ES2400446T5 - Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática - Google Patents
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Description
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alrededor del 0,5-1,5%. Se usa normalmente dióxido de silicio coloidal como regulador del flujo, normalmente a concentraciones de alrededor del 0,25-1%. También es posible, para distinguir visualmente el núcleo del revestimiento, añadir un colorante, preferiblemente un pigmento de óxido de hierro a concentraciones de alrededor del 0,01-1%.
Preferiblemente, la forma farmacéutica de liberación retardada se administra en forma de un tratamiento a largo plazo a un sujeto que lo necesita durante un tiempo suficiente para reducir y/o suprimir la enfermedad y/o los síntomas de la enfermedad. El tratamiento a largo plazo comprende normalmente la administración diaria del medicamento durante un período de tiempo prolongado, p.ej. durante al menos dos semanas, preferiblemente durante al menos 4 semanas, más preferiblemente durante al menos 8 semanas, aún más preferiblemente durante al menos 12 semanas, y lo más preferiblemente durante al menos 6 meses o al menos 12 meses.
La presente invención se refiere al tratamiento nuevo de grupos de pacientes que padecen enfermedades reumáticas y/u osteoartritis. Estos grupos de pacientes se seleccionan de:
- (i)
- pacientes con enfermedades graves caracterizadas por un índice de actividad de la enfermedad (DAS) de > 5,1 (Le Loet 2006) y/o una valoración del médico;
- (ii)
- pacientes con enfermedades moderadas caracterizadas por un índice de actividad de la enfermedad (DAS) de > 3,2 pero < 5,1 y/o una valoración del médico;
(iii) pacientes con enfermedades leves caracterizadas por un índice de actividad de la enfermedad (DAS) de < 3,2 y/o una valoración del médico;
- (iv)
- pacientes con una duración corta de la enfermedad de menos de 2 años,
- (v)
- pacientes con una duración media de la enfermedad de 2-5 años, y
- (vi)
- pacientes con una duración larga de la enfermedad de más de 5 años.
Los grupos de pacientes adicionales se pueden seleccionar de:
- (i)
- pacientes con rigidez matutina grave y duradera caracterizada por una duración de la rigidez matutina >180 min,
- (ii)
- pacientes con una rigidez matutina moderada entre 100 y 180 min,
(iii) pacientes con una rigidez matutina leve menor de 100 min,
- (iv)
- pacientes con dolor grave y duradero caracterizado por una escala VAS con > 70 mm,
- (v)
- pacientes con dolor moderado caracterizado por una escala VAS con > 50-70 mm,
- (vi)
- pacientes con dolor leve caracterizado por una escala VAS con < 50 mm.
Los grupos de pacientes adicionales se pueden seleccionar de:
- (i)
- pacientes con niveles elevados de Interleucina 6, p.ej. más de 3000 UI/l;
- (ii)
- pacientes con niveles medios de Interleucina 6, p.ej. entre 3000 y 1000 UI/l;
(iii) pacientes con niveles bajos de Interleucina 6, p.ej. menos de 1000 UI/l.
Los grupos de pacientes adicionales se pueden seleccionar de:
- (i)
- pacientes que se han pre-tratado con una forma farmacéutica de liberación inmediata de un glucocorticoide;
- (ii)
- pacientes que no responden al tratamiento con una forma farmacéutica de liberación inmediata de un glucocorticoide, y
(iii) pacientes sin exposición previa a glucocorticoides.
Los grupos de pacientes adicionales se pueden seleccionar de:
- (i)
- pacientes que se han pre-tratado con otros medicamentos como un NSAID, un DMARD, un inhibidor de TNFα y/o un agente analgésico o cualquier combinación de los mismos; y
- (ii)
- pacientes que no se han pre-tratado con ningún otro medicamento como un NSAID, un DMARD, un inhibidor de TNFα, un inhibidor de Interleucina 1, un inhibidor de Interleucina 6 y/o un agente analgésico.
