se ha definido en (1) de -100 ºC a 50 ºC, preferentemente de -78 ºC a 20 ºC en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, n-hexano y similares.
Etapa 4
De acuerdo con la misma manera que la tercera etapa del Método A, puede obtenerse un compuesto (VIII) a partir del compuesto (vii).
45 Como un método alternativo para la primera etapa y la segunda etapa del Método E, existe el siguiente Método E'.
Método E'
Fórmula Química 35
Donde Hal8 y R43 son como se han definido anteriormente; R5; R6, y R7 son como se han definido en (1). Etapa 1
La primera etapa es una etapa de obtención de un compuesto (xi) haciendo reaccionar el compuesto (III) con un
5 reactivo representado por la fórmula: R43H donde R43 es como se ha definido anteriormente mientras se inserta monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio. Haciendo reaccionar un reactivo representado por R43H donde R43 es como se ha definido anteriormente en lugar de un alcohol o similares de acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa del Método E, puede obtenerse el compuesto (xi) a partir del compuesto (III).
10 Como otro método para obtener un derivado de amida (xi) del método E, existe el siguiente Método E".
Método E"
como se han definido en (1).
20 Etapa 1
De acuerdo con la misma manera quela de la primera etapa del Método E, puede obtenerse un compuesto (xii) a partir de un compuesto (xvi).
25 Etapa 2
De acuerdo con la misma manera que la de la segunda etapa del Método E, puede obtenerse un compuesto (xIII) a partir del compuesto (xii).
30 Etapa 3
La tercera etapa es una etapa de conversión de un grupo hidroxilo del compuesto (xIII) en halógeno para obtener un compuesto (xiv). El compuesto (xiv) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (xIII) con un agente de halogenación tal
35 como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo y similares de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 20 ºC a 150 ºC en un disolvente tal como tolueno, tetrahidrofurano y similares en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y similares.
Etapa 4
40 De acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa del Método A, puede obtenerse un compuesto (xi) a partir del compuesto (xiv).
El presente compuesto (I) en el que A es un grupo representado por la fórmula: 45
Fórmula Química 37
donde Y2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C3; R6, R7, y R8 son como se han definido en (1) puede sintetizarse también por el siguiente Método F. Método F Fórmula Química 38
Etapa 1
De acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa del Método A, puede obtenerse un compuesto (III') a partir de un compuesto de partida (S.M.) y un compuesto (ii').
Etapa 2
La segunda etapa es una etapa de unión de un grupo protector a un grupo hidroxilo del compuesto (III') para sintetizar un compuesto (III"). 5 Un grupo protector adecuado puede unirse por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) o similares.
Etapa 3
10 De acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa del Método E, puede obtenerse un compuesto (x') a partir del compuesto (III").
Etapa 4
15 De acuerdo con la misma manera que la de la segunda etapa del Método E, puede obtenerse un compuesto (xi') a partir del compuesto (x').
Etapa 5
20 De acuerdo con la misma manera que la de la tercera etapa del Método E, puede obtenerse un compuesto (vii') a partir del compuesto (xi').
Etapa 6
25 De acuerdo con la misma manera que la de la tercera etapa del Método A, puede obtenerse un compuesto (VIII') a partir del compuesto (vii').
Etapa 7
30 La séptima etapa es una etapa en la que se retira un grupo protector del compuesto (VIII') para sintetizar un compuesto (VIII").
La desprotección puede realizarse en las condiciones adecuadas según el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) o similares. 35 Etapa 8
La octava etapa es una etapa de hacer reaccionar el compuesto (VIII") con un reactivo representado por la fórmula: R8-Y2-Hal8 donde Hal8 es halógeno; Y2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C3; R8 es como se ha definido en (1) 40 para obtener un compuesto (VIII"'). El compuesto (VIII"') puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (VIII") con un reactivo representado por la fórmula: R8-Y2-Hal8 donde Hal8 es halógeno; Y2 es un enlace sencillo o alquileno C1-C3; R8 es como se ha definido en (1) de -20 ºC a 200 ºC, preferentemente de 0 ºC a 100 ºC en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, n-hexano y similares en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio,
45 bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, trietilamina, piridina y similares. Como Y2 en el Método F, es preferible alquileno C1-C3. Particularmente, es preferible metileno. Como R8 en Método F, es preferible fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o piridilo opcionalmente sustituido con halógeno.
50 Un reactivo de alcoxiamina representado por la fórmula: R1-O-NH2 donde R1 es como se ha definido en (1) usado en la tercera etapa del Método A está disponible en el mercado, o puede sintetizarse usando, como una materia prima de partida, un alcohol compuesto que puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem., 1999,
42: 2007-2020, Liebigs Ann. Chem., 1988: 1149-1153, Organic Letters, 2004, 6: 4069-4072, Organic Letters, 2005,
7: 937-939, el documento WO 04/054514 o similares, de acuerdo con el método descrito en el documento WO 55 02/062313 o similares.
En el compuesto representado por la fórmula (I), son preferibles los compuestos representados por la siguiente fórmula (I-A) a fórmula (I-P).
60 Un compuesto representado en the fórmula (I-A):
Fórmula Química 39
donde R21 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alquiloxi, 5 hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilo(s), alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquiloxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo opcionalmente sustituido, aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonil(alquil)aminoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, 10 alquiltio(hidroxi)alquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, y alquilo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático, donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con un 15 sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D que consiste en halógeno; arilo; hidroxi; oxo; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alquiloxicarbonilo; alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente H que consiste en aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, alquiloxi, alquilsulfonilamino, amino, carboxi, alquiloxicarbonilo, e hidroxi; alquilaminocarbonilo; carboxi; ciano, alquilsulfonilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquilsulfonilalquilcarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; 20 alquilcarbonilamino; aminocarboniloxi; un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático; y carbonilo heterocíclico no aromático; o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático, donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, y piperidilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente B que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, oxo, amino, carboxi, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo,
25 alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, y aminocarbonilalquilo; R22 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente K que consiste en amino opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxi, alquiloxi, y halógeno; alquenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente K, alquinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente K; hidroxi; halógeno; fenilo; piridilo; furilo; tienilo; o tiazolilo;
30 uno de R23 y R24 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, halógeno, o aminoalquilo opcionalmente sustituido con alquilo; R27 es un átomo de hidrógeno, alquilo, o acilo; y
R25
y R26 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquinilo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, o heteroarilalquilooxi, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
35 Un compuesto representado por la fórmula (I-B):
Fórmula Química 40
donde R21, R22, R23, R24 y R27 son como se han definido anteriormente;
40 Y1 es alquileno C1-C3; R28 es alquilo, alquiloxi, alquinilo, o halógeno; y R29, R30, y R31 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F que consiste en halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi,
alquiloxicarbonilo, y amino opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-C):
Fórmula Química 41
donde R21, R22, R23, R24, y R27 son como se han definido anteriormente; R35 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente L que consiste en hidroxi, alquiloxi, halógeno, y ciano; alquenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un
10 grupo sustituyente L; alquinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente L; o un grupo representado por la fórmula:
Fórmula Química 42
15 donde R29, R30, y R31 son como se han definido anteriormente; Q es N o CH, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-D):
Fórmula Química 43
20 donde R21, R22, R23, R24, R25, R26, y R27 son como se han definido anteriormente; y R36 es alquilo sustituido con aminocarbonilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C o alquilo sustituido con carbonilo heterocíclico no aromático, donde el heterociclo que contiene nitrógeno no aromático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con un
25 sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-E):
Fórmula Química 44
donde R21, R22, R23, R24, R27, R28, R29, R30, R31, R36, e Y1 son como se han definido anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 5 Un compuesto representado por la fórmula (I-F):
Fórmula Química 45
10 donde R22, R23, R24, R27 , R36, y Q son como se han definido anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Un compuesto representado por la fórmula (I-G):
15 Fórmula Química 46
donde R23, R24, R25, R26 , y R27 son como se han definido anteriormente;
R32
es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C, alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático, donde el grupo
20 heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático se selecciona entre pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático, donde el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático se selecciona entre azetidinilo, pirrodilinilo, y piperidilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente B, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
25 Un compuesto representado por la fórmula (I-H):
Fórmula Química 47
donde R23, R24, R27, R28, R29, R30, R31, R32, e Y1 son como se han definido anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 5 Un compuesto representado por la fórmula (I-I):
Fórmula Química 48
donde R23, R24, R27, R 32, R35, y Q son como se han definido anteriormente, 10 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-J):
Fórmula Química 49
15 donde R22, R23, R24, R 25, R26, y R27 son como se han definido anteriormente; W2 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J, piperidilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J, piperazinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J, morfolinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J, o triazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente
20 seleccionado entre un grupo sustituyente J, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-K):
Fórmula Química 50
donde R22, R23, R24, R27, R28, R29, R30, R31, Y1 yW2 son como se han definido anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-L):
Fórmula Química 51
donde R22, R23, R24, R27, R35, W2, y Q son como se han definido anteriormente, 10 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Un compuesto representado por la fórmula (I-M):
Fórmula Química 52
15 donde R22, R23, R24, R25, R26, y R27 son como se han definido anteriormente; R33 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente L, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente L, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente L; y R34 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre
20 un grupo sustituyente C, alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D, arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F, heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F, o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F, su sal farmacéuticamente aceptable, o un
25 solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-N):
Fórmula Química 53
donde R22, R23, R24, R27, R28, R29, R30, R31, R33, R34, e Y1 son como se han definido anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-O):
Fórmula Química 54
donde R22, R23, R24, R27, R34, R35, y Q son como se han definido anteriormente, 10 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Un compuesto representado por la fórmula (I-P):
Fórmula Química 55
R31
15 donde es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilaminoalquilo o un grupo heterocíclico no aromático; alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxialquilo, o alquilcarbonilamino; o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático sustituido con hidroxialquilo; R38 es alquinilo C2-C4;
20 R39 es halógeno; R40 es un grupo representado por la fórmula: -Y3-R42 donde Y3 es alquileno que puede estar interrumpido con -O-; R42 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o piridilo opcionalmente sustituido con halógeno; R41 es halógeno; Y1 es como se ha definido anteriormente,
25 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Un compuesto representado por la fórmula (I-Q):
Fórmula Química 56
donde R47 es un grupo representado por la fórmula: Fórmula Química 57
o
R37 es como se ha definido anteriormente,
10 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. Como R22 en los compuestos representado por la fórmula (I-A) a la fórmula (I-F) y la fórmula (I-J) a la fórmula (I-O), es preferible metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, propinilo, butinilo, o fenilo.
En este documento, el "solvato" incluye, por ejemplo, un solvato con un disolvente orgánico, un hidrato y similares.
15 Cuando se forma un solvato, el compuesto puede estar coordinado con un número arbitrario de moléculas de agua. Cuando se hace referencia al "presente compuesto", se incluye también una sal farmacéuticamente aceptable, y un hidrato de la misma. Los ejemplos incluyen sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio, etc.), o metales alcalinotérreos (magnesio, calcio etc.), y amonio, bases orgánicas y aminoácidos, y sales con ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico etc.), o ácidos orgánicos (ácido acético, ácido
20 cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico etc.). Estas sales pueden formarse por métodos que se realizan de forma habitual. Además, el presente compuesto no está limitado a los isómeros especificados, sino que incluye todos los posibles isómeros y racematos. El presente compuesto, como se describe en los Ejemplos Experimentales descritos posteriormente, presenta una excelente actividad inhibidora de la proliferación celular, y puede usarse como una "composición farmacéutica útil para tratar cáncer" y un "terapéutico
25 para un cáncer". Cuando el presente compuesto se administra a un ser humano con el fin de tratar las enfermedades mencionadas anteriormente, pude administrarse por vía oral en forma de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras, soluciones o similares, o administrarse por vía parenteral en forma de inyectables, supositorios, agentes de absorción transdérmica, inhalantes o similares. Y, una cantidad eficaz del presente compuesto se mezcla, si fuera
30 necesario, con aditivos farmacéuticos tales como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, agentes disgregantes, lubricantes y similares que son adecuados para una forma de dosificación , de esta manera, el presente compuesto puede formularse en preparaciones farmacéuticas. En el caso de inyectables, el presente compuesto junto con un vehículo adecuado se somete a un tratamiento de esterilización para obtener las preparaciones.
35 Una dosis es diferente dependiendo de la condición de una enfermedad, una vía de administración, y la edad o el peso de un paciente, y es normalmente de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferentemente de 1 a 20 mg/kg/día cuando se administra por vía oral a un adulto.
Los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Ensayo ilustran la presente invención con más detalle a continuación, pero la
40 presente invención no está limitada por los mismos. En los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.
5
Me: metilo Et: etilo nPr: n-propilo iPr: isopropilo Ph: fenilo
Ejemplos
10
Ejemplo 1
Fórmula Química 58
(Etapa 1) Síntesis de clorhidrato de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-yodoquinazolina (III-1)
15 En 180 ml de tetrahidrofurano, se disolvieron 4-cloro-6-yodoquinazolina (6,0 g) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (II-1, 5,2 g), seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Se filtró un precipitado, y se lavó con tetrahidrofurano para obtener clorhidrato de 4-(4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-yodoquinazolina (III-1, 10,5 g) en forma de un sólido de color amarillo.
20 RMN de 1H(d6-DMSO !) : 11,47 (1H, s a), 9,25 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,7 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 7,8 Hz), 7,37-7,30 (3H, m), 7,19 (1H, dt, J = 2,7 Hz, J = 8,7 Hz), 5,30 (2H, s).
El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con el mismo método que el de la primera etapa anterior. 25 Fórmula Química 59
Compuesto Nº
RA RMN de 1H (d6-DMSO)
III-2
-F 9,86(1H, s), 8,95(1H, d, J-1,5 Hz), 8,61(1H, s), 8,11(1H, dd, J-1,8 Hz, J-8,7 Hz), 7,89 (1H, J-2,4 Hz, J-13,5 Hz), 7,60-7,49(2H, m), 7,45(1H, dd, J-6,3 Hz, J-8,1 Hz), 7,36-7,23 (3H, m), 7,19(1H, dt, J-8,4 Hz, J-2,1 Hz), 5,22(2H, s).
III-3
-OMe 11,26(1 H, s a), 9,18(1H, s), 8,89(1H, s), 8,34(1H, dd, J-1,5 Hz, J-8,7 Hz), 7,66(1H, d, J8,7 Hz), 7,46(1H, dt, J-6,3 Hz, J-8,1 Hz), 7,39(1H, d, J-2,1 Hz), 7,34-7,25(3H, m), 7,22-7,13(1H, m), 7,13(1H, d, J-8,7 Hz), 5,17(2H, s), 3,82(3H, s).
Etapa 2 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-formilquinazolina (IV-1)
En 100 ml de dimetilformamida se disolvió clorhidrato de 4-(4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-yodoquinazolina (III-1, 5,0 g), y se añadieron 1,25 g de formiato sódico, diclorobis(trifenilfosfina)paladio (324 mg), y trietilamina (3,2 ml). La
5 mezcla de reacción se desgasificó, y se agitó con calentamiento a 80 ºC durante 3 horas en atmósfera de monóxido de carbono. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución de cloruro sódico, y se secó con sulfato de magnesio. La solución secada se filtró con Celite, se concentró, y se pulverizó con acetato de etilo-hexano (1: 2) para obtener 4-(4-(3fluorobenciloxi)fenilamino)-6-formilquinazolina (IV-1, 2,86 g) en forma de un sólido de color amarillo.
10 RMN de 1H(d6-DMSO !): 10,24 (1H, s), 10,13 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,6 9 (1H, s), 8,27 (1H, d a, J= 8,7 Hz), 8,03 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,90 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J= 2,7 Hz, J= 8,7 Hz), 7,48 (1H, dt, J= 6,0 Hz, J= 8,4 Hz), 7,367,30 (2H, m), 7,30 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,19 (1H, t a, J= 8,7 Hz), 5,27 (2H, s).
El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con el mismo método que el de la segunda etapa anterior. 15 Fórmula Química 60
Compuesto Nº
RA RMN de 1H (d6-DMSO)
IV-2
-F 10,24(1H, s), 10,14(1H, s), 9,16(1H, s), 8,69(1H, s), 8,26(1H, dd, J-1,5 Hz, J-8,7 Hz), 7,94-7,85(2H, m), 7,55(1H, d a, J-9,0 Hz), 7,47(1H, dt, J-6,3 Hz, J-8,1 Hz), 7,36-7,26 (3H, m), 7,23-7,15(1H, m), 5,23(2H, s).
IV-3
-OMe 10,13(2H, s), 9,18(1 H, s), 8,64(1H, s), 8,25(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,88(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52-7,38(3H, m), 7,34-7,26(2H, m), 7,22-7,12(1H, m), 7,07(1H, d, J = 8,7 Hz), 5,14(2H, s), 3,83(3H, s).
20 Etapa 3 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(1-piperidil)etoxiimino)quinazolina (V-1)
En una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,1 ml) se disolvieron 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6formilquinazolina (IV-1, 50 mg) y diclorhidrato de 2-(1-piperidil)etoxiamina (36,5 mg), y la mezcla se agitó a 25 temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y una solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía (eluyendo con hexano: acetato de etilo = 2: 3) usando una columna de amino, y se re-purificó adicionalmente por cromatografía en capa fina para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(1
30 piperidil)etoxiimino)quinazolina (V-1, 13 mg). RMN de 1H(d6-DMSO, !) : 9,95 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz), 7,51-7,44 (1H, m), 7,36-7,31 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, t a, J = 9,0 Hz), 5,26 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,41 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,50 (4H, quin, J = 5,3 Hz), 1,45-1,35 (2H, m).
Ejemplo 2
Fórmula Química 61
5 Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(N-(t-butoxicarbonil)-N-etilamino)etiloxiimino)quinazolina (V-16)
En tetrahidrofurano (1,5 ml) se disolvieron 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-formilquinazolina (IV-1, 120 mg) y N-(t-butoxicarbonil)etilaminoetoxiamina (110 mg), y se añadieron 134 ∀l de ácido clorhídrico 2 mol/l, después 10 la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico enfriada con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de amino (eluyendo con hexano: acetato de etilo = 1: 1), y se re-purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con
15 hexano: acetato de etilo = 1: 1) para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(N-(t-butoxicarbonil)-Netilamino) etiloxiimino) quinazolina (V-16, 96 mg) en forma de un aceite de color amarillo viscoso. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,93 (1H, s), 8,63 (1H, s a), 8,60 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J = 1,2 Hz, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 8,1 Hz), 7,367,30 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,14 (1H, m), 5,26 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,50
20 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H, s), 1,12-1,00 (3H, m).
El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa anterior.
Fórmula Química 62
Tabla 3
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-18
Cl 9,92(1H, s), 8,62(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,12(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,7 Hz), 7,47(1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 7,8 Hz), 7,36-7,30(2H, m), 7,28(1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,14(1H, m), 5,26(2H, s), 4,28(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,57-3,48(2H, m), 2,84(3H, s a), 1,36(9H, s).
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-19
Cl 9,92(1H, s), 8,63(1H, s), 8,60(1H, s), 8,33(1H, s), 8,12(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,47(1 H, dt, J = 6,0 Hz, J = 7,8 Hz), 7,36-7,30(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,14 (1H, m), 5,26(2H, s), 4,21(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,8-3,5 (1H, s a), 3,48-3,37(2H, m), 1,8-1,4(6H, m), 1,35-1,0 (4H, m).
V-20
OMe 9,83(1H, s), 8,64(1H, s), 8,57(1H, s), 8,34(1H, s), 8,12(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,78(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,36(3H, m), 7,34-7,26(2H, m), 7,217,13(1 H, m), 7,06(1H, d, J = 8,7 Hz), 5,13(2H, s), 4,26(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,82(3H, s), 3,50(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,23(2H, c, J = 7,2 Hz), 1,38(9H, s), 1,12-1,02(3H, m).
V-21
OMe 9,84(1H, s), 8,63(1H, s), 8,56(1H, s), 8,36(1H, s), 8,12(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,77(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,35(3H, m), 7,33-7,25(2H, m), 7,207,12(1 H, m), 7,05(1H, d, J = 8,7 Hz), 5,13(2H, s), 4,27(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,82(3H, s), 3,55-3,47(2H, m), 2,84(3H, s a), 1,36(9H, s).
V-22
OMe 9,82(1H, s), 8,64(1H, s), 8,56(1H, s), 8,33(1H, s), 8,11(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,78(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,36(3H, m), 7,33-7,26(2H, m), 7,217,12(1 H, m), 7,05(1H, d, J = 8,7 Hz), 5,13(2H, s), 4,21(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,82(3H, s), 3,8-3,5(1H, m), 3,47-3,35(2H, m), 1,8-1,35(6H, m), 1,41(9H, s), 1,35-0,95(4H, m).
V-28
Cl 9,91 (1H, s), 8,62(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,36(1H, s), 8,10(1H, dd, J = 8,7 Hz), 8,01(1H, s a), 7,79(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,52-7,44(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1H, dt, J = 8,1 Hz, J = 2,4 Hz), 5,26(2H, s), 4,28(1H, s a), 4,17(1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 6,9 Hz), 4,00(1H, s a), 3,25(3H, a), 1,92 (3H, a), 1,80 (1H, a), 1,43(9H, s)
Etapa 2 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(N-etilamino)etiloxiimino)quinazolina (V-17)
En cloroformo (1,8 ml) se disolvió 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(N-(t-butoxi-carbonil)-N
5 etilamino)etiloxiimino)quinazolina (V-16, 54 mg), y se añadió ácido trifluoroacético (1,8 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró, y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua, y solución acuosa de clorito sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración, el residuo cristalino se lavó con una mezcla de diclorometano-hexano (1: 4) para obtener 4-(3-cloro
10 4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(N-etilamino)etiloxiimino)quinazolina (V-17, 28 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,96 (1H, s), 8,65 (1H, s a), 8,60 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75-7,70 (1H, m), 7,52-7,43 (1H, m), 7,36-7,31 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,23-7,14 (1H, m), 5,26 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,66 (2H, c, J = 7,2 Hz), 1,05
15 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 3
Fórmula Química 63
5 Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(N-cianometilpirrolidin-2-il)metoxiimino) metilquinazolina (V-30)
En 0,4 ml de N,N-dimetilacetamida se disolvieron 40 mg del Compuesto V-29 y 8 ml de yodoacetonitrilo, y se añadieron 15 mg de carbonato potásico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de
10 la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató haciéndola pasar a través de Presep (marca comercial registrada), y el filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano: acetato de etilo = 2: 1) para obtener 35 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(N-cianometilpirrolidin-2-il) metoxiimino) metilquinazolina (V-30).
15 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,92 (1H, s), 8,62 (1H, d, J= 1,5 Hz), 8,58 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,09 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 1,5 Hz), 7,99 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J= 9,0 Hz, J= 2,6 Hz), 7,49-7,42 (1H, m), 7,33-7,25 (3H, m), 7,16 (1H, dt, J= 8,1 Hz, J= 1,8 Hz), 5,24 (2H, s), 4,17 (2H, d, J= 5,7 Hz), 3,97 (1H, d, J= 17 Hz), 3,90 (1H, d, J= 17 Hz), 3,00-2,89 (2H, m), 2,01-1,89 (1H, m), 1,78-1,54 (3H, m).
20 Ejemplo 4
Fórmula Química 64
Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(4-acriloil-1-piperazin-1-il)etoxiimino) 25 metilquinazolina (V-43)
En 1,5 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 40 mg del Compuesto V-42 y 6 ml de cloruro de acriloílo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató haciéndola pasar a
30 través de CHEM ELUT (nombre comercial), y el filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó por cromatografía (eluyendo con acetato de etilo que contenía metanol al 1 %), y el residuo resultante se solidificó con hexano-acetato de etilo (6: 1) para obtener 20 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(4-acriloil-1piperazin-1-il)etoxiimino) metilquinazolina (V-43). RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,95 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,10 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,00 (1H, d,
35 J= 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,72 (1H, dd, J= 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,44-7,51 (1H, m), 7,26-7,35 (3H, m), 7,157,22 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J= 16,5 Hz, 10,2 Hz), 6,10 (1H, dd, J= 16,5 Hz, 2,4 Hz), 6,17 (1H, dd, J= 10,5 Hz, 2,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,32 (2H, t, J= 5,7 Hz), 3,55 (4H, m), 2,72 (2H, t, J= 5,7 Hz), 2,50 (4H, m)
Ejemplo 5
Fórmula Química 65
5 Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(4-(2-metanosulfoniletil)-1-piperazin-1-il) etoxiimino)metilquinazolina (V-44)
En 1 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 25 mg del Compuesto V-42 y 4 ml de metilvinilsulfona, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. Además, se añadieron 4 ml de metilvinilsulfona, seguido de 10 agitación a temperatura ambiente durante 29 horas. Después de la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo concentrado se purificó por cromatografía (eluyendo con acetato de etilo) usando una columna de amino, y el residuo resultante se solidificó con hexano-acetato de etilo (6: 1) para obtener 15 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(2-(4-(2
15 metanosulfoniletil)-1-piperazin-1-il)etoxiimino) metilquinazolina (V-44). RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,95 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 7,49-7,51 (1H, m), 7,26-7,34 (3H, m), 7,157,22 (1H, m), 5,26 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,02 (3H, s), 2,67-2,70 (4H, m), 2,46 (8H, m)
20 El siguiente compuesto se sintetizó de acuerdo con los mismos métodos que los de los Ejemplos 1 a 5.
Fórmula Química 66
Tabla 4
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-2
Cl 11,69(1 H, s), 11,11(1H, s a), 8,84(1H, s), 8,83(1H, s), 8,29(1H, s), 8,26(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,67(1H, dd, J = 2,3 Hz, J = 9,2 Hz), 7,48(1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 7,8 Hz), 7,377,29 (3H, m), 7,20(1H, t a, J = 9,2 Hz), 5,30(2H, s).
V-3
Cl 9,96(1H, s), 8,65(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,10 (1H, d a, J = 8,7 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,48(1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36-7,31(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19(1H, t a, J = 8,7 Hz), 5,26(2H, s), 3,98 (3H, s).
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-4
Cl 9,95(1H, s), 8,63(1H, s), 8,60(1H, s), 8,36(1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,2 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72(1 H, dd, J = 2,6 Hz, J = 8,9 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36-7,29(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19(1H, dt, J = 2,4 Hz, J = 8,6 Hz), 5,27(2H, s), 3,97(2H, d, J = 6,9 Hz), 2,05(1H, m), 0,95(6H, d, J = 6,9 Hz).
