ES2410704A1 - Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer. - Google Patents
Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer. Download PDFInfo
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Abstract
Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, donde: R1, R2, R4, R5, y R7, son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo; y (C1-C4)alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alquilo, pirrolidinil-1-carbonil, and morfolin-1-carbonil; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H and (C1-C4)alquilo; y R8es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4)alquilo, y fenilo; inhiben la proliferación celular de células tumorales independientemente de la proteína p53 y también pueden inducir apoptosis en varias células tumorales independientemente de la proteína p53, siendo útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer.
Description
Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer
La presente invención está relacionada con nuevos compuestos de indolenina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización para el tratamiento del cáncer.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El cáncer es una enfermedad heterogénea caracterizada por la acumulación de células tumorales, que puede ocasionar la muerte tanto en animales como en humanos. Los métodos convencionales para el tratamiento del cáncer incluyen los tratamientos quirúrgicos, la administración de agentes quimioterapéuticos, y más recientemente los tratamientos basados en la respuesta inmune, los cuales implican la administración de un anticuerpo o un fragmento del anticuerpo que puede ser conjugado con una unidad terapéutica. Sin embargo, hasta el momento, tales tratamientos han tenido un éxito limitado.
La quimioterapia, a pesar de todas sus limitaciones, es todavía hoy uno de los métodos más extendidos para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Por esto, el desarrollo de nuevas terapias antitumorales de aplicabilidad general es uno de los principales objetivos de la química médica.
La incapacidad de los agentes químicos para distinguir entre las células normales de división rápida y las células tumorales puede conducir a una depresión del sistema inmune del paciente. Éste ha sido considerado uno de los principales problemas asociados a la quimioterapia, así como los mecanismos de resistencia desarrollados por las células cancerígenas, que incluyen la inactivación de la vía de p53. Aunque la mayoría de fármacos utilizados actualmente en terapia inducen apoptosis en estas células, al menos parcialmente, a través de la activación de la vía de p53, el gen p53 se encuentra mutado en la mitad de los tumores analizados, demostrando su importancia en el desarrollo del cáncer.
Se están realizando grandes esfuerzos a fin de mejorar los tratamientos antitumorales, intentando conseguir compuestos activos y selectivos que puedan actuar independientemente de la vía de p53, para administrar a pacientes con cáncer incipiente y recurrente o con metástasis.
Sin embargo, a pesar de los esfuerzos realizados hasta el momento, actualmente no existe una terapia curativa para la mayoría de tumores, por lo que todavía existe la necesidad de encontrar agentes antitumorales eficaces. En particular, sería de gran interés encontrar terapias antitumorales que puedan actuar de manera independiente de p53.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado una nueva familia de compuestos con el núcleo de indolenina sustituido por átomos de flúor que presentan propiedades antitumorales (propiedades apoptóticas) contra diferentes líneas de células cancerígenas. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención del cáncer.
En particular, los inventores han encontrado que los compuestos de la presente invención promueven la apoptosis en varias líneas de células tumorales de forma independiente de la proteína p53. En condiciones normales, al detectar daño en el ADN, la proteína p53 impide la replicación de la célula parando el ciclo celular en la fase G1, o interfase, permitiendo la reparación del ADN. Sin embargo, induce a la apoptosis si el daño celular es muy extenso y los intentos de reparación fracasan. Cualquier interrupción en la regulación de la vía de p53, en su funcionamiento o en los genes diana aumenta la posibilidad de formación de tumores.
El hecho de que los compuestos de la presente invención promuevan la apoptosis de las células tumorales independientemente de la proteína p53 es de gran importancia, ya que la resistentica de las células tumorales a los tratamientos actuales parcialmente se debe a su dependencia de la vía de p53. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son ventajosos debido a que reducen los problemas de quimioresistencia asociados a muchos agentes antitumorales y son activos frente a algunas líneas celulares cancerígenas.
Así, un aspecto de la presente invención está relacionado con proporcionar compuestos de fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros,
(I)
donde: R1, R2, R4, R5, and R7, son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo; y (C1-C4)alquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alquilo, pirrolidinil-1-carbonilo, y morfolin-1-carbonilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H y (C1-C4)alquilo; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4)alquilo, y fenilo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es diferente al compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H y con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea diferente al compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo.
El compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H y el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 es H y R2 es metoxilo se describen en Riyuan Lin et al., Organic Letters 2011, vol. 13, Nº 17, pp.4498-4501. Sin embargo, nada se dice en este documento respecto a su uso en el tratamiento del cáncer.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" utilizado aquí comprende cualquier sal formada a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. No hay restricción de las sales, excepto que si se utilizan con fines terapéuticos deberán ser farmacéuticamente aceptables.
Todos los compuestos citados pueden tener un centro de asimetría, y por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos individuales y estereoisómeros de los compuestos a los que se hace referencia aquí, y las mezclas de ellos, se consideran dentro del ámbito de protección de la presente invención. Así pues, cualquier compuesto referido en el presente documento puede representar a cualquier forma de un racémico, a una o más formas enantioméricas, a una o más formas atropoisoméricas, y a mezclas de ellos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R1, R4 y R5 son H.
En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos en los que R6 es H.
En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos en los que R2 y R7 se seleccionan independientemente de H y Cl.