Mediante la administración de un comprimido de liberación retardada, la dosis diaria del glucocorticoide se puede reducir sustancialmente en comparación con un comprimido de liberación inmediata del glucocorticoide. La dosis reducida se puede administrar desde el inicio de la terapia. De manera alternativa, se puede administrar una dosis mayor, p.ej. mayor de alrededor de 10 ng/mg de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide en el inicio de la terapia para reducir y/o detener los procesos inflamatorios. Después de un periodo de tiempo adecuado, p.ej. después de 2-4 semanas, la dosis se puede ajustar hasta una dosis para la terapia de mantenimiento, que es igual o menor de 10 mg/día de prednisona o una cantidad equivalente de otro glucocorticoide. Así, el efecto inhibidor de la enfermedad se puede obtener mediante una dosis significativamente inferior del ingrediente activo, por lo que disminuye la existencia y/o intensidad de efectos secundarios. Por ejemplo, la dosis diaria del glucocorticoide se puede reducir al menos un 10%, más preferiblemente al menos un 20%, p.ej. un 10-50% en comparación con un comprimido de liberación inmediata. Así, la dosis diaria reducida de prednis(ol)ona en la liberación retardada de
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administración nocturna a pacientes de AR (es decir, un tiempo de retardo adecuado y una biodisponibilidad elevada que no se viera afectada por los alimentos). Se compararon dosis individuales de cada uno de los comprimidos de liberación retardada con una dosis individual de un comprimido de prednisona de liberación inmediata (LI) de referencia (comprimidos Decortin® de 5 mg comercializados por Merck KGaA).
Estudio de fase III: En este estudio con doble placebo, enmascaramiento doble, de grupos paralelos y aleatorizado con 288 pacientes de AR adultos, se administró la formulación de comprimido de liberación retardada de prednisona final por la noche durante 12 semanas. Se alcanzó la dosis diaria de prednisona de 3 a 10 mg con comprimidos de 1 y 5 mg. La eficacia y la seguridad se compraron con el producto de LI de referencia administrado por la mañana.
Este es un diseño de estudio nuevo que no fue usado por Arvidson (1997) o Karatay (2002), ya que los pacientes de estos estudios no tuvieron exposición previa a corticoides. En esos estudios, se comparó la administración de un comprimido de prednis(ol)ona de LI estándar a las 2:00 y 8:00.
Diseño del estudio y metodología
Diseño del estudio. Los estudios se diseñaron específicamente para comparar la eficacia y seguridad de la liberación retardada de Prednisona administrada por la noche con prednisona de LI estándar (Decortin®, Merck KGaA) administrada por la mañana a las 08:00 a lo largo de un periodo de 12 semanas. La liberación retardada de prednisona y el producto de referencia contuvieron ambos el mismo fármaco (prednisona) y difirieron únicamente con respecto al momento en el que éste se liberó en el tracto gastrointestinal. El momento de la dosis nocturna
(22:00 ±30 min) se basó en los resultados de un estudio farmacocinético previo con liberación retardada de Prednisona que mostró las primeras concentraciones plasmáticas detectables de prednisona y su metabolito activo, prednisolona, después de 4 horas y concentraciones plasmáticas máximas alrededor de 6 h después de la administración. Se espera que este perfil plasmático específico con Cmax a las 04:00 reduzca el incremento conocido en la madrugada de citocinas pro-inflamatorias, y así se reduzca la rigidez matutina.
La inclusión de un grupo de placebo no se consideró necesaria o ética, debido a la eficacia demostrada de prednisona. El enmascaramiento fue esencial en este estudio para evitar el sesgo. Debido a que los comprimidos de liberación retardada de Prednisona y los comprimidos del producto de referencia difirieron en su aspecto, se usó una técnica de doble placebo para mantener el enmascaramiento del tratamiento.
El estudio tuvo un periodo de cribado de 1 a 2 semanas que fue seguido de un periodo de tratamiento con enmascaramiento doble de 12 semanas con visitas después de 2 y 6 semanas. Este periodo de 12 semanas se consideró lo suficientemente largo para demostrar cualquier diferencia en los criterios de valoración de la eficacia primarios y secundarios (véase más adelante). Al final del periodo de enmascaramiento doble de 12 semanas, se ofreció a los pacientes que completaron el periodo de enmascaramiento doble de 12 semanas continuar en un periodo de seguimiento abierto de 9 meses, durante el cual todos los pacientes recibieron un tratamiento activo con liberación retardada de Prednisona.
Dosis de prednisona. Los pacientes continuaron con la misma dosis baja estable de prednisona (o equivalente) que recibieron en el mes antes de entrar en el estudio. Durante el estudio, se alcanzaron dosis de prednisona de 3 a 10 mg/día con combinaciones adecuadas de liberación retardada de Prednisona o comprimidos de LI que contenían 1 y 5 mg de prednisona; las dosis diarias de 2,5 y 7,5 mg de prednisona se redondearon hasta 3 y 8 mg, respectivamente. Se administró una dosis de prednisona baja constante a lo largo de toda la fase de tratamiento para asegurar que cualquier diferencia entre los grupos de tratamiento no se debiera a cambios en la dosis.