V-5
Cl 9,96(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,39(1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1 H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 6,3 Hz, J = 7,8 Hz), 7,36-7,29(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19(1H, dt, J = 2,2 Hz, J = 8,6 Hz), 6,08(1H, ddt, J = 17,4 Hz, J = 10,5 Hz, J = 5,7 Hz), 5,38(1H, ddd, J = 17,4 Hz, J = 3,6 Hz, J = 1,8 Hz), 5,30-5,24(1H, m), 5,26 (2H, s), 4,72(2H, dt, J = 5,7 Hz, J = 1,5 Hz).
V-6
Cl 9,93(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,35(1H, s), 8,11 (1H, d a, J = 8,7 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,51-7,44 (1H, m), 7,36-7,31(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,19 (1H, t a, J = 8,4 Hz), 5,26(2H, s), 4,29(2H, t, J = 6,3 Hz), 2,810(2H, t, J = 4,8 Hz), 2,6-2,5(4H, m), 1,75-1,65(4H, m).
V-7
Cl 9,95(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,35(1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,72(1 H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,7 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36-7,31(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,19(1H, t a J=9,0 Hz), 5,27(2H, s), 4,31 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,58(4H, t, J = 5,1 Hz), 2,67(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,46(4H, t, J = 4,5 Hz).
Tabla 5
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-8
-Cl 9,94(1H, s), 8,63(1H, s), 8,59(1H, s), 8,33(1H, s), 8,10(1H, d a, J = 7,2 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz), 7,47(1H, dt, J = 6,3 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36-7,31(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18(1H, t a, J = 9,0 Hz), 5,26 (2H, s), 4,23(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,57(4H, t, J = 4,5 Hz), 2,45-2,35(6H, m), 1,87(2H, quin, J = 6,8 Hz).
V-9
-Cl 9,95(1H, s), 8,63(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,11(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 7,48(1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36-7,31(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18(1H, dt, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz), 5,26(2H, s), 4,28(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,63(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,23(6H, s).
9,93(1H, s), 8,63(1H, s), 8,60(1H, s), 8,33(1H, s),
8,11(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz), 8,01(1H, d, J =
2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 2,7
Hz, J = 8,7 Hz), 7,47(1H, dt, J = 5,7 Hz, J = 8,1 Hz),
V-10
-Cl 7,36-7,31(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,18(1H, dt, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 5,26(2H, s), 4,25(2H, t, J =
6,2 Hz), 2,79(2H, s a), 2,57(4H, c, J = 6,6 Hz), 0,99
(6H, t, J = 7,1 Hz).
9,91(1H, s), 8,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,60(1H, s), 8,31
(1H, s), 8,12(1 H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz),
8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz),
7,72(1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,7 Hz), 7,47(1H, dt, J =
V-11
-Cl 5,7 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36-7,31(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,18(1H, dt, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 5,26(2H,
s), 4,10(2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01(2H, quin, J = 6,3 Hz),
2,74(2H, t, J = 6,9 Hz), 1,99(12H, d, 6,3 Hz).
9,94(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s),
8,11(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88(1H, d, J = 13,2 Hz), 7,79
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56-7,44(2H, m), 7,36-7,24(3H,
V-12
-F m), 7,19(1H, t a, J = 8,8 Hz), 5,18(2H, s), 4,32-4,27
(2H, m), 2,82-2,74(2H, m), 2,55-2,48(4H, m), 1,73-
1,65(4H, m).
V-13
-OMe 9,84(1H, s), 8,64(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,55(1H, s), 8,34 (1H, s), 8,09(1 H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,77(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49-7,36(3H, m), 7,33-7,26(2H, m), 7,20-7,12(1 H, m), 7,05(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,13(2H, s), 4,28(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82(3H, s), 2,76(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54-2,46(4H, m), 1,76-1,62(4H, m).
Tabla 6
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-23
Cl 9,96(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,11(1H, dd, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,7 Hz), 7,48(1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,15 (1H, m), 5,27(2H, s), 4,24(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,81(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,33(3H, s).
V-24
Cl 9,95(1H, s), 8,65(1H, d, J = 1,2 Hz), 8,60(1H, s), 8,35 (1H, s), 8,11(1 H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,47(1H, dt, J = 6,0 Hz, J = 8,1 Hz), 7,36-7,30(2H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,14 (1H, m), 5,26(2H, s), 4,25(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,95(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,55-2,4(1H, m), 1,9-1,8(2H, m), 1,75-1,62(2H, m), 1,6-1,5(1H, m), 1,3-0,97(5H, m).
V-25
OMe 9,86(1H, s), 8,64(1H, s), 8,56(1H, s), 8,34(1H, s), 8,10(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57,35 (3H, m), 7,34-7,26(2H, m), 7,21-7,13(1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,13(2H, s), 4,23(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,82(3H, s), 2,86(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,59(2H, c, J = 7,2 Hz), 1,02(3H, t, J = 7,2 Hz).
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-26
OMe 9,86(1H, s), 8,64(1H, s), 8,56(1H, s), 8,33(1H, s), 8,10(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,77(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50-7,35(3H, m), 7,33-7,26(2H, m), 7,21-7,13(1H, m), 7,05(1H, d, J = 8,4 Hz), 5,13(2H, s), 4,23(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,82(3H, s), 2,81(2H, d, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s).
V-27
OMe 9,86(1H, s), 8,64(1H, s), 8,56(1H, s), 8,34(1H, s), 8,09(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,77(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,35(3H, m), 7,33-7,26(2H, m), 7,217,13(1 H, m), 7,05(1H, d, J = 8,7 Hz), 5,13(2H, s), 4,22(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,82(3H, s), 2,88(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,45-2,35(1H, m), 1,88-1,76(2H, m), 1,72-1,62(2H, m), 1,6-1,5(2H, m), 1,3-0,93(4H, m).
V-29
Cl 9,94(1H, s), 8,65(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,35(1H, s), 8,11(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,2 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz), 7,51-7,44(1 H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,18( 1H, dt, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz), 5,26(2H, s), 4,12 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,53-3,44(1H, m), 2,96-2,82(2H, m), 1,94-1,64(3H, m), 1,53-1,41(1H, m)
Tabla 7
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-30
-Cl 9,95(1H, s), 8,64(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s), 8,11(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71(1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,15-7,22(1H, m), 5,26(2H, s), 4,31(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,08-3,10(4H, m), 3,02-3,04(4H, m), 2,91(2H, t, J = 5,7 Hz)
V-31
-Cl 9,95(1H, s), 8,63(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H; s), 8,11(1H, d, J = 9,3 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,22-7,15(1H, m), 5,26(2H, s), 4,23(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,09-3,07(4H, m), 2,92-2,90(4H, m), 2,59(2H, t, J = 6,9 Hz), 1,90-1,85(2H, m)
9,94(1H, s), 8,64(1H, s), 8,59(1H, s), 8,33(1H, s),
8,10(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz),
V-32
-Cl 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,15-7,22(1H,
m), 5,26(2H, s), 4,22(2H, t, J = 6,3 Hz), 2,49-2,51(6H,
m), 1,78-1,83(2H, m), 0,95(6H, t, J = 7,2 Hz)
V-33
-Cl 9,94(1H, s), 8,61 (1H, s), 8,59(1H, s), 8,31(1H, s), 8,11(1 H, dd, J = 8,4 Hz,1,5 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,71(1H, dd, J = 9,3 Hz, 2,7 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,15-7,22(1H, m), 5,26(2H, s), 4,50-4,56(1H, m), 3,57(4H, t, J = 4,8 Hz), 2,59-2,65(2H, m), 2,46(4H, m), 1,31(3H, d, J = 6,0 Hz)
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-34
-Cl 9,95(1H, s), 8,65(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,12(1 H, dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,27-7,35(3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,25(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,25(2H, t, J = 6,9 Hz), 3,02(3H, s), 2,99(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,89(2H, t, J = 5,7 Hz)
V-35
-Cl 9,95(1H, s), 8,65(1H, s), 8,60(1H, s), 8,36(1H, s), 8,12(1 H, dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,80(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,27-7,35(3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,04-4,09(2H, m), 3,20-3,26(2H, m), 2,98-3,08(6H, m), 1,06(3H, d, J = 6,3 Hz)
Tabla 8
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-36
-Cl 9,95(1H, s), 8,63(1H, s), 8,60(1H, s), 8,32(1H, s), 8,13(1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,3 Hz, 2,7 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,27-7,35(3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,40-4,46(1H, m), 3,27(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99-3,02(5H, m), 2,74-2,90(2H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz)
V-37
-Cl 9,95(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,11(1 H, dd, J = 9,0 Hz, 1,2 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,34 (3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,26(2H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,25(2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (3H, s), 2,98(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,84-1,91(2H, m)
V-38
-Cl 9,96(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,35(1H, s), 8,11(1 H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,73(1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,27-7,35 (3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,25 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,38-3,46(4H, m), 2,91(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,73(2H, t, J = 5,4 Hz), 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz)
V-39
-Cl 9,96(1H, s), 8,63(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,11(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz), 7,52-7,44 (1H, m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,20(1H, dt, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz), 5,27(2H, s), 4,37(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,51(2H, t, J = 6,0 Hz)
V-40
-Cl 9,95(1 H, s), 8,64(1H, s a), 8,59(1H, s), 8,40 (1H, s), 8,09(1H, d, J = 6,6 Hz), 8,01(1H, s a), 7,78(1H, d, J = 6,3 Hz), 7,72(1H, d, J = 6,3 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,3 Hz), 5,26(2H, s), 5,09(1H, m), 3,69(2H, tipo t, J = 5,1 Hz), 3,60(2H, tipo t, J = 5,1 Hz)
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-41
-Cl 9,93(1 H, s), 8,62(1H, s a), 8,59(1H, s), 8,30 (1H, s), 8,11(1H, d, J = 6,3 Hz), 8,00(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,72(1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1H, t, J = 5,7 Hz), 5,26(2H, s), 4,88(1H, s a), 3,01-2,88(3H, m), 2,79-2,73(1H, m), 1,99-1,85(2H, m)
V-42
-Cl 9,95(1 H, s), 8,63(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,35 (1H, s), 8,11(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz), 7,52-7,44 (1H, m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,19(1H, dt, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz), 5,27(2H, s), 4,29(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,69(4H, t, J = 4,8 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39(4H, s a)
Tabla 9
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-45
-Cl 9,93(1H, s), 8,63(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,33(1H, s), 8,10 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,02(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,73(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(2H, m), 7,08(1H, s a), 5,26(2H, s), 4,20(1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz), 4,13(1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz), 3,38(1H, d, J = 12 Hz), 3,08-2,93(3H, m), 2,38(1H, m), 199-1,89(1H, m), 1,76-1,57(3H, m)
V-46
-Cl 9,93(1H, s), 8,63(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,34(1H, s), 8,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,73(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1 H, m), 5,27(2H, s), 4,38(1H, s a), 4,19(1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz), 4,03(1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz), 3,49(2H, dd, J = 9,3 Hz, J = 4,5 Hz), 3,093,05 (1H, m), 2,95-2,90(1H, m), 2,84-2,82(1H, m), 2,472,40 (1H, m), 2,29-2,22(1H, m), 1,91-1,85(1H, m), 1,731,57 (3H, m)
V-47
-Cl 9,94(1H, s), 8,66(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,43(1H, s), 8,12 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,01(1H, d, J = 1,2 Hz), 7,79(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,72(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,0 Hz), 5,27(2H, s), 9,97 (1H, m), 3,74(2H, s), 3,68(2H, tipo t, J = 5,1 Hz), 3,37(2H, tipo t, J = 5,1 Hz)
V-48
-Cl 9,95(1H, s), 8,64(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,39(1H, s), 8,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,01(1H, s a), 7,79(1H, d, J = 6,3 Hz), 7,73(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,6 Hz), 5,26(2H, s), 4,92(1H, m), 4,42 (1H, s a), 3,62(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,14(2H, t, J = 5,4 Hz), 2,54 (2H, t, J = 4,5 Hz)
V-49
-Cl 9,94(1H, s), 8,63(1H, s a), 8,60(1H, s), 8,32(1H, s), 8,11 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,01(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,72(1H, dd, J = 6,9 Hz, J = 1,8 Hz), 7,50-7,45 (1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7-19(1 H, t, J = 6,3 Hz), 5,26(2H, s), 4,95(1H, s a), 3,87(2H, s), 2,91-2,81(3H, m), 2,57-2,51(1H, m), 2,30-2,21(1H, m), 2,00-1,91(1H, m)
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-50
-Cl 9,95(1H, s), 8,62(1H, s a), 8,59(1H, s), 8,32(1H, s), 8,10 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,00(1H, s a), 7,79(1H, d, J = 6,3 Hz), 7,72(H, d, J = 6,3 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7-35-7,27(3H, m), 7,19(1 H, t, J = 6,0 Hz), 5,26(2H, s), 4,89(1H, s a), 4,45(1H, s a), 3,49(3H, m), 2,82-2,75(3H, m), 2,41-2,39(1H, m), 2,17(1H, m), 1,86(1H, s a)
Tabla 10
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-51
-Cl 9,94(1H, s), 8,64(1H, s), 8,60(1H, s), 8,33(1H, s), 8,12(1H, d, J = 10,2 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,49-7,51(1H, m), 7,26-7,34(3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,26(2H, s), 4,29(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,27(2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02(3H, s), 2,84(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,29(3H, s)
V-52
-Cl 9,94(1H, s), 8,64(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s), 8,10(1 H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 8,00(1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,78(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,71(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,15-7,21(1H, m), 5,26(2H, s), 4,32(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,42-3,43(4H, m), 2,71(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,41(4H, t, J = 5,1 Hz), 1,98 (3H, s)
V-53
-Cl 9,95(1H, s), 8,63(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s), 8,10(1 H, dd, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz), 8,00(d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,79(1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,71(1H, dd, J = 9,3 Hz, 2,4 Hz), 7,44,7,51(1H, m), 7,26-7,34(3H, m), 7,15-7,22(1H, m), 5,26(2H, s), 4,32(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,43-3,45(4H, m), 2,70(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,41-2,46(4H, m), 2,26(2H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,56(2H, m), 0,87(3H, t, J = 7,5 Hz)
9,94(1H, s), 8,63(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s),
8,10(1 H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 8,00(1 H, d, J = 2,4
Hz), 7,78(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,71(1H, dd, J = 9,0 Hz,
2,4 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,15
V-54
-Cl 7,21(1H, m), 5,26(2H, s), 4,32(2H, t, J = 5,7 Hz),
4,06(3H, s), 3,37-3,42(4H, m), 3,27(2H, s), 2,71(2H,
t, J = 5,7 Hz), 2,46(4H, m)
V-55
-Cl 9,94(1H, s), 8,63(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s), 8,10(1 H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 8,00(1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,71(1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,15-7,21(1H, m), 5,26(2H, s), 4,32(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,53(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,43-3,47(4H, m), 3,21(3H, s), 2,71(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,55(2H, t, J = 6,6 Hz), 2,42-2,50(4H, m)
9,94(1H, s), 8,64(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s),
8,10(1 H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 8,00(1 H, d, J = 2,7
Hz), 7,79(1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,71(1H, dd, J = 8,7 Hz,
2,4 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,15
V-56
-Cl 7,22(1H, m), 5,26(2H, s), 4,61-4,66(1H, m), 4,32(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,68-3,80(2H, m), 3,44-3,54(4H, m),
2,71 (2H, 5,7 Hz), 2,44-2,50(4H, m), 1,95-2,04(2H,
m), 1,75-1,86(2H, m)
Tabla 11
Compuesto Nº
RA RB RMN de 1H (d6-DMSO)
V-57
-Cl 9,94(1H, s), 8,64(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s), 6,10(1 H, dd, J = 8,7 Hz, 1,2 Hz), 8,00(1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,79(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,71(1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,35(3H, m), 7,16-7,21(1H, m), 5,26(2H, s), 4,45(2H, s), 4,32(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,49-3,53(4H, m), 3,09(3H, s), 2,72(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,44-2,50(4H, m)
V-58
-Cl 9,95(1H, s), 8,64(1H, s), 8,59(1H, s), 8,35(1H, s), 8,10(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69-7,73(1H, m), 7,44-7,51(1H, m), 7,26-7,34(3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,26(2H, s), 4,31(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,12(4H, t, J = 5,1 Hz), 2,87 (3H, s), 2,75(2H, t, J = 5,4 Hz), 2,58(4H, t, J = 5,3 Hz)
Ejemplo 6
Fórmula Química 67
Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(4-(N-(2-(metanosulfonil)etil)-N-(2,2,2trifluoroacetil)amino)butiloxiimino)quinazolina (V-14)
10 En N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) se disolvieron 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(hidroxiimino) quinazolina (V-2, 84 mg) y N-(4-bromobutil)-N-(2-metanosulfoniletil)-2,2,2-trifluoroacetamida (71 mg), y se añadió carbonato potásico (41 mg), seguido de agitación a 60 ºC durante 13 horas con calentamiento. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico 0,5 M, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto en
15 bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano: acetato de etilo = 1: 4) para obtener 4(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(4-(N-(2-(metanosulfonil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamido)butiloxiimino) quinazolina (V-14, 41 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,94 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz), 8,00 0 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,3 Hz, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 6,0 Hz, J =
20 8,1 Hz), 7,367,31 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 2,0 Hz, J = 8,6 Hz), 5,26 (2H, s), 4,26-4,18 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,60-3,44 (4H, m), 3,05 (3H, s), 1,78-1,66 (4H, m).
Etapa 2 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(4-(2-(metanosulfonil)etilamino)butiloxiimino) quinazolina (V-15)
25 En 2,6 ml de una mezcla (1: 1) de tetrahidrofurano y metanol se disolvió 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6(4-(N-(2-(metanosulfonil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamido)butiloxiimino)quinazolina (V-14, 40 mg), y se añadieron 86 ml de solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 horas, y a 40 ºC durante 2 horas. Después de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa
30 orgánica se secó, y el filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó por cromatografía (eluyendo con acetato de etilo que contenía metanol del 0 al 3 %) usando una columna de amino, y el aceite de color amarillo
pálido resultante se pulverizó con una mezcla de hexano y acetato de etilo para obtener 4-(3-cloro-4-(3fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(4-(2-(metanosulfonil)etilamino)butiloxiimino)quinazolina (V-15, 12 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H(d6-DMSO, !) : 9,95 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, d,
5 J = 2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, d a, J = 9,0 Hz), 7,51-7,44 (1H, m), 7,36-7,31 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, t a, J = 9 Hz), 5,26 (2H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,56 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,73 (2H, quin, J = 7 Hz), 1,51 (2H, quin, J = 7 Hz).
Ejemplo 7 10 Fórmula Química 68
Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-hidroxietan-1-il)quinazolina (VI-1)
15 En 30 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 620 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-formilquinazolina (IV-1), la solución se enfrió a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno, y se añadieron gota a gota 4,9 ml de bromuro de metilmagnesio (solución de tetrahidrofurano 0,93 M). Después de la reacción a 0 ºC durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno, se añadieron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la
20 concentración, el cristal resultante se lavó con cloroformo para obtener 330 mg de 4-(3-cloro-4-(3fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-hidroxietan-1-il) quinazolina (VI-1). RMN de 1H(d6-DMSO !): 9,81 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,2 Hz), 7,78-7,73 (2H, m), 7,51-7,44 (1H, m), 7,35-7,25 (3H, m), 7,18 (1H, dt, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 5,44 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,26 (2H, s), 4,93 (1H, m), 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz)
25 Etapa 2 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(etano-4-ona)quinazolina (VII-1)
En 150 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 360 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino-6-(1-hidroxietan-1il)quinazolina (VI-1), y se añadieron 3,7 g de dióxido de manganeso, seguido de agitación a temperatura ambiente
30 durante una noche. Después de la reacción, se filtraron las sustancias inorgánicas, y el filtrado se concentró. El cristal resultante se lavó con cloroformo para obtener 320 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(etano4-ona)quinazolina (VII-1). RMN de 1H(d6-DMSO !): 10,18 (1H, s), 9,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,64 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8, Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 7,51-7,44 (1H, m), 7,35-7,29
35 (3H, m), 7,19 (1H, dt, J = 8,1 Hz, J = 2,7 Hz), 5,27 (2H, s), 2,74 (3H, s)
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa anterior y segunda etapa.
Fórmula Química 69
Tabla 12
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VII-2
10,17(1H, s), 9,17(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,64(1H, s), 8,32(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,5 Hz), 7,97(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,84(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 7,52-7,49(1H, m), 7,35-7,29(3H, m), 7,20(1H, dt, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 5,28(2H, s), 3,22(2H, c, J = 7,2 Hz), 1,17(3H, t, J = 7,2 Hz)
VII-3
(CDCl3) 8,76(1H, s), 8,65(1H, s a), 8,29(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88(1H, s a), 7,52(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,40-7,33(1 H, m), 7,25-7,19(3H, m), 7,05-6,97(2H, m), 5,16(2H, s), 3,72-3,63(1 H, m), 1,28 (3H, d, J = 1,8 Hz), 1,26(3H, d, J = 1,8 Hz)
VII-4
10,34(1H, s), 9,23(1H, s), 8,66(1H, s), 8,44(1H, dd, J = 9 Hz, J = 1,5 Hz), 7,99(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,4 Hz), 7,43-7,52(1H, m), 7,14-7,36(4H, m), 5,28(2H, s), 2,28(3H, s)
VII-5
10,14(1 H, s), 8,98(1 H, s), 8,67(1H, s), 8,11(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 0,9 Hz), 7,98-7,82(4H, m), 7,78-7,58(4H, m), 7,52-7,43(1H, m), 7,36-7,14(4H, m), 5,26(2H, s)
VII-6
10,50(1H, s), 9,27(1H, s), 8,67(1H, s), 8,35(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,99(1H. d, J = 2,7 Hz), 7,88(1H, s a), 7,70(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,43(1H, m), 7,36-7,14(4H, m), 5,28(2H, s)
VII-8
10,36(1H, s), 9,26(1H, s), 8,67(1H, s), 8,44(1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 1,8 Hz), 8,00(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,91(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,22-7,15(1H, m), 5,27 (2H, s), 4,55(2H, s).
VII-9
10,4(1H, s), 9,24(1H, s), 8,67(1H, s), 8,46(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,01(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,90(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,70-7,80(1H, m), 7,44-7,54(1H, m), 7,15-7,40(4H, m), 5,27(2H, s), 2,64(2H, t, J = 6,9 Hz), 1,63-1,75(2H, m), 1,05(3H, t, J = 7,5 Hz)
VII-10
10,34(1H, s), 9,24(1H, s), 8,67(1H, s), 8,42(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99(1H, s), 7,88(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48-7,44(1H, m), 7,34-7,27(3H, m), 7,21-7,16(1H, m), 5,27(2H, s), 4,76(2H, s), 0,94(9H, s), 0,16(6H, s).
Fórmula Química 70
Tabla 13
Compuesto Nº
RB RC RMN de 1H (d6-DMSO)
VII-11
10,44(1H, s), 9,24(1H, s), 8,60(1H, s), 8,43(1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 8,17(2H, s), 7,87(1H, d, J = 12,0 Hz), 7,78-7,67(2H, m), 7,41-7,34(1H, m), 7,14-7,04(3H, m), 5,72(2H, s), 2,28(3H, s)
VII-12
10,47(1H, s), 9,29(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,62(1H, s), 8,43(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 8,21-8,17(2H, m), 7,89(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,78-7,68(2H, m), 7,91-7,33(1 H, m), 7,15-7,04(3H, m), 5,71(2H, s), 4,55(2H, s), 3,42(3H, s).
VII-13
10,49(1H, s), 9,25(1H, s), 8,73(1H, s), 8,44(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16(1H, s), 7,89(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34(1H, dd, J = 8,4, 16,0 Hz), 6,95-6,86(2H, m), 6,82-6,77(1H, m), 5,15(2H, s), 2,27(3H, s).
VII-14
10,34(1H, s), 9,22(1H, s), 8,64-8,59(2H, m), 8,438,41(1 H, m), 7,98(1 H, s), 7,87-7,85(2H, m), 7,71-7,68(1H, m), 7,59-7,58(1H, m), 7,40-7,34 (1H, m), 7,29-7,27(1H, m), 5,30(2H, s).
VII-15
9,21(1 H, s), 8,64-8,58(2H, m), 8,45-8,39(1H, m), 7,97(1 H, s), 7,88-7,84(1H, m), 7,71-7,66(1H, m), 7,45-7,51(1H, m), 7,27-7,23(1H, m), 7,29-7,27 (1H, m), 5,30(2H, s).
VII-16
10,35(1H, s), 9,24(1H, s), 8,67(1H, s), 8,60(1H, d, J = 4,4 Hz), 8,42(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01(1H, s), 7,91-7,87(2H, m), 7,73-7,71(1H, m), 7,59(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,39-7,36(1H, m), 7,29(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,55(2H, s), 3,42(3H, s).
Tabla 14
Compuesto Nº
RB RC RMN de 1H (d6-DMSO)
VII-17
10,32 (1H, s), 8,85(1H, s), 8,74(1H, s), 8,20(2H, d, J = 6,0 Hz), 8,01-7,96(4H, m), 7,87(1H, d, J = 6,0 Hz), 7,687,64 (3H, m), 3,56(3H, s).
Compuesto Nº
RB RC RMN de 1H (d6-DMSO)
VII-18
10,52(1H, s), 9,19(1 H, s), 8,60(1H, s), 8,31(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,40(2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84-7,78(5H, m), 7,52-7,43(3H, m), 4,37(2H, s), 3,24(3H, s).
VII-19
10,44(1H, s), 9,28(1H, s), 8,70(1H, s), 8,95(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,92(3H, t, J = 8,8 Hz), 7,46(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,30-7,26(3H, m), 4,24-4,20(2H, m), 2,28 (3H, s).
Etapa 3 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-(1-morfolino)etoxiimino)etil)quinazolina (VIII-1)
En 6 ml (20: 1) de una mezcla de tetrahidrofurano y agua se disolvieron 100 mg del Compuesto VII-1 y 78 mg de
5 diclorhidrato de 2-(1-morfolino)etoxiamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración, el sólido se lavó con una mezcla (2: 1) de hexano y acetato de etilo para obtener 72 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-(1-morfolino) etoxiimino) etil) quinazolina (VIII-1).
