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ES2428539T9 - Nuevos inhibidores de histona deacetilasas - Google Patents

Nuevos inhibidores de histona deacetilasas Download PDF

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ES2428539T9
ES2428539T9 ES05797249.9T ES05797249T ES2428539T9 ES 2428539 T9 ES2428539 T9 ES 2428539T9 ES 05797249 T ES05797249 T ES 05797249T ES 2428539 T9 ES2428539 T9 ES 2428539T9
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ES
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propenyl
acrylamide
mmol
hydroxy
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Antonello Mai
Marco Ballarini
Gaetano Gargiulo
Silvio Massa
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Original Assignee
Dac SRL
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Description

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E05797249
07-09-2015
[0031] En todas las fórmulas presentadas en la presente, el anillo marcado con “Het” representa el anillo de piridina:.
imagen7
[0032] Los grupos protectores PG1, elegidos de acuerdo con la práctica química normal, son removidos por métodos estándar. Cuando PG1 es residuo tetrahidropiranilo o 2-metoxi-2-propilo, las condiciones ácidas son usadas tales como ácido clorhídrico en solventes apróticos (por ejemplo, dietil éter, dioxano o THF).
[0033] Los compuestos de la fórmula (IV) son obtenidos por reacción de compuestos de la fórmula (V) con hidroxilamina protegida (NH2OPG1)
20
25
imagen8
[0034] La reacción de copulación puede ser promovida por copular agentes conocidos en la técnica de síntesis orgánica tales como EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N’-diciclohexil-carbodiimida) o por agentes de copulación soportados por polímeros tales como carbodiimida soportada por polímero (PS-DCC, ex
30 Argonaut Technologies), en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, en un solvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida). Típicamente, un cocatalizador tal como HOBT (1-hidroxi-benzotriazol), HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y similares pueden también estar presentes en la mezcla de reacción. La reacción procede típicamente en temperatura ambiente por un tiempo en el intervalo de aproximadamente 2 horas hasta 12 horas.
35 [0035] Los compuestos de la fórmula (V) pueden ser obtenidos por reacción de compuestos de la fórmula (VI)
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con compuestos de la fórmula (VII)
imagen10
50 en la presencia de una base inorgánica tal como KOH o NaOH en solvente prótico, tal como etanol, metanol o agua. La reacción procede típicamente de 0°C a temperatura ambiente por un tiempo en el intervalo de aproximadamente 2 horas hasta 12 horas.
[0036] Los compuestos de la fórmula (VII) son conocidos compuestos comercialmente disponibles o pueden ser
55 preparados de compuestos conocidos por métodos conocidos, o métodos análogos o aquellos usados para preparar compuestos conocidos.
[0037] Los compuestos de la fórmula (VI) son comercialmente disponibles o pueden ser preparados por reacción de compuestos de la fórmula (VIII), mientras que B es halógeno, en particular bromo o yodo,
60
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E05797249
07-09-2015
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con dietilfosfonoacetato de tert-butilo en la presencia de base inorgánica tal como hidruro de sodio en solvente aprótico tal como THF. La reacción procede típicamente de 0°C a temperatura ambiente por un tiempo en el intervalo de 1 hora hasta 12 horas. Los métodos adecuados para conversión del dimetilacetal en el aldehído
5 correspondiente serán aquellos usados convencionalmente en la técnica.
[0050] Los compuestos de la fórmula (XVI) pueden ser preparados utilizando los mismos procedimientos descritos para la síntesis de compuestos de fórmula (XI).
10 [0051] Los compuestos preferidos de la fórmula (Ib) pueden ser obtenidos de acuerdo a la siguiente ruta sintética: Esquema de reacción 2
imagen15
[0052] La etapa a puede ser realizada en la presencia de fosfato de potasio y acetato de paladio. La etapa b puede
15 ser realizada por agregar la acetofenona adecuada a n-butil-3-formilcinamato, en ambiente básico alcohólico. La etapa c puede ser realizada por tratar el derivado de ácido carboxílico en el esquema de reacción 2 con una hidroxilamina protegida bajo condiciones de copulación peptídicas estándar conocidas en la técnica. Para compuestos de la fórmula (Ic) es posible usar la siguiente ruta sintética:
20
Esquema de reacción 3
imagen16
[0053] Las etapas a y c pueden ser realizadas en ambiente básico alcohólico. La etapa b puede ser realizada en presencia de fosfato de potasio y acetato de paladio. La etapa d puede ser realizada por reacción con cloroformiato
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[0094] Los compuestos en la Tabla 2 son preparados de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente (etapas A-D o C-D cuando el intermediario es disponible comercialmente).
Tabla 2
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
2
3-[3-cloro-4-(3oxo-3-fenilpropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida B, 6.33 328.1 8.26 (d, 1H); 8.17 (d, 2H); 8.02 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.73-7.55 (m, 4H); 7.47 (d, 1H); 6.63 (d, 1H)
3
3-[3-cloro-4-(3- A, 6.92 342.0 8.13 (d, 1H); 7.77 (d,
oxo-3-o-tolil
1H); 7.77-7.67 (m, 2H);
propenil)-fenil]-N
7.61 (d, 1H); 7.51 (d,
hidroxi-acrilamida
1H); 7.50-7.41 (m, 2H);
7.36 (m, 2H); 6.62 (d,
1H); 2.41 (s, 3H)
4
3-[3-cloro-4-[3-(2- A, 6.72 358.0 8.01 (d, 1H), 7.78 (d,
metoxi-fenil)-3
1H), 7.76 (s, 1H), 7.63
oxo-propenil)
7-49 (m, 4H); 7.45 (d,
fenil]-N-hidroxi
1H); 7.21 (d, 1H); 7.08
acrilamida
(dd, 1H); 6.61 (d, 1H);
3.88 (s, 3H)
5
3-[3-cloro-4-[3-(2- B, 6.30 346.2 10.75 (s, br, 1H); 9.13
fluoro-fenil)-3
(s br, 1H); 8.04 (d, 1H);
oxo-propenil)
7.90 (d, 1H); 7.83 (ddd,
fenil]-N-hidroxi
1H); 7.78 (s, 1H); 7.74
acrilamida
7.65 (m, 1H); 7.63 (d,
1H); 7.58 (dd, 1H); 7.46
(d, 1H); 7.41 (dd, 1H);
7.38 (d, 1H); 6.60 (d,
1H).