Objetivo primario y criterio de valoración de la eficacia. El objetivo primario del estudio fue demostrar si la administración de la formulación de liberación retardada nueva de prednisona (es decir, liberación retardada de Prednisona) por la noche fue superior a la administración matutina estándar de prednisona de liberación inmediata
(LI) en la reducción de la duración de la rigidez matutina. La tarjeta diaria de los pacientes se diseñó de manera adecuada para reflejar las horas relevantes en minutos: despertar, toma de la medicación matutina, resolución de la rigidez matutina. La variable primaria fue "el cambio relativo de la duración de la rigidez matutina desde el valor inicial al final del estudio individual en la fase de tratamiento con enmascaramiento doble", por lo que la duración de la rigidez matutina fue la diferencia entre la hora de resolución de la rigidez matutina y la hora del despertar. La rigidez matutina se eligió como la variable primaria porque se esperó que se viera afectada directamente por la inhibición de los máximos nocturnos de IL-6 tras la liberación retardada de prednisona.
Criterios de valoración de la eficacia secundarios. Además de la rigidez matutina, el estudio incluyó un conjunto exhaustivo de criterios de valoración secundarios de apoyo que se basaron en recomendaciones preceptivas (CPMP/EWP/556/95 rev 1). Los pacientes valoraron su calidad del sueño, intensidad del dolor (VAS), y actividad de la enfermedad global (VAS). También documentaron el uso de analgésicos y completaron cuestionarios validados sobre su estado de salud (HAQ) y calidad de vida (SF36). Los investigadores contaron el número de articulaciones tumefactas y dolorosas (28 articulaciones) y valoraron la actividad de la enfermedad global (escala de 5 puntos). Se determinaron variables de laboratorio (ESR, CRP, IL-6) a partir de muestras de sangre tomadas tan pronto como fue
- Duración diaria media de la
- Liberación retardada de Prednisona Estándar
- rigidez matutina por semana
- prednisona (N = 144)
- (media (DE))
- (N = 144)
- En la Semana 4 [min]
- 129,5 (128,3) (N = 117) 163,7 (124,2) (N = 123)
- Cambio relativo [%]
- -23,3 (54,7) (N = 115) 3,5 (72,5) (N = 121)
- En la Semana 5 [min]
- 126,0 (126,9) (N = 117) 159,7 (128,5) (N = 121)
- Cambio relativo [%]
- -25,9 (55,1) (N = 115) 6,0 (85,1) (N = 119)
- En la Semana 6 [min]
- 117,9 (128,2) (N = 112) 154,2 (123,7) (N = 119)
- Cambio relativo [%]
- -28,3 (59,8) (N = 110) 5,3 (82,5) (N = 117)
- En la Semana 7 [min]
- 109,0 (113,9) (N = 109) 156,5 (144,9) (N = 119)
- Cambio relativo [%]
- -33,5 (49,1) (N = 107) -2,6 (74,2) (N = 117)
- En la Semana 8 [min]
- 98,7 (93,8) (N = 105) 152,1 (125,3) (N = 116)
- Cambio relativo [%]
- -37,1 (45,8) (N = 103) -5,2 (62,5) (N = 114)
- En la Semana 9 [min]
- 90,7 (87,5) (N = 107) 146,4 (123,1) (N = 116)
- Cambio relativo [%]
- -41,3 (46,5) (N = 105) -5,6 (68,8) (N = 115)
- En la Semana 10 [min]
- 92,7 (90,8) (N = 105) 147,9 (134,1) (N = 117)
- Cambio relativo [%]
- -40,5 (46,9) (N = 103) -5,0 (83,0) (N = 116)
- En la Semana 11 [min]
- 95,9 (97,2) (N = 103) 148,9 (136,4) (N = 116)
- Cambio relativo [%]
- -37,7 (50,1) (N = 101) -1,2 (95,8) (N = 115)
- En la Semana 12 [min]
- 98,1 (100,5) (N = 102) 149,5 (134,8) (N = 111)
- Cambio relativo [%]
- -33,1 (75,4) (N = 100) -3,4 (92,1) (N = 111)
La valoración semanal de la duración diaria media de la rigidez matutina reveló que la disminución, y así la mejora, ya comienza después de 2 semanas de tratamiento en el grupo de liberación retardada de Prednisona. La duración diaria media de la rigidez matutina continúa disminuyendo de manera constante a partir de entonces, mientras en el
5 grupo de prednisona estándar no hubo una tendencia clara en los cambios durante el tratamiento de 12 semanas.