10 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,93 (1H, s), 8,62 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,51-7,45 (1H, m), 7,35-7,28 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,27 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,59 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,4 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,36 (3H, s)
15 Ejemplo de Referencia 1
Como un método para obtener un derivado de cetona (VII), se ejemplifica el siguiente método además de la primera etapa y la segunda etapa del Ejemplo 7.
20 Fórmula Química 71
Etapa 1 Síntesis de éster metílico del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (X-1)
En una mezcla de 200 ml de dimetilformamida y 200 ml de metanol se disolvieron clorhidrato de 4-(3-cloro-4-(3
25 fluorobenciloxi)fenilamino)-6-yodoquinazolina (III-1, 20 g) y 1,29 g de diclorobis(trifenilfosfina)paladio, y se añadieron 25,7 ml de trietilamina. El interior de un recipiente de reacción se reemplazó suficientemente con un gas de monóxido de carbono, seguido de una reacción a 80 ºC durante 15 horas en atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se filtró con Celite, y el filtrado se enfrió a 0 ºC con agitación. Se filtró un precipitado, se lavó con metanol frío, y se secó para obtener éster metílico del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino) quinazolin-6
30 carboxílico (X-1, 13,5 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,26 (1H, s), 9,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,65 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,7 Hz), 7,49-7,44 (1H, m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,20-7,16 (1H, m), 5,27 (2H, s), 3,96 (3H, s).
5 Etapa 2 Síntesis de metoxi metil amida del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)quinazolin-6-carboxílico (XI-1)
En tetrahidrofurano (230 ml) se disolvió éster metílico del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-quinazolin6-carboxílico (X-1, 11,6 g), se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (7,8 g), y se añadió gota a gota una 10 solución en tetrahidrofurano de 2 mol/l de iPrMgCl (79,8 ml) durante 30 minutos enfriando con hielo. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 20 minutos enfriando con hielo y, después de completarse la reacción, se añadieron 200 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de que se añadieran 100 ml de agua a la mezcla, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró para obtener metoxi metil amida del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-quinazolin
15 6-carboxílico (XI-1, 12,7 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,01 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,64 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,7 Hz), 7,52-7,44 (1H, m), 7,35-7,26 (3H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 5,27 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,34 (3H, s).
20 Etapa 3 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-oxo-2-butin-1-il)quinazolina (VII-4)
A una solución de 4,22 ml de N,N-diisopropilamina en tetrahidrofurano (25 ml) enfriada a -78 ºC se le añadieron gota a gota 18,8 ml de solución en hexano de 1,6 mol/l de n-BuLi. Después de completarse la adición, la temperatura se elevó a 0 ºC, y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 20 minutos y se enfrió de nuevo a -78 ºC. Se añadieron 1,33 ml de 25 2-bromo-1-propeno en tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de metoxi metil amida del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)quinazolin-6-carboxílico (XI-1, 2,33 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y, después de completarse la adición, la temperatura se elevó a 0 ºC, seguido de agitación durante 3 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se neutralizó con 2 mol/l de ácido clorhídrico, y se extrajo con
30 acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, el filtrado se concentró, y el residuo cristalino resultante se lavó con cloruro de metileno para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-oxo-2-butin1-il) quinazolina (VII-4, 1,71 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 2 35 Como otro método de la tercera etapa del Ejemplo de Referencia 1, existe el siguiente método.
Fórmula Química 72
40 Etapa 3 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-oxo-2-propin-3-ciclopropil-1-il)quinazolina (VII-7)
A una solución de 0,16 ml de etinilciclopropano en terahidrofurano (3 ml) enfriado a -78 ºC se le añadieron gota a gota 1,25 ml de una solución en hexano de 1,54 mol/l de n-BuLi. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 hora. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de metoxi metil amida del ácido 445 (3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-1, 300 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y, después de completarse la adición, la temperatura se elevó a 0 ºC, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción para separar las capas. Después de que la capa acuosa se re-extrajera con 10 ml de acetato de etilo dos veces, se combinaron todas las capas orgánicas, y se secaron sobre sulfato sódico, y el filtrado se concentró. El residuo se
50 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6(1-oxo-2-propin-3-ciclopropil-1-il)quinazolina) (VII-7, 265 mg) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,4 (1H, s), 9,21 (1H. s), 8,67 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 3 Hz), 7,40-7,52 (1H, m), 7,15-7,4 (4H, m), 5,28 (2H, s), 1,771,87 (1H, m), 1,05-1,20 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 3 Como un método para obtener un derivado de amida (XI), existe el siguiente método además de la primera etapa y la segunda etapa del Ejemplo de Referencia 1. Fórmula Química 73
Etapa 1 Síntesis de éster metílico del ácido 4-hidroxiquinazolin-6-carboxílico (XII-1)
10 4-Hidroxi-6-yodoquinazolina (250 mg), una cantidad catalítica de acetato de paladio (II) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3,8 ml) y se añadieron metanol (1,5 ml) y 1,5 ml de trietilamina. Después de que el interior de un recipiente de reacción se reemplazara suficientemente con un gas de monóxido de carbono, se realizó una reacción a 80 ºC durante 20 horas en atmósfera de monóxido de carbono. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico acuoso al 10 %, seguido de la
15 extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato sódico, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) para obtener éster metílico del ácido 4-hidroxiquinazolin-6-carboxílico (XII-1, 157 mg) en forma de un sólido de color pardo. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 12,48 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz).
20 Etapa 2 Síntesis de metoximetilamida del ácido 4-hidroxiquinazolin-6-carboxílico (XIII-1)
Se disolvió éster metílico del ácido 4-hidroxiquinazolin-6-carboxílico (XII-1, 4,0 g) en tetrahidrofurano (120 ml), se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,7 g), y una solución en tetrahidrofurano de 2 mol/l de iPrMgCl (59
25 ml) se añadió gota a gota durante 30 minutos. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo y, después de completarse la reacción, 40 ml de 2 mol/l ácido clorhídrico se añadieron gota a gota. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Después de la concentración, el residuo cristalino se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
30 (eluyente acetato de etilo: metanol = 9: 1) para obtener metoximetilamida del ácido 4-hidroxiquinazolin-6-carboxílico (XIII-1, 2,9 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 12,42 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,57 (3H, s), 3,32 (3H, s).
35 Etapa 3 Síntesis de metoximetilamida del ácido 4-cloroquinazolin-6-carboxílico (XIV-1)
Se suspendió metoximetilamida del ácido 4-hidroxiquinazolin-6-carboxílico (XIII-1, 2,9 g) en tolueno (57 ml), y se añadieron 6,8 ml de trietilamina y 3,4 ml de oxicloruro de fósforo, seguido de agitación a 130 ºC durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron 50 ml
40 de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se añadió bicarbonato sódico hasta que la capa acuosa mostró un pH 8, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico. Después de la concentración, el residuo cristalino se lavó con éter dietílico, y se secó para obtener metoximetilamida del ácido 4-cloroquinazolin-6carboxílico (XIV-1, 2,3 g) en forma de un sólido de color blanco.
45 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 8,75 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 2,0 Hz, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,56 (3H, s), 3,32 (3H, s).
Etapa 4 Síntesis de metoximetilamida del ácido 4-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-2)
Se disolvió metoximetilamida del ácido 4-cloroquinazolin-6-carboxílico (XIV-1, 5,78 g) en tetrahidrofurano (100 ml), y
5 se añadieron 5,39 g de 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)anilina, seguido de agitación a 60 ºC durante 1 hora. Se filtró un precipitado, y se lavó con tetrahidrofurano para obtener metoximetilamida del ácido 4-(3-cloro-4-(piridin-2ilmetoxi)fenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-2, 7,87 g) en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se dejó en reposo a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se recogió por filtración, hasta obtener 2,21 g de XI-2. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,02 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,62-8,59 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,00-7,98 (1H, m), 7,90-7,86
10 (1H, s), 7,80-7,78 (1H, m), 7,75-7,73 (1H, m), 7,59-7,57 (1H, m), 7,37-7,35 (1H, m), 7,28-7,26 (1H, m), 5,29 (2H, s), 3,57 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 4
Como otro método de la cuarta etapa del Ejemplo de Referencia 3, existe el siguiente método.
20 Etapa 4 Síntesis de metoximetilamida del ácido 4-(4-bencenosulfonilfenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-3)
Se añadieron metoximetilamida del ácido 4-cloroquinazolin-6-carboxílico (XIV-1, 550 mg), 611 mg de 4bencenosulfonilfenilamina, 49 mg de acetato de paladio (II), 190 mg de Xantphos y 997 mg de carbonato de cesio a 1,4-dioxano (30 ml), y el interior de un recipiente de reacción se reemplazó con un gas nitrógeno, seguido de
25 agitación a 100 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite, y se añadió agua al filtrado, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo: metanol = 95: 5) para obtener metoximetilamida de 4-(4bencenosulfonilfenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-3, 651 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
30 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,66 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,16 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,997,94 (5H, m), 7,80-7,61 (3H, m), 2,27 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 5
35 Como un método para obtener un derivado de amida (XI), existe adicionalmente el siguiente método además de la primera etapa y la segunda etapa del Ejemplo de Referencia 1, y el Ejemplo de Referencia 3.
Fórmula Química 75
Etapa 1 Síntesis de metoximetilamida del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-1)
5 Se disolvieron clorhidrato de 4-(3-cloro-4-((3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-yodoquinazolina (III-1, 500 mg), 32 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio, y 191 mg de N-hidroxisuccinimida en 10 ml de dimetilformamida, y se añadieron 360 ml de trietilamida. El interior de un recipiente de reacción se reemplazó suficientemente con un gas de monóxido de carbono, seguido de una reacción a 80 ºC durante 3 horas en atmósfera de monóxido de carbono. A 1/5 de la
10 mezcla de reacción se le añadieron 0,3 ml de una solución acuosa de N,O-dimetilhidroxilamina al 40 %, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden, y se secó sobre sulfato sódico. El residuo concentrado del filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) para obtener
15 metoximetilamida del ácido 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-1, 74 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 8
(Etapa 1) Síntesis de diclorhidrato de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-((S)-morfolin-2-ilmetoxiimino)-2butin-1-il)quinazolina (VIII-32)
25 A una suspensión de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-oxo-2-butin-1-il)quinazolina (VII-4, 786 mg) y 614 mg de terc-butil éster del ácido (S)-2-aminooximetil-morfolin-4-carboxílico en 31 ml de 1, 4-dioxano se le añadieron 2,21 ml de solución acuosa de ácido metanosulfónico 2 mol/l, seguido de agitación a 80 ºC durante 22 horas. Y, se añadieron adicionalmente 1,32 ml de solución acuosa de ácido metanosulfónico 2 mol/l, seguido de agitación adicional durante 5,5 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una
30 solución acuosa de bicarbonato sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. Después de que una capa acuosa se re-extrajera con acetato de etilo, todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el filtrado se concentrara, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con cloroformo: metanol = 9: 1) para obtener un aceite de color amarillo. Este aceite se disolvió en 50 ml de acetato de etilo, y se filtró, y se añadieron con agitación 0,95 ml de
35 una solución4 mol/l de ácido clorhídrico-acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró un precipitado, y se lavó con acetato de etilo y hexano en este orden. Se recristalizó una sustancia recogida por filtración con metanol-acetato de etilo para obtener diclorhidrato de 4-(3-cloro-4-(3fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-((S)-morfolin-2-ilmetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-32, 839 mg) en forma de un cristal de color amarillo.
RMN de 1H(d6-DMSO, !): 11,69 (1H, s a), 9,49-9,37 (2H, m), 9,05 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 7,52-7,45 (1H, m), 7,36-7,30 (3H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 5,31 (2H, s), 4,36-4,34 (1H, m), 4,25-4,22 (1H, m), 4,04-3,98 (1H, m), 3,843,77 (1H, m), 3,04-2,85 (3H, m), 2,28 (3H, s).
Ejemplo 9
Fórmula Química 77
10 Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-hidroxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII33)
Se disolvió 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-oxo-2-butin-1-il)quinazolina (VII-4, 10 g) en 300 ml de 1,4dioxano, se añadieron 1,5 equivalentes de 2-(acetoxi)etoxiamina, y se añadieron 28 ml de una solución acuosa de
15 ácido metanosulfónico 2 mol/l, seguido de agitación a 60 ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato sódico. El residuo obtenido concentrando el filtrado se recristalizó en etanol hídrico-agua, se filtró y se secó para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2hidroxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-33, 7,6 g) en forma de un sólido incoloro.
20 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,07 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45 (1H, m), 7,35-7,24 (3H, m), 7,20-7,16 (1H, m), 5,27 (2H, s), 4,79 (1H, t. J= 5,6 Hz), 4,29 (2H, t. J= 5,6 Hz), 3,75 (2H, dd, J = 5,2 Hz, J = 10,4 Hz), 2,26 (3H, s).
Etapa 2 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-sulfoniloxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina 25 (VIII-34)
Se disolvió 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-hidroxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-33, 7,6 g) en 150 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 4,19 ml de trietilamina y 2,33 ml de cloruro de metanosulfonilo, seguido de agitación durante 3,5 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en
30 agua, y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el filtrado se concentró. Se añadió acetato de etilo al residuo concentrado, este se dejó en reposo a temperatura ambiente, precipitó un cristal, y se diluyó con hexano, y el cristal se recogió por filtración para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-sulfoniloxietoxiimino)-2-butin1-il)quinazolina (VIII-34, 7,66 g) en forma de un cristal de color amarillo.
35 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,07 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 7,51-7,45 (1H, m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,21-7,17 (1H, m), 5,27 (2H, s), 4,58 (2H, t. J= 4,8 Hz), 4,54 (2H, t. J= 4,8 Hz), 3,24 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Fórmula Química 78
4-(3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenilamino)-6-(1-(2-sulfoniloxietoxiimi no)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-36)
5 El compuesto se sintetizó de acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa y la segunda etapa: RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,09 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40-7,35 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31 (2H, s), 4,57 (2H, s a), 4,55 (2H, s a), 3,24 (3H, s), 2,27 (3H, s).
10 Fórmula Química 79
4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)-6-(1-(2-sulfoniloxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-37)
15 El compuesto se sintetizó de acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa y la segunda etapa. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,20 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,41-7,36 (1H, m), 7,14-7,04 (3H, m), 5,72 (2H, s), 4,58 (2H, t. J= 5,4 Hz), 4,54 (2H, t. J= 5,4 Hz), 3,24 (3H, s), 2,26 (3H, s).
20 Etapa 3 Síntesis de 4-(3-cloro-4-3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-2-etilaminoetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-35)
Se disolvió 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-sulfoniloxietosiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-34, 100 mg) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron 160 mg de solución acuosa de etilamina al 70 %, seguido
25 de agitación a 60 ºC durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el residuo concentrado del filtrado se purificó por cromatografía (eluyendo con acetato de etilo) usando una columna de amino para obtener 4-(3-cloro-4-3fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-etilaminoetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-35, 53 mg) en forma de un sólido incoloro.
30 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,08 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51-7,45 (1H, m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,21-7,16 (1H, m), 5,27 (2H, s), 4,31 (2H, t. J= 5,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,61 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,26 (3H, s), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz).
En la aminación de la tercera etapa, puede usarse la amina que está disponible en el mercado o la amina que puede
35 sintetizarse de acuerdo con el método descrito en J. Syn. Org. Chem., Jpn., 2001, 59: 779-789, Tetrahedron Lett., 1995, 36: 6373-6374, Synlett, 1999: 1301-1303, Tetrahedron, 2002, 58: 6267-6276 o una sal de la misma.
Ejemplo 10
Fórmula Química 80
5 Etapa 1 Síntesis de 4-(3-Cloro-4-hidroxifenilamino)-6-yodoquinazolina (III-4)
De acuerdo con la misma manera que la de la primera etapa del Ejemplo 1 y usando 20,3 g de 4-cloro-6yodoquinazolina y 10 g de clorhidrato de 3-cloro-4-hidroxianilina, 4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6-yodoquinazolina (III-4, 26,6 g) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.
10 RMN de 1H(d6-DMSO, !): 11,4 (1H, s), 10,5 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (1H, s),
7,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 2 Síntesis de 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-yodoquinazolina (III-5)
5 Se disolvieron clorhidrato de 4-(3-cloro-4-3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-yodoquinazolina (III-4, 20 g), 13,3 g de cloruro de triisopropilsilano, y 12,6 g de imidazol en 200 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 200 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 200 ml de acetato de etilo para separar las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con 200 ml de acetato de etilo dos veces, y todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró, y el residuo se lavó con hexano-acetato de etilo (2: 1) para obtener 4-(3-cloro-4triisopropilsililoxifenilamino)-6-yodoquinazolina (III-5, 25,3 g) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,8 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 1,25-1,40 (3H, m), 1,11 (18H,
15 d, J =7,2 Hz).
Etapa 3 Síntesis de éster metílico del ácido 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (X-2)
A partir de 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-yodoquinazolina (III-5, 21,8 g), se obtuvo éster metílico del ácido 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (X-2, 20,4 g) en forma de un sólido de color amarillo de acuerdo de la misma manera que la de la primera etapa del Ejemplo de Referencia 1. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,2 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,96 (3H, s), 1,29-1,41 (3H, m), 1,11 (18H, d, J = 7,2 Hz).
25 (Etapa 4) Síntesis de metoximetilamida del ácido 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-4)
A partir de éster metílico del ácido 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (X-2, 10 g), se obtuvo metoximetilamida del ácido 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-4, 4,1 g) en forma de un sólido incoloro de acuerdo con la misma manera que la de la segunda etapa del Ejemplo de Referencia
1. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,0 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,97-8,08 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,707,75 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (3H, s), 3,35 (3H, s), 1,29-1,41 (3H, m), 1,11 (18H, d, J = 7,5 Hz).
35 (Etapa 5) Síntesis de 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-(1-oxo-2-butin-1-il)quinazolina (VII-20)
A partir de metoximetilamida del ácido 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-quinazolin-6-carboxílico (XI-4, 4,1 g), se obtuvo 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-(1-oxo-2-butin-1-il)quinazolina (VII-20, 1,3 g) en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo de la misma manera que la de la tercera etapa del Ejemplo de Referencia 1. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,3 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, s), 7,88 (1H, s, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,28 (3H, s), 1,29-1,41 (3H, m), 1,11 (18H, d, J = 6,9 Hz).
45 (Etapa 6) Síntesis de 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-Nmetilaminoetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-201)
A partir de 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-(1-oxo-2-butin-1-il)quinazolina (VII-20, 1,3 g), se obtuvo 4-(3cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilaminoetoxiimino)-2-butin-1-il) quinazolina (VIII-201, 1,1 g) en forma de un sólido de color amarillo de acuerdo con la misma manera que la de la segunda etapa del Ejemplo 2. ESI-MS (M/Z): (M+) = 666,71, (M+H) = 667,73
Etapa 7 Síntesis de 4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil aminoetoxiimino)-2-butin55 1-il)quinazolina (VIII-202)
Se disolvió 4-(3-cloro-4-triisopropilsililoxifenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilaminoetoxiimino)-2-butin1-il)quinazolina (VIII-201, 1,1 g) en 20 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 6,7 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano de 1 mol/l, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completarse la reacción, se añadieron 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo para separar las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con 10 ml de acetato de etilo dos veces, y todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró, y el residuo se lavó con hexano-acetato de etilo (1: 1) para obtener 4-(3cloro-4-hidroxi-fenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil aminoetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-202,
65 0,7 g) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,96 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,21
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,757,86 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,36 (2H, s a), 3,56 (2H, s a), 2,86 (3H, s a), 2,25 (3H, s a), 1,36 (9H, s).
(Etapa 8) Síntesis de 4-(3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)fenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N5 metilaminoetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-203)
Se disolvieron 4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilaminoetoxiimino)-2-butin-1il)quinazolina (VIII-202, 70 mg), 87 mg de bromhidrato de 3-bromometilpiridina, y 223 mg de carbonato de cesio en 1,1 ml de N,N-dimetilformamida-agua (10,1), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después 10 de completarse la reacción, se añadieron 5 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo para separar las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con 5 ml de acetato de etilo dos veces, y todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con hexano: acetato de etilo = 1: 1) para obtener 4-(3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)fenilamino)-6-(1-(2-(N
15 (terc-butoxicarbonil)-N-metilaminoetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-203, 70 mg) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,0 (1H, s a), 8,74 (1H, s a), 8,72 (1H, s a), 8,60 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s a), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6 Hz, J = 4,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,29 (2H, s), 4,37 (2H, s a), 3,56 (2H, s a), 2,86 (3H, s a),
20 2,25 (3H, s a), 1,36 (9H, s).
(Etapa 9) Síntesis de 4-(3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)fenilamino)-6-(1-(2-N-metilaminoetoxiimino)-2-butin-1il)quinazolina (VIII-204)
25 Partiendo de 4-(3-cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)fenilamino)-6-(1-(2-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilaminoetoxiimino)-2butin-1-il)quinazolina (VIII-203, 70 mg), y de acuerdo con la misma manera que la de la segunda etapa del Ejemplo 2, la reacción se realizó, y la purificación se realizó por recristalización en hexano-acetato de etilo para obtener 4-(3cloro-4-(piridin-3-ilmetoxi)fenilamino)-6-(1-(2-N-metilaminoetoxiimino)-2-butin-1-il) quinazolina (VIII-204, 7 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
30 10,3 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,42-8,65 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,98 (1H, s), 7,91 (1H, s a), 7,81 (1H, s a), 7,71 (1H, s a), 7,47 (1H, s a), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,30 (2H, s), 4,53 (2H, s a), 3,38 (2H, s a), 2,68 (3H, s), 2,26 (3H, s).
De acuerdo con la misma manera que la de los Ejemplos 7 a 10, se sintetizó el siguiente compuesto. 35 Fórmula Química 81
Tabla 15
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-2
9,92(1H, s), 8,65(1H, s a), 8,62(1H, s), 8,22(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,96(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,76(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70(1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 1,53-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,18 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,27(2H, s), 4,30(2H, t, J = 4,5 Hz), 2,64(2H, t, J = 4,5 Hz), 2,43(4H, s a), 2,35(3H, s), 1,53-1,47(4H, m), 1,40-1,36(2H, m).