6
3-[3-cloro-4-[3-(2cloro-fenil)-3-oxopropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida A, 6.89 362.0 8.09 (d, 1H); 7.76 (s, br, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.67-7.47 (m, 5H); 7.45 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 6.62 (d, 1H)
7
imagen23 3-[3-cloro-4-(3oxo-3-m-tolilpropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida B, 6.54 342.2 10.74 (s br, 1H); 9.08 (s br, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.02 (s, 2H); 7.97 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.54-7.41 (m, 3H); 6.62 (d, 1H); 2.43 (s, 3H)
8
3-[3-cloro-4-[3-(3metoxi-fenil)-3oxo-propenil)fenil]-N-hidroxiacrilamida A, 7.01 358.0 8.28 (d, 1H); 8.03 y 7.98 (ABq, 2H); 7.78 (m, 2H); 7.64 (m, 2H); 7.51 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.26 (ddd, 1H); 6.62 (d, 1H); 3.86 (s, 3H)
9
3-[3-cloro-4-[3-(3fluoro-fenil)-3oxo-propenil)fenil]-N-hidroxiacrilamida B, 6.49 346.1 10.80 (s br, 1H); 9.08 (s br, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.05 (s, 2H); 8.02 (dd, 1H); 7.99 (ddd, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.70-7.61 (m, 2H); 7.55 (ddd, 1H); 7.48 (d, 1H); 6.63 (d, 1H)
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Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
10
imagen24 3-[3-cloro-4-[3-(3cloro-fenil)-3-oxopropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida A, 7.33 362.0 10.78 (s br, 1H); 9.23 (s br, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.22 (dd, 1H); 8.13 (ddd, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.76 (ddd, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 6.63 (d, 1H)
11
3-[3-cloro-4-(3oxo-3-p-tolilpropenil)-fenil)-Nhidroxi-acrilamida A, 7.12 342.0 8.26 (d, 1H); 8.09 (d, 2H); 8.01 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.47; (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 6.63 (d, 1H); 2.42 (s, 3H)
12
imagen25 3-[3-cloro-4-[3-(4metoxi-fenil)-3oxo-propenil)fenil]-N-hidroxiacrilamida B, 6.28 358.1 10.78 (s br, 1H); 9.08 (s br, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.19 (d, 2H); 8.03 y 7.99 (ABq, 2H); 7.77 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.10 (d, 2H); 6.61 (d, 1H); 3.88 (s, 3H)
13
3-[3-cloro-4-[3-(4fluoro-fenil)-3oxo-propenil)fenil]-N-hidroxiacrilamida A, 7.01 346.1 8.28 (dd, 2H); 8.26 (d, 1H); 8.03 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.41 (dd, 2H); 6.65 (d, 1H)
14
imagen26 3-[3-cloro-4-[3-(4cloro-fenil)-3-oxopropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida A, 7.33 362.0 8.27 (d, 1H); 8.20 (d, 2H); 8.03 (s, 2H); 7.77 (s, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 6.65 (d, 1H)
15
3-[3-cloro-4-[3oxo-3-tiofen-2-ilpropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida B, 6.28 334.1 10.73 (s br; 1H); 7.36 (dd, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.10 (dd, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H; 7.47 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 6.23 (d, 1H)
16
imagen27 3-[3-fluoro-4-[3oxo-3-o-tolilpropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida A, 6.81 326.1 8.02 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.59-7.42 (m, 6H); 7.6 (m, 2H); 6.60 (d, 1H); 2.40 (s, 3H)
17
3-[3-fluoro-4-[3- F, 6.55 342.1 8.91 (dd, 1H); 7.61
(2-metoxi-fenil]
7.42 (m, 7H); 7.21 (d,
3-oxo-propenil]
1H); 7.07 (ddd, 1H);
fenil-N-hidroxi
6.58 (d, 1H); 3.88 (s,
acrilamida
3H)
18
imagen28 3-[3-fluoro-4-[3(2-fluoro-fenil)-3oxo-propenil]fenil-N-hidroxiacrilamida A, 6.82 330.0 7.98 (dd, 1H); 7.82 (ddd, 1H); 7.74-7.64 (m, 2H); 7.62-7.47 (m, 4H); 7.46-7.35 (m, 2H); 6.61 (d, 1H)
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Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
19
3-(4-[3-(2-cloro- C, 5.99 345.9 7.98 (dd, 1H); 7.64
fenil)-3-oxo
7.34 (m, 9H); 6.61 (d,
propenil]-3fluoro-fenil)-Nhidroxi-acrilamida
1H)
20
3-[3-fluoro-4-[3oxo-3-m-tolilpropenil]-fenil-Nhidroxi-acrilamida A, 6.97 326.1 8.16 (dd, 1H); 7.99 (d, 1H); 7.94 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.597.43 (m, 5H); 6.61 (d, 1H); 2.43 (s, 3H)
21
imagen29 3-[3-fluoro-4-[3[3-metoxi-fenil)-3oxo-3-propenil]fenil-N-hidroxiacrilamida A, 6.70 342.1 8.17 (dd, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.76 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.58-7.43 (m, 4H); 7.26 (ddd, 1H); 6.62 (d, 1H); 3.86 (s, 3H)
22
3-[3-fluoro-4-[3(3-fluoro-fenil)-3oxo-propenil]fenil]-N-hidroxiacrilamida B, 7.38 330.2 8.19 (dd, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.95 (ddd, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.70-7.51 (m, 4H); 7.49 (d, 1H); 6.62 (d, 1H)
23