En una realización aún más preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, Cl, y alcoxicarbonilo (C1-C4). Preferiblemente, el alcoxicarbonilo (C1-C4) es etoxicarbonilo.
En otra realización preferida, los compuestos de la fórmula (I) según la definición anterior son aquellos en los que R8 es H o metilo.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son los de la Tabla 1:
Tabla 1:
- Comp. (I)
- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia
- H H Cl H H H H H
- Ib
- H H Metoxilo H H H H H
- Ic
- H H Etoxicarbonilo H H H H H
- Id
- H H Cl H H H Cl H
- Ie
- Cl H H H H H H H
- If
- H H Etilo H H H H H
- Ig
- H Cl H H H H H H
- Ih
- H H H H H H H Met ilo
- Ii
- H Metoxilo Metoxilo H H H H H
- Ij
- H H H H H Etilo H H
- Ik
- H H 4-pirrolidin-1carbonilo H H H H H
- Il
- H H 4-morfolin-1carbonilo H H H H H
- Im
- H H Etoxicarbonilo H H H Cl H
- In
- H H Metoxicarbonilo H H H H Fen ilo
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquéllos seleccionados de de la siguiente tabla: Tabla 2:
- Comp (I)
- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia
- H H Cl H H H H H
- Ic
- H H Etoxicarbonilo H H H H H
- Id
- H H Cl H H H Cl H
- Ig
- H Cl H H H H H H
- Im
- H H Etoxicarbonilo H H H Cl H
20 En una realización particular preferida, el compuesto de fórmula (I) es aquél donde R1-R2, R4-R8 es H y R3 es etoxicarbonilo. En otra realización particular preferida, el compuesto de fórmula (I) es aquél donde R1-R2, R4-R6, y R8 son H y R3 y R7 son cloro.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera sencilla y flexible a partir de reactivos comerciales mediante una variedad de procedimientos. Por ejemplo, se pueden preparar por el procedimiento que se 25 ilustra en el Esquema I.
Esquema I
F donde R9 es
F
R8
R8
R8
R9B(OH)2 fluoración R9
R9
30
N N NR7 Pd(II) R7 R7H
H R6R6 R6
(III) (II) (I)
En el esquema anterior, R6-R8 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente para el compuesto de fórmula (I).
En el esquema anterior R9 es un radical seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, fenilo sustituido con al menos un radical seleccionado del grupo que consiste en Cl, (C1-C4)-alcoxilo, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)alcoxicarbonilo, 4-pirrolidin-1carbonilo, y 4-morfolin-1-carbonilo.
Preferiblemente, R9 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4 etoxicarbonilfenilo, 4 etilfenilo, 3-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-fenil-1-pirrolidin carbonilo, 4 morfolin-1-carbonilfenilo.
Según el esquema anterior, el 3,3-difluoro-3H-indol de fórmula (I) se puede obtener por el acoplamiento oxidativo de Suzuki de un compuesto de fórmula (III) con un ácido borónico de fórmula R9-B(OH)2 utilizando un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2, un agente oxidante como TEMPO, una base como KF y un disolvente apropiado tal como ácido propiónico.
Generalmente, la rección se lleva a cabo a temperatura ambiente (20-25 ºC). La posterior fluoración del anillo de indolina del compuesto (II) obtenido con un agente fluorante tal como el bis-(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®), da lugar a compuestos de fórmula (I). La fluoración se realiza en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, generalmente a temperatura ambiente (20-25 ºC).
Los compuestos de fórmula (I) donde R8 es Br se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende arilación directa seguida de una reacción de fluoración. En esta realización particular, el compuesto de fórmula (III) donde R8 = H se somete a una reacción de activación CH con un compuesto de fórmula R8-I, en presencia de un catalizador de paladio (II) tal como acetato de paladio, y una base tal como acetato de cesio y un disolvente apropiado tal como N, Ndimetilacetamida (DMA). La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 110 y 130 º C. La posterior fluoración del compuesto de indolenina de fórmula (II) puede llevarse a cabo tal como se ha mencionado anteriormente.
Los procedimientos de preparación descritos anteriormente, se pueden modificar para obtener compuestos enantiopuros así como mezclas de estereoisómeros. Es posible preparar estereoisómeros específicos o mezclas específicas por varios procedimientos, incluyendo entre ellos el uso de reactivos estereoespecíficos o mediante la introducción de centros quirales en los compuestos durante su procedimiento de preparación. Además, es posible separar los estereoisómeros una vez se ha preparado el compuesto por técnicas de resolución estándar bien conocidas por la persona experta en la materia.
La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) puede llevarse a cabo por métodos conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse a partir de los compuestos primigenios los cuales contienen un centro reactivo básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan por ejemplo haciendo reaccionar las formas ácido o base libres de esos compuestos con la cantidad estequiométrica de una base o un ácido farmacéuticamente aceptables en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en forma cristalina, tanto como compuestos libres de disolvente o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se entiende que ambas formas están dentro del ámbito de protección de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos dentro de la técnica.
Una característica importante de los compuestos de la presente invención es su capacidad para inhibir el crecimiento celular en las líneas tumorales testadas, y en particular su capacidad para inducir citotoxicidad promoviendo apoptosis. Tal y como se muestra en los Ejemplos, los compuestos de la presente invención presentan propiedades antitumorales sobre dos líneas celulares de cáncer.