VIII-3
9,92(1H, s), 8,62(1H, s a), 8,58(1H, s), 8,23(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,96(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,18(1H, t, J = 6,9 Hz), 5,27(2H, s), 4,26(2H, t, J = 4,5 Hz), 2,77(2H, t, J = 4,5 Hz), 2,55(4H, c, J = 5,4 Hz), 2,36(3H, s), 0,96(2H, t, J = 5,4 Hz)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-4
(sal mono-HCl) 11,4(1H, s a), 10,82(1H, s a), 9,07(1H, s), 8,82 (1H, s), 8,40(1H, d, J = 10,2 Hz), 7,94(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 7,45-7,52(1 H, m), 7,31-7,36(3H, m), 7,17-7,23(1H, m), 5,30(2H, s), 4,94(1H, m), 3,85(4H, m), 3,36-3,60(6H, m), 2,44(3H, s), 1,38(3H, d, J = 6,3 Hz)
VIII-5
9,93(1H, s), 8,62(1H, s a), 8,58(1H, s), 8,22(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,96(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70(1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,27(2H, s), 4,31(2H, t, J = 4,5 Hz), 2,78(2H, t, J = 4,5 Hz), 2,50(4H, a), 2,36(3H, s), 1,69(4H, a)
VIII-6
9,95(1H, s), 8,62(1H, s a), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,94(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,77(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,69(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,3 Hz), 5,28(2H, s), 4,32(2H, t, J = 4,2 Hz), 3,09(4H, da, J = 4,5 Hz), 3,05(4H, da, J = 4,5 Hz), 2,97-2,89(4H, m), 1,13(3H, t, J = 5,4 Hz)
VIII-7
9,95(1H, s), 8,61 (1H, s a), 8,58(1H, s), 8,20(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,94(1H, s a), 7,77(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,69(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,0 Hz), 5,27 (2H, s), 4,32(2H, t, J = 4,2 Hz), 3,59(4H, t, J = 3,3 Hz), 2,91(2H, c, J = 5,4 Hz), 2,68(2H, t, J = 4,2 Hz), 1,13(3H, t, J = 5,4 Hz)
Tabla 16
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-8
(mezcla E/Z) 8,61 (0,5H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,48 (0,5H, s), 8,25 (0,5H, s), 7,99 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,65-7,73 (2,5H, m), 7,50-7,55 (0,5H, m), 7,26-7,34 (3,5H, m), 7,16 (1H, d,t J = 7,9,2,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,29 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,15 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,50-3,55 (1H, m), 3,28-3,35 (2H, m), 3,20-3,28 (2H, m), 3,103,20 (2H, m), 2,99-3,07 (2H, m), 2,90-2,96 (1H, m), 2,87-2,95 (1H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz)
VIII-9
(mezcla E/Z) 8,58 (0,5H, s), 8,56 (0,5H, s), 8,44 (0,5H, s), 8,36 (0,5H, s), 7,99 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,65-7,73 (2,5H, m), 7,50-7,55 (0,5H, m), 7,26-7,34 (3,5H, m), 7,16 (1H, d,t J = 7,9,2,4 Hz), 5,24 (2H, s), 4,21 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,05 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,73 (1H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (1H, t, J = 7,2 Hz), 2,45-2,55 (2H, m), 2,30-2,35 (2H, m), 1,64-1,70 (2H, m), 1,50-1,58 (2H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz)
VIII-10
(mezcla E/Z) 10,09(1H, s, mayoritario), 10,00(1H, s, minoritario), 8,74(1H, s, mayoritario), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 9 Hz, mayoritario), 7,94-8,02(1H, m), 7,64-7,82(2H, m), 7,44-7,52(1H, m), 7,16-7,36(4H, m), 5,27 (2H, s), 4,32-4,43(2H, m), 3,56-3,62(4H, m), 2,66-2,74(2H, m), 2,34(3H, s, minoritario), 2,25(3H, s, mayoritario)
10,08(1H, s), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,4 Hz),
7,96(1H, s a), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68(1H, d, J = 9,6 Hz),
7,43-7,52(1H, m), 7,14-7,36(4H, m), 5,27(2H, s), 4,37(2H, t, J =
VIII-11
6,0 Hz), 2,80(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,25(3H, s), 1,69(4H, s a), 1,24
(4H, s a)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-12
(mezcla E/Z) 9,95(1H, s, mayoritario), 9,80(1H, s, minoritario), 8,65(1H, s, minoritario), 8,58(1H, s, mayoritario), 8,54(1H, s, mayoritario), 8,44(1H, s, minoritario), 7,99(1H, d, J = 1,5 Hz, minoritario), 7,91(1H, d, J = 1,8 Hz, mayoritario), 7,15-7,92(14H, m), 5,26(2H, s), 5,25(2H, s), 4,32(2H, d, J = 3,9 Hz, mayoritario), 4,27(2H, t, J = 4,2 Hz, minoritario), 2,82-3,06(10H, m)
VIII-13
(mezcla E/Z) 9,96(1H, s, mayoritario), 9,82(1H, s, minoritario), 8,64(1H, s, minoritario), 8,57(1H, s, mayoritario), 8,53(1H, s a, mayoritario), 8,44(1H, s a, minoritario), 7,99(1H, d, J = 2,7 Hz, minoritario), 7,90(1H, d, J = 2,4 Hz, mayoritario), 7,14-7,88(13H, m), 5,26(2H, s, mayoritario), 5,24(2H, s, minoritario), 4,32(2H, t, J = 5,7 Hz, mayoritario), 4,27(2H, t, J = 5,4 Hz, minoritario), 3,53-3,58(4H, m, mayoritario), 3,44-3,50(4H, m, minoritario), 2,56-2,70 (2H, m), 2,32-2,46(4H, m)
Tabla 17
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
9,99(1H, s), 8,65(s, 1H), 8,61(1H, s), 7,98(1H, s a), 7,90(1H, d,
J = 6,9 Hz), 7,87(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,70(1H, d, J = 6,3 Hz),
VIII-14
7,40-7,51(1H, m), 7,27-7,35(3H, m), 7,15-7,21(1H, m), 5,27 (2H, s), 4,38(2H, t, J = 3,9 Hz), 3,47-3,51(4H, m), 2,57-2,65(2H,
m), 2,33-2,40(4H, m)
VIII-15
9,94(1H, s), 8,63(1H, s), 8,58(1H, s), 8,23(1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,2 Hz), 7,96(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70(1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,28-7,35(3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,07-4,10(2H, m), 3,23(2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01-3,04(6H, m), 2,38(3H, s), 1,05(3H, d, J = 6,3 Hz)
VIII-16
9,94(1H, s), 8,62(1H, s), 8,58(1H, s), 8,25(1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,5 Hz), 7,95(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,76(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,28-7,35(3H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,39-4,45(1H, m), 3,25(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95-3,01(5H, m), 2,73-2,92(2H, m), 2,36(3H, s), 1,30(3H, d. J=6,3 Hz)
(sal di-HCl) 11,09(1 H, s a), 9,00(1H, s), 8,90(2H, s a), 8,75
(1H, s), 8,34(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,96(1H, d, J = 2,7 Hz),
7,85(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72(1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,45-
VIII-17
7,52(1 H, m), 7,31-7,35(3H, m), 7,17-7,22(1H, m), 5,29(2H, s),
4,49(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,67(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,49(2H, c, J =
6,9 Hz), 3,21-3,23(4H, m), 2,45(3H, s), 1,13(3H t, J = 6,9 Hz)
9,93(1H, s), 8,62(1H, s a), 8,58(1H, s), 8,22(1H, d, J = 6,9 Hz),
7,95(1H, s a), 7,76(1H, d, J = 6,0 Hz), 7,70(1H, d, J = 6,3 Hz),
VIII-18
7,50-7,45(1 H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,18(1H, t, J = 5,4 Hz), 5,27 (2H, s), 4,11-4,03(2H, m), 2,87-2,67(2H, m), 2,37(3H, s),
1,85-1,76(1 H, m), 1,73-1,59(2H, m), 1,48,1,39(1H, m)
VIII-19
(sal bis-trifluoroacetato) 11,40(1H, s), 9,10(2H, s), 8,89(1 H, s), 8,81 (1H, s), 8,42(1H, d, J = 6,0 Hz), 7,90-7,87(2H, m), 7,62(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,51-7,46(1H, m), 7,38-7,31(3H, m), 7,20(1H, t, J = 6,3 Hz), 5,32(2H, s), 4,48(2H, s a), 3,61-3,46(6H, m), 3,13 (3H, s), 2,97(2H, c, J = 5,7 Hz), 1,14(3H, t, J = 5,7 Hz).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-20
(sal bis-trifluoroacetato) 11,07(1H, s), 8,82(1H, s), 8,78(3H, s a), 8,37(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,89-7,86(2H, m), 7,64(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,51-7,46(1H, m), 7,36-7,32(3H, m), 7,20(1H, t, J = 6,3 Hz), 5,31(2H, s), 4,45(2H, s a). 2,97(2H, c, J = 5,4 Hz), 2,67 (3H, s a), 1,13(3H, t, J = 5,4 Hz).
Tabla 18 Tabla 19
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-21
(sal bis-trifluoroacetato) 11,03H, s), 8,81(1H, s), 8,78(1 H, s), 8,71(2H, s), 8,37(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,88-7,86(2H, m), 7,64(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,51-7,46(1H, m), 7,36-7,31(3H, m), 7,20(1H, t, J = 6,3 Hz), 5,31(2H, s), 4,46(2H, s a), 3,39(2H, s a), 3,10(1H, s a), 2,97(2H, c, J = 6,3 Hz), 2,06(2H, da, J = 8,4 Hz), 1,78(2H, da, J = 8,4 Hz), 1,37-1,04(9H, m).
9,95(1H, s), 8,61 (1H, s a), 8,58(1H, s), 8,19(1H, d, J = 6,3 Hz),
7,94(1H, s a), 7,77(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,69(1H, d, J = 6,6 Hz),
7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,0 Hz), 5,27
VIII-22
(2H, s), 4,14-4,07(2H, m), 3,43(1H, a), 2,95-2,82(4H, m), 1,86-
1,80(1H, m), 1,69(2H, m), 1,46(1H, m), 1,14(3H, t, J = 5,4 Hz)
VIII-23
(mezcla E/Z) 8,60 (0,5H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,47 (0,5H, s), 8,39 (0,5H, s), 7,96 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,93 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,88 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,65-7,73 (2,5H, m), 7,50-7,55 (0,5H, m), 7,26-7,34 (3,5H, m), 7,16 (1H, d,t J = 7,9,2,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,19 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,50-3,55 (1H, m), 3,22-3,30 (1H, m), 3,16-3,23 (1H, m), 2,96-3,03 (1H, m), 3,04 (1,5H, s), 2,90-2,95 (2H, m), 2,93 (1,5H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz)
VIII-24
(mezcla E/Z) 8,61 (0,5H, s), 8,59 (0,5H, s), 8,47 (0,5H, s), 8,41 (0,5H, s), 7,99 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,65-7,73 (2,5H, m), 7,50-7,55 (0,5H, m), 7,26-7,34 (3,5H, m), 7,16 (1H, d,t J = 7,9,2,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,29 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,13 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,50-3,55 (1H, m), 3,14-3,30 (1H, m), 2,96-3,04 (1H, m), 2,54 (1,5H, s), 2,49 (1,5H, s), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,2 Hz)
VIII-25
(mezcla E/Z) 8,61 (0,5H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,48 (0,5H, s), 8,31 (0,5H, s), 7,99 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,65-7,73 (2,5H, m), 7,50-7,55 (0,5H, m), 7,26-7,34 (3,5H, m), 7,16 (1H, d,t J = 7,9,2,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,29 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,15 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,50-3,55 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 3,10-3,14 (1H, m), 2,99 (1H, c, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H, c, J = 7,2 Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-26
(mezcla E/Z) 8,61 (0,5H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,48 (0,5H, s), 8,31 (0,5H, s), 7,99 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,94 (0,5H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (0,5H, d, J = 7,9 Hz), 7,65-7,73 (2,5H, m), 7,50-7,55 (0,5H, m), 7,26-7,34 (3,5H, m), 7,16 (1H, d,t J = 7,9,2,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,29 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,11 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,50-3,55 (1H, m), 3,14-3,17 (1H, m), 3,00-3,04 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,00-1,30 (6H, m), 1,23 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz)
10,10(1H, s), 8,76(1H, s), 8,60(1H, s), 8,25(1H, d, J = 8,7 Hz),
7,96(1H, s a), 7,82(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,0 Hz),
7,43-7,52(1 H, m), 7,14-7,36(4H, m), 5,28(2H, s), 4,43(2H, s a),
VIII-27
2,98(2H, s a), 2,54(3H, s), 2,27(3H, s a), 1,60(1H, s)
10,10(1H, s), 8,77(1H, s), 8,60(1H, s), 8,25(1H, d, J = 8,7 Hz),
7,95(1H, s a), 7,82(1H, d, J = 9,6 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,3 Hz),
7,43-7,52(1 H, m), 7,14-7,36(4H, m), 5,28(2H, s), 4,45(2H, s a),
VIII-28
2,91(2H, s a), 2,27(3H, s), 2,00(2H, s a), 1,73(2H, s a), 1,60
(1H, s a), 1,23(7H, s a)
VIII-29
(mezcla E/Z) 9,94(1H, s, mayoritario), 9,78(1H, s, minoritario), 8,62(1H, s, minoritario), 8,56(1H, s, mayoritario), 8,51(1H, s a, mayoritario), 8,42(1H, s a, minoritario), 7,12-7,53(14H, m), 5,24(2H, s,), 4,15-4,28(2H, m), 3,13-3-25(2H, m), 2,80-3,00(7H, m)
9,93(1H, s), 8,62(1H, s a), 8,58(1H, s), 8,22(1H, d, J = 6,3 Hz),
7,96(1H, d, J = 1,2 Hz), 7,76(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70(1H, d, J =
6,6 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,6
Hz), 5,27(2H, s), 4,23(1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz), 4,11 (1H,
VIII-30
dd, J = 8,1 Hz, J = 4,2 Hz), 2,98-2,93(1H, m), 2,59-2,54(1H, m),
2,36(6H, s), 2,17(1H, dd, J = 13 Hz, J = 6,6 Hz), 1,97-1,88(1H,
m), 1,71-1,54(3H, m)
VIII-31
9,92(1H, s), 8,62(1H, s a), 8,58(1H, s), 8,22(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,96(1H, s a), 7,76(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,70(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,50-7,45(1 H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,6 Hz), 5,27 (2H, s), 4,18( 1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 4,5 Hz), 4,06(1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 4,5 Hz), 3,43(1 H, t, J = 4,8 Hz), 3,24(3H, s), 3,08-2,99(2H, m), 2,88-2,81(1 H, m), 2,36(3H, s), 2,27(1H, dd, J = 13 Hz, J = 6,6 Hz), 1,93-1,84(1 H, m), 1,72-1,54(3H, m)
Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-40
10,08(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96(1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,19(1 H, t, J = 8,0 Hz), 5,27(2H, s), 4,04(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,08-3,05(1H, m), 2,22(3H, s), 1,04(3H, d, J = 6,4 Hz).
VIII-41
10,13-10,09(1H, m), 8,82(1H, s), 8,74(1H, s), 8,21(1H, d, J = 14,0 Hz), 7,69-7,62(1 H, m), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,18(1H, t, J = 8,2 Hz), 5,27(2H, s), 4,69(1H, s a), 4,254,21 (1H, m), 4,13-4,09(1H, m), 3,46-3,44(2H, m), 3,09(1H, t, J = 5,6 Hz), 2,26(3H, s)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-42
10,2(1 H, s), 8,78(1H, s), 8,59(1H, s), 8,24(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96(1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66-7,73(1H, m), 7,437,50 (1H, m), 7,23-7,36(3H, m), 7,15-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,31-4,48(2H, m), 3,07-3,15(2H, m), 2,27(3H, s)
VIII-43
10,10(1 H, s a), 8,75(1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,59(1H, s), 8,17(1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 7,96(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,80(1H, d, J = 12,0 Hz), 7,68(1H, dd, J = 3,6, 12,0 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,34-7,26(3H, m),7,22-7,15(1H, m), 5,27(2H, s), 4,94(2H, s), 3,71(3H, s), 2,27 (3H, s)
VIII-44
(CDCl3) 8,71 (1H, s), 8,53(1H, s), 8,39(1H, s), 8,23(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,88(1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,81(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57(1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,40-7,33(1H, m), 7,26-7,21(2H, m), 7,06-6,97(2H, m), 5,17(2H, s), 4,49(2H, t, J = 5,4 Hz), 3,40(2H, d, J = 6,0 Hz), 3,25(3H, s), 3,19-2,98(3H, m), 2,25(3H, s), 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz).
VIII-45
(sal di-HCl) 12,2(1 H, s), 9,61(2H, s a), 9,38(1H, s), 8,93(1H, s), 8,46(1H. d, J = 8,8 Hz), 8,03(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69(1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,30-7,36(3H, m), 7,15-7,23(1 H, m), 5,32(2H, s), 4,61(2H, s a), 3,65-3,70(2H, m), 3,45-3,56(5H, m), 3,12(3H, s), 2,28(3H, s)
VIII-46
10,07(1H, s a), 8,73(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, 6,6 Hz), 7,96(1H, s), 7,79(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,68(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,49-7,44(1H, m), 7,34-7,25(3H, m), 7,19-7,15(1H, m), 5,26 (2H, s), 4,31(2H. t. 4,5 Hz), 2,95(2H, t, 4,5 Hz), 2,25(3H, s), 2,16(1H, m), 0:36(2H, m), 0,25 (2H, m)
VIII-47
(sal di-HCl) 12,26(1H, s a), 9,36(1H, s), 8,91(1H, s), 8,45(1H, d, 6,6 Hz), 8,29(1H, m), 8,00(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,91(1H, s), 7,68 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,36-7,31(3H, m), 7,23-7,17(1H, m), 5,32(2H, s), 4,59(2H, m), 3,48(2H, m), 3,41 (2H, m), 3,10(2H, m), 2,28(3H, s), 1,82(3H, s)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-48
(sal di-HCl) 12,49(1H, s a), 9,43(1H, s), 8,93(1H, s), 8,43(1H, d, 6,6 Hz), 8,09(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,93(1H, s), 7,70(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,36-7,31(3H, m), 7,23-7,17 (1H, m), 5,32(2H, s), 4,61(2H, m), 4,24 (1H, m), 3,80(1H, m), 3,68(1H, m), 3,49(2H, m), 3,20 (1H, m), 3,05(1 H, m), 2,28(3H, s), 1,99(1H, m), 1,83(2H, m), 1,58(1H, m)
VIII-49
(sal di-HCl) 12,44(1H, s a), 9,41(1H, s), 8,92(1H, s), 8,43(1H, d, 6,6 Hz), 8,08(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,92(1H, s), 7,70(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,36-7,31(3H, m), 7,23-7,16 (1H, m), 5,31(2H, s), 4,61(2H, m), 4,24 (1H, m), 3,80(1H, m), 3,68(1H, m), 3,48(2H, m), 3,19 (1H, m), 3,05(1 H, m), 2,28(3H, s), 1,99(1H, m), 1,84(2H, m), 1,58(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-50
(sal di-HCl) 12,37(1H, s a), 9,41(1H, s), 8,91(1H, s), 8,41(1 H, d, 6,0 Hz), 8,04(1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,91H, s), 7,68 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,45(1H, m), 7,36-7,31(3H, m), 7,20-7,14(1H, m), 5,29(2H, s), 4,58(2H, m), 3,44(2H, m), 3,31(2H, m), 3,22(2H, m), 2,95(2H, m), 2,27-1,55 (9H, m)
VIII-51
(sal di-HCl) 10,07(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,20(1H, d, 6,6 Hz), 7,96(1H, s), 7,79(1H, d, J = 6,6 Hz) 7,69(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,66(1H, s), 7,49-7,43(1H, m), 7,34-7,24(3H, m), 7,19-7,15(1H, m), 5,26(2H, s), 4,32 (2H, m), 3,61 (1H, m), 2,93(2H, m), 2,61(2H, d, 4,5 Hz), 2,25(3H, s), 2,09(3H, m), 1,70(1H, m)
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,20(1H, d, 6,6
Hz), 7,96(1H, s), 7,79(1H, d, J = 6,6 Hz) 7,69(1H, d, J =
6,6 Hz); 7,66(1 H, s), 7,49-7,43(1H, m), 7,34-7,24(3H,
m), 7,19-7,15(1 H, m), 5,26(2H, s), 4,32(2H, m), 3,61
VIII-52
(1H, m), 2,93(2H, m), 2,61(2H, d, 4,5 Hz), 2,25(3H, s),
2,09(3H, m), 1,70(1H, m)
(sal di-HCl) 12,04(1H, s a), 9,26(1H, s), 8,91(1H, s),
8,45(1H, d, 10,5 Hz), 7,99(1H, d, 9,0 Hz), 7,91(1H, s),
7,67(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,53-7,45(1H, m), 7,37-7,31(3H,
VIII-53
m), 7,23-7,17(1H, m), 6,65(2H, s), 5,32(2H, s), 4,58(2H,
m), 4,23(2H, m), 3,50(2H, m), 3,30(2H, m), 2,28(3H, s)
(sal tri-HCl) 10,88(1H, s a), 9,68(1H, s a), 9,33(1H, s),
8,83(1H, s), 8,61 (1H, s a), 8,54(2H, d, J = 5,2 Hz), 8,00
(1H, d, J = 7,96 Hz), 7,95(1H, s), 7,71(1H, d, J = 8,4 Hz),
7,49-7,45(1H, m), 7,33(2H, d, J = 5,6 Hz), 7,24-7,17(1H,
VIII-54
m), 5,31(2H, s), 4,61(2H, s a), 2,91(2H, s a), 2,68(3H, s),
2,37-2,33(2H, m), 2,29(3H, s), 2,05-1,79(5H, m), 1,24
(2H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-55
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,31(1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96(1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,50-7,45 (3H, m), 7,18(1H, t, J = 6,4 Hz), 5,27(2H, s), 4,33-4,30(2H, m), 3,81(2H, d, J = 7,2 Hz), 2,93 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,67-2,65(1H, m), 2,33(3H, s), 1,76(2H, d, J = 11,6 Hz), 1,24-1,16(4H, m).
VIII-56
10,08(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 10,0 Hz), 7,80(1H, d, J = 10,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47(1H, t, J = 6,8 Hz), 7,35-7,17(4H, m), 5,27(2H, s), 3,29 (3H, s), 3,08-2,93(1H, m), 2,41(3H, s), 2,26(3H, s).
VIII-57
10,1(1 H, s), 8,75(1 H, s), 8,59(1 H, s), 8,22(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96(1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43-7,51(1H, m), 7,23-7,36(3H, m), 7,18(1H, t, J = 6,4 Hz), 5,27(2H, s), 4,33(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,30-3,33(2H, m), 2,98-3,05(2H, m), 2,25(3H, s)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-58
10,1(1 H, s), 8,75(1 H, s), 8,59(1 H, s), 8,23(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96(1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43-7,50(1H, m), 7,25-7,35(3H, m), 7,18(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,99-7,08(2H, m), 5,27(2H, s), 4,35(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,48-3,53(2H, m), 2,68(3H, d, J = 4,4 Hz), 2,26(3H, s)
VIII-59
(sal di-HCl) 11,83(1 H, s a), 9,02(1H, s), 8,93(1H, s), 8,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89(1 H, d, 8,7 Hz), 7,87(1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,62(1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 7,53-7,45(1H, m), 7,38-7,31(3H, m), 7,82-7,20(1H, m), 5,32(2H, s), 4,37(2H, m), 3,56-3,25(10H, m), 2,26(3H, s).
VIII-60
10,08(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76(1H, s), 7,81(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,47(1H, t, J = 7,2 Hz), 7,35-7,27(2H, m), 7,22-7,17(1H, m), 5,27(2H, s), 4,31-4,26(2H, m), 3,51-3,44 (2H, m), 2,93-2,88 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,63-2,59(1H, m), 2,26 (3H, s), 1,91-1,88(2H, m), 1,33-1,24(2H, m).
VIII-61
10,07(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,96(1H, s), 7,80(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48(1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 7,2 Hz), 7,34-7,27(3H, m), 7,18( 1H, t, J = 7,2 Hz), 5,27(2H, s), 4,32(2H, t, J = 6,8 Hz), 4,15(1H, s a), 3,72(1H, d, J = 12,8 Hz), 3,05(1H, t, J = 10,8 Hz), 2,94(1H, t, J = 5,6 Hz), 2,26(3H, s), 1,97(3H, s), 1,24(2H, s a).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-62
(sal di-HCl) 12,14(1 H, s a), 9,16-9,08(1H, m), 8,91(2H, s), 8,44(1H, d, J = 8,0 Hz), 8,91(2H, s), 8,44(1H, d, J = 8,0 Hz), 8,02(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91(1H, s), 7,68(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51-7,46(1 H, m), 7,37-7,31(2H, m), 7,21-7,18(1H, m), 5,32 (2H, s), 4,62(2H, s a), 3,44-3,38(2H, m), 3,32-3,21(2H, m), 3,08-3,07(1H, m), 2,99-2,91(1H, m), 2,28(3H, s), 2,08-2,02 (1H, m), 1,24-1,19(1H, m), 0,91(3H, d, J = 6,4 Hz).
10,08(1H, s), 8,75(1 H, s), 8,68(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,8
Hz), 7,79(1H, s), 7,80(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,70(1H, d, J =
8,8 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,18(1H, t, J =
VIII-63
8,8 Hz), 5,27(2H, s), 4,34(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,35-3,32(2H,
m), 2,92 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,65-2,61(1H, m), 2,26(3H, s),
1,75-1,70 (1H, s a), 0,84(3H, d, J = 5,6 Hz).
VIII-64
10,09(1H, s), 8,58(1H, s), 8,22(1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,8 Hz), 7,95(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,80(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68(1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 7,51-7,44 (1H, m), 7,35-7,16(4H, m), 3,22 (3H, s), 2,77(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,29(3H, s), 2,24 (3H, s).
VIII-65
10,09(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 7,96(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,68(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,35-7,26(3H, m), 7,19(1H, t, J = 8,1 Hz), 5,27(2H, s), 4,32(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23(3H, s), 2,85(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,87-2,59(4H, m), 2,24(3H, s), 0,98(3H, t, J = 7,2 Hz).
Compuesto Nº VIII-66 VIII-67 VIII-68
RB RMN de 1H (d6-DMSO) (sal di-HCl) 10,70(1H, s a), 9,92(1H, s a), 8,94(1H, s), 8,69 (1H, s), 8,30(1H, d, J = 12), 7,95-7,94(1H, m), 786(1H, d, J = 12), 7,71-7,68(1H, m), 7,52-7,44(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,22-7,15(1H, m), 5,40(1H, a), 5,30(2H, s), 4,74-4,60 (2H, m), 3,83-3,75(2H, m), 3,70-3,55(2H, m), 2,92(3H, s), 2,28(3H, s) 10,09(1H, s), 8,75(1 H, s), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51-7,34 (1H, m), 7,34-7,26(2H, m), 7,21-7,16 (1H, m), 5,27(2H, s), 4,34(2H, t, J = 6,3 Hz), 2,96(2H, t,, J = 6,9 Hz), 2,56(3H, s), 2,26(3H, s). 10,4(1H, s), 9,06(1H, s), 8,59(1H, s), 8,30(1H, d J=8 Hz), 8,01(1H, s), 7,81(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44-7,50(1H, m), 7,24-7,36(3H, m), 7,18(1H, t, J = 7,2 Hz), 5,27(2H, s), 4,21-4,36(4H, m), 3,98-4,04(1H, m), 2,25(3H, s)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-69
(sal di-HCl) 9,37(1 H, s), 8,91(1H, s), 8,42(1H, d, 7,8 Hz), 8,00(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,92(1H, s), 7,69(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,36-7,31(3H, m), 7,22-7,17(1H, m), 5,32(2H, s), 4,75-4,60(2H, m), 3,85-3,10(7H, m), 2,27 (3H, s), 2,15-1,74(4H, m)
VIII-70
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s a), 8,59(1H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98-7,96(2H, m), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, d J=8,8 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,20-7,16(1H, m), 5,27 (2H, s), 4,37(2H, t, J = 5,6 Hz), 4,16 (1H, s a), 2,79-2,66(4H, m), 2,46-2,42(3H, m), 2,25(3H, s), 2,06(1H, s a), 1,78(3H, s), 1,56-1,51(1H, m).
VIII-71
(sal di-HCl) 9,29(1H, m), 8,91(1H, s), 8,42 (1H, m), 7,99 (1H, d, 8,7 Hz), 7,92(1H, s), 7,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,53-7,45(1H, m), 7,37-7,31 (3H, m), 7,23-7,17(1H, m), 6,68(2H, s a), 5,32(2H, s), 5,11(1H, m), 4,66(3H, m), 3,72-3,70( 5H, m), 3,51(1H, m), 3,26(2H, m), 2,28(3H, s)
VIII-72
10,08(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,56(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93(1H, s), 7,79(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67-7,65 (1H, m), 7,50-7,40(1H, m), 7,33-7,24 (2H, m), 7,20-7,12 (1H, m), 5,25(2H, s), 4,36-4,30 (1H, m), 4,22-4,17(1H, m), 4,08-3,92(2H, m), 2,98(2H, s a), 2,24(3H, s), 2,00-1,90(1H, m), 1,80-1,70(2H, m), 1,62-1,52(1H, m)
VIII-73
10,08(1H, s a), 8,80(1H, s), 8,57(1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97(1H, s), 7,79(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71-7,68 (1H, m), 7,46(1H, dd, J = 8,0, J = 14,4), 7,34-7,25(2H, m), 7,19-7,15 (1H, m), 5,26(2H, s), 4,22-4,20(2H, m), 2,98-2,84(2H, m), 2,25(2H, s), 1,92-1,82(1H, m), 1,79-1,62(2H, m), 1,54-1,45(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-74
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95(1H, s), 7,79(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69-7,67 (1H, m), 7,47(1H, dd, J = 8,4, J = 15,2), 7,34-7,26(2H, m), 7,19-7,15 (1H, m), 5,26(2H, s), 4,23-4,13(2H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,0), 3,23(3H, s), 3,11-3,03(2H, m), 2,91-2,86 (1H, m), 2,53-2,47(1H, m), 2,30-2,24(1H, m). 2,24(3H, s), 1,90-1,83(1 H, m), 1,72-1,67(2H, m), 1,59-1,53(1H, m).