imagen30 3-[4-[3-(3-clorofenil)-3-oxopropenil]-3fluoro-fenil]-Nhidroxi-acrilamida A, 7.17 346.0 8.20 (dd, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.10 (ddd, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.76 (ddd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.48 (d, 1H); 6.63 (d, 1H)
24
3-[3-fluoro-4-(3oxo-3-p-tolilpropenil]-fenil]-Nhidroxi-acrilamida B, 6.43 326.1 10.82 (s br, 1H); 9.18 (s br, 1H), 8.15 (dd, 1H); 8.06 (d, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 6.59 (d, 1H); 2.42 (s, 3H)
25
3-[3-fluoro-4-[3(4-metoxi-fenil)3-oxo-propenil]fenil]-N-hidroxiacrilamida A, 6.60 342.1 8.16 (d, 2H); 8.15 (dd, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.10 (d, 2H); 6.51 (d, 1H); 3.88 (s, 3H)
26
3-[3-fluoro-4-[3(4-fluoro-fenil)-3oxo-propenil]fenil]-N-hidroxiacrilamida A, 6.78 330.1 8.25 (dd, 2H); 8.16 (dd, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.43 (m, 1H); 7.41 (dd, 2H); 6.62 (d, 1H)
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Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
27
3-[4-[3-(4-clorofenil)-3-oxopropenil]-3fluoro-fenil]-Nhidroxiacrilamida A, 7.15 346.0 8.18 (d, 2H); 8.16 (dd, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.54 (m, 2H); 7.48 (d, 1H); 6.62 (d, 1H)
28
3-[3-fluoro-4-[3oxo-3-tiofen-2-ilpropenil]-fenil]-Nhidroxiacrilamida B, 6.14 318.1 10.85 (s br, 1H); 8.32 (dd, 1H); 8.15 (dd, 1H); 8.09 (dd, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 6.65 (d, 1H)
29
3-[3-fluoro-4-[3(4-morfolin-4-ilfenil)-3-oxopropenil]-fenil]-Nhidroxiacrilamida B, 6.09 397.1 10.79 (s br, 1H); 8.14 (dd, 1H); 8.06 (d, 2H); 7.98 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.597.39 (m, 3H); 7.04 (d, 2H); 6.59 (d, 1H); 3.75 (m, 4H); 3.40 (m, 4H)
30
N-hidroxi-3-[4-[3(2-metoxi-fenil)3-oxo-propenil]fenil]-acrilamida B, 6.08 324.1 7.76 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.59-7.40 (m, 5H); 7.20 (d, 1H); 7.06 (ddd, 1H); 6.55 (d, 1H); 3.87 (s, 3H)
31
N-hidroxi-3-[4-[3oxo-3-(2-trifluorometoxi-fenil)propenil]-fenil]acrilamida E, 6.53 361.8 7.89 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 7.79 (d, 2H); 7.76 (dd, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.61 (dd, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.56 (d, 1H)
32
N-hidroxi-3-[4-[3oxo-3-(2-trifluorometoxi-fenil)propenil]-fenil]acrilamida A, 6.65 377.8 7.81 (d, 2H); 7.78 (dd, 1H); 7.73 (ddd, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.60-7.50 (m, 3H); 7.47 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 6.57 (d, 1H)
33
imagen31 3-[4-[3-(2-bromofenil)-3-oxopropenil]-fenil]-Nhidroxiacrilamida D, 7.42 371.7 7.80 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.57-7.42 (m, 4H); 7.38 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.56 (d, 1H)
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50
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Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
34
N-hidroxi-3-[4-[3(3-metoxi-fenil)3-oxo-propenil]fenil]-acrilamida A, 6.41 324.0 11.59 (s br, 1H); 10.76 (s br, 1H); 8.95 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.77 (ddd, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.68-7.58 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.25 (ddd, 1H); 6.56 (d, 1H); 3.86 (s, 3H)
35
3-[4-[3-(3-bromofenil)-3-oxopropenil]-fenil]-Nhidroxiacrilamida A, 6.85 371.7 10.77 (s br, 1H); 9.05 (s br, 1H); 8.33 (dd, 1H); 8.16 (ddd, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.96 (d, 2H); 7.88 (ddd, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 6.57 (d, 1H)
36
N-hidroxi-3-[4-[3(4-metoxi-fenil)3-oxo-propenil]fenil]-acrilamida A, 6.33 324.0 8.17 (d, 2H); 7.96 (d, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.03 (d, 2H); 6.56 (d, 1H); 3.88 (s, 3H)
37
N-hidroxi-3-[4-[3oxo-3-(4-trifluorometil-fenil)propenil]-fenil]acrilamida A, 6.95 361.6 10.73 (s br, 1H); 8.33 (d, 2H); 7.97 (d, 1H); 7.94 (d, 2H); 7.79 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 6.59 (d, 1H)
38
imagen32 N-hidroxi-3-[4-[3oxo-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propenil]-fenil]acrilamida A, 7.01 378.0 8.29 (d, 2H); 7.97 (d, 1H); 7.93 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 6.59 (d, 1H)
39
3-[4-[3-(4-bromofenil)-3-oxopropenil]-fenil]-Nhidroxiacrilamida A, 6.88 371.7 8.10 (d, 2H); 7.94 (d, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 6.57 (d, 1H)
40
3-[4-[3-(4dietilamino-fenil)3-oxo-propenil]fenil]-N-hidroxiacrilamida A, 6.36 365.1 10.76 (s br, 1H); 9.04 (s br, 1H), 8.02 (d, 2H); 7.91 (d, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.63 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.49 (d, 1H); 6.73 (d, 2H); 6.53 (d, 1H); 3.46 (q, 4H); 1.14 (t, 6H)