Así, otro aspecto de la presente invención está relacionado con la preparación de compuestos de fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, incluyendo el compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 es H y el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para su utilización como medicamento.
Otro aspecto de la presente invención está relacionado con la preparación de compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros, incluyendo los compuestos de fórmula (I) donde R1-R8 son H y el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, ya que son activos frente a todos los tipos de cáncer que han sido testados.
En una realización particular, se proporcionan compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros para uso en el tratamiento y/o prevención de tumores con p53 mutada.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son especialmente activos frente a la leucemia aguda de células T y al cáncer cervical.
Este aspecto de la invención también se puede formular como el uso de los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano.
La invención también se refiere a un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano, que sufre o es susceptible de padecer un cáncer, en particular a los tipos de cáncer ya mencionados, dicho método comprende la administración al citado paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar de la misma manera que otros agentes quimioterapéuticos ya conocidos. Se pueden utilizar solos o en combinación con otros compuestos bioactivos adecuados.
Otro aspecto de la presente invención, está relacionado con una composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención, de un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 son H o el compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es tal como se menciona anteriormente sin incluir el compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H, o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierto grado, uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis particular de compuesto administrado según esta invención será por supuesto determinada por las condiciones particulares que rodean el caso, incluyendo el compuesto administrado, la ruta de administración, la condición particular que se está tratando, y consideraciones similares.
La expresión "excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales farmacéuticamente aceptables, componentes o vehículos. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica. Debe ser también apto para el uso en contacto con tejidos u órganos de humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
El tratamiento quimioterapéutico que se deriva de la presente invención es un nuevo enfoque de la terapia del cáncer y tiene la ventaja de ser útil para el tratamiento de varios tipos de cáncer.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra la dosis-respuesta del compuesto Ic desde 2 !M hasta 40 !M en la línea celular Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de tipo T, con p53 mutado) a las 24 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas).
La FIG. 2 muestra la dosis-respuesta del compuesto Ic desde 5 !M hasta 40 !M en la línea celular HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical con p53 inactivado) a las 48 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas).
La FIG. 3 muestra la dosis-respuesta del compuesto Id desde 2 !M hasta 40 !M en la línea celular Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de tipo T, con p53 mutado) a las 24 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas).
La FIG. 4 muestra la dosis-respuesta del compuesto Id desde 5 !M hasta 40 !M en la línea celular HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical con p53 inactivado) a las 48 horas de incubación. La viabilidad se midió por citometría de flujo y se expresa como el porcentaje de células no apoptóticas (annexina V APC negativas).
EJEMPLOS
Salvo indicación contraria, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera de argón y material de vidrio seco. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Las temperaturas de reacción se controlaron mediante un modulador de la temperatura IKA. La cromatografía en capa fina se realizó en cromatofolios de gel sílice 60 F254 (Merck) y el revelado mediante visualización con luz UV o con una solución de KMnO4. Para la purificación en columna cromatográfica flash se utilizó gel sílice (tamaño de partícula 35-70 !m). Se utilizaron columnas de fase reversa Symmetry C18 de dimensiones 4.6 mm × 150 mm, 5 !m (columna A) de HPLC. Los análisis por HPLC se realizaron en un aparato compuesto de dos bombas de suministro de disolvente, un inyector automático y un detector de longitud de
onda variable y un controlador del sistema (Breeze V3.20) . Los análisis por MALDI-TOF se realizaron utilizando la matriz ACH. Los espectros de IR se obtuvieron con un espectrofotómetro Thermo Nicolet Nexus y las bandas de absorción se indican en cm-1. Los puntos de fusión se realizaron en un aparato Büchi Melting Point B-540.
Ejemplo 1: Preparación del 2-(4-clorofenil)-1H-indol
En un tubo cerrado se disolvieron indol (240 mg, 2.00 mmol), (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)oxil (TEMPO) (319 mg,
2.00 mmol), KF (116 mg, 2.00 mmol), ácido p-clorofenilborónico (329 mg, 2.00 mmol), acetato de paladio (11.3 mg, 0.05 mmol) en ácido propiónico (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción, se diluyó con una disolución saturada de Na2CO3 (25 mL) y se realizaron extracciones con diclorometano (DCM) (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (instantánea) (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 79 mg de 2-(4-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (37% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 8.28 (s, 1H),
7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 – 7.57 (m, 2H), 7.44 – 7.39 (m, 3H), 7.24 – 7.18 (m, 1H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 6.81 (d, J =
1.3 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H10ClN: 228.0502; encontrado: 228.0578.
Ejemplo 2: Preparación del 2-(4-metoxifenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (240 mg, 2.00 mmol) y el ácido pmetoxifenilborónico (304 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 7:3), obteniéndose 203.7 mg de 2-(4-metoxifenil)-1H-indol como un sólido blanco (46% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.24 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 7.20 – 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 3: Preparación del 2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (240 mg, 2.00 mmol) y el ácido petoxicarbonilfenilborónico (388 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 104.6 mg de 2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (27% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C17H15NO2: 266.1103; encontrado: 266.1178.