VIII-75
10,07(1H, s), 8,73(1H, s), 8,57(1H, s), 8,20(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95-7,94(1H, m), 7,79(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68-7,63(1 H, m), 7,46(1H, dd, J = 8,0, J = 14,0), 7,33-7,25 (2H, m), 7,19-7,14 (1H, m), 5,26(2H, s), 4,27-4,18(2H, m), 2,952,92(1 H, m), 2,62-2,57(1H, m), 2,41(3H, s), 2,23 (3H, s), 2,19-2,15(1H, m), 1,96-1,87 (1H, m), 1,74-1,61 (2H, m), 1,59-1,53(1 H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-76
10,09(1H, s a), 8,76(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58(1H, s), 8,22(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 7,96(1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,87-7,78(2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz). 7,52-7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,22-7,16(1H, m), 5,27(2H, s), 4,57-4,49(1H, m), 4,35-4,27(2H, m), 3,77-3,71(1H, m), 2,26(3H, s), 1,36(3H, d, J = 6,3 Hz).
10,08(1H, s a), 8,75(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58(1H, s), 8,22(1H,
dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz). 7,96(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80(1H, d,
J = 9,0 Hz), 7,76(1 H, dd, J = 2,4 Hz, J = 9,0 Hz), 7,51-7,44(1
VIII-77
H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,21-7,15(1 H, m), 5,26(2H, s), 4,85-
4,76(1H, m), 4,39(1H, dd, J = 5,7 Hz, J = 11,4 Hz), 4,30(1 H,
dd, J = 4,5 Hz, J = 11,4 Hz). 4,11-4,07 (1H, m), 2,25(3H, s),
1,40(3H, d, J = 6,6 Hz).
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, 9,0 Hz),
7,97 (1H, s), 7,82-7,78(2H, m), 7,69(1H, d, 9,0 Hz), 7,51-
VIII-78
7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,22-7,15(1H, m), 5,27(2H, s), 4,24(2H, d, 4,8 Hz), 3,91 (1H, m), 2,31-2,06(6H, m), 1,95
1,87(1 H, m)
VIII-79
10,09(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s), 7,91-7,89(1H, m), 7,80(1H. d, J = 8,4 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51-7,45(1 H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,20-7,17(1H, m), 5,27(2H, s), 4,26-4,06(3H, m), 3,46(1H, t, J = 6,8 Hz), 3,02-2,98 (1H, m), 2,58(1 H, dd, J = 12,0 Hz, J = 5,6 Hz), 2,26(3H, s), 2,20-2,10 (1H, m), 1,77(3H, m), 1,38-1,31(1H, m).
VIII-80
10,3(1 H, s), 8,95(1H, s), 8,57(1H, s), 8,22(1H, d, J = 9,6), 8,01(1H, s), 7,80-7,73(2H, m), 7,47-7,41(1H, m), 7,34-7,25(2H, m), 7,20-7,12(1H, m), 5,37(1H, a), 5,26(2H, s), 5,10(1H, s a), 3,78-3,48(5H, m), 2,46-2,35(1H, m), 2,26(3H, s), 2,05-1,96(1H, m).
VIII-81
10,45(1H, s), 8,92(1H, s), 8,65(1H, s), 8,31(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, s), 7,77(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,51-7,45 (1H, m), 7,35-7,28(2H, m), 7,19(1H, t, J = 8,4 Hz), 5,28(2H, s), 4,56-4,47(3H, m), 4,15(1H, s a), 3,60(1H, s a), 3,12(1H, s a), 2,28 (3H, s), 2,09(1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 6,0 Hz), 1,862-1,81(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-82
10,08(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51-7,45 (1H, m), 7,35-7,27(m, 3H), 7,20-7,17(1H, m), 5,27(2H, s), 4,67 (1H, s a), 4,29-4,19(3H, m), 3,45-4,40(1H, m), 2,88(1H, dd, J = 11,2 Hz, J = 5,6 Hz), 2,70(1 H. dd, J = 11,0, J = 3,6 Hz), 2,27(3H, s), 2,10-2,02(1H, m), 1,46-1,39(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-83
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, 8,7 Hz), 7,97 (1H, s), 7,82-7,78(2H, m), 7,69(1H, d, 9,0 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,22-7,15(1H, m), 5,27(2H, s), 4,24(2H, d, 4,8 Hz), 3,91(1 H, m), 2,31-2,06(6H, m), 1,95-1,87(1H, m)
VIII-84
10,35(1H, s), 9,08(1H, s), 8,60(1H, s), 8,40(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09(1H, s), 7,83-7,82(2H, m), 7,49-7,47(1H, m), 7,33-7,19(4H, m), 5,27(2H, s), 4,43-4,16(4H, m), 3,01-2,98(2H,. M), 2,28(3H, s), 1,92(2H, s a), 1,83(3H, s).
VIII-85
10,1(1H, s a), 8,82(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8), 7,98 (1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,4), 7,72-7,70(1H, m), 7,50-7,44(1H, m), 7,34-7,26(3H, m), 7,20-7,15(1H, m), 5,26(2H, s), 4,22(2H, s), 3,57(1H, a), 2,96-2,89(2H, m), 2,26(3H, s), 1,98-1,62(3H, m), 1,58-1,45(1 H, m).
VIII-86
10,07(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,57(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95(1H, s), 7,79(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71-7,68(1H, m), 7,50-7,44 (1H, m), 7,34-7,26(2H, m), 7,19-7,15(1H, m), 5,26(2H, s), 4,22-4,20(2H, m), 3,03-2,95(2H, m), 2,26(3H, s), 2,02-1,93(1H, m), 1,80-1,73(2H, m), 1,62-1,56(1H, m)
VIII-87
10,0(1H, s a), 8,73(1H, s), 8,57(1H, s), 8,19(1H, d, J = 9,2), 7,95 (1H, s), 7,79(1H, d, J = 8,8), 7,69-7,67(1H, m), 7,50-7,44(1H, m), 7,34-7,26(3H, m), 7,20-7,16(1H, m), 5,26(2H, s), 4,24-4,17(2H, m), 3,77(1H, d, J = 17,2), 3,58(1H, s), 3,50(1H, d, J = 17,6), 3,223,12(1 H, m), 3,10-3,00(1H, m), 2,58-2,52(1H, m), 2,23(3H, s), 1,98-1,89(1H, m), 1,77-1,70(2H, m), 1,59-1,52(1H, m).
VIII-88
10,8(1H, s), 8,98(1H, s), 8,58(1H, s), 8,20-8,16(2H, m), 7,91-7,88(1H, m), 7,80(1H, d, J = 7,6), 7,50-7,44(1H, m), 7,34-7,30(2H, m), 7,23(1H, d, J = 8,8), 7,20-7,15(1H, m), 5,26 (2H, s), 4,23-4,41(2H, m), 3,76(1H, d, J = 16,4), 3,52(1H, d, J = 16,4), 3,61-3,52(1 H, m), 3,45-3,36(1H, m), 2,91-2,85(1H, m), 2,25(3H, s), 2,09-2,02(1H, m), 1,91-1,79(2H, m), 1,73-1,66(1H, m).
VIII-89
10,87(1H, s), 8,97(1H, s), 8,58(1H, s), 8,20-8,15(2H, m), 7,91-7,88(1H, m), 7,80(1H, d, J = 8,8), 7,50-7,44(1H, m), 7,34-7,30(2H, m), 7,23(1H, d, J = 8,8), 7,20-7,15(1H, m), 5,26 (2H, s), 4,22-4,41(2H, m), 3,76(1H, d, J = 16,4), 3,52(H, d, J = 16,4), 3,61-3,52(1 H, m), 3,45-3,36(1H, m), 2,91-2,85(1H, m), 2,25(3H, s), 2,09-2,02(1H, m), 1,91-1,79(2H, m), 1,73-1,66(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-90
10,0(1H, s), 8,72(1 H, s), 8,56(1H, s), 8,21-8,19(1H, m), 7,93(1H, s), 7,80-7,78(1H, m), 7,67-7,65(1H, m), 7,49-7,42(1H, m), 7,33-7,25(3H, m), 7,19-7,14(1H, m), 5,26(2H, s), 4,40(1H, s a), 4,27-4,19(1H, m), 4,16-4,09(1H, m), 3,10-2,94(2H, m), 2,90-2,80(1H, m), 2,23(3H, s), 1,93-1,82(1H, m), 1,75-1,62(2H, m), 1,61-1,52(1 H, m).
VIII-91
10,08(1H, s), 8,74(1H, s), 8,56(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,93(1H, s), 7,89(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68-7,63(1H, m), 7,46(1H, dd, J = 8,0, J = 14:0), 7,33-7,24(2H, m), 7,19-7,14(1H, m), 5,25 (2H, s), 4,27-4,18(2H, m), 2,95-2,92(1H, m), 2,62-2,57(1 H, m), 2,41(3H, s), 2,23(3H, s), 2,46-2,39(1H, m), 2,04-1,95(1 H, m), 1,78-1,73(2H, m), 1,65-1,56(1H, m)
10,0(1H, s), 8,72(1H, s), 8,57(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,4), 7,94
(1H, s), 7,79(1H, d, J = 8,8), 7,68-7,66(1H, m), 7,49-7,44(1H, m),
VIII-92
7,34-7,25(3H, m), 7,19-7,15(1H, m), 5,26(2H, s), 4,93(1H, s a), 3,02(1H, d, J = 10,7), 2,25(3H, s), 2,09-2,01(1H, m), 1,77-1,70
(1H, m)
VIII-93
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s a), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,96(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69(1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,20-7,17(1H, m), 5,27(2H, s), 4,40(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,56(2H, t, J = 8,0 Hz), 2,85(2H, t, J = 8,4 Hz), 2,69(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,25(3H, s), 1,04(6H, d, J = 5,6 Hz).
VIII-94
10,07(1H, s a), 8,74(1H, s a), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72(1H, s a), 7,69 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,21-7,16( 1H, m), 5,27(2H, s), 4,41(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,17 (2H, s a), 3,10(2H, s), 2,80(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,70(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,26(3H, s).
VIII-95
10,27(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,23-8,21(1H, m), 7,95 (1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,8), 7,69-7,67(1H, m), 7,50-7,44(1H, m), 7,34-7,26(2H, m), 7,20,7,16(1H, m), 5,27(2H, s), 4,39(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,18(8H, s a), 2,96(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,55(3H, s)
10,1(1H, s), 8,79(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8 Hz), 7,96
(1H, s), 7,79(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44
7,50 (1H, m), 7,24-7,36 (3H, m), 7,18(1H, t, J = 7,2 Hz), 5,27(2H,
VIII-96
s), 4,37 (2H, t, J = 10 Hz), 3,29-3,34(2H, m), 2,70(2H, t, J = 6,4
Hz), 2,26-2,35(4H, m), 2,25(3H, s), 2,14(3H, s)
10,1(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz),
7,96 (1H, s), 7,80(1H, s), 7,69(1H, s), 7,42-7,50(1H, m), 7,13
7,36 (4H, m), 5,27(2H, s), 4,52(1H, s), 4,36(2H, s a), 3,40-
VIII-97
3,50(1H, s a), 2,80(2H, s a), 2,69(2H, s a), 2,10-2,27(5H, m),
1,69(2H, s a), 1,40(2H, s a)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-98
8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96(1H, s), 7,79(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,68(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,48(1H, dd, J = 5,8 Hz, J = 7,2 Hz), 7,35-7,26(3H, m), 7,18(1H, t, J = 9,2 Hz), 5,27(2H, s), 4,36(2H, t, J = 9,2 Hz), 3,38(1H, dd, J = 5,8 Hz, J = 7,2 Hz), 2,86(2H, d, J = 11,6 Hz), 2,68(2H, t, J = 6,0 Hz). 2,25(3H, s), 2,06(2H, t, J = 11,2 Hz), 1,66(2H, d, J = 11,7 Hz), 1,09(2H, t, J = 7,2 Hz).
VIII-99
10,1(1 H, s a), 8,78 (1H, s a), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97(1H, s), 7,81(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70(1H, d, J = 6,4 Hz), 7,49-7,45(1H, m), 5,27 (2H, s), 4,49-4,12(2H, m), 3,41-3,38(1H, m), 2,82-2,65(2H, m), 2,25(3H, s), 1,79 (3H, s), 1,09(2H, t, J = 7,2 Hz).
VIII-100
10,07(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 9,2 Hz), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96(1H, s), 7,80(1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,68(1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,04(1H, t, J = 6,0 Hz), 5,20(2H, s), 4,30(2H, s a), 3,10(1H, s a), 2,91(3H, s), 2,63(2H, d, J = 2,4 Hz), 2,55(3H, s), 2,03-1,99(2H, m), 1,77(2H, d, J = 22,0 Hz), 1,48-1,38(2H, m), 1,24(2H, s a).
10,09(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,58(1H, s), 8,20(1H, d, J = 8,7
Hz), 7,95(1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,80(1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,68
(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m),
VIII-101
7,21-7,16(1 H, m), 5,27(2H, s), 4,20-4,09(2H, m), 3,79(1H,
dd, J = 2,7 Hz, J = 10,8 Hz), 3,68-3,64(1H, m), 3,13-
3,08(1H, m), 2,82-2,71(3H, m), 2,26(3H, s).
10,11(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,57(1H, s), 8,22-8,19(1 H, m),
7,96(1H, m), 7,80(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69-7,66(1H, m),
7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,21-7,16(1H, m),
VIII-102
5,27(2H, s), 4,20-4,09(2H, m), 3,79(1H, dd, J = 3,0 Hz, J =
10,8 Hz), 3,68-3,64(1H, m), 3,25-3,18(1H, m), 3,13-3,05
(1H, m), 2,82-2,71(2H, m), 2,26(3H, s).
10,09(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, 9,0
Hz), 7,96(1H, s), 7,79(1H, d, J = 9,0 Hz) 7,68(1H, d, J = 9,0
VIII-103
Hz), 7,49-7,44(1H, m), 7,34-7,22 (3H, m), 7,19-7,15 (1H, m), 5,27(2H, s), 4,11(2H, d, J = 4,8 Hz), 2,95-2,50(6H, m),
2,34-2,26(4H, m)
VIII-104
10,07(1H, s), 8,75(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58(1H, s), 8,22(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,96(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,3 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,21-7,15(1H, m), 5,27(2H, s), 4,35 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 11,7 Hz), 4,24(1H, dd, J = 3,9 Hz, J = 11,7 Hz), 4,12(1H, d, J = 17,4 Hz), 3,90-3,76(3H, m), 3,50 (1H, dt, J = 2,4 Hz, J = 11,1 Hz), 2,83-2,71(2H, m), 2,26(3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-105
10,09(1H, s a), 8,73(1H, s), 8,58(1H, s), 8,20(1H, d, 7,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,79(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,51-7,42 (1H. m), 7,35-7,25(3H, m), 7,22-7,16(1H, m), 5,27(2H, s), 4,31 (2H, d, 4,5 Hz), 2,95-2,53(5H, m), 2,34-2,10(5H, m)
VIII-106
10,1(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43-7,52 (1H, m), 7,15-7,37(4H, m), 5,27(2H, s), 4,23-4,29(1 H, m), 4,114,17(1 H, m), 3,69(1H, d, J = 12 Hz), 3,37-3,45(1H, m), 3,23-3,32(1H, m), 2,66-2,80(3H, m), 2,28-2,40(1H, m), 2,26(3H, s), 1,16(3H, d, J = 6 Hz)
VIII-107
10,1(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,69(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43-7,52 (1H, m), 7,15-7,37(4H, m), 5,27(2H, s), 4,23-4,29(1 H, m), 4,114,17(1 H, m), 3,69(1H, d, J = 12 Hz), 3,37-3,45(1H, m), 3,23-3,32(1H, m), 2,66-2,80(3H, m), 2,28-2,40(1H, m), 2,26(3H, s), 1,16(3H, d, J = 6 Hz)
VIII-108
10,09(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, 10,5 Hz), 7,96 (1H, s), 7,80(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,52-7,44 (1H, m), 7,35-7,25(3H, m), 7,22-7,16(1H, m), 5,27(2H, s), 4,44 (1H, m), 4,18(1H, m), 2,80-2,60(4H, m), 2,32-2,00(12H, m)
VIII-109
10,1(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, , s), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66-7,70(1H, m), 7,43-7,50(1H, m), 7,15-7,36(4H, m), 5,72(2H, s), 4,10-4,27(2H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 3,45-3,55(1H, m), 2,85(1H, d, J = 10 Hz), 2,74(1H, d, J = 11 Hz), 2,37(1H, t, J = 11 Hz), 2,26(4H, s a), 1,03(3H, d, J = 6,4 Hz).
VIII-110
10,1(1H, s), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68(1H, s, J = 9,6 Hz), 7,42-7,52 (1H, m), 7,14-7,37(4H, m), 5,27(2H, s), 4,38-4,55(2H, m), 3,80-4,05(2H, m), 2,75-2,85(2H, m), 2,65-2,72(1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,26(3H, s), 1,06(3H, d, J = 5 Hz)
VIII-111
10,08(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,20(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 0,9Hhz), 7,83-7,72(2H, m), 7,10(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,51-7,44(1 H, m), 7,34-7,26(3H, m), 7,22-7,16(1H, m), 5,27(2H, s), 4,32(2H, m), 3,65(1H, m), 3,17(2H, s), 3,10-2,84(3H, m), 2,26(3H, s).
VIII-112
(sal di-HCl) 12,03(1H, s a), 8,93(1H, s), 8,46(1H, d, J = 9,0 Hz), 8,02(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68-7,67(1 H, m9, 7,52-7,36(1H, m), 7,35-7,31(3H, m), 7,23-7,19(1H, m), 5,31(2H, s), 4,58(2H, m), 4,33(1H, s a), 3,99-3,23(12H, m), 2,29(3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-113
10,09(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,20(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,51-7-44(1H, m), 7,36-7,16(4H, m). 5,27(2H, s), 4,15 (2H, m), 3,07(1H, m), 2,87-2,55(4H, m), 2,26(3H. s),2,15(3H, s), 1,90(1H, m), 1,71(1H, m).
VIII-114
(sal di-HCl) 11,65(1 H, s a), 9,46-9,35(2H, m), 9,04(1H, s), 8,88(1H, s), 7,95(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,66-7,62(1H, m), 7,52,7,45(1 H, m), 7,36-7,31(3H, m), 7,23-7,17(1H, m), 5,31(2H, s), 4,35-4,34(2H, m), 4,24-4,21(1H, m), 4,04-3,98(1H, m), 3,85-3,77 (1H, m), 3,05-2,85(3H, m), 2,28(3H, s).
VIII-115
10,1(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,96
(1H, s), 7,80(1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,66-7,70 (1H, m), 7,43-7,50(1H,
VIII-116
m), 7,15-7,36(4H, m), 5,72(2H, s), 4,10-4,27(2H, m), 3,75-3,82(1H, m), 3,45-3,55(1H, m), 2,85(1H, d, J = 10 Hz), 2,74(1H, d, J = 11
Hz), 2,37 (1H, t, J = 11 Hz), 2,26(4H, s a), 1,03(3H, d, J = 6,4 Hz).
10,1(1H, s), 8,74(1H, s), 8,58(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96
(1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68(1H, s, J = 9,6 Hz), 7,42
VIII-117
7,52(1H, m), 7,14-7,37(4H, m), 5,27(2H, s), 4,38-4,55(2H, m), 3,80-4,05(2H, m), 2,75-2,85(2H, m), 2,65-2,72(1H, m), 2,30-2,40(1H, m),
2,26(3H, s), 1,06(3H, d. J=5 Hz)
10,10(1H, s), 8,76(1H, s), 8,59(1H, s), 8,22(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,81(2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69(1H, dd, J = 2,1 Hz,
VIII-118
J = 8,7 Hz), 7,44-7,52(1H, m), 7,27-7,35(2H, m), 7,16-7,22(1H, m), 5,27(2H, s), 4,20-4,35(2H, m), 3,84-3,98(1H, m), 2,85-3,15(6H, m),
2,28(3H, m).
(sal di-HCl) 9,14(1H, s), 8,91(1H, s), 8,61-8,55(1H, m), 8,41(1H, d, J
= 9,0 Hz). 8,22(1H, d, J = 9,0 Hz), 8,00-7,97(1H, m), 7,91(1H, s),
VIII-119
7,66(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,52-7,45(1H, m), 7,37-7,30(3H, m), 7,23-7,17(1H, m), 5,32(2H, s), 4,40(2H, m), 4,18(1H, m), 3,65-3,20 (4H,
m), 2,287(3H, s)
10,1(1H, s), 8,71(1H, s), 8,59(1H, s), 8,16(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98
(1H, s), 7,80(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,44-
7,51(1H, m), 7,14-7,36(4H, m), 5,27(2H, s), 4,31(2H, t, J = 5,6 Hz),
VIII-120
2,85(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,35(3H, s), 1,70-1,78(1H, m), 1,02-1,07(2H,
m), 0,90-0,95(2H, m)
Tabla 31 Fórmula Química 82 [Tabla 32] Tabla 33
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-121
10,1(1 H, s), 8,82(1H, s), 8,61 (1H, s), 8,27(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,97(1H, s), 7,84(1H, d, J = 9,6 Hz), 7,70(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,43-7,51(1H, m), 7,25-7,36(3H, m), 7,15-7,22(1H, m), 5,62(1H, s), 5,72(2H, s), 4,49-4,55(4H, m), 3,29-3,40(2H, m), 2,66(3H s)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
10,05(1H, s), 8,76(1H, s), 8,60(1H, s), 8,20(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,97
(1H, s), 7,82(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,53-
7,45(1H, m), 7,37-7,27(3H, m), 7,19(1H, t, J = 8,4 Hz), 5,63(1H, t, J =
VIII-122
5,2 Hz), 5,27(2H, s), 4,70(2H, d, J = 5,2 Hz), 4,40(2H, t, J = 6,0 Hz),
2,81(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,53(4H, s a), 1,68(4H, s a).
10,02 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,60(1H, s), 8,22(1H, d, J = 9,3 Hz), 8,00
(1H, s), 7,83(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73(1H, d, J = 9,6 Hz), 7,51-
7,44(1H, m), 7,35-7,29(2H, m), 7,22-7,16(1H, m), 5,2782H, s),
VIII-123
4,53(2H, s), 3,40(5H, s a), 2,51(5H, s a).
10,13(1H, s), 8,80(1H, s), 8,61(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99
(1H, s), 7,83(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51-
7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1H, t, J = 8,4 Hz), 5,27(2H, s),
VIII-124
4,53(2H, s), 4,46(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,93(2H, s a), 2,65(4H, s a),
1,72(4H, s a).
10,09(1H, s), 8,76(1H, s a), 8,59(1H, s), 8,19(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,96
(1H, s a), 7,82(1H,d, J = 8,7 Hz), 7,67(1H, d a, J = 7,5 Hz), 7,51-
7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,21-7,16(1H, m), 5,27(2H, s),
VIII-125
4,52(2H, s), 4,23(1 H, dd, J = 5,7 Hz, J = 10,8 Hz), 4,17(1H, dd, J =
6,3 Hz, J = 10,8 Hz), 3,79(1H, dd, J = 3,0 Hz, J = 10,8 Hz), 3,65(1H,
d a, J = 7,8 Hz), 3,40(3H, s), 3,27-3,20(1H, m), 3,13-3,04(1H, m).
VIII-126
10,10(1H, s a), 8,76(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,59(1H, s), 8,19(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 7,96(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,83(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,71-7,64(1H, m), 7,52-7,44(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 5,27(2H, s), 4,53(2H, s), 4,23(1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 11,4 Hz), 4,17(1 H, dd, J = 6,3 Hz, J = 10,8 Hz), 3,80(1H, dd, J = 3,0 Hz, J = 10,8 Hz), 3,68-3,64(1H, m), 3,12-3,07(1H, m), 2,82-2,70(2H, m).
VIII-127
10,1(1H, s), 8,76(1H, s), 8,59(1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,20(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98(1H, s), 7,81(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44-7,51 (1H, m), 7,15-7,37(4H, m), 5,27(2H, s), 4,34(2H, t, J = 6 Hz), 2,86(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,61(2H, t, J = 7,2 Hz), 2,36(3H, s), 1,67(2H, c, J = 7,2 Hz), 1,05(3H, t, J = 7,2 Hz)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
10,0(1H, s), 8,74(1H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,21(1H, d, J =
8,8), 7,96(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,79(1H, d, J = 8,8),
7,68-7,66(1H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1 H, m),
7,27(1H, d, J = 8,8), 5,30(2H, s), 4,61-4,60(1H, m), 4,37
VIII-128
4,35 (2H, m), 3,52-3,38(1H, m), 2,93-2,92(1H, m), 2,76-
2,66(2H, m), 2,24(3H, s), 2,00-1,95(1H, m), 1,89-1,84(1
H, m), 1,79-1,77(1H, m), 1,62-1,59 (1H, m), 1,45-1,36(1H,
m), 1,10-1,02(1H, m).
VIII-129
10,09(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,21(1H, d, J = 9,2 Hz), 8,07(1 H, s), 7,89(1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,37(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,28(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,60(2H, d J=6,0 Hz), 2,27(3H, s), 0,89(3H, d, J = 7,6 Hz).
(sal tri-HCl) 12,58(1H, s), 9,44(1H, s), 9,33(1H, s a), 9,09
(1H, s a), 8,95(1H, s), 8,78(1H, d, J = 4,4 Hz), 8,46(1H, d,
J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, t, J = 6,8 Hz), 8,09(1H, d, J = 8,4
VIII-130
Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86(1H, d, J = 8,0 Hz),
7,72-7,67 (2H, m), 7,39(1 H, d, J = 9,2 Hz), 5,51(2H, s),
4,61 (2H, s a), 3,61-3,47(5H, m), 2,28(3H, s), 1,28(3H, d,
J = 6,4 Hz).
VIII-131
10,0(1H, s), 8,74(1H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,20(1H, d, J = 8,8), 7,97(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,79(1H, d, J = 8,4), 7,69-7,67(1H, m), 7,58(1H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1H, m), 7,27(1H, d, J = 9,2), 5,30(2H, s), 4,24-4,23(2H, m), 3,44-3,34(2H, m), 2,97-2,92(1H, m), 2,38(3H, s), 2,26 (3H, s).
VIII-132
10,08(1H, s), 8,98(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,23(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98(1H, s), 7,89(1H, t, J = 7,2 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,59(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,37(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,33(2H, t J=4,8 Hz), 3,26(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03(5H, s a), 2,94(2H, s a), 2,26(3H, s).