41
N-hidroxi-3-[4-[3(4-morfolin-4-ilfenil)-dietilaminofenil)-3-oxopropenil]-fenil]acrilamida B, 5.78 379.2 8.08 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.03 (d, 2H); 6.56 (d, 1H); 3.75 (m, 4H); 3.34 (m, 4H)
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Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
42
3-[4-[3-furan-2-il3-oxo-propenil]fenil]-N-hidroxiacrilamida A, 6.25 284.1 8.07 (dd, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.83 (dd, 1H); 7.73 (s, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 6.80 (dd, 1H); 6.58 (d, 1H)
43
N-hidroxi-3-[4-[3oxo-3-tiofen-2-ilpropenil)-fenil]acrilamida B, 6.11 300.1 8.33 (dd, 1H); 8.06 (dd, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.90 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.32 (dd, 1H); 6.58 (d, 1H)
44
N-hidroxi-3-[4-[3oxo-3-(1H-pirrol2-il)-propenil)fenil]-acrilamida A, 6.05 283.1 11.96 (s, 1H); 10.76 (s br, 1H); 9.05 s br, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.17 (m, 1H); 6.54 (s, 1H); 6.28 (m, 1H)
45
3-[4-[3benzofuran-2-il3-oxo-propenil]fenil]-N-hidroxiacrilamida B, 6.21 334.2 8.31 (s, 1H); 7.94 (d, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.57 (ddd, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.40 (ddd, 1H); 6.59 (d, 1H)
46
3-[4-[3-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxopropenil]-fenil]N-hidroxiacrilamida B, 6.49 350.1 10.76 (s br, 1H); 9.05 (s br, 1H); 8.77 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.97 (d, 2H); 7.79 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.607.46 (m, 2H); 7.52 (d, 1H); 6.58 (d, 1H)
47
N-hidroxi-3-[4(3-oxo-3-tiofen3-il-propenil]fenil]-acrilamida B, 6.0 300.1 (1HDMSO): 8.82 (dd, 1H); 7.90 (m 2H); 7.87 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.707.61 (m, 4H); 7.47 (d, 1H); 7.57 (d, 1H)
48
N-hidroxi-3-[4(3-(3-metoxi-4morfolin-4ilmetil-fenil)-3oxo-propenil]fenil]-acrilamida B, 5.11 423.2 10.88 (s br, 1H); 9.11 (s br, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.28 (dd, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.96 (d, 2H); 7.74 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 6.57 (d, 1H); 4.40 (s, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.94 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.17 (m, 2H)
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Ejemplo 49:3-{4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida [0095]
imagen33
10 Etapa A
[0096] Una solución de 4-bromo benzaldehído (2 g, 10.8 mmol) en DMF (50 ml) y trietilamina (3.4 ml, 27 mmol) se desgasa haciendo fluir N2 por 30 minutos. Se agregan PPh3 (141 mg, 0.54 mmol), Pd (OAc)2 (48.4 mg, 0.21 mmol), NaHCO3 (1.84 g, 21.6 mmol) y acrilato de tert-butilo (1.58 ml, 10.8 mmol) y se calienta la mezcla resultante llevando
15 a reflujo por 3 horas. Se agrega el Pd(OAc)2 adicional (24 mg) y se calienta la mezcla a 100°C por 1 hora. Se diluye la solución con H2O y se extrae con Et2O. Se seca la capa orgánica en Na2SO4 y se evapora el solvente bajo vacío para dar el producto sin purificar que se tritura en éter isopropílico para dar 1.6 g de éster tert-butilo del ácido 3-(4formil-fenil)-acrílico. Rendimiento: 70%
20
Etapa B
[0097] Se disuelve el éster de tert-butilo del ácido 3-(4-formil-fenol)-acrílico (150 mg, 0.64 mmol) y KOH (72 mg,
1.28 mmol) en etanol/agua (1:1, 5 ml) y 3,4-difluoroacetofenona (83.2 µl, 0.64 mmol) a la solución resultante. Se
25 agita la mezcla resultante en temperatura ambiente durante la noche y se diluye entonces con H2O. Se filtra el precipitado y se seca bajo vacío para dar 210 mg de éster tert-butilo del ácido {4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxopropenil]-fenil}acrílico Rendimiento: 88%
30 Etapa C
[0098] Se disuelve el éster tert-butilo de ácido 3-{4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrílico (210 mg, 0.56 mmol) en DCM (5 ml) y se agrega ácido trifluoroacético (2 ml). Se agita la reacción en temperatura ambiente por 12 horas. Se evapora el solvente bajo vacío para dar 200 mg de ácido 3-{4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}
35 acrílico. Rendimiento: cuantitativo
Etapa D
40 [0099] Se disuelve el ácido 3-{4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-acrílico (100 mg, 0.32 mmol) en DCM (10 ml). Se agregan HOBT (72 mg, 0.44 mmol), EDC (91 mg, 0.44 mmol), TEA (129 µl, 0.96 mmol) y NH2OTHP (55 mg,
0.32 mmol) a la solución resultante. Se agita la mezcla durante la noche en temperatura ambiente después se fracciona entre agua y EtOAc. Se lava el extracto orgánico con agua después se seca en Na2SO4 y se evapora bajo vacío.