Este resultado es sorprendente, ya que Karatay demostró en 2002 que no se podía esperar tal efecto.
Debido a la superioridad de la liberación retardada de Prednisona frente a la Prednisona estándar, podría ser posible
10 una reducción de la dosis diaria, p.ej., de un 25-30% con la terapia de liberación retardada de Prednisona teniendo el mismo efecto sobre la rigidez matutina.
En el ensayo de Fase III se pudo demostrar la superioridad de una dosis muy baja de Prednisona en el nuevo comprimido de liberación retardada en comparación con la prednisona de LI estándar, lo que apoya la reducción de
15 la dosis propuesta.
La Tabla 4 muestra las frecuencias de las dosis estables de partida de prednisona en los grupos de liberación retardada de Prednisona y de prednisona estándar de la población por intención de tratar (ITT). Los perfiles de frecuencia en ambos grupos de tratamiento fueron similares, y la dosis más habitual fue de 5 mg (50% de los
20 sujetos), seguida de 7 y 10 mg (aproximadamente 20% cada uno).
Tabla 4 Frecuencias de dosis estables de prednisona al comienzo del estudio (población ITT)
- Dosis de
- Número (%) de sujetos
- prednisona
- Liberación retardada Prednisona estándar
- estable (mg)
- de prednisona (N=144)
- (N = 144)
- 2
- 1 (0,7) 0 (-)
- 3
- 8 (5,6) 2 (1,4)
- 4
- 1 (0,7) 1 (0,7)
- 5
- 72 (50,0) 73 (50,7)
- 6
- 1 (0,7) 0 (-)
- 7
- 28 (19,4) 30 (20,8)
- 8
- 4 (2,8) 3 (2,1)
- 9
- 0 (-) 0 (-)
- Dosis de
- Número (%) de sujetos
- prednisona estable (mg)
- Liberación retardada de prednisona (N = 144) Prednisona estándar (N=144)
- 10
- 29 (20,1) 35 (24,3)
El valor mediano de la dosis de prednisona diaria media en todos los sujetos de la población ITT fue 5,18 mg. Se llevaron a cabo análisis de subgrupos sobre la variable de eficacia primaria (es decir, el cambio relativo desde el valor inicial de la duración de la rigidez matutina) en los sujetos con una dosis de prednisona diaria media ≤5,18 mg
5 y >5,18 mg.
Para investigar la comparabilidad de los subgrupos, se analizaron las características demográficas e iniciales seleccionadas: edad, sexo, origen étnico, peso corporal, altura corporal, duración de AR, HAQ-DI, intensidad del dolor (VAS), SF36, y DAS28. Debajo se incluyen comentarios sobre la edad, duración de AR, y DAS28 como los
10 parámetros clínicamente más relevantes. No hubo desequilibrios clínicamente relevantes entre subgrupos en las otras variables iniciales.
Las estadísticas descriptivas para las variables demográficas iniciales y la variable de eficacia primaria se presentan para las dosis de prednisona diarias medias de >5,18 mg y ≤5,18 mg en cada uno de los grupos de tratamiento de la
15 población ITT en la Tabla 5. También se proporciona la diferencia para la variable de la eficacia primaria entre los grupos de tratamiento (tal como se calcula mediante ANOVA, modelo A).