VIII-133
10,0(1H, s), 8,74(1H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,21(1H, d, J = 8,0), 7,97(1H, m), 7,90-7,86(1H, m), 7,80(1H, d, J = 8,8), 7,69-7,67(1H, m), 7,59(1H, d, J = 8,0), 7,38-7,35 (1H, m), 7,28(1H, d, J = 9,2), 5,30(2H, s), 4,32-4,29(2H, m), 3,22-3,18(2H, m), 2,90-2,87(2H, m), 2,57-2,53(2H, m), 2,25(3H, s), 2,20-2,16(2H, m), 1,91-1,84(2H, m), 1,621,55(1 H, m)
10,11(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,22(1H, d,
J = 9,0 Hz), 7,91-7,78(3H, m), 7,67(1H, d, J = 9,0 Hz),
7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,36(1H, m), 7,29(1H, d, J =
VIII-134
9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,32(2H, m), 3,13(2H, m), 2,93 (2H,
m), 2,66(2H, m), 2,26(3H, s), 1,78(3H, s)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-135
10,09(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,22(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97(1H, s), 7,92-7,86 (1H, m), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,36(1H, m), 7,29(1H, d, J = 9,0 Hz), 6,47(2H, s a), 5,31(2H, s), 4,34(2H, m), 3,99(2H, m), 2,99(2H, m), 2,84 (2H, m), 2,26(3H, s)
VIII-136
10,10(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,22(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97(1H, s), 7,92-7,86 (1H, m), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,36(1H, m), 7,29(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,33 (2H, t, 6,0 Hz), 3,00(2H, t, 6,0 Hz), 2,25(3H, s), 2,23(1H, m), 0,408(2H, m), 0,29(2H, m)
(sal tri-HCl) 12,14(1H, s a), 9,28(1H, s), 8,93(1H, s), 8,64 (1H,
d, J = 4,2 Hz), 8,44(1H, d, J = 10,5 Hz), 8,02-7,91(3H, m),
7,69-7,62(1H, m), 7,46-7,42(1H, m), 7,37(1H, d, 9,0 Hz),
VIII-137
5,38(2H, s), 4,59(2H, m), 4,19(1H, m), 3,81(1H, m), 3,71 (1H,
m), 3,47(2H, m), 3,21(1H, m), 3,02(1H, m), 2,28(3H, s),
2,02(1H, m), 1,84(2H, m), 1,56(1H, m)
(sal tri-HCl) 9,28(1H, s), 8,93(1H, s), 8,64(1H, d, J = 4,2 Hz),
8,44(1H, d, J = 10,5 Hz), 8,02-7,91 (3H, m), 7,69-7,62(1H, m),
7,46-7,42(1H, m), 7,37(1H, d, 9,0 Hz), 5,38(2H, s), 4,59(2H,
VIII-138
m), 4,19(1H, m), 3,81(1H, m), 3,71 (1H, m), 3,47(2H, m),
3,21(1H, m), 3,02(1H, m), 2,28(3H, s), 2,02(1H, m), 1,84(2H,
m), 1,56(1H, m)
10,08(1H, s), 8,75(1H, s), 8,61-8,58(2H, m), 8,22(1H, d, J =
8,8 Hz), 7,98(1H, s), 7,89(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, d, J =
8,4 Hz), 7,37(1H, t, J = 6,4 Hz), 7,37(1H, t, J = 6,4 Hz), 7,28
VIII-139
(1H, d, J = 8,4 Hz), 5,31(2H, s), 4,34(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,33
(1H, t, J = 6,4 Hz), 2,92(2H, t, J = 5,2 Hz), 2,65-2,61(1 H, m),
2,26(3H, s), 1,75-1,70(1H, m), 0,83(3H, d, J = 6,8 Hz).
VIII-140
10,09(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(2H, s a), 8,22(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98(1H, s), 7,89(1H, t, J = 6,4 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69(1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,28(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,34 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,32(2H, t, J = 6,4 Hz), 2,92(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,65-2,61(1H, m), 2,26(3H, s), 1,75-1,68(1H, m), 1,24(1 H, s a), 0,83(3H, d, J = 6,8 Hz).
(sal tri-HCl) 12,48(1H, s), 9,48(1H, s), 9,42(1H, s a), 9,29 (2H,
s a), 8,94(1H, s), 8,72(1H, s), 8,47 (1H, s), 8,13-8,06 (1H, m),
VIII-141
7,92(1 H, s), 7,76(1H, s a), 7,68(1H, s a), 7,59(1H, s a), 7,39(1 H, s a), 5,46(2H, s), 4,62 (2H, s a), 3,88(4H, s a),
2,28(3H, s), 2,01-1,94(4H, m), 1,69-1,60(4H, m).
Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Fórmula Química 83
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-142
10,07(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(2H, s), 8,20(1H, s a), 7,97 (1H, s), 7,89(1H, s a), 7,80(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, s a), 7,58(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38(1H, s a), 7,28(1H, d, J = 9,2 Hz), 5,31(2H, s), 4,31(2H, s a), 3,45(2H, s a), 2,94(2H, s a), 2,85-2,81(5H, m), 2,26(3H, s), 1,89-1,85(2H, m), 1,361,28 (2H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-143
10,09(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,22(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97(1H, s), 7,92-7,86(1H, m), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,36(1H, m), 7,29(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,23 (2H, t, 5,4 Hz), 3,47(2H, t, 5,4 Hz)), 2,91(2H, t, 5,4 Hz), 2,65 (2H, m), 2,25(3H, s)
(sal tri-HCl) 12,4(1H, s), 10,5(1H, s), 9,34(1H, s), 8,93(1H,
s), 8,68-8,67(1 H, m), 8,45(1H, d, J = 9,2), 8,05-8,02(2H,
m), 7,92-7,91(1H, m), 7,71-7,66(2H, m), 7,52-7,49(1H, m),
VIII-144
7,37(1 H, d, J = 8,8), 5,41(2H, s), 4,73-4,67(1H, m),
3,30(6H, s), 2,27(3H, s),1,29-1,25(1H, m).
VIII-145
10,08(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(2H, s a), 8,22(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98(1H, s a), 7,89(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,80(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38(1H, d. J=6,4 Hz), 7,28(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,36(4H, t J=6,4 Hz), 3,49(2H, s a), 2,79(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,30(3H, s), 2,25(3H, s).
(sal tri-HCl) 12,70(1H, s), 10,83(1H, s a), 9,49(1H, s), 8,95
(1H, s), 8,77(1 H, s a), 8,44(1H, d, J = 8,84 Hz), 8,23 (1H, s
a), 8,10(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95(1H, s), 7,85(1H, d, J = 6,8
VIII-146
Hz), 7,74-7,68(2H, m), 7,39(1H, d, J = 8,4 Hz), 5,51(2H, s),
4,70 (2H, s a), 7,75-7,42(4H, m), 3,48-3,44(1 H, m),
3,40(1H, s a), 3,30(3H, s), 2,90(3H, s), 2,28(3H, s).
VIII-147
10,28-10,03(1H, m), 8,75(1H, s), 8,61-8,58(2H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98(1H, s), 7,89(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,68(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37(1H, t, J = 6,0 Hz), 7,28(1H, t, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,33(2H, t J=6,4 Hz), 2,31(3H, s), 2,06(3H, s), 1,88(2H, t, J = 6,4 Hz).
10,09(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,61-8,57(2H, m), 8,22(1H, d, J
= 9,0 Hz), 7,98(1H, s), 7,92-7-86(1H, m), 7,80(1H, d, J =
9,0 Hz), 7,68(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz),
VIII-148
7,40-7,36(1H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,37
(2H, m), 2,82(2H, m), 2,54(4H, m), 2,25(3H, s), 1,69(4H, m)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-149
10,09(1H, s), 8,75(1H, s), 8,70(2H, s), 8,20(1H, d, J = 8,0 Hz), 8,07(2H, s), 7,98(1H, t, J = 4,8 Hz), 7,88(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,68(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38(1H, s), 7,28(1H, d, J = 9,6 Hz), 5,31(2H, s), 4,42(2H, s), 4,29-4,24(1H, m), 2,91-2,76(2H, m), 2,25(3H, s), 2,17-2,12(1H, m), 1,75 (3H, s), 1,53-1,34( 1H, m), 1,11(2H, d, J = 4,4 Hz).
VIII-150
10,09(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(2H, s), 8,21(1H, s a), 7,98 (1H, s), 7,89(1H, s), 7,79(1H, s), 7,68(1H, s), 7,58(1H, s), 7,37(1H, s), 7,28(1H, s), 5,31(2H, s), 4,36(2H, s a), 2,71(2H, s a), 2,25(3H, s), 1,81(1H, s a), 1,66(2H, s a), 1,52 (1H, s a), 1,24(2H, s a).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
10,09(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,22(1H, d,
J = 9,0 Hz), 7,97(1H, s), 7,92-7,86(1H, m), 7,80(1H, d, J =
9,0 Hz), 7,69(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz),
VIII-151
7,40-7,36(1H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,48(2H, s a), 5,31(2H, s), 4,94 (1H, m), 4,37 (2H, m), 2,81-2,63(5H, m),
2,44 (1H, m), 2,25(3H, s), 2,14(1H, m), 1,69(1H, m)
10,13(1H, s a), 8,79(1H, s), 8,61-8,58(2H, m), 8,23(1H,
dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 7,98(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,92
7,86 (1H, m), 8,80(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79(1H, dd, J = 2,7
Hz, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,39-7,35(1H, m),
VIII-152
7,28 (1H,d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,91(1H, s a), 4,36
4,24 (3H, m), 3,59(1H, m), 2,99-2,812(2H, m), 2,26(3H,
s), 2,13(1H, m), 1,50(1H,m).
10,0(1H, a), 8,64(1H, s), 8,62-8,55(2H, m), 8,20(1H, d, J
= 8,8), 7,96(1H, s), 7,90-7,87(1H, m), 7,79(1H, d, J = 8,4),
7,68-7,66(1H, m), 7,58(1H, d, J = 8,4), 7,38-7,35(1H, m),
VIII-153
7,27(1H, d, J = 8,8), 5,30(2H, s), 4,18-4,08(2H, m), 3,43-
3,40(1H, m), 3,69(3H, s), 2,84-2,77(2H, m), 2,25 (3H, s),
1,88-1,55(3H, m), 1,50-1,38(1H, m).
10,08(1H, a), 8,75(1H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,21-8,19
(1H, m), 7,98-7,97(1 H, m), 7,93-7,86(1H, m), 7,79(1H, d,
J = 8,8), 7,70-7,67(1H, m), 7,58(1H, d, J = 8,0), 7,38-7,35
(1H, m), 7,27(1H, d, J = 9,2), 5,30(2H, s), 4,30-4,20(2H,
VIII-154
m), 3,01-2,96(1H, m), 2,68(1H, a), 2,41(3H, s), 2,24(3H,
s), 1,99-1,89(1 H, m), 1,73-1,66(2H, m), 1,62-1,53(1H, m).
VIII-155
10,0(1H, s a), 8,73(1 H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,31(1 H, s), 8,22-8,20(1H, m), 7,96(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,8), 7,68-7,66(1H, m), 7,59(1H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1H, m), 7,28(1H, d, J = 9,2), 5,30(2H, s), 4,93 (1H, s a), 3,02(1 H, d, J = 11,6),2,24(3H, s), 2,06-2,01(1H, m), 1,77-1,70(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-156
10,13(1H, s a), 8,81(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,24(1H, d, J = 10,5 Hz), 7,99(1 H, s), 7,92-7,88(1H, m), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38-7,36(1H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,92(1H, s), 4,28(3H, m), 3,82 (1H, m), 3,09(1H, d, 11,4 Hz), 3,83(1H, d, 11,4 Hz), 2,27(3H, s), 1,87(1H, m), 1,65(1 H, m)
VIII-157
10,03(1H, a), 8,73(1H, s), 8,59-8,58(1H, m), 8,55(1H, s), 8,20 (1H, d, J = 8,8), 7,94(1 H, s), 7,89-7,85(1H, m), 7,78(1H, d, J = 8,4), 7,66-7,64(1 H, m), 7,57(1 H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1 H, m), 7,25(1H, d, J = 8,8), 5,28(2H, s), 4,20-4,08(2H, m), 2,85-2,74(2H, m), 2,24 (3H, s), 1,82-1,76(1H, m), 1,73-1,58(2H, m), 1,48-1,39(1H, m)
10,07(1H, a), 8,74(1H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,22-8,19(1H, m),
7,98-7,97(1H, m), 7,93-7,86(1H, m), 7,80(1H, d, J = 9,2), 7,70
7,67(1 H, m), 7,59(1 H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1 H, m), 7,28(1H, d,
VIII-158
J = 9,2), 5,30(2H, s), 4,30-4,20(2H, m), 3,01-2,96(1H, m), 2,65
(1H, a), 2,40(3H, s), 2,24(3H, s), 1,99-1,89 (1H, m), 1,73-1,66
(2H, m), 1,62-1,53(1 H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-159
10,08(1H, s), 8,73(1H, s), 8,59-8,56(2H, m), 8,21-8,19(1H, m), 7,94(1H, s), 7,90-7,86(1 H, m), 7,79(1H, d, J = 8,8), 7,66-7,64(1H, m), 7,58(1H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1H, m), 7,26(1H, d, J = 9,2), 5,29(2H, s), 4,44(1H, s a), 4,25-4,21(1H, m), 4,15-4,11(1H, m), 3-05-2,96(2H, m), 2,46-2,39(1H, m), 2,23(2H, s), 1,92-1,82(1H, m), 1,73-1,63(2H, m), 1,59-1,54(1H, m).
VIII-160
10,0(1H, s), 8,72(1H, s), 8,61-8,53(2H, m), 8,21-8,19(1H, m), 7,94(1H, s), 7,89-7,86(1 H, m), 7,79(1H, d, J = 8,8), 7,66-7,64(1H, m), 7,58(1H, d, J = 8,0), 7,38-7,35(1H, m), 7,26(1H, d, J = 9,2), 5,29(2H, s), 4,44(1H, s a), 4,25-4,21(1H, m), 4,15-4,11(1H, m), 3,05-2,96(2H, m), 2,45-2,39(1H, m), 2,23(3H, s), 1,92-1,82(1H, m), 1,73-1,63(2H, m), 1,60-1,53(2H, m).
10,0(1H, s a), 8,73(1H, s), 8,60-8,57(2H, m), 8,21(1H, d, J = 8,4),
7,95(1H, s), 7,90-7,86(1 H, m), 7,79(1H, d, J = 8,8), 7,67-
7,65(1H, m), 7,58(1H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1H, m), 7,27(1H, d, J
VIII-161
= 8,8), 5,30(2H, s), 4,93(1H, s a), 3,02(1H, d, J = 11,6), 2,24(3H,
s), 2,06-2,01(1H, m), 1,77-1,70(1H, m)
10,07(1H, s), 8,75(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,23(1H, d, J = 8,8
Hz), 7,98(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89(1H, t, J = 8,4 Hz), 7,80(1H, d, J
= 8,8 Hz), 7,68(1H, d, J = 6,4 Hz), 7,57(1H, t, J = 11,8 Hz), 7,28
VIII-162
(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,40(2H, t J=5,2 Hz), 3,32(4H, s), 3,09(4H, s a), 2,96(2H, t, J = 5,6 Hz), 2,26(3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-163
10,07(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(2H, s a), 8,21(1H, d, J = 4,8 Hz), 7,98(1H, s), 7,89(1H. t, J = 7,6 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60(1H, t, J = 8,4 Hz), 7,37(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,28(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, s), 4,40(2H, t J=4,8 Hz), 3,60 (4H, s a), 2,72(4H, t, J = 4,8 Hz), 2,25(3H, s).
VIII-164
10,0(1H, s), 8,73(1 H, s), 8,60-8,57(2H, m), 8,20(1H, d, J = 8,8), 7,96(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,79(1H, d, J = 8,4), 7,677,65 (1H, m), 7,58(1H, d. J=7,6), 7,38-7,35(1H, m), 7,27(1H, d, J = 8,8), 5,30(2H, s), 4,38-4,35(2H, m), 2,71-2,68(2H, m), 2,31 (1H, a), 2,24(3H, s), 2,13(3H, s).
10,0(1H, s), 8,73(1H, s), 8,62-8,54(2H, m), 8,21-8,19(1H, m),
7,96(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,80-7,78(1H, m), 7,68-7,66
(1H, m), 7,59(1H, d, J = 8,0), 7,38-7,36(1H, m), 7,27(1H, d, J =
VIII-165
8,8), 5,30(2H, s), 4,54(1H, s a), 4,37-4,34(2H, m), 2,83-2,75
(2H, m), 2,69-2,66(2H, m), 2,24(3H, s), 2,17-2,11(2H, m), 1,71-
1,69(2H, m), 1,71-1,69(2H, m), 1,44-1,32(2H, m).
VIII-166
10,08(1H, s), 8,75(1H, s), 8,59(2H, s a), 8,22(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80(1H, s), 7,89(1H, t, J = 6,4 Hz), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70-7,67 (1H, m), 7,59(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37(1H, s a), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz). 5,31(2H, s), 4,41(2H, t J=4,4 Hz), 3,43(2H, s a), 2,76(2H, s a), 2,26(3H, s), 1,99(3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-167
10,10(1H, s), 8,73(1H, s), 8,60-8,56(2H, m), 8,20(1H, d, J = 8,8), 7,94(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,79(1H, d, J = 8,8), 7,68-7,64(1H, m), 7,58(1H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1H, m), 7,27 (1H, d, J = 9,2), 5,29(2H, s), 4,20-4,08(2H, m), 3,79(1H, d, J = 10,4), 3,65(1H, d, J = 11,2), 3,25-3,20(1H, m), 3,09(1H, a), 2,83-2,70(2H, m), 2,25(3H, s)
VIII-168
10,0(1H, s), 8,73(1 H, s), 8,59-8,57(2H, m), 8,19(1H, d, J = 8,8), 7,95(1H, s), 7,89-7,85(1H, m), 7,78(1H, d, J = 8,8), 7,687,65 (1H, m), 7,58(1H, d, J = 7,6), 7,37-7,34(1H, m), 7,26(1H, d, J = 8,8), 5,29(2H, s), 4,26-4,14(2H, m), 3,75-3,72(2H, m), 2,85 (1H, d, J = 12,4), 2,69-2,61(2H, m), 2,45(1H, d, J = 10,8), 2,25 (3H, s).
VIII-169
10,0(1H, s), 8,74(1 H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,20(1H, d, J = 8,8), 7,96(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,80(1H, d, J = 8,8), 7,687,66 (1H, m), 7,59(1H, d, J = 7,6), 7,38-7,33(1H, m), 7,27(1ah, d, J = 9,2), 5,30(2H, s), 4,20-4,08(2H, m), 3,79(1H, d, J = 10,4), 3,65(1H, d, J = 11,2), 3,25-3,20(1H, m), 3,09(1H, a), 2,83-2,70 (2H, m), 2,26(2H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-170
10,09(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,61-8,58(2H; m), 8,22(1H, d, J = 10,5 Hz), 7,97(1H, s), 7,92-7,86(1H, m), 7,80(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68(1H, d, J = 10,5 Hz) 7,59(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,35(1H, m), 7,28(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,12(2H, d, 4,5 Hz), 2,952,53 (5H, m), 2,34-2,09(5H, m)
VIII-171
10,08(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,21(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,98(1H, s), 7,92-7,86(1H, m), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75(1H, s), 7,67(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,36(1H, m), 7,29(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,31(2H, m), 3,66(1H, m), 3,27-3,10(2H, m), 2,99-2,80(2H, m)
VIII-172
10,09(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,22(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97(1H, s), 7,92-7,86(1H, m), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68(1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,36(it, m), 7,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,44(1 H, m), 4,16(1 H, m), 2,702,51 (4H, m), 2,30-2,16(10H, m), 2,09-1,88(2H, m)
VIII-173
10,0(1H, a), 8,74(1H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,20(1H, d, J = 8,8), 7,97(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,80(1H, d, J = 8,4), 7,68-7,66(1H, m), 7,59(1 H, d, J = 8,0), 7,38-7,35(1H, m), 7,28(1H, d, J = 9,2), 5,30 (2H, s), 4,26-4,14(2H, m), 3,75-3,72(2H, m), 3,48-3,42(2H, m), 2,85(1H, d, J = 12,4), 2,69-2,60(2H, m), 2,45(1H, d, J = 10,4), 2,26 (3H, s)
VIII-174
(sal tri-HCl) 12,31(1H, s a), 9,41(1H, s), 8,97(1H, s), 8,73(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,49(1 H, d, 8,7 Hz), 8,17-8,05(2H, m), 7,94(1H, s), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,69(1H, d, 8,7 Hz), 7,59(1H, t, J = 5,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,46(2H, s), 4,60(2H, m), 4,3,5-3,31(12H, m), 2,30(3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-175
VIII-176
(sal tri-HCl) 12,31(1H, s a), 9,41(1H, s), 8,97(1H, s), 8,73(1H, d, J = 5,4 Hz), 8,49(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,13(1H, s), 8,07(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,94(1H, s), 7,72(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,02(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, s), 7,38(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,46(2H, s), 4,65-3,62(10H, m), 2,89(3H, s), 2,30(3H,s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-177
10,1(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(2H, s a), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s), 7,85-7,92(1H, m), 7,80(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67(1H, d, J = 9,6 Hz), 7,59(1H, d, J = 6,4 Hz), 7,34-7,40(1H, m), 7,29(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, m), 4,10-4,35(2H, m), 3,75-3,82(1H, m), 3,48 (1H, m), 2,85(1H, d, J = 12 Hz), 2,74(1H, d, J = 13 Hz), 2,34-2,41(1H, m), 2,26(4H, s a), 1,03(3H, d, J = 6,0 Hz)
VIII-178
10,1(1H, s), 8,74(1H, s), 8,59(2H, s a), 8,21(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s), 7,79-7,93(2H, m), 7,66-7,70(1H, m), 7,59(1H, d, J = 6,4 Hz), 7,38(1H, s a), 7,29(1H, d, J = 8,8 Hz), 5,31(2H, m), 4,37-4,56(2H, m), 3,95-4,02(1 H, m), 3,80-3,88(1H, m), 2,62-2,85(3H, m), 2,31-2,4 (1H, m), 2,26(3H, s), 1,06(3H, d, J = 5,2 Hz)
VIII-179
10,06(1H, s a), 8,75(1H, s), 8,61-8,59(2H, m), 8,22(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97(1H, s), 7,92-7,86(1H, m), 7,81(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,76(1H, s), 7,69(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,407,36 (1H, m), 7,29(1H, d, J = 9,0 Hz), 5,31(2H, s), 4,30 (2H, m), 3,65(1H, m), 3,16(2H, m), 2,99-2,80(2H, m), 2,26(3H, s)
VIII-180
10,0(1H, s a), 8,76(1H, s), 8,60-8,58(2H, m), 8,19(1H, d, J = 8,8), 7,97(1H, s), 7,89-7,86(1H, m), 7,81(1H, d, J = 8,8), 7,68-7,66(1H, m), 7,58(1H, d, J = 7,6), 7,38-7,35(1H, m), 7,27(1H, d, J = 8,8), 5,30 (2H, s), 4,51(2H, s), 4,38-4,35(2H, m), 3,40(3H, s), 2,87-2,84(2H, m), 2,34(3H, s)
VIII-181
10,0(1H, s), 8,76(1H, s), 8,59(2H, s), 8,19(1H, d, J = 8,8), 7,97(1H, s), 7,90-7,86(1H, m), 7,82(1H, d, J = 8,8), 7,69-7,66(1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,0), 7,38-7,35(1H, m), 7,28(1H, d, J = 8,8), 5,30(2H, s), 4,52(2H, s), 4,25-4,15(2H, m), 3,82-3,79(1H, m), 3,67-3,64(1H, m), 3,40(3H, s), 3,26-3,21(2H, m), 3,14-3,05(1H, m), 2,81-2,72(2H, m)
VIII-182
10,1(1H, s), 8,79(1H, s), 8,60(2H, s), 8,25(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,98 (1H, s), 7,89(1H, s a), 7,81(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,69(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,60(1H, d, J = 7,2 Hz), 7,38(1H, s a), 7,29(1H, d, J = 8,4 Hz), 5,31(2H, s), 4,43(2H, s a), 3,14(2H, s a), 2,52(3H, s), 2,27(3H, s)
Tabla 40 Tabla 41 Tabla 42
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-183
10,19(1H, s), 8,78(1H, s), 8,53(1H, s), 8,23(1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 4,0 Hz), 8,17(1H, s), 8,14(1H, s), 7,80-7,65 (3H, m), 7,40-7,35(1H, m), 7,13-7,04(3H, m), 5,72(2H, s), 4,32(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,86(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,35(3H, s), 2,25(3H, s).
VIII-184
(sal di-HCl) 12,46(1H, s), 9,37(1H, s), 8,87(1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,27(1 H, t, J = 5,4 Hz), 8,24(1H, s), 8,03 (2H, m), 7,85(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68(1H, d, 9,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,13-7,05(3H, m), 5,75(2H, s), 4,58(2H, m), 7,13-7,05(3H, m), 5,75(2H, s), 4,58(2H, m), 3,51-3,37 (4H, m), 3,11(2H, m), 2,27(3H, s), 1,01(1H, s).
VIII-185
(sal di-HCl) 10,12(1 Hs), 8,82(1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,52(1H, s), 8,22(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 8,14(1H, s), 7,80 (1H, s), 7,80(1H, s), 7,77-7,68(3H, m), 7,40-7,33(1H, m), 7,12-7,09(3H, m), 5,71(2H, s), 4,86(1H, s a), 4,28 (3H, m), 3,58(1H, m), 2,95-2,78(2H, m), 2,25(3H, s), 2,11(1H; m), 1,47(1H, m).
VIII-186
10,18(1H, s), 8,78(1H, s), 8,52(1H, s), 8,23-8,12(3H, m), 7,79-7,65(3H, m), 7,41-7,32(1H, m), 7,18(7,02)(3H, m), 5,71 (2H, s), 4,31(2H, m), 3,14(2H, m), 2,29(2H, m), 2,87(3H, s)2,77(6H, m), 2,24(3H, s).
VIII-187
10,19(1 Hs), 8,78(1 H, s), 8,52(1H, s), 8,23-8,12(3H, m), 7,80-7,65(3H, m), 7,38-7,33(1H, m), 713-7,03(3H. m), 6,49(2H, s a), 5,71(2H, s), 4,31(2H, m), 4,04-3,95(2H, m), 2,92(2H, m), 2,78(2H, m), 2,25(3H, s).