45 Se purifica el producto sin purificar en cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 8:2) y se disuelve el aceite resultante en DCM y se trata con HCl/Et2O por 1 hora. Se filtra el precipitado en embudo de Buckner y se seca bajo vacío para dar 40 mg de 3-{4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-propenil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida. Rendimiento: 40% Método LC-Ms= B RT= 6.29; (ES+) dan MH+: 330.1
50 RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10.72 (s br, 1H); 9.16 (s br, 1H), 8.25 (ddd, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.95 (d, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.70-7.60 (m, 3H); 7.49 (d, 1H); 6.57 (d, 1H)
[0100] Los compuestos reportados en la Tabla 3 son preparados de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente
55
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Tabla 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
50
3-{4-[3-(3,5difluoro-fenil)-3oxo-propenil]fenil}-N-hidroxiacrilamida A, 6.64 330.1 10.80 (s br, 2H); 7.98 (d, 1H); 7.97 (d, 2H); 7.93-7.84 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.60 (ddd, 1H); 7.49 (d, 1H); 6.58 (d, 1H)
51
3-{4-[3-(2,5difluoro-fenil)-3oxo-propenil]fenil}-N-hidroxiacrilamida A, 6.52 330.1 10.77 (s br, 1H); 9.03 (s br, 1H), 7.84 (d, 2H); 7.71-7.59 (m, 4H); 7.57-7.41 (m, 4H); 6.65 (d, 1H)
52
3-{4-[3-(2,6difluoro-fenil)-3oxo-propenil]fenil}-N-hidroxiacrilamida A, 6.45 330.1 10.80 (s br, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.707.58 (m, 3H); 7.52 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.33-7.22 (m, 3H); 6.56 (d, 1H)
53
N-hidroxi-3-[3metoxi-4-(3-oxotiofen-2-ilpropenil)-fenil]acrilamida B, 5.97 330.2 10.73 (s br, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.01 (d, 1H; 8.00 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.34-7.22 (m, 3H); 6.60 (d, 1H); 3.95 (s, 3H)
54
N-hidroxi-3-[3metil-4-(3-oxotiofen-2-ilpropenil)-fenil]acrilamida B, 5.97 314.2 10.75 (s br, 1H); 8.33 (dd, 1H); 8.07 (dd, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.537.39 (m, 3H); 7.32 (dd, 1H); 6.54 (d, 1H); 2.47 (s, 3H)
55
Éster metilo del ácido 4-{3-[4-(2hidroxicarbamoil-vinil)fenil]-acriloilfenil}-benzoico A, 6.5 352.1 10.77 (s, 1H); 9.04 (s br, 1H); 8.27 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 7.97 (d, 1H); 8.94 (d, 2H); 7.78 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 6.57 (d, 1H); 3.91 (s, 3H)
56
Éster metilo del ácido 3-{3-[4-(2hidroxicarbamoil-vinil)fenil]-acriloil}benzoico A, 6.78 352.1 8.60 (dd, 1H); 8.46 (ddd, 1H), 8.23 (ddd, 1H); 7.99 (d, 1H); 7.95 (d, 2H); 7.79 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 6.58 (d, 1H); 3.92 (s, 3H)
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5
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35
Ej. no
Estructura Nombre del compuesto Método LC-MS RT min. MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
57
imagen34 3-{4-[3-(5-clorotiofen-2-il)-3-oxopropenil]-fenil}Nhidroxiacrilamida A, 6.79 334. (1H DMSO): 10.78 (s br, 1H); 9.05 (s br, 1H); 8.27 (d, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 6.56 (d, 1H).
58
N-hidroxi-3-{4-[3(3-hidroxi-fenil)3-oxo-propenil]fenil}-acrilamida A, 5.85 310.1 (1H DMSO): 10.74 (s br, 1H); 9.77 (s br, 1H); 7.95-7.83 (m, 3H); 7.70 (d, 1H); 7.63 (m, 3H); 7.48 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.06 (dd, 1H); 6.56 (d, 1H).
59
N-hidroxi-3-(4-{3[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-oxopropenil}-fenil)acrilamida A, 5.11 392.2 (1H DMSO): 10.78 (s br, 1H); 10.53 (s br, 1H); 9.04 (s br, 1H); 8.10 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.11 (d, 2H); 6.57 (d, 1H); 4.13 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 3.333.04 (m, 4H); 2.83 (s br, 3H)

Ejemplo 60: N-hidroxi-3-[2-metoxi-4-(3-oxo-3-fenil-propenil)-fenil]-acrilamida [0101]
imagen35
Etapa A
[0102] Se disuelve el 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (1 g, 4.67 mmol) en MeOH (20 ml) y ortoformiato de trimetilo (562 µl, 5.139 mmol) y se agrega ácido p-toluensulfónico monohidratado (89 mg, 0.467 mmol) a la solución resultante. Se agita la mezcla durante la noche en temperatura ambiente y después se remueve el solvente bajo vacío. Se toma el residuo con Et2O y se lava con 5% de Na2CO3 y con agua. Se seca la fase orgánica en Na2SO4 y se evapora para dar 1.22 g de 4-bromo-1-dimetoximetil-2-metoxi-benceno como un aceite incoloro.
55 Rendimiento= 99%
Etapa B
[0103] Se disuelve el 4-bromo-1-dimetoximetil-2-metoxi-benceno (1.22 g, 4.67 mmol) en THF seco (16 ml) y se enfría la solución resultante a -78°C bajo atmósfera de N2. Se agrega n-BuLi en hexano (2.24 ml de una solución 2.5 M) en gotas y se agita la mezcla en -78°C por 20 minutos y después se trata con DMF (457 µl, 6.07 mmol) y se agita en temperatura ambiente por 0.5 h.
[0104] Se fracciona la solución entre Et2O y agua y se lava el extracto orgánico con agua y salmuera después se
65 seca en Na2SO4 y se evapora bajo vacío. Se aíslan 716 mg de 4-dimetoximetil-3-metoxi-benzaldehído por cromatografía de columna rápida en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:6).