Ejemplo 4: Preparación del 6-cloro-2-(4-clorofenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del 6-cloroindol (310 mg, 2.00 mmol) y el ácido p-clorofenilborónico (388 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 149.2 mg de 6-cloro-2-(4-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (33% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.27 (s, 1H), 7.59 – 7.55 (m, 2H), 7.54 – 7.50 (m, 1H), 7.44 – 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H9Cl2N: 262.0112; encontrado: 262.0214.
Ejemplo 5: Preparación del 2-(4-etilfenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (200 mg, 1.67 mmol) y el ácido petilfenilborónico (317 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 58.7 mg de 2-(4-etilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (16% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.31 (s, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 7.13 – 7.09 (m, 1H), 6.81 – 6.77 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C16H15N: 222.1204; encontrado: 222.1303.
Ejemplo 6: Preparación del 2-(3-clorofenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (200 mg, 1.71 mmol) y el ácido mclorofenilborónico (304.3 mg, 2.04 mmol) durante 48 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 7:3), obteniéndose 41 mg de 2-(3-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (11% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7.64 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 2H), 7.56 – 7.53 (m, 1H), 7.42 –
7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 7: Preparación del 2-(2-clorofenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (200 mg, 1.65 mmol) y el ácido oclorofenilborónico (310.8 mg, 2.00 mmol) durante 48 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 7:3), obteniéndose 39 mg de 2-(2-clorofenil)-1H-indol como un sólido blanco (10% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.78 (s, 1H), 7.70 – 7.65 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 8: Preparación del 2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del indol (240 mg, 2.00 mmol) y el ácido 3,4dimetoxifenilborónico (364 mg, 2.00 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 6:4), obteniéndose 244 mg de 2-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol como un sólido blanco (48% de rendimiento).
Ejemplo 9: Preparación del 6-cloro-2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir del 6-cloroindol (200 mg, 1.30 mmol) y el ácido p-etoxicarbonilfenilborónico (320 mg, 1.56 mmol) durante 24 h a temperatura ambiente. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 9:1), obteniéndose 64.5 mg de 6-cloro-2-(4etoxicarbonilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (17% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.44 (s, 1H), 8.14
– 8.08 (m, 2H), 7.72 – 7.68 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 10: Preparación del 5-bromo-2-fenil-1H-indol
En un tubo cerrado se añadieron 5-bromoindol (200 mg, 1.02 mmol) y CsOAc (777 mg, 4.13 mmol). El tubo se purgó 3 veces con nitrógeno y seguidamente se adicionó el iodobenceno (240 μL, 2.14 mmol) y 300 μL de una disolución de aacetato de paladio en DMA [11 mg de Pd(OAc)2 en 1 ml de DMA]. La mezcla se agitó bajo atmosfera de Ar durante 72 h a 125 ºC. Cuando se completó la reacción, se añadió AcOEt y se agitó durante unos minutos. Seguidamente se hizo pasar la disolución por SiO2, lavando el residuo varias veces con AcOEt. A continuación de filtró y evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano: AcOEt 95:5), obteniendo 53 mg de 5-bromo-2-fenil-1H-indol como un sólido blanco (19% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.42 – 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H10BrN: 271.9997; encontrado: 272.007
Ejemplo 11: Preparación del 5-metil-2-fenil-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del 5-metilindol (140 mg, 1.06 mmol) y iodobenceno (250 μL, 2.22 mmol) durante 72 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 95:5), obteniéndose 53 mg de 5-metilo-2-fenil-1H-indol como un sólido blanco (24% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 12: Preparación del 7-etil-2-fenil-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del 7-etilindol (145 μg, 1.03 mmol) y iodobenceno (160 μL, 1.40 mmol) durante 72 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 95:5), obteniéndose 82 mg de 7-etilo-2-fenil-1H-indol como un sólido blanco (36% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.22 (s, 1H), 7.71 – 7.66 (m, 2H), 7.53 – 7.41 (m, 3H), 7.36 – 7.29 (m, 1H),
7.13 – 7.01 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.92 (qd, J = 7.5, 2.4 Hz, 2H), 1.41 (ddd, J = 9.5, 6.7, 3.0 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo 13: Preparación del 5-fenil-2-(4-metoxicarbonilfenil) -1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del 5-fenilindol (105 mg, 0.52 mmol) y 4iodobenzoato de metilo (199 mg, 0.72 mmol) durante 72 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 95:5), obteniéndose 24 mg de 5-fenilo-2-(4-etoxicarbonilfenil)-1H-indol como un sólido blanco (14% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 8.45 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 14: Preparación del 2-(4-pirrolidina-1-carbonilfenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del indol (100 mg, 0.85 mmol) y 4iodofenil(pirrolidin-1-il)metanona (360 mg, 1.19 mmol) durante 48 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 30:70), obteniéndose 75 mg de 2-(4-pirrolidina-1-carbonilfenil)-1Hindol como un sólido blanco (30% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.53 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.66 (s, 5H), 1.94 (s, 5H) ppm.
Ejemplo 15: Preparación del 2-(4-morfolina-1-carbonilfenil) -1H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del indol (40.8 mg, 0.34 mmol) y 4iodofenil(morfolin-1-il)metanona (151.4 mg, 0.48 mmol) durante 48 h a 125 ºC. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 30:70), obteniéndose 47 mg de 2-(4-morfolina-1-carbonilfenil)-1Hindol como un sólido blanco (45% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 9.07 (s, 1H), 7.67 – 7.61 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 8H) ppm.