VIII-188
(sal di-HCl) 12,09(1 H, s), 8,96(1H, s), 8,83 (1H, s). 8,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,06(1H, s), 7,97(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,67(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,65(1H, dd, J = 2,1 Hz, J = 9,0 Hz), 7,41-7,34(1H, m), 7,14-7,05 (3H, m), 5,71(2H, s), 4,54(2H, m), 4,19(1H, m), 3,83-3,70(2H, m), 3,68-2,95(5H, m), 2,27(3H, s), 2,04 (1H, m), 1,93(1H, m), 1,56(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-189
(sal di-HCl) 12,21(1H, s a), 8,97(1H, s a), 8,84(1H, s), 8,43(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 8,07(1H, s), 8,01(1H, s), 7,99(1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,84(1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,67(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,41-7,32(1H, m), 7,14-7,05 (3H, m), 5,74(2H, s), 4,59(2H, m), 4,21(1H, m), 3,82-3,65(2H, m), 3,62-3,05(8H, m), 2,28(3H, s), 2,02 (1H, m), 1,83(1H, M), 1,55(1H, m).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-190
(sal di-HCl) 12,18(1 H, s), 9,29(1H, s), 8,45(1 H, dd, J = 1,2, J = 9,0 Hz), 8,23(1H, s), 8,06(1H, s), 8,06(1H, d, J = 1,2 Hz), 7,99(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,87-7,82(1H, m), 7,67(1H, dd, J = 1,2 Hz, J = 9,0 Hz), 7,39-7,14(1H, m), 7,14-7,05(3H, m), 5,74(2H, s), 4,61(2H(, m), 3,95(1H, m), 8,23(2H, m), 3,13 (3H, m), 2,28(3H, s), 2,17(1H, m), 1,78(1H, m).
VIII-191
(sal di-HCl) 12,18(1H, s), 9,12(1H, s), 8,87(1H, s), 8,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,43(1H, s), 8,23(1H, s), 8,04-7,97(2H, m), 7,87-7,82(1H, m), 7,64(1H, dd, J = 1,2 Hz, J = 9,0 Hz), 7,37-7,14(1H, m), 7,11-7,05(3H, m), 5,74(2H, s), 4,61(2H (, m), 4,09-3,26(7H, m), 2,26(3H, s), 2,17(1H, m), 1,79 (1H, s).
VIII-192
10,17(1H, s), 8,78(1H, s), 8,51(1H, s), 8,20(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 8,14(1H, s), 7,80-7,65(3H, m), 7,40-7,33(1H, m), 7,13-7,03(3H, m), 5,71(2H, s), 4,31 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,22(3H, s), 2,85 (2H, m), 2,70-2,57(4H, m), 2,23(3H, s), 0,99(2H, t, J = 7,2 Hz).
VIII-193
10,19(1H, s), 8,78(1H, s), 8,52(1H, s), 8,21(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16(1H, s), 8,13(1H, s), 7,78-7,65(3H, m), 7,49-7,33(1H, m), 7,13-7,04(3H, m), 6,48(2H,s a), 5,71 (2H, s), 4,93(1H, m), 4,36(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,80(3H, m), 2,71(2H, m), 2,42(1H, m), 2,24(3H, s), 2,10(1h, m), 1,66 (1H, m).
10,21(1 H, s), 8,.82(1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,52(1 H, s),
8,22(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 8,14(1H, s), 7,80(1H,
VIII-194
s), 7,77-7,66(3H, m), 7,40-7,33(1H, m), 7,12-7,04(3H, m), 5,71(2H, s), 4,86(1H,s a), 4,28(3H, m), 3,58(1H, m), 2,95-
2,78(2H, m), 2,25(3H, s), 2,11(1H, m), 1,47(1H, m).
10,17(1 H, s), 8,78(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,52(1H, s),
8,19(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 10,5 Hz), 8,13(1H, s),
7,80(1H, s), 7,77-7,33(1H, m), 7,12-7,03(3H, m), 5,71(2H,
VIII-195
s), 439(2H, t, J = 5,7 Hz), 3,58(4H, t, J = 4,8 Hz), 2,71(2H,
t, J = 6,0 Hz), , 2,50 (2H, m), 2,24(3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-196
10,19(1 H, s), 8,78(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,19(1 H, dd, J = 1,8 Hz, J = 10,5 Hz), 8,16(1H, s), 8,13(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,80(1H, s), 7,80-7,66(4H, m), 7,40-7,33(1H, m), 7,13-7,06(3H, m), 5,71(2H, s), 4,41(2H, t, J = 5,2 Hz), 3,16(2H, m), 3,10(2H, s), 2,80(1H, t, J = 5,7 Hz), 2,67(3H, s), 2,25(3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-197
10,21(1H, s), 8,79(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,53(1H, s), 8,21(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 8,17(1H, s), 8,13(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79(1H, d, J = 13,2 Hz), 7,76(1H, d, J = 13,2 Hz), 7,67(1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,41-7,34(1H, m), 7,16-7,04(3H, m), 5,72(2H, s), 4,20-4,09(2H, m), 3,79(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 10,8 Hz), 3,68-3,64(1H, m), 3,30-3,19(1H, m), 3,13-3,10( 1H, m), 2,78-2,74(3H, m), 2,26(3H, s).
VIII-198
10,20(1H, s a), 8,79(1H, s), 8,53(1H, s), 8,22-8,13(3H, m), 7,81-7,66 (3H, m), 7,41-7,33(1H, m) 7,13-7,04(3H, m), 5,72(2H, s), 4,13(2H. d, J = 5,2 Hz), 3,00-2,51(6H, m), 2,39-2,26(4H, m)
VIII-199
(sal di-HCl) 12,69(1Hbrs), 9,44(1H, s), 8,69(1H, s), 8,47(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38(1H, s), 7,19-7,01(1H, m), 5,74 (2H, s), 4,64(5H, m), 4,01(1H, m), 3,39-3,21(4H, m), 2,59(3H, s).
VIII-200
10,19(1H, s), 8,81 (1H, s), 8,53(1H, s), 8,21-8,14(3H, m), 7,82 (7,82-7,65(3H, m), 7,91(1H, m), 7,15-7,04(13H, m), 5,71(2H, s), 4,68 (1H, s a), 4,51(2H, s), 4,27(2H, m), 4,18(1H, m), 3,42(2H, m), 3,45 (3H, s), 2,87(1H, m), 2,69(1H, m), 2,04(1H, m), 1,41(1H, m).
Fórmula Química 84
Tabla 43
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-205
10,43-10,40(1H, m), 8,79(1H, s), 8,70(1H, s), 8,25(1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11(2H, s a), 7,98-7,96(4H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69-7,62(3H, m), 4,24-4,20(2H, m), 3,28(3H, s), 2,94(1H, t, J = 6,4 Hz), 2,38(3H, s), 2,25 (3H, s).
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-206
10,44(1H, s a), 8,78(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67(1H, s a), 8,24(1H, d, J = 9,0 Hz), 8,16-8,05(2H, m), 7,99-7,94(4H, m), 7,84(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71-7,60(3H, m), 4,24(1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 11,7 Hz), 4,16(1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 11,7 Hz), 3,75-3,71(2H, m), 3,51-337 (1H, m), 2,84(1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,3 Hz), 2,73-2,58(2H, m), 2,50-2,42(1H, m), 2,25(3H, s).
VIII-207
10,45(1H, s a), 8,78(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67(1H, s a), 8,24(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 8,12-8,09(2H, m), 7,99-7,95(4H, m), 7,85(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71-7,61(3H, m), 4,18(1H, dd, J = 6,0 Hz, J = 11,1 Hz), 4,12(1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 11,1 Hz), 3,78(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 10,5 Hz), 3,65(1H, dt, J = 11,1 Hz, J = 2,7 Hz), 3,11-3,07(1H, m), 2,81-2,69(3H, m), 2,25(3H, s).
VIII-208
10,42(1H, s), 8,84(1H, s), 8,69(1H, s), 8,25(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00-7,97(3H, m), 7,87(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97-7,62(5H, m), 4,51(2H, s), 4,42(2H, t., J = 5,2 Hz), 3,37(3H, s), 2,97(2H, t, J = 4,8 Hz), 2,41(3H, s).
VIII-209
10,45(1H, s a), 8,80(1H, s a), 8,68(1H, s a), 8,23(1H, d, J = 7,5 Hz), 8,14-8,06(2H, m), 7,99-7,95(4H, m), 7,87(1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69-7,60(3H, m), 4,52(2H, s), 4,23(1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 10,8 Hz), 4,17(1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 10,8 Hz), 3,80(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 11,1 Hz), 3,67-3,64(1H, m), 3,40(3H, s), 3,12-3,07(1H, m).
Fórmula Química 85
Tabla 44 Tabla 45
Compuesto Nº
Rc RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-210
10,13(1H, s), 8,82(1H, s), 8,60(H, s), 8,26(1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18(1 H, s), 7,82(H, d, J = 8,8 Hz), 7,74(1H, s), 7,64(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,27-7,22(2H, m), 6,99(1H, d, J = 8,4 Hz), 4,50(2H, t, J = 5,2 Hz), 2,64(3H, s), 2,50(2H, s a), 2,45(3H, s), 2,28(3H, s), 2,23(3H, s).
VI11-211
10,26(1H, s a), 8,80(1H, s), 8,66(1H, s), 8,26-8,23(1 H, m), 8,14(1H, s), 7,88-7,79(2H, m), 7,62(1H, d, J = 8,4), 7,34(1H, dd, J = 8,4, 15,2), 6,95-6,88(2H, m), 6,82-6,78(1H, m), 5,16 (2H, s), 4,35(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,92(2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38(3H, s), 2,26(3H, s), 2,26(3H, s).
Compuesto Nº
Rc RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-212
10,0(1H, s a), 8,74(1H, s), 8,62-8,58(3H, m), 8,21(1H, d, J = 8,8), 7,97(1H, s), 7,80(1H, d, J = 8,8), 7,69-7,67(1 H, m), 7,48-7,47(2H, m), 7,25(1H, d, J = 9,2), 5,32(2H, s), 4,34-4,31 (2H, s), 2,89-2,86(2H, m), 2,36(3H, s), 2,25(3H, s).
VIII-213
10,43(1H, s), 9,23(1H, s), 9,21(1H, s), 8,64(1H, s), 8,26(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,93(2H, d, J = 3,9 Hz), 7,84(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,45(2H, d, J = 5,7 Hz), 7,35(1H, d, J = 5,4 Hz), 7,27(2H, t, J = 5,7 Hz), 4,56(2H, d, J = 3,9 Hz), 2,64(3H, s), 2,28(3H, s), 1,99(3H, s).
VIII-214
8,85(1H, s), 8,80(1H, s), 8,26(1H, d, J = 6,6 Hz), 8,12(1H, d, J = 6,3 Hz), 7,99-7,96(4H, m), 7,85(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,717,62 (3H, m), 4,33(2H, t, J = 4,2 Hz), 2,86(2H, t, J = 4,5 Hz), 2,35(3H, s), 2,25(3H, s).
VIII-215
10,15(1H, s), 8,77(1H, s), 8,55(1H, s), 8,47(1H, s), 8,24(1H, d, J = 9,2 Hz), 8,07(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,81(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,47-7,39(1H, m), 7,32-7,28(2H, m), 7,16(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,00(1 H, d, J = 8,8 Hz), 5,41(1H, s), 4,41(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,10 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,49(3H, s), 2,26(3H, s).
VIII-216
10,3(1 H, s), 8,84(1H, s), 8,72(1H, s), 8,42-8,65(2H, m), 8,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,98(1H, s), 7,91(1H, s a), 7,81(1H, s a), 7,71 (1H, s a), 7,47(1H, s a), 7,34(1H, d, J = 8,0 Hz), 5,30(2H, s), 4,53(2H, s a), 3,38(2H, s a), 2,68(3H, s), 2,26(3H, s).
Compuesto Nº
Rc RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-217
10,1(1H, s), 8,76(1H, s), 8,59(1H, s), 8,57(1H, s), 8,24 (1H, d, J = 10 Hz), 7,94(1H, s a), 7,67-7,73(3H, m), 7,29-7,35(2H, m), 5,24(2H, s), 4,40(2H, t, J = 5,6 Hz), 3,06(2H, t, J = 5,2 Hz), 2,49(3H, s), 2,48(3H, s), 2,26(3H, s)
Fórmula Química 86
(en la que un átomo marcado con * es un átomo de carbono asimétrico) Tabla 46
Compuesto Nº
* Rc RMN de 1H (d6-DMSO)
(sal tri-HCl) 12,18(1H, s a), 9,78(1H, m), 9,61(1H,
m), 9,36(1H, s), 8,94(1 H, s), 8,48(1 H, dd, J = 1,8
Hz, J = 9,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 3 Hz), 8,03(1 H, d,
VIII-218
S J = 9 Hz), 7,76-7,73(2H, m), 7,64-7,60(2H, m),
7,13(1H, d, J = 8,7 Hz), 4,51-4,49(2H, m), 2,60(3H,
s), 2,29(3H, s), 2,27(3H, s).
VIII-219
R 10,46(1H, s a), 8,78(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67(1H, s), 8,24(1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,7 Hz), 8,12-8,09(2H, m), 7,99-7,95(4H, m), 7,85(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71-7,60(3H, m), 4,17(1H, dd, J = 5,7 Hz, J = 11, 1 Hz), 4,12(1 H, dd, J = 6,3 Hz, J = 11,1 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 10,5 Hz), 3,65(1H, dt, J = 10,8 Hz, J = 2,7 Hz), 3,26-3,18(1H, m), 3,13-3,05 (1H, m), 2,82-2,70(2H, m), 2,25(3H, s).
VIII-220
S 10,26(1H, s a), 8,79(1H, s), 8,67(1H, s), 8,23(1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14(1H, s), 7,84(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35(1 H, dd, J = 8,0, J = 15,6), 6,96-6,86(2H, m), 6,82-6,78(1H, m), 5,16(2H, s), 4,20-4,11(2H, m), 3,79(1H, d, J = 10,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,22(2H, t, d=10,4), 3,10-3,02 (1H, m), 2,81-2,68(2H, m), 2,26(3H, s).
VIII-221
R 10,26(1H, s a), 8,79(1H, s), 8,67(1H, s), 8,23(1H, d, J = 9,6 Hz), 8,14(1H, s), 7,85-7,83(1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35(1H, dd, J = 8,0, J = 15,6), 6,95-6,88(2H, m), 6,82-6,78(1H, m), 5,16(2H, s), 4,20-4,11(2H, m), 3,79(1H, d, J = 10,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,22(2H, t, d=10,4), 3,10-3,02 (1H, m), 2,81-2,68(2H, m), 2,26(3H, s)
Ejemplo 11
Fórmula Química 87
(Etapa 1) Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(carboximatoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII38)
10 Se disolvió 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(metoxicarbonilmetoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-43, 1,2 g) en una mezcla de 12 ml de tetrahidrofurano y 12 ml de metanol, y se añadieron 1,5 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico de 2 mol/l, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se añadieron 1,6 ml de 2 mol/l de ácido clorhídrico, y se añadió agua, de esta manera, precipitó una sustancia objetivo. Se recogió un precipitado por filtración, se lavó con agua y acetato de etilo, y se secó para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(carboximatoxiimino)-2-butin-1
5 il)quinazolina (VIII-38, 0,9 g) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 10,18 (1H, s a), 8,77 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 2,0, 11,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 3,2, 11,6 Hz), 7,51-7,44 (1H, m), 7,35-7,26 (3H, m), 7,22-7,15 (1H, m), 5,27 (2H, s), 4,83 (2H, s), 2,27 (3H, s).
10 Etapa 2 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-((2-dimetilaminoetilcarbamoil)metoxiimino)-2-butin-1il)quinazolina (VIII-39)
Se disolvieron 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(carboximatoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-38, 70 mg), 24 mg de 1-hidroxibenzotriazol, y 27 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en 1,4 ml 15 de N,N-dimetilformamida, esto se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se añadieron 22 ml de N,Ndimetiletilendiamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para separar las capas. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato sódico, y el filtrado se concentró. Se añadió acetato de etilo al residuo concentrado para solidificar el material, y el sólido se
20 recogió por filtración, y se secó para obtener 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-((2dimetilaminoetilcarbamoil)metoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII-39, 30 mg) en forma de un cristal incoloro. RMN de 1H(d6-DMSO, 8) : 10,12 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 8,08 (1H, s a), 7,95 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,80 (1H; d, J = 11,6 Hz), 7,70-7,62 (2H, m), 7,51-7,44 (1H, m), 7,34-7,26 (3H, m), 7,217,15 (1H, s), 5,27 (2H, s), 4,69 (2H, s), 3,22 (2H, dd, J = 8,4, 16,0 Hz) 2,31 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,28 (3H, s), 2,11 (6H,
25 s). De acuerdo con la misma manera que la del Ejemplo 11, se sintetizó el siguiente compuesto.
Tabla 47
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-222
10,18(1H, s a), 8,77(1H, s), 8,60(1H, s), 8,19(1H, dd, J = 2,0, 11,6 Hz), 7,95(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,80(1H, d, J = 11,6 Hz), 7,67(1 H, dd, J = 3,2, 11,6 Hz), 7,51-7,44(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,22-7,15(1H, m), 5,27(2H, s), 4,83(2H, s), 2,27(3H, s).
VIII-223
10,12(1H, s a), 8,76(1H, d, J = 1,5 Hz), 8,59(1H, s), 8,20 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 8,7 Hz), 7,96(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68(1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,52-7,44(1H, m), 7,35-7,16(6H, m), 5,27(2H, s), 4,65 (2H, s), 2,28(3H, s).
VIII-224
10,10(1 H, s), 8,59(1 H, s), 8,19(1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 7,95(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,80(1H, d, J = 11,6), 7,76-7,73 (1H, m), 7,68(1H, dd, J = 3,6, 12 Hz), 7,487,44(1 H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,21-7,15(1H, m), 5,27(2H, s), 4,73 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,70(2H, s), 3,44(2H, dd, J = 8,0, 15,6 Hz), 3,21(2H, dd, J = 8,0, 15,6 Hz), 2,28(3H, s)
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
VIII-225
10,10(1H, s), 8,76(1H, s), 8,59(1H, s), 8,19(1H, d, J = 12,0 Hz), 8,08(1H, s a), 7,95(1H, s), 7,80(1H, d, J = 11,6 Hz), 7,69-7,66(1H, m), 7,51-7,44(1H, m), 7,34-7,26(3H, m), 7,21-7,16(1H, s), 5,27(2H, s), 4,71 (2H, s), 3,60-3,53(1H, m), 2,99(3H, s), 2,28(3H, s). VIII-225
VIII-226
10,12(1H, s), 8,77(1H, s), 8,59(1H, s), 8,19(1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 8,08(1H, s a), 7,95(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,80(1H, d, J = 11,6 Hz), 7,70-7,62(2H, m), 7,51-7,44 (1H, m), 7,34-7,26(3H, m), 7,21-7,15(1H, s), 5,27(2H, s), 4,69(2H, s), 3,22(2H, dd, J = 8,4, 16,0 Hz) 2,31(1H, t, J = 8,4 Hz), 2,28(3H, s), 2,11(6H, s).
Ejemplo 12
Fórmula Química 88
Etapa 1 Síntesis de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(pirrolidin-1-iliminometil)quinazolina (IX-1)
En una mezcla de 1 ml de tetrahidrofurano y 0,1 ml de agua se disolvieron 40 mg de 4-(3-cloro-4-(3
10 fluorobenciloxi)fenilamino)-6-formilquinazolina (IV-1) y 13 mg de clorhidrato de 1-amino-pirrolidina, seguido de una reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después de la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató haciéndola pasar a través de Presep (marca comercial registrada), y el filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó por cromatografía (eluyendo con hexano: acetato de etilo = 2: 1 # 1: 1) usando una columna de amino
15 para obtener 38 mg de 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(pirrolidin-1-iliminometil) quinazolina (IX-1) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H(d6-DMSO, !): 9,76 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,40 (1H, s a), 8,08 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 6,6 Hz), 7,50-7,45 (1H, m), 7,35-7,26 (3H, m), 7,19 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,26 (2H, s), 3,39 (4H, a), 1,94 (4H, a)
20 De acuerdo con la misma manera que la del Ejemplo 12, se sintetizó el siguiente compuesto.
Fórmula Química 89 Tabla 48
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
IX-2
9,86(1H, s), 8,56(1H, s), 8,55(1H, s a), 8,14(1H, d, J = 6,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78-7,74(3H, m), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,3 Hz), 5,26(2H, s), 3,18(4H, tipo t, J = 3,6 Hz), 3,20 (4H, tipo t, J = 3,6 Hz)
IX-3
9,83(1H, s), 8,56(1H, s), 8,52(1H, s a), 8,13(1H, d, J = 6,6 Hz), 8,05 (1H, s a), 7,77-7,73(3H, m), 7,50-7,45(1 H, m), 7,35-7,26(3H, m), 7,19 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,26(2H, s), 3,21(4H, s a), 2,53(4H, s a), 2,25(3H, s)
IX-4
9,83(1H, s), 8,54(1H, s), 8,50(1H, s a), 8,13(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,76-7,70(3H, m), 7,52-7,43(1H, m), 7,36-7,25(3H, m), 7,22-7,15(1H, m), 5,26(2H, s), 3,25-3,17(4H, m), 1,76-1,65(4H, m), 1,58-1,49(2H, m)
IX-5
9,19(3H, s a), 9,16(1H, s), 8,95(1H, s a), 8,52(1H, s a), 8,20(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95(1H, s), 7,79(1H, d, J = 6,9 Hz), 7,66-7,60(1 H, m), 7,52-7,43(1H, m), 7,36-7,14(4H, m), 5,23(2H, s)
IX-6
9,73(1H, s), 8,52(1H, s), 8,38(1H, s a), 8,13(1H, d, J = 6,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,75(1H, dd, J = 6,9 Hz, J = 1,8 Hz), 7,70(1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,33-7,26(3H, m), 7,18(1H, t, J = 6,6 Hz), 5,26(2H, s), 3,72(1H, s a), 3,64(1H, dd, J = 6,9 Hz, J = 2,7 Hz), 3,46(2H, dd, J = 7,2 Hz, J = 5,1 Hz), 3,13(1H, a), 1,99(3H, a,), 1,80(1H, a)
IX-7
10,59(1H, s), 9,84(1H, s), 8,56(1H, s), 8,53(1H, s a), 8,29(1H, d, J = 6,9 Hz), 8,03(2H, s a), 7,78-7,73(2H, m), 7,51-7,45(1H. m), 7,35-7,16(8H, m), 6,79(1H, t, J = 5,4 Hz), 5,27(2H, s)
IX-8
9,86(1H, s), 8,61(1H, s), 8,57(1H, s a), 8,32(1H, d, J = 7,2 Hz), 8,05 (2H, J = 2,1 Hz), 7,80-7,73(3H, m), 7,52-7,45(3H, m), 7,37-7,28(5H, m), 7,19(1H, t, J = 6,3 Hz), 6,94(1H, t, J = 5,4 Hz), 5,27(2H, s), 3,51(3H, s)
IX-9
9,77(1H, s), 8,53(1H, s), 8,39(1H, s a), 8,09(1H, d, J = 6,3 Hz), 8,04 (1H, s), 7,75-7,69(3H, m), 7,55-7,45(2H, m), 7,34,7,26(3H, m), 7,18 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,21(2H, s), 4,69(1H, t, J = 3,6 Hz), 3,61(2H, dd, J = 8,4 Hz, J = 4,5 Hz), 3,29(2H, m)
Tabla 49
Compuesto Nº
RB RMN de 1H (d6-DMSO)
IX-10
(mezcla E/Z) 11,51(1H, s, minoritario), 11,45(1H, s, mayoritario), 10,00(1H, s, mayoritario), 9,89(1H, s, minoritario), 8,65(1H, s a, minoritario), 8,60(1H, s a), 8,53(1H, s a, mayoritario), 8,26(1H, d, J = 6,6 Hz, minoritario), 8,22(1H, d, J = 6,6 Hz, mayoritario), 8,04(1H, s a, minoritario), 8,00(1H, d, J = 1,8 Hz, mayoritario), 7,80(1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,73(1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,27(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,6 Hz), 5,27(2H, s), 3,58(2H, s, minoritario), 3,08(2H, s, mayoritario), 2,34(3H, s, minoritario), 2,28(3H, s, mayoritario)
IX-11
12,04(1H, s), 9,88(1H, s), 8,64(1H, s a), 8,61(1H, s), 8,31(1H, d, J = 6,3 Hz), 8,17(1 H, s), 8,01(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80(1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,72(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,50-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,27(2H, s), 4,31(2H, s)
IX-12
12,02(1H, s), 10,00(1H, s), 8,70(1H, s a), 8,65(1H, s a), 8,61(1H, s), 8,31 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,02(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96-7,94(2H, m), 7,84(1H, d, J = 6,0 Hz), 7,72(1H, d, J = 13,8 Hz), 7,65-7,55(3H, m), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,3 Hz), 5,27 (2H, s)
IX-13
12,04(1H, s), 10,01(1 H, s), 8,68(1 H, s a), 8,65(1H, s a), 8,61(1H, s), 8,28(1H, d, J = 6,9 Hz), 8,02(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,99(1H, s), 7,83 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,74(1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,28(4H, m), 7,19(1H, t, J = 6,3 Hz), 6,74(1H, s a), 5,27 (2H, s)
IX-14
12,22(1H, s), 10,02(1H, s), 8,82(2H, m), 8,73(1H, s a), 8,65(1H, s), 8,62(1H, s), 8,31(1 H, d, J = 7,2 Hz), 8,01(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86-7,84(2H, m), 7,73-7,72(2H, m), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,28 (3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,9 Hz), 5,27(2H, s)
IX-15
12,18(1 H, s), 10,01(1 H, s), 9,11 (1H, s), 8,80(1H, d, J = 3,3 Hz), 8,72 (1H, s a), 8,64-8,62(2H, m), 8,32-8,28(2H, m), 8,02(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,85(1 H, d, J = 6,3 Hz), 7,73(1H, dd, J = 6,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,62-7,59(1H, m), 7,51-7,45(1H, m), 7,35-7,28(3H, m), 7,19(1H, t, J = 6,9 Hz), 5,27(2H, s)
De acuerdo con la misma manera que la del Ejemplo anterior, puede sintetizarse el siguiente compuesto. Es decir, en el compuesto representado por la siguiente fórmula general (A):
pueden sintetizarse los siguientes compuestos representados por una combinación de un grupo en el que RA es un grupo seleccionado entre los siguientes a1 a a90:
Fórmula Química 91 Fórmula Química 92 Fórmula Química 93
(en la que Me es metilo), un grupo en el que RB se selecciona entre los siguientes b1 a b6:
Fórmula Química 94
(en la que Me es metilo), un grupo en el que RC se selecciona entre los siguientes c1 a c3
Fórmula Química 95
un grupo en el que RD se selecciona entre los siguientes d1 a d22:
Fórmula Química 96
(en la que Me es metilo).