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Tabla 4
5
15
Ej. no
Estructura Nombre del compuesto LC-MS MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
61
3-[2-fluoro-4-(3oxo-3-fenilpropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida B, 6.20 312.1 10.87 (s br, 1H), 9.07 (s br, 1H); 8.18 (d, 2H), 8.04 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.78-7.65 (m, 4H); 7.58 (m, 2H); 7.52 (d, 1H); 6.66 (d, 1H)
62
3-[2-cloro-4-(3oxo-3-fenilpropenil)-fenil]-Nhidroxi-acrilamida A, 6.62 328.1 8.18 (d, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.58 (dd, 2H); 6.63 (d, 1H)

Ejemplo 63: N-hidroxi-3-[4-(3-oxo-3-piridin-3-il-propenil)-fenil]acrilamida [0111]
Etapa A
[0112] Se disuelve el 4-bromo-benzaldehído (1 g, 5.40 mmol) en MeOH (26 ml) y NaOH 2M (5.4 ml). Se enfría la solución resultante a 0°C y se agrega en gotas 3-acetilpiridina (592 µl, 5.40 mmol). Se agita la mezcla por 1 h en 0°C después se filtra el sólido resultante y se lava con MeOH lo cual da 832 mg de 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-3-il
35 propenona como un polvo blanco. Rendimiento: 53%
Etapa B
[0113] Se disuelve 3-(4-bromo-fenil)-1-piridin-3-il-propenona (823 mg, 2.87 mmol) en DMF (18 ml) y TEA (1.9 ml) y se desgasa la solución resultante haciendo fluir N2 por 20 minutos.
[0114] Se agregan a la mezcla NaHCO3 (481 mg, 5.73 mmol), PPh3 (37.5 mg, 0.14 mmol), Pd(OAc)2 (13 mg, 0.06 mmol), acrilato de tert-butilo (420 µl, 2.87 mmol) y se calienta la reacción a 100°C por 5 horas. Se fracciona la
45 solución café resultante entre agua y Et2O y se lava el extracto orgánico con agua, se seca en Na2SO4 y se evapora bajo vacío para dar el producto sin purificar que se purifica por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 1:1). La fracción recolectada de 680 mg de éster tert-butilo del ácido 3-[4-(3-oxo-3-piridin-3-il-propenil)-fenil]-acrílico. Rendimiento = 70%
Etapa C
[0115] Se disuelve el éster tert-butilo del ácido 3-[4-(3-oxo-3-piridin-3-il-propenil)-fenil]-acrílico (680 mg, 2.03 mmol) en DCM (15 ml) y TFA (5 ml). Se agita la solución resultante en temperatura ambiente por 4 horas después se remueve el solvente bajo vacío lo cual da 600 mg de ácido 3-[4-(3-oxo-3-piridin-3-il-propenil)-fenil]-acrílico como sal
55 de trifluoroacetato. Rendimiento= 75%
Etapa D
[0116] Se disuelve la sal de trifluoroacetato de ácido 3-[4-(3-oxo-3-piridin-3-il-propenil)-fenil]-acrílico (550 mg, 1.4 mmol) en THF/DMF (1:1, 20 ml) y a la solución resultante se agrega HOBT (536 mg, 3.94 mmol), EDC (752 mg, 3.94 mmol), TEA (822 µl, 3.94 mmol) y NH2OTHP (276 mg, 2.36 mmol). Se agita la mezcla durante la noche en temperatura ambiente después se fracciona entre agua y EtOAc. Se lava el extracto orgánico con agua y salmuera después se seca en Na2SO4 y se evapora bajo vacío.
65 [0117] Se purifica el producto sin purificar por cromatografía de gel de sílice (EtOAc) y el aceite resultante se
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disuelve en DCM y se trata con HCl/Et2O por 1 hora. Se filtra el precipitado en embudo Buckner y se tritura en EtOH caliente para dar 380 mg de N-hidroxi-3-[4-(3-oxo-3-piridin-3-il-propenil)-fenil]-acrilamida como sal clorhídrica. Rendimiento= 82% Método LC-MS = B RT= 4.99 (ES+) da MH+: 295.1
5 RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9.43 (d, 1H); 8.93 (dd, 1H); 8.69 (ddd, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.96 (d, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.81 (m, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 6.59 (d, 1H).