Ejemplo 16: Preparación del 4-iodofenil(piperidin-1-il)metanona
A una solución de ácido 4-iodobenzoico (400 mg, 1.58 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) y DMF catalítico (48 μL) se añadió cloruro de oxalilo (1.6 mL, 19 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo (65 ºC) durante 12 h. Pasado este tiempo se destiló el exceso de cloruro de oxalilo obteniendo un sólido amarillo. A continuación, a la temperatura de 0 ºC se añadió una disolución de pirrolidina (660 μL, 7.9 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL), agitando la mezcla durante 1 h. Seguidamente se concentró la mezcla hasta sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 40:60), obteniéndose 445 mg de 4-iodofenil(piperidin-1il)metanona como un sólido amarillento (94% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.28 –
7.24 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 – 1.84 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 17: Preparación del (4-iodofenil)(morfolino)metanona
A una solución de ácido 4-iodobenzoico (400 mg, 1.58 mmol) en
diclorometano anhidro (10 mL) y DMF catalítico (48 μL) se añadió cloruro de oxalilo (1.6 mL, 19 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo (65 ºC) durante 12 h. Pasado este tiempo se destiló el exceso de cloruro de oxalilo obteniendo un sólido amarillo. A continuación a la temperatura de 0 ºC se añadió una disolución de morfolina (695 μL,
7.9 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL), agitando la mezcla durante 1 h. Seguidamente se concentró la mezcla hasta sequedad. El residuo se purificó por columna cromatográfica de tipo flash (SiO2, hexano:AcOEt, 40:60), obteniéndose 446 mg de (4-iodofenil)(morfolino)metanona como un sólido amarillento (89% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 3.58 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 18: Preparacion del 3,3-difluoro-2-fenil-3H-indol
En un matraz se disolvió el 2-fenilindol (1.5 g, 7.37 mmol) en ACN anhidro (80 mL). A continuación se adicionó Na2CO3
(s) (15 g) y el agente fluorante Selectfluor® (5.74 g, 16.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez completada la reacción, se añadió eter dietílico (100 mL) y se realizaron extracciones con H2O (5 x 30 mL) de las fases orgánicas. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida, obteniéndose 1.74 g de 3,3-difluoro-2-fenil-3H-indol como un sólido anaranjado (99% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 – 7.46 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5
116.84 (s) ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5 169.15 (t, J = 24.8 Hz), 152.54 (t, J = 9.7 Hz), 132.26, 132.48, 129.08,
128.74 (m), 128.7 (t, J = 37.1 Hz), 128.54, 127.47, 123.07 (t, J = 256.3 Hz), 123.02, 121.94 ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H9F2N: 230.0703; encontrado: 230.0784.
Ejemplo 19: Preparación del 2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 1 (59 mg, 0.25 mmol) en ACN anhidro (7 mL), Na2CO3 (s) (500 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (227.3 mg, 0.61 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, obteniéndose 50.8 mg de 2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol como un sólido anaranjado (77% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (m, 4H), 7.32 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -117.11 ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5 168.39 (t, J = 25.0 Hz), 152.63 (t, J = 9.6 Hz), 139.08 (s), 133.61 (s), 129.99 (s), 129.52 (s), 128.96 (t, J = 24.0 Hz), 127.92 (s, J = 7.1 Hz), 127.55 (t, J = 2.8 Hz), 123.35 (s), 123.14 (t, J = 256.2 Hz), 122.29 (s) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H8ClF2N: 264.0313; encontrado: 264.0391.
Ejemplo 20: Preparación del 4-(3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 3 (70 mg, 0.264 mmol) en ACN anhidro (7 mL), Na2CO3 (s) (600 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (236.1 mg, 0.63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, obteniéndose 58.6 mg de 4-(3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo como un sólido anaranjado (74% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 –
8.17 (m, 2H), 7.61 – 7.51 (m, 3H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): -117.71 ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5 168.61 (t, J = 25.0 Hz), 166.20 (d, J = 31.9 Hz), 152.50 (t, J = 9.5 Hz), 133.80 (s), 133.63 (s), 132.76 (t, J = 2.7 Hz), 130.15 (s), 130.74 – 129.73 (m), 129.32 – 128.77 (m),
128.58 (s), 128.28 (s), 123.38 (s), 123.06 (s), 122.59 (s), 61.62 (s, J = 36.8 Hz), 14.52 (s) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C17H13F2NO2: 302.0914; encontrado: 302.0993.
Ejemplo 21: Preparación del 6-cloro-2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol (Ie),
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 4 (80 mg, 0.34 mmol) en ACN anhidro (7.5 mL), Na2CO3 (s) (340 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (282.5 mg, 0.76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, obteniéndose 71 mg de 6-cloro-2-(4-clorofenil)-3,3-difluoro-3Hindol como un sólido anaranjado (70% de rendimiento).RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 – 7.46 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -116.33 ppm. RMN13C (CDCl3, 100 MHz): 5
169.74 (t, J = 25.0 Hz), 153.99 (t, J = 9.7 Hz), 139.61 (s, J = 10.5 Hz), 139.50 (s), 130.18 (s), 129.61 (s), 127.72 (s, J =
18.9 Hz), 127.24 (dd, J = 26.3, 22.6 Hz), 127.19 (s), 124.09 (s), 123.02 (s), 122.53 (t, J = 256.6 Hz) ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H7Cl2F2N: 297.9924; encontrado: 298.0009.
Ejemplo 22: Preparación del 2-(3-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol (Ih)
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 6 (10 mg, 0.044 mmol) en ACN anhidro (1.5 mL), Na2CO3 (s) (100 mg) y el agente fluorante Selectfluor® (34 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, obteniéndose 7.3 mg de 2-(3-clorofenil)-3,3-difluoro-3H-indol como un sólido anaranjado (63% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 – 7.52 (m, 7H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -117.49 ppm. HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C14H8ClF2N: 264.0313; encontrado: 264.039.
Ejemplo 23: Preparación del 4-(6-cloro-3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18 a partir del compuesto del Ejemplo 9 (49 mg, 0.16 mmol) en ACN anhidro (3.2 mL), Na2CO3 (s) (160 mg) y el agente fluorante Selectfluor ® (134.1 mg, 0.36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, obteniéndose 49 mg de 4-(6-cloro-3,3-difluoro-3H-indol-2-il) benzoato de etilo como un sólido anaranjado (86% de rendimiento). RMN1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 – 8.17 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. RMN19F (CDCl3, 400 MHz): 5 -116.94 ppm HRMS (ESI): calculado para (M+H+) C17H12ClF2NO2: 336.0525; encontrado: 336.0596.
Ejemplo 24: Ensayos biológicos para la detección de la actividad antitumoral
Se llevó a cabo una exploración de la actividad antitumoral de los compuestos de fórmula (I) en las células Jurkat y se realizó un estudio más detallado de los compuestos con mejor actividad en las células Jurkat y HeLa.
Cultivo celular
Las líneas celulares humanas Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de células T) y HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical) se obtuvieron de la Colección Europea de Cultivos Celulares.
La línea celular Jurkat creció en medio RPMI-1640 y la línea celular HeLa en DMEM. Ambos medios de cultivo se suplementaron con el 10% de suero fetal inactivado (de ternera), 1% glutamina, y 1% penicilina-estreptomicina y se cultivaron a 37 ºC en atmósfera humedecida con el 5% de dióxido de carbono.
Reactivos
El dimetil sulfóxido (DMSO) se obtuvo de Sigma Chemicals Co. (St Louis, MO, USA). El yoduro de propidio ("propidium iodide", PI) se obtuvo de Bender MedSystems (Vienna, Austria). La anexina V-APC se obtuvo de eBioscience (St Diego, USA).
Análisis de la apoptosis por citometría de flujo
Se lavaron 0.25-0.3x106 células en tampón fosfato salino ("phosphate-buffered saline", PBS), se resuspendieron en 100 !l de tampón de unión de anexina y se incubaron con 2-5 !l de Anexina V-Allophycocyanin (APC). Después de una incubación de 15 min en la oscuridad a temperatura ambiente, se añadió 100 !l de tampón de unión de anexina con 5 !l de yoduro de propidio ("propidium iodide", PI) (20 !g/ml) justo antes del análisis por citometría de flujo. Los datos se analizaron con el programa adecuado. La viabilidad celular se midió por el análisis de la externalización de la fosfatidilserina y la incorporación de PI, y se expresa como el porcentaje de células anexina-V y PI doble negativas.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo general fisiológico para la eliminación de células no deseadas. Está caracterizada por la condensación de la cromatina, una reducción del volumen celular, y el corte del ADN llevado a cabo por endonucleasas que da lugar a fragmentos de longitud oligonucleosomal. La apoptosis va acompañada también por una pérdida de la asimetría de la membrana fosfolipídica, resultando en la exposición de fosfatidilserina en la superficie celular. La expresión de fosfatidilserina en la superficie celular juega un papel importanteen el reconocimiento y eliminación de las células apoptóticas que llevan a cabo los macrófagos. Éste es uno de los eventos más tempranos del proceso apoptótico. El método para la detección de células apoptóticas mediante la citometría de flujo utiliza la unión de la anexina V marcada con un fluorocromo a la fosfatidilserina.
Además, la membrana plasmática se perturba durante la apoptosis tardía pero también durante la necrosis, ya que se vuelve permeable a sustancias como el PI. El PI es una molécula fluorescente con un peso molecular de 668.4 Da que se intercala entre los ácidos nucleicos de doble cadena y que se puede usar para teñir el ADN. El PI es excluido por las células viables pero puede penetrar las membranas celulares de células moribundas y muertas.
Por lo tanto, las células viables son anexina-V y PI doble negativas, las apoptóticas tempranas son anexina-V positivas y PI negativas mientras que las células apoptóticas tardías son anexina V y PI doble positivas. Estas tres poblaciones son indicativas de apoptosis. Una cuarta población de células PI positivas correlaciona con las células necróticas.
Resultados
1. Ensayo exploratorio de la viabilidad celular en células Jurkat
Se realizó una exploración del efecto de algunos compuestos de fórmula (I) en la línea celular Jurkat (linfocitos T procedentes de una leucemia aguda de células T) a una única dosis máxima de 40 !M durante una incubación de 24 horas. La estructura de los compuestos testados se indica en la Tabla 1. Se ha testado también el compuesto de fórmula (I) dónde R1-R8 son H (compuesto Io).
Se escogieron las células Jurkat entre otras líneas celulares tumorales leucémicas porque tienen la proteína p53 mutada.
Todos los compuestos mencionados se disolvieron en la mínima cantidad de DMSO necesario para que quedaran totalmente disueltos. Se midió la viabilidad celular por citometría de flujo. Se verificó que el DMSO por sí solo no disminuía la viabilidad celular. De esta manera, todos los efectos observados en la viabilidad celular eran debidos a la actividad de estos compuestos.
Los resultados se resumen en la Tabla 3: “+” significa baja actividad; “++” significa buena actividad y “+++” significa muy buena actividad; “-” significa que no es activo.
Tabla 3:
- Compound
- Biological activity
- Ia
- +++
- Ib
- ++
- Ic
- +++
- Id
- +++
- Ie
- ++
- If
- ++
- Ig
- +++
- Ih
- ++
- Ii
- ++
- Ij
- ++
- Ik
- ++
- Il
- +
- Im
- +++
- In
- ++
- Io
- +++
2. Estudio de la dosis-respuesta de los compuestos Ic y Id
Se realizó un análisis de la dosis-respuesta de los compuestos Ic y Id en las células Jurkat con p53 mutado y en las células HeLa con p53 inactivado.
La viabilidad celular se midió por citometría de flujo y se expresa como porcentaje de células no apoptóticas (anexina V negativas) respecto a las células no tratada a las 24 y 48 horas de incubación. Por lo tanto, valores por debajo del 100% son indicativos de apoptosis o pérdida de viabilidad celular.
Las células Jurkat (que son linfocitos T procedentes de una leucemia aguda tipo T, con p53 mutado) se incubaron con un intervalo de dosis desde 2 !M a 40 !M para cada compuesto durante 24 y 48 horas. Todos los compuestos indujeron apoptosis de una forma dosis-dependiente. La viabilidad fue medida por citometría de flujo (cf. FIG. 1 y 3).
Las células HeLa (línea celular epitelial de adenocarcinoma cervical con p53 inactivado) se incubaron con un intervalo de dosis desde 5 !M a 40 !M para cada compuesto durante 24 y 48 horas. Todos los compuestos indujeron apoptosis de una forma dosis-dependiente. La viabilidad fue medida por citometría de flujo (cf. FIG. 2 y 4).
La IC50 a las 24 horas se calculó para cada compuesto usando los valores de viabilidad obtenidos mediante el análisis por citometría de flujo. Los resultados se expresan en la Tabla 4 como el porcentaje de células no apoptóticas (anexina V negativas) respecto a las células no tratadas a las 24 y 48 horas.
Tabla 4:
- Compound
- IC50 (μM) 24 hours IC50 (μM) 48 hours
- Jurkat
- HeLa Jurkat HeLa
- Ic
- 16 20 11.5 11
- Id
- 8 9 7.5 7
- Io
- 25 39 31 40
Estos resultados demuestran que estos compuestos tiene actividad antitumoral. Además, la apoptosis inducida por estos compuestos de indolenina es independiente de la proteína p53, una diferencia importante respecto a la mayoría de fármacos utilizados actualmente en terapia de cáncer, los cuales inducen parada de ciclo celular y apoptosis a través de la activación de p53.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, o una mezcla de estereoisómeros,(I) donde: R1, R2, R4, R5, y R7, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C115 C4)alquilo; y (C1-C4)alquilo;R3 se selecciona del grupo que consiste en H, Cl, C(=O)O(C1-C4)alquilo, O(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alquilo, pirrolidinil-1carbonilo, y morfolin-1-carbonilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en H y (C1-C4)alquilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Br, (C1-C4)alquilo, y fenilo;20 con la condición que el compuesto de fórmula (I) es diferente del compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H, y con la condición que el compuesto de fórmula (I) es diferente del compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo.
-
- 2.
- Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R1, R4 y R5 son H.
-
- 3.
- Compuesto según la reivindicación 2, donde R6 es H.
25 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R2 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y Cl. - 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl, y (C1-C4)alcoxicarbonilo.
- 6. Compuesto según la reivindicación 5, donde el (C1-C4)alcoxicarbonilo es etoxicarbonilo. 30 7 Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R8 es H o metilo.
-
- 8.
- Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de la siguiente tabla:
-
- 9.
- Compuesto según la reivindicación 8, que se selecciona de la siguiente tabla:
-
- 10.
- Compuesto según la reivindicación 9, que se selecciona de: compuesto (I) donde R1-R2, R4-R8 son H y R3 es etoxicarbonilo, y compuesto (I) donde R1-R2, R4-R6 y R8 son H y R3 y R7 son cloro.
-
- 11.
- Compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluyendo un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para su uso como medicamento.
-
- 12.
- Uso del compuesto del compuesto de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluyendo un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero, incluyendo el ser humano.
-
- 13.
- Uso según la reivindicación 12, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia y cáncer cervical.
-
- 14.
- Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de fórmula (I), definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o un compuesto de fórmula (I) donde R1-R8 = H o un compuesto de fórmula (I) donde R1 y R3-R8 son H y R2 es metoxilo, junto con cantidades suficientes de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
-
- 15.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 14, donde el compuesto de fórmula (I) es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
- Comp. (I)
- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia
- H H Cl H H H H H
- Ib
- H H Metoxilo H H H H H
- Ic
- H H Etoxicarbonilo H H H H H
- Id
- H H Cl H H H Cl H
- Ie
- Cl H H H H H H H
- If
- H H Etilo H H H H H
- Ig
- H Cl H H H H H H
- Ih
- H H H H H H H Met ilo
- Ii
- H Metoxilo Metoxilo H H H H H
- Ij
- H H H H H Etilo H H
- Ik
- H H 4-pirrolidin-1carbonilo H H H H H
- Il
- H H 4-morfolin-1carbonilo H H H H H
- Im
- H H Etoxicarbonilo H H H Cl H
- In
- H H Metoxicarbonilo H H H H Fen ilo
- Comp. (I)
- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
- Ia
- H H Cl H H H H H
- Ic
- H H Etoxicarbonilo H H H H H
- Id
- H H Cl H H H Cl H
- Ig
- H Cl H H H H H H
- Im
- H H Etoxicarbonilo H H H Cl H
IcFIG. 1: JurkatIcFIG. 2: HeLa15IdFIG. 3: JurkatFIG. 4: HeLa16OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANAINFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : C07D209/30 (2006.01) A61K31/404 (2006.01)21 N.O solicitud: 201131915 22 Fecha de presentaci6n de la solicitud: 28.11.2011 32 Fecha de prioridad:DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- x
- R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, nO 17, pags 4498-4501. "An efficient 11
- difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2, compuestos 13
- y 14.
- A
- 1-10
- A
- WO 2009037308 A1 (JANSSEN PHARMACEUTICA) 26.03.2009, 12-15
- reivindicaciones 1-14.
- Categoria de los documentos citados x: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoria A: refleja el estado de la tecnica O: referido a divulgaci6n no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci6n de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despues de la fecha de presentaci6n de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nO:
- Fecha de realización del informe 19.02.2013
- Examinador M. P. Fernandez Fernandez Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TECNICANO de solicitud: 201131915Documentaci6n minima buscada (sistema de clasificaci6n seguido de los simbolos de clasificaci6n) C07D, A61K Bases de datos electr6nicas consultadas durante la busqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, terminos debusqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY, EMBASEInforme del Estado de la Tecnica Pagina 2/4OPINIÓN ESCRITANO de solicitud: 201131915Fecha de Realizaci6n de la Opini6n Escrita: 19.02.2013Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones 1-10,12-15 Reivindicaciones 11 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones 1-10,12-15 Reivindicaciones 11 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicaci6n industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tecnico de la solicitud (Articulo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opini6n se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Tecnica Pagina 3/4OPINIÓN ESCRITANO de solicitud: 2011319151. Documentos considerados.-A co ntinuaci6n se r elacionan l os doc umentos pertenecientes al est ado de la t ecnica t omados en c onsideraci6n para l a realizaci6n de esta opini6n.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- R LIN et al., Organic Letters 2011, vol 13, nO 17, pags 4498-4501. "An efficient difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2, compuestos 13 y 14. 09.2011
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa so licitud s e r efiere a los 3,3-difluor-3(H)indoles de f 6rmula ( I) de la r eivindicaci6n 1, ( reivindicaciones 1-7), con l a excepci6nde los compuestos enlos que R1 a R8 son H y R1, R3 a R8 son H y R2 es OCH3, mas concretamente a los compuestos que se describen en las reivindicaciones 8 a 10, a la composici6n farmaceutica (reivindicaciones 14 y 15) que comprende un compuesto segun las reivindicaciones 1-9 y a su uso para el tratamiento del cancer (reivindicaciones 12 y 13). La reivindicaci6n 11 se refiere a los compuestos excluidos de la f6rmula (I) de la reivindicaci6n 1.El documento D1 se considera el mas pr6ximo del estado de la tecnica. Divulga compuestos (ver tabla 2 de D1) de f6rmula similar a los de l a r eivindicaci6n 1 de la s olicitud, est os no s e h an encontrado d ivulgados anteriormente por l o que se considera que son nuevos; sin embargo en la reivindicaci6n 11 de la solicitud se reivindican concretamente dos compuestos divulgados en D1, luego esta reivindicaci6n no puede considerarse nueva. Por otra parte, las reivindicaciones 1-10 se consideran inventivas pues es preciso variar los sustituyentes de la f6rmula base para estudiar cuales confieren a la molecula las propiedades farmacol6gicas deseadas. No ha sido divulgada la composici6n farmaceutica que comprende compuestos de la f6rmula (I) de la solicitud ni el uso de estos compuestos para el tratamiento del cancer, por lo que las reivindicaciones 12-15 se consideran nuevas.Por tanto, se concluye que las reivindicaciones 1-10 y 12-15 de la solicitud son nuevas e inventivas y la reivindicaci6n 11 carece de novedad, tal como se establece en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.Informe del Estado de la Tecnica Pagina 4/4
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-
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| 09-2011, R Lin et al, Organic Letters 2011, vol 13, nº 17, págs 4498-4501. "An efficient difluorohydroxylation of indoles using Selectfluor as a fluorinating reagent", tabla 2 compuestos 13 y 14 * |
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