El compuesto representado por la fórmula general (A) incluye un isómero óptico del mismo y un racemato del mismo. 5 Ejemplo de Ensayo 1. Actividad inhibidora enzimática del compuesto de ensayo sobre EGFR y HER2
A una placa de 384 pocillos, en cuyo interior había ATP, se añadieron EGFR y HER2, purificados de un sistema de expresión de células de insecto, y un sustrato biotinilado (péptido sintético de ácido glutámico:tirosina = 4:1), y se
10 realizó una reacción enzimática a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción enzimática, se añadió un anticuerpo antitirosina fosforilado marcado con europio y estreptavidina marcada con aloficocianina, y se cuantificó un resto de tirosina fosforilado mediante un método de fluorescencia con resolución en el tiempo.
Preparación del compuesto de ensayo
15 Usando DMSO un compuesto de ensayo se ajustó a 10 mM.
Adicionalmente, usando una solución DMSO al 10%, se preparó una solución 1 mM , y esto se consideró como un punto de concentración máxima.
Como una dilución en serie, se preparó una dilución en serie con factor de dilución 4 preparada hasta una fase 10. 5 Preparación de reactivo
Preparación de tampón:
10 Como tampón, se usó TBS que contenía MgCl2 10 mM, MnCl2 5 mM, Na3VO4 0,2 mM, y BSA al 0,1%.
Enzima:
Como enzimas EGFR y HER2, se adquirieron las enzimas purificadas a partir de un sistema de expresión de células 15 de insecto de Carna Biosciences, Inc.
Se ajustó una solución enzimática EGFR a 250 ng/ml usando un tampón.
La HER2 quinasa se ajustó a 1000 ng/ml usando un tampón. 20 Solución sustrato:
Como sustrato, se usó poli-Glu-Tyr (4:1, fabricada por CISbio) biotinilada. Usando el tampón anterior, se ajustó una concentración a 3,125 ∀g/ml. 25 Solución de ATP:
Una concentración de ATP en el estudio de la enzima EGFR se ajusto a 125 ∀M usando el tampón.
30 Una concentración de ATP en el estudio de la enzima HER2 se ajustó a 290 ∀M.
Reactivo de detección:
Para preparar un reactivo de detección, se usó TBS que contenía EDTA 30 mM, KF 0,8 M y BSA al 0,1%.
35 Un anticuerpo antitirosina fosforilado marcado con europio, PT-66K (CISbio) se ajustó a 195 ng/ml, y estreptavidina marcada con aloficocianina, SA-XL (CISbio) se ajustó a 5 ∀g/ml.
Método de ensayo
40 Como placa de ensayo, se usó una placa de 384 pocillos. En cada pocillo, se añadieron 1,1 ∀l de un compuesto de ensayo, 4 ∀l de una solución sustrato y 4 ∀l de una solución enzimática y para iniciar una reacción enzimática se añadieron 2 ∀l de una solución de ATP. La reacción enzimática se realizó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se añadieron 10 ∀l de un reactivo de detección para terminar la reacción. Una hora después de terminar la
45 reacción, se realizó una medición de fluorescencia con resolución en el tiempo.
Método de evaluación
Usando DMSO al 10% en lugar de un compuesto de ensayo, y permitiendo que al añadir ATP hubiese una señal de
50 inhibición del 0% (actividad enzimática del 100%) y permitiendo que en ausencia de ATP hubiese una señal de inhibición del 100% (actividad enzimática del 0%), se calculó la actividad inhibidora al añadir un compuesto de ensayo.
A continuación se muestra la actividad inhibidora (valor CI50, nM) de los compuestos descritos en los Ejemplos sobre 55 EGFR y HER2.
Tabla 50
Compuesto Nº
EGFR (nM) HER2 (nM) Compuesto Nº EGFR (nM) HER2 (nM)
V-6
6,5 3,6 VIII-74 164 150
V-7
36 76 VIII-75 50 34
V-43
186 151 VIII-76 162 216
VIII-7
103 348 VIII-77 217 246
Compuesto Nº
EGFR (nM) HER2 (nM) Compuesto Nº EGFR (nM) HER2 (nM)
VIII-10
409 484 VIII-78 111 410
VIII-11
43 45 VIII-80 23 29
VIII-12
209 227 VIII-81 9,8 17,7
VIII-13
300 888 VIII-82 7,6 7,5
VIII-19
89 115 VIII-83 164 121
VIII-20
29 31 VIII-84 44 47
VIII-27
33 43 VIII-85 32 33
VIII-28
162 167 VIII-86 244 304
VIII-29
102 513 VIII-87 642 476
VIII-32
50 46 VIII-88 47 56
VIII-35
11 25 VIII-89 27 24
VIII-40
9,3 19,2 VIII-90 93 97
VIII-41
12 15 VIII-91 74 83
VIII-42
10 11 VIII-92 32 36
VIII-44
26 6,3 VIII-93 453 321
VIII-45
58 152 VIII-94 213 150
VIII-46
82 104 VIII-95 209 176
VIII-47
12 23 VIII-96 20 20
VIII-48
44 15 VIII-97 19 22
VIII-49
28 31 VIII-98 21 21
VIII-50
19 15 VIII-99 84 84
VIII-51
45 64 VIII-100 208 203
VIII-52
19 28 VIII-101 56 129
VIII-53
79 80 VIII-102 72 121
VIII-55
19 68 VIII-103 3,9 5,6
VIII-56
7,9 13,8 VIII-104 238 202
VIII-57
301 303 VIII-105 14 14
VIII-58
207 236 VIII-106 160 148
VIII-59
115 278 VIII-107 150 135
VIII-60
54 30 VIII-108 53 56
VIII-61
30 24 VIII-109 23 18
VIII-62
22 22 VIII-110 29 35
VIII-63
9,6 9,2 VIII-111 37 55
VIII-64
52 88 VIII-112 11 13
VIII-65
97 98 VIII-113 9,7 12
VIII-66
27 43 VIII-114 57 69
VIII-67
16 14 VIII-116 37 25
VIII-68
19 25 VIII-117 47 53
Compuesto Nº
EGFR (nM) HER2 (nM) Compuesto Nº EGFR (nM) HER2 (nM)
VIII-69
43 28 VIII-118 197 223
VIII-70
63 31 VIII-119 81 77
VIII-71
130 199 VIII-120 33 29
VIII-72
6,3 11 VIII-121 17 18
VIII-73
275 199 VIII-122 29 24
Tabla 51
Compuesto Nº
EGFR (nM) HER2 (nM) Compuesto Nº EGFR (nM) HER2 (nM)
VIII-123
24 38 VIII-174 25 28
VIII-124
40 38 VIII-176 23 26
VIII-125
118 103 VIII-177 7,3 5,8
VIII-126
101 123 VIII-178 8,1 8,2
VIII-127
37 35 VIII-179 4,6 5
VIII-128
15 17 VIII-180 7,8 6
VIII-129
7,1 6,3 VIII-181 6,2 5,9
VIII-130
8,1 5,2 VIII-182 4,7 7,3
VIII-131
5,8 4,4 VIII-183 7,1 8,3
VIII-132
14 14 VIII-184 10 7
VIII-133
8,4 7,1 VIII-185 6,8 12,5
VIII-134
7,1 7,4 VIII-186 19 26
VIII-135
7,6 8,1 VIII-187 10 9
VIII-136
21 21 VIII-188 20 30
VIII-137
13 14 VIII-189 17 27
VIII-139
5 3,8 VIII-190 8,9 11,1
VIII-140
5,5 4,3 VIII-191 17 42
VIII-141
10 7,9 VIII-192 6,2 14,2
VIII-142
5,5 4,4 VIII-193 14 15
VIII-143
3,5 3,6 VIII-194 8,6 13
VIII-145
9,4 8,9 VIII-195 45 43
VIII-146
12 10 VIII-196 11 20
VIII-147
13 13 VIII-197 9 21
VIII-148
6,1 5,8 VIII-198 3,6 4,6
VIII-149
13 14 VIII-199 6,3 5,2
VIII-150
12 11 VIII-200 9,7 9,6
VIII-151
20 19 VIII-205 17 13
VIII-152
2,4 4,3 VIII-207 21 17
VIII-153
10 11 VIII-208 28 23
VIII-154
9,5 9 VIII-209 38 30
Compuesto Nº
EGFR (nM) HER2 (nM) Compuesto Nº EGFR (nM) HER2 (nM)
VIII-155
10 8 VIII-210 42 14
VIII-156
7 6,4 VIII-211 23 18
VIII-157
4,1 4 VIII-213 18 25
VIII-158
3,8 3,8 VIII-214 4,5 3,3
VIII-159
16 19 VIII-216 22 7
VIII-160
17 18 VIII-218 76 22
VIII-161
14 15 VIII-219 26 20
VIII-162
51 62 VIII-220 263 449
VIII-163
23 27 VIII-221 143 168
VIII-164
7,3 7,6 VIII-223 253 217
VIII-165
11 11 VIII-224 122 118
VIII-167
4,8 4,2 VIII-225 47 70
VIII-168
8 9 VIII-226 20 10
VIII-169
13 15 IX-1 138 203
VIII-170
5 5,6 IX-4 193 334
VIII-171
9,9 11,7 IX-6 344 326
VIII-172
14 16 IX-8 426 549
VIII-173
4,8 3,9
Ejemplo de Ensayo 2. Ensayo de inhibición de proliferación celular in vitro del compuesto de ensayo
Como una cepa celular de cáncer derivado de ser humano, se usó BT-474. Todas las células se cultivaron en una
5 incubadora a 37 ºC, con CO2 al 5% en un medio el que se añadieron suero bovino fetal al 10% (ICN) y una solución de penicilina 50 unidades ml / estreptomicina 50 ∀g/ml (GIBCO) a Medio Esencial Modificado por Dulbecco (DMEM, Nacalai Tesque, Inc). Cada 3000/pocillo de células se sembraron en una placa de 96 pocillos (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) y, al día siguiente, se añadió un fármaco a una concentración máxima de 3 x 10-10 a 10-5M. Después de cultivar durante 3 días, se realizó el ensayo WST (Water-soluble Tetrazolium Salt, sal tetrazolio soluble en agua) y
10 se calculó un valor CI50. A continuación se muestra la actividad inhibidora de proliferación (valor CI50, nM) de los compuestos descritos en los Ejemplos sobre BT-474.
Tabla 52
Compuesto Nº
BT-474 (nM) Compuesto Nº BT-474 (nM) Compuesto Nº BT-474 (nM)
V-6
110 VIII-75 22 VIII-124 14
V-7
134 VIII-76 12 VI11-125 10
V-43
71 VIII-79 11 VIII-126 9
VIII-7
63 VIII-78 35 VIII-127 61
VIII-10
27 VIII-80 35 VI11-128 37
VIII-11
26 VIII-81 8 VIII-129 12
VIII-12
69 VIII-82 16 VIII-130 50
VIII-13
64 VIII-83 13 VIII-131 14
VIII-20
37 VIII-84 28 VIII-132 18
VIII-27
13 VIII-85 11 VNI-133 43
Compuesto Nº
BT-474 (nM) Compuesto Nº BT-474 (nM) Compuesto Nº BT-474 (nM)
VIII-28
72 VIII-86 13 VIII-134 14
VIII-29
77 VIII-87 6 VIII-135 28
VIII-32
32 VIII-88 12 VIII-136 53
VIII-35
24 VIII-89 25 VIII-137 78
VIII-40
9 VIII-90 9 VIII-139 32
VIII-41
14 VIII-91 24 VIII-140 30
VIII-42
24 VIII-92 29 VIII-141 46
VIII-94
28 VIII-93 38 VIII-142 31
VIII-45
13 VIII-94 26 VIII-143 24
VIII-46
12 VIII-95 25 VIII-145 21
VIII-47
4 VIII-96 30 VIII-146 45
VIII-48
28 VIII-97 11 VIII-147 25
VIII-99
28 VIII-98 65 VIII-198 26
VIII-50
27 VIII-99 24 VIII-149 28
VIII-51
9 VIII-100 16 VIII-150 30
VIII-52
9 VIII-101 12 VIII-151 47
VIII-53
12 VIII-102 7 VIII-152 22
VIII-55
25 VIII-103 11 VIII-153 21
VIII-56
14 VIII-104 60 VIII-154 31
VIII-57
15 VIII-105 10 VIII-155 28
VIII-58
37 VIII-106 16 VIII-156 24
VIII-59
11 VIII-107 23 VIII-157 25
VIII-60
14 VIII-108 31 VIII-158 27
VIII-61
11 VIII-109 40 VIII-159 15
VIII-62
12 VIII-110 21 VIII-160 47
VIII-63
13 VIII-111 15 VIII-161 49
VIII-64
22 VIII-112 8 VI11-162 42
VIII-65
30 VIII-113 13 VIII-163 38
VIII-66
8 VIII-114 37 VIII-169 31
VIII-67
32 VIII-116 50 VIII-165 23
VIII-68
41 VIII-117 20 VIII-167 21
VIII-69
16 VIII-118 22 VIII-168 44
VIII-70
7 VIII-119 31 VIII-169 35
VIII-71
17 VIII-120 32 VIII-170 19
VIII-72
21 VIII-121 10 VIII-171 52
VIII-73
12 VIII-122 14 VIII-172 70
VIII-74
28 VIII-123 31 VIII-173 40
Tabla 53
Compuesto Nº
BT-474 (nM) Compuesto Nº BT-474 (nM) Compuesto Nº BT-474 (nM)
VIII-174
14 VIII-190 14 VIII-209 19
VIII-176
26 VIII-191 33 VIII-210 31
VIII-177
79 VIII-192 24 VIII-211 16
VIII-178
36 VIII-193 25 VIII-213 33
VIII-179
48 VIII-194 25 VIII-214 25
VIII-180
5 VIII-195 29 VIII-216 32
VIII-181
13 VIII-196 28 VIII-218 41
VIII-182
20 VIII-197 14 VIII-219 45
VIII-183
10 VIII-198 10 VIII-220 23
VIII-184
9 VIII-199 33 VIII-221 15
VIII-185
12 VIII-200 8 VIII-223 6
VIII-186
29 VIII-205 31 VIII-224 1,2
VIII-187
24 VIII-207 68 VIII-225 7
VIII-188
40 VIII-208 27 VIII-226 5
VIII-189
25
Ejemplo de Ensayo 3. Ensayo de Valoración antitumoral in vivo del compuesto de ensayo
5 Se transplantaron células NCI-N87 (cepa de células de cáncer de estómago humano) en una almohadilla de grasa mamaria de un ratón hembra desnudo (BALB/cA Jcl-nu/nu, CLEA Japón, Inc) a 5 x 106 células/ratón (día 0). El día 5, con un calibre se midió un diámetro largo y un diámetro corto de un tumor y los ratones se dividieron en grupos (N=6) para igualar un tamaño tumoral entre los grupos. Un compuesto de ensayo (20, 80 mg/kg) suspendido en una solución de metilcelulosa (MC) al 0,5% se administró por vía oral desde el día 5 y durante hasta 15 días
10 consecutivos y el día 20 el efecto antitumoral se expresó mediante una proporción (T/C%) de un valor promedio de un tamaño tumoral entre un grupo al que se le había administrado el compuesto (T) y un grupo control (C; MC al 0,5%). En la Tabla 54 se muestran los resultados de la valoración antitumoral in vivo de un compuesto VIII-11 y en la Tabla 55 se muestran los resultados de la valoración antitumoral in vivo de un compuesto VIII-66.
15 Tabla 54
Tamaño medio del tumor (mm3)
Grupo de control 20 mg/kg grupo administrado 80 mg/kg grupo administrado
día 5 día 20
192 655 197 356 197 193
T/C %
100 % 54 % 29 %
Tabla 55
Tamaño medio del tumor (mm3)
Grupo de control 20 mg/kg grupo administrado 80 mg/kg grupo administrado
día 5 día 20
150 483 134 154 150 17
T/C %
100 % 32 % 4%
Ejemplos de Preparación
Ejemplo de Preparación 1
5 Se prepara un gránulo que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg Lactosa 700 mg Almidón de maíz 274 mg HPC-L 16 mg
1000 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y lactosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60. Se hace pasar almidón de maíz a través de un tamiz de malla 120. Estos se mezclan con una mezcladora tipo V. Se añade
10 una solución acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad) a una mezcla en polvo, y esto se amasa, se granula (granulación por extrusión, diámetro de poro de 0,5 a 1 mm), y se seca. El gránulo seco resultante se tamiza con un tamiz vibratorio (malla 12/60) para obtener un gránulo.
Ejemplo de Preparación 2
15 Se prepara un polvo para cargar en una cápsula que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg
Lactosa 79 mg
Almidón de maíz 10 mg
Estearato de magnesio 1 mg
100 mg
El compuesto representado por la fórmula (I), y lactosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60. Se hace pasar almidón de maíz a través de un tamiz de malla 120. Estos y el estearato de magnesio se mezclan con una mezcladora tipo V. Tras la trituración se cargan 100 mg en una cápsula dura de gelatina del Nº 5.
20 Ejemplo de Preparación 3
Se prepara un gránulo para cargar en una cápsula que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 15 mg Lactosa 90 mg Almidón de maíz 42 mg HPC-L 3 mg
150 mg El compuesto representado por la fórmula (I), y lactosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60. Se hace 25 pasar almidón de maíz a través de un tamiz de malla 120. Estos se mezclan, se añade una solución de HPL-L a una mezcla en polvo, y esto se amasa, se granula, y se seca. El gránulo seco resultante se ajusta de tamaño, y 150 mg de los cuales se cargan en una cápsula dura de gelatina del Nº 4.
Ejemplo de Preparación 4
30 Se prepara un comprimido que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg Lactosa 90 mg Celulosa microcristalina 30 mg CMC-Na 15 mg Estearato de magnesio 5 mg
150 mg
El compuesto representado por la fórmula (I), lactosa, celulosa microcristalina, CMC-Na (sal sódica de carboximetilcelulosa) se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60, y se mezclan. El estearato de magnesio se mezcla en
35 una mezcla en polvo para obtener una mezcla en polvo para formar comprimidos. El presente polvo mixto se
comprime directamente para obtener un comprimido de 150 mg.
Ejemplo de Preparación 5 5 Se prepara una preparación intravenosa de la siguiente manera:
Compuesto representado por la fórmula (I) 100 mg
Glicérido de ácido graso saturado 1000 ml
Una solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente a una tasa de 1 ml por minuto.
10 Aplicabilidad industrial
Puesto que el presente compuesto tiene una excelente acción de inhibición de un receptor de EGF y HER2, y es muy seguro, es útil como un medicamento, entre otros, uno terapéutico para un cáncer.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (I): Fórmula Química 1
    donde Rx es un grupo representado por la fórmula:
    donde R1 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; Z es -O-, -N(R10)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-o -N(R11)-; R10 y R11 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo;
    15 R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R19 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
    R18
    20 es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; W1 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
    R17
    es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o un grupo
    25 heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, o amino opcionalmente sustituido; X es -O-, -S-, -N(R12)-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-o -N(R13)-; R12 y R13 son
    30 independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; y A es un grupo representado por la fórmula:
    donde R5 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es -O-, -S-, -SO2-, o alquileno que puede estar interrumpido con -O-, -S-o -N(R9)-; R8 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 es un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, alquiloxicarbonilo,
    40 alqueniloxicarbonilo, o aralquiloxicarbonilo; R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano, o amino opcionalmente sustituido;
    45 R20 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula: Fórmula Química 4
    donde R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente; Q es N o CH, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Rx es un grupo representado por la fórmula: Fórmula Química 5
    10 donde R1, R2, R18, R19, Z, y W1 son como se han definido en la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente
    15 seleccionado entre un grupo sustituyente A que consiste en hidroxi, heteroarilo, carboxi, amino opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y carbonilo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente B que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente
    20 sustituido, oxo, amino, carboxi, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, y aminocarbonilalquilo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es alquilo sustituido con amino opcionalmente
    25 sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilo(s), alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquiloxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo opcionalmente sustituido, aminocarboniloxialquilo opcionalmente sustituido,
    30 alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonil (alquil) aminoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, alquiltio (hidroxi) alquilo, cicloalquilalquilo, cianoalquilo, aminoalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, o alquilo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, alquilo sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un
    35 sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D que consiste en halógeno; arilo; hidroxi; oxo; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alquiloxicarbonilo; alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente H que consiste en aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, alquiloxi, alquilsulfonilamino, amino, carboxi, alquiloxicarbonilo, e hidroxi; alquilaminocarbonilo; carboxilo; ciano; alquilsulfonilo; alquilcarbonilo; alquenilcarbonilo; alquilsulfonilalquilcarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo;
    40 alquilcarbonilamino; aminocarboniloxi; un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático; y carbonilo heterocíclico no aromático, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente B, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
    45 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R19 es alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente A, arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I que consiste en alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, ciano, cianoalquilo, hidroxialquilo, y aminocarbonilalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente I,
    50 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  5. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R19 es alquilo sustituido con amino opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente C, o alquilo sustituido con un grupo
    heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente D, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  6. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde W1 es un grupo representado por un grupo heterocíclico
    5 que contiene nitrógeno no aromático opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J que consiste en alquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, y ciano, o un grupo representado por heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente J, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  7. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, o fenilo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
    15 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno, alquiloxi opcionalmente sustituido o alqueniloxi opcionalmente sustituido, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  8. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X es -NH-, 20 su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  9. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es un grupo representado por la fórmula:
    Fórmula Química 6
    25 donde R5 es un átomo de hidrógeno o halógeno; R6 es halógeno o alquinilo; y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  10. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es un grupo representado por la fórmula:
    30 Fórmula Química 7
    donde R5 es alquiloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E que consiste en carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo, y aminocarbonilo opcionalmente sustituido;
    35 alqueniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E, o alquiniloxi opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente E; R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  11. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es un grupo representado por la fórmula:
    [Fórmula Química 8]
    45 donde R5 es un grupo representado por la fórmula: -Y-R8 donde Y es alquileno que puede estar interrumpido con -O-; R8 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F que consiste en halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo, y amino opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; furilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F;
    tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; u oxazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo sustituyente F; R6 es alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, o halógeno; y
    5 R7 es un átomo de hidrógeno, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  12. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (I-P):
    10 donde R37 es alquilo C1-C10 sustituido con amino o alquilo C1-C10 sustituido con amino sustituido con alquilo C1-
    C10, hidroxi alquilo C1-C10, alquil C1-C10 carbonilamino alquilo C1-C10, o un grupo heterocíclico no aromático: alquilo C1-C10 sustituido con un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático sustituido con alquilo C1-C10, hidroxi alquilo C1-C10, o alquil C1-C10 carbonilamino; o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático sustituido con hidroxi alquilo C1-C10;
    15 R38 es alquinilo C2-C4; R39 es halógeno; R40 es un grupo representado por la fórmula: -Y3-R42 donde Y3 es alquileno C1-C4 que puede estar interrumpido con -O-; R42 es fenilo, fenilo sustituido con halógeno, piridilo, o piridilo sustituido con halógeno; R41 es halógeno;
    20 Y1 es alquileno C1-C3, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  13. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (I-Q):
    25 donde R47 es un grupo representado por la fórmula:
    o
    R37 es como se ha definido en la reivindicación 14, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  14. 16.
    Una composición farmacéutica que contiene el compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
  15. 17.
    Una composición farmacéutica útil para tratar cáncer que contiene el compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
  16. 18.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por una de las siguientes fórmulas
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2431843T3 (es) * 2005-02-23 2013-11-28 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090067169A (ko) 2006-09-11 2009-06-24 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 부분을 함유한 퀴나졸린 계열 ｅｇｆｒ 억제제
KR101734955B1 (ko) 2008-11-07 2017-05-12 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 아미노알콜 리피도이드 및 그의 용도
TWI466872B (zh) 2008-12-25 2015-01-01 Shionogi & Co 喹唑啉衍生物之製造方法
EP2691443B1 (en) 2011-03-28 2021-02-17 Massachusetts Institute of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
MX363734B (es) 2011-10-27 2019-03-29 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco.
CN103288756B (zh) * 2012-02-29 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法
MX367420B (es) 2013-03-14 2019-08-21 Convergene Llc Metodos y composiciones para inhibicion de proteinas que contienen bromodominio.
CN106488902B (zh) * 2014-05-29 2019-05-31 盐野义制药株式会社 炔基酮衍生物的制造方法
PL3330267T3 (pl) * 2015-07-29 2022-04-04 Shionogi&Co., Ltd. Sól pochodnej chinazoliny lub jej kryształ oraz sposób wytwarzania soli pochodnej chinazoliny lub jej kryształu
CN108473435A (zh) 2015-10-05 2018-08-31 纽约市哥伦比亚大学理事会 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗
ES3011058T3 (en) 2015-11-25 2025-04-07 Convergene Llc Bicyclic bet bromodomain inhibitors and uses thereof
US20180030403A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Bobban Subhadra Devices, systems and methods for the production of humanized gut commensal microbiota
KR102602820B1 (ko) 2017-01-30 2023-11-15 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 퀴나졸린 유도체를 함유하는 고형 제제

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP3103799B1 (en) * 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE227283T1 (de) * 1996-07-13 2002-11-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
JP2003509497A (ja) 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物とそれらを含有する医薬組成物
RU2276151C2 (ru) * 2000-06-06 2006-05-10 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей
EP1369418B1 (en) 2001-02-21 2010-07-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Quinazoline derivatives
AU2002342051B2 (en) 2001-10-12 2009-06-11 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
EP1542685A1 (en) 2002-09-18 2005-06-22 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
WO2004069145A2 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Anticancer compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
US20100190150A1 (en) 2004-01-07 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
US8017321B2 (en) 2004-01-23 2011-09-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
ES2431843T3 (es) * 2005-02-23 2013-11-28 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa

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