[0118] Los compuestos reportados en la Tabla 5 son preparados de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente
10 Tabla 5
15
20
25
30
35
40
45
Ej. no
Estructura Nombre del compuesto LC-MS MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
64
imagen37 N-hidroxi-3-[4-(3oxo-3-piridin-2-ilpropenil)-fenil]acrilamida A, 5.76 295.1 8.81 (m, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.07 (ddd, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.86 (d, 1H); 7.71 (ddd, 1H); 7.66 (d, 2H); 6.48 (d, 1H); 6.56 (d, 1H)
65
imagen38 N-hidroxi-3-[4-(3oxo-3-piridin-4-ilpropenil)-fenil]acrilamida B, 4.98 295.1 8.92 (m, 2H); 8.12 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 6.58 (d, 1H)
66
N-hidroxi-3-[3metil-4-(3-oxo-3fenil-propenil)fenil]-acrilamida A, 5.34 308.1 10.74 (s br, 1H); 9.06 (s br, 1H); 8.16 (d, 2H); 8.05 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.58 (dd, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 2.47 (s, 3H)
67
N-hidroxi-3-[3metoxi-4-(3-oxo-3fenil-propenil)fenil]-acrilamida A, 6.47 324 10.72 (s br, 1H); 9.07 (s br, 1H); 8.12 (d, 2H); 8.03 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.57 (dd, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 6.59 (d, 1H); 3.95 (s, 3H)

Ejemplo 68: 3-[3-fluoro-4-(3-oxo-3-piridin-3-il-propenil)-fenil]-N-hidroxacrilamida
[0119]
50
55
Etapa A
imagen39
[0120] Se disuelven el 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (988 mg, 4.86 mmol) y 3-acetil-piridina (533 µl, 4.86 mmol) en EtOH (10 ml) y TEA (10.8 ml). Se calienta la solución resultante llevando a reflujo por 16 horas después se agrega
60 una cantidad adicional de TEA (5 ml). Se calienta la mezcla llevando a reflujo por 16 horas después se remueve el solvente bajo vacío y se toma el residuo con agua y EtOAc. Se seca el extracto orgánico en Na2SO4 y se evapora. Se tritura el sólido resultante con éter isopropílico y se filtra en un embudo de Buckner para dar 680 mg de 3-(4bromo-2-fluoro-fenil)-1-piridin-3-il-propenona como un polvo amarillo. Rendimiento=45%
65
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Tabla 6
5
10
15
20
Ej. no
Estructura Nombre del compuesto LC-MS MH+ RMN-1H (DMSO-d6) δ:
70
N-hidroxi-3-{5-[3(2-metoxi-fenil)-3oxo-propenil]piridin-2-il}acrilamida A, 5.71 325.2 8.93 (d, 1H); 8.27 (dd, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.637.47 (m, 5H); 7.21 (d, 1H); 7.07 (ddd, 1H); 7.01 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)
71
imagen42 N-hidroxi-3-[5-(3oxo-3-tiofen-2-ilpropenil)-piridin-2il]-acrilamida A, 5.58 301.2 9.05 (d, 1H); 8.40 (dd, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.09 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.02 (d, 1H);
72
3-{5-[3-(3,4difluoro-fenil)-3oxo-propenil]piridin-2-il}-Nhidroxi-acrilamida A, 5.33 331.1 10.90 (s br, 1H); 9.04 (d, 1H); 8.42 (dd, 1H); 8.26 (ddd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.02 (d, 1H).
25
2. Bioquímica y Farmacología
[0137] La acetilación y deacetilación de histonas nucleosomales juegan un papel importante en la modulación de la estructura de cromatina, función de cromatina y en la regulación de expresión de genes. Un número de clases
30 estructuralmente distintas de compuestos ha sido identificado como inhibidores de HDAC; estos compuestos llevan a una acumulación de proteína de histona acetiladas tanto en células tumorales y en tejidos normales. Los inhibidores de HDAC son capaces de activar la diferenciación para detener el ciclo celular en G1 y/o G2, y para inducir la apoptosis en células transformadas o cancerosas.
35 Grupo 1 del experimento
1. Acetilación de histonas
[0138] Se trata la línea celular hematopoyética U937 con varios compuestos en un intervalo de concentración
40 comparable con aquel de la tricostina A, un compuesto conocido entre los inhibidores conocidos más poderosos de histona deacetilasas (concentraciones micromolares). Los niveles de acetilación de la histona son medidos por citofluorimetría, usando un anticuerpo el cual reconoce histonas acetiladas H3 y H4. Se obtienen resultados similares con una técnica diferente (Western Blotting) y en otras líneas celulares.
45 [0139] Como se muestra en la Figura 1. Los compuestos de prueba muestran una fuerte actividad inhibidora, con un espectro de potencia y estabilidad de inhibición (por comparar datos obtenidos después de 4 horas de tratamiento) lo cual se correlaciona con la estabilidad de los compuestos y/o grado de inhibición de histona deacetilasas.
2. Crecimiento celular/apoptosis/ciclo celular
50 [0140] La respuesta biológica de células U937 a los compuestos de la fórmula (I) es estudiada. Como una referencia, un tratamiento de 24 horas con tricostatin A induce fuerte apoptosis en células U937 (aproximadamente 60% de muerte celular), junto con un número creciente de células en fase G2/M, como se describe previamente (Qiu et al., Mol. Biol. Cell, 2000, 11(6), 2069-83).
55 [0141] Se estudian dos compuestos (MC1610 y MC1645) primero: como se muestra en la Figura 2, ambos compuestos (concentración 1 µM) interrumpen el crecimiento celular completamente, inducen apoptosis y bloque estimulado en fase G2/M.
60 [0142] De acuerdo a los procedimientos mencionados anteriormente, los compuestos presentes son de esta forma probados para su actividad inhibidora hacia HD2, HD1-B y HD1-A, los cuales son enzimas mais con actividad deacetilasa. En particular, HD1-B y HD1-A son homólogos de la clase I y II de deacetilasas mamíferos respectivamente. Los resultados obtenidos son mostrados en la Tabla 7.
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Tabla 7
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10
Compuesto Ar HD2, HD1-B, HD1-A,
IC50 nM
IC50 nM
IC50 nM
MC1632
Ph 107 92 108
MC1645
2.CI-Ph 40 22 39
MC1622
3-CI-Ph 118 91 120
15
MC1624 2-F-Ph 86 18 67
MC1610
3-F-Ph 144 85 117
MC1625
4-F-Ph 92 86 107
MC1644
2-Me-Ph 81 14 15
MC1623
3-Me-Ph 462 273 109
20
MC1639 4-Me-Ph 216 225 310
MC1652
1-naftilo 202 57 14
MC1671
5-dihidro-benzofurano 51 28 15
25
30
imagen44
35
Compuesto MC1646 MC1670 MC1672 MC1661 MC1653 Ar Ph 2-CI-Ph 3-CI-Ph 2-F-Ph 3-F-Ph HD2, IC50 nM 32 65 78 38 135 HD1-B, IC50 nM 23 29 20 16 50 HD1-A, IC50 nM 45 40 27 17 33
40
imagen45
Compuesto
Rendimiento (%) X Pf °C
MC1631
144 152 213
[0143] Los datos en la Tabla 7 muestran que todos los compuestos probados tienen una actividad inhibidora 55 poderosa de histona deacetilasas.