Tabla 5 Variables demográficas iniciales y variable de eficacia primaria en sujetos con una dosis de prednisona diaria media ≤5,18 mg o >5,18 mg* (población ITT)
20
- Variable/subgrupo
- Liberación retardada de prednisona (N=144) Prednisona estándar (N=144)
- N
- Media (DE) n Media (DE)
- Variables demográficas iniciales
- Edad, años Dosis diaria media ≤5,18 mg* Dosis diaria media >5,18 mg*
- 78 65 55,1 (10,5) 54,3 (12,0) 65 77 54,6 (11,9) 56,1 (10,9)
- Duración de AR, meses Dosis diaria media ≤5,18 mg* Dosis diaria media >5,18 mg*
- 77 65 115,5 (98,4) 116,3 (86,8) 65 77 113,0 (111,4) 117,1 (75,1)
- Índice DAS28 Dosis diaria media ≤5,18 mg* Dosis diaria media >5,18 mg*
- 78 65 5,8 (0,8) 5,8 (0,7) 64 76 5,8 (0,9) 6,0 (0,8)
- Duración de la rigidez matutina
- Dosis diaria media ≤5,18 mg* Valor inicial, min Semana final, min Cambio relativo desde el punto de partida hasta la semana final, %
- 67 69 67 163,54 (109,92) 119,25 (132,40) -26,93 (67,72) 59 60 59 174,79 (132,47) 169,36 (174,47) 7,88 (106,38)
- Diferencia entre grupos Media MC (EE), % IC del 95% valor de p
- 34,98 (15,57) 4,13, 65,83 0,0134 (unilateral)
- Dosis diaria media >5,18 mg* Valor inicial, min Semana final, min Cambio relativo desde el punto de partida hasta la semana final, % Diferencia entre grupos Media MC (EE), % CI del 95% valor de p
- 57 57 57 164,81 (92,36) 122,81 (152,12) -17,64 (110,12) 68 69 68 189,74 (120,43) 144,22 (113,49) -8,76 (70,83)
- 15,45 (16,14) -16,54, 47,45 0,1702 (unilateral)
* 5.18 mg es el valor mediano de la dosis de prednisona diaria media en todos los sujetos de la población ITT. MC = mínimos cuadrados, EE = error estándar
No hubo diferencias de edad media, duración media de AR, o índice DAS28 medio entre los sujetos que recibieron una dosis de prednisona diaria media de ≤5,18 mg y los que recibieron una dosis diaria media de >5,18 mg en
ninguno de los 2 grupos de tratamiento.
En el grupo de liberación retardada de Prednisona, la rigidez matutina disminuyó en ambos subgrupos de dosis, con una disminución mayor en los sujetos con una dosis de prednisona diaria media ≤5,18 mg que en los sujetos con 5 una dosis diaria >5,18 mg.
En el grupo de prednisona estándar, los sujetos con una dosis diaria media ≤5,18 mg mostraron un incremento de la duración de la rigidez matutina. En los sujetos con una dosis diaria media >5,18 mg, la rigidez matutina disminuyó, pero la disminución no fue tan grande como en ninguno de los subgrupos de dosis de liberación retardada de
10 Prednisona.
Recidiva de la rigidez durante el día
En alrededor del 58% de los sujetos, en ambos grupos de tratamiento, se informó de la recidiva de la rigidez durante
15 el día en el punto de partida. Después de dos semanas de tratamiento, el porcentaje fue ligeramente inferior en ambos grupos de tratamiento; después de seis semanas de tratamiento, los porcentajes fueron notablemente inferiores en ambos grupos de tratamiento, sin diferencias importantes entre los tratamientos; después de 12 semanas de tratamiento, el porcentaje de sujetos afectados fue de nuevo notablemente inferior en comparación con el valor a las 6 semanas en ambos grupos de tratamiento.
20 Variables de eficacia secundarias.
Tabla 6 Intensidad del dolor (VAS) después de 12 semanas de tratamiento (población por intención de tratar)
- Intensidad del dolor (VAS) (media (DE))
- Liberación retardada de prednisona (N = 144) Prednisona Estándar (N = 144)
- Valor inicial [mm]
- 50,9 (15,2) (N = 141) 52,3 (17,2) (N = 143)
- En la Semana 12 (semana final) [mm]
- 45,7 (24,1) (N = 142) 45,1 (23,1) (N = 144)
- Cambio relativo [%]
- -8,57 (55,0) (N = 141) -6,53 (83,9) (N = 143)
25 Según los cambios relativos, la intensidad del dolor (VAS) mejoró después de 12 semanas de tratamiento mediante ambos tratamientos. En el grupo ITT, se calculó que la diferencia de tratamiento en el cambio relativo en la intensidad del dolor (VAS) fue de un 4,91% (DE 8,08%). Se ha observado una diferencia entre los 2 grupos en favor de la liberación retardada de Prednisona, que fue mucho más pronunciada en el grupo por protocolo (-19% para la
30 liberación retardada de Prednisona frente al -5% para la Prednisona estándar). El número medio de días con analgésicos por semana no cambió notablemente después del inicio del tratamiento en ambos grupos de tratamiento. No existe ninguna diferencia entre los dos grupos de tratamiento después de 2, 6, y 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, debido a que con la liberación retardada de