Experimento del Grupo 2 MÉTODOS
60
Estudios in vitro
2.1 Ensayo de acetilación de histona
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[0144] Se formatea el ensayo de acetilación de histona para detección convencional de niveles relativos de histonas acetiladas en cultivos celulares. Las células de suspensión (U937 o K562, derivadas respectivamente de una linfoma histiocítico y una leucemia mielogenosa) se exponen a dosis incrementadas de inhibidores de HDAC (HDACi) para inducir la acetilación de histona. Después de 3 horas, se fijan las células (1% de paraformaldehído en PBS) y se
5 permeabiliza (Triton X-100, 0.1% en PBS, RT). Después de lavar (PBS con la BSA), se preincuban las células en PBS de suero de cabra al 10% (30’ en 4°). Las células son entonces incubadas con un anticuerpo monoclonal (en PBS-BSA al 1%; RT 1 hora) dirigido contra las histonas acetiladas y después con un anticuerpo conjugado de FITC anti ratón (en PBS-BSA al 1%; RT 1 hora). Después del lavado final, se analizan las células con FACS.
10 2.2 Ensayo de Inhibición de HDAC
[0145] Se realiza el ensayo de actividad de HDAC en extracto nuclear usando un equipo de ensayo de actividad fluorescente HDAC (Biomol Inc.), de acuerdo a las recomendaciones del fabricante. Se realiza el ensayo en dos etapas: primero, 5 µg de extracto nuclear HELA (actividad HDAC) se agregan a una solución de inhibidor de HDAC
15 y substrato (cadena lateral de lisina acetilada, 116 µM) y se incuba entonces la mezcla por 10 minutos en temperatura ambiente (25°C). En la segunda etapa se detiene la reacción por la adición de un revelador (15 minutos en temperatura ambiente). En esta etapa se produce un fluoróforo.
[0146] Se analiza la fluorescencia usando un fluorímetro de Vector 3 (Perkin-Elmer) con una longitud de onda de 20 excitación 355 nm y detección de luz emitida en 460 nm.
2.3 Ensayo MTT
[0147] Se basa el ensayo MTT (por sus siglas en inglés) [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio] en
25 la capacidad de una enzima mitocondrial deshidrogenasa a partir de células viables para escindir los anillos de tetrazolio de MTT amarillo pálido y formar cristales de formazan azul oscuro los cuales son bastantes impermeables a membranas celulares, de esta forma resultando en su acumulación dentro de células saludables. La solubilización de las células por la adición de un detergente resulta en la liberación de los cristales los cuales son solubilizados. El número de células sobrevivientes es directamente proporcional al nivel del producto formazan
30 creado. El color puede entonces ser cuantificado usando un ensayo colorimétrico simple. Los resultados pueden ser leídos en un espectrofotómetro de barrido multipozos (lector ELISA).
[0148] Se incuban las líneas celulares tumorales (HT29, MCF-7, PC3, U937) (24, 48 y 72 horas) con diferentes concentraciones de compuestos de prueba. Se agrega MTT (5 mg/ml en PBS) en puntos de tiempo diferentes y se
35 incuba por 3-4 horas en 37°C. Después de la incubación, se remueve el medio el cual contiene solución MTT y se solubilizan los cristales de formazan con un solvente orgánico (DMSO/etanol absoluto 1:1) antes de leer en espectrofotómetro de barrido multipozos (550-570 nm). El porcentaje de células sobrevivientes es expresado como: (absorbancia de pozos tratados/absorbancia de pozos de control) x 100.
40 2.4 Crecimiento celular/apoptosis/ciclo celular
[0149] Se expone la suspensión o células adherentes (HT29 o K562) a dosis incrementadas de compuestos HDACi para evaluar su respuesta biológica. Para el ciclo celular, y las células de análisis de apoptosis, después de recolectar, se fijan en etanol al 70% por 30 minutos. Después de lavar, las células se vuelven a suspender en yoduro
45 de propidio (PI:50 µl/ml adicional a RNasa (250 µg/ml)) y se incuba por 3 horas en temperatura ambiente. Se procesan las muestras por análisis citométrico de flujo (FC). Se realiza FC por Citómetro FACScan (Becton Dickinson). Como se muestra en la Figura 3, los compuestos probados son capaces de detener completamente el crecimiento celular, inducir la apoptosis y estimular el bloqueo de G0/G1.
50 Estudios in vivo
Estudios de actividad antitumoral
2.5 Estudio de carciginogénesisyadministración de HDACi
55 [0150] Se tratan inicialmente 129 ratones hembra de seis semanas de edad con 25 µg de DMBA (disuelto en 200 µl de acetona) pintados en la piel del lomo rasurado. A partir de 2 semanas después de esto, se tratan los ratones con 3 µg de TPA (disuelto en 200 µl de acetona) dos veces a la semana para las siguientes 13 semanas. Son evidentes tumores de piel visibles (papilomas) después de seis semanas de aplicación de TPA. En la ocurrencia de papilomas
60 visibles, se inicia la administración de HDACi. Se disuelven los inhibidores de HDAC en glicerol/H2O/DMSO (7:2:1). Se administran HDACi a grupos de tanto animales normales o DMBA-TPA, un grupo que se considera sham (solamente administración de vehículo). Se pinta con HDACi (o vehículo) en la piel del lomo rasurado (2x3 cm). Todos los grupos son tratados dos veces por semana por las siguientes 6-7 semanas. Todos los tumores visibles son contados semanalmente y diseccionados en el sacrificio (inhalación de CO2) seis semanas más tarde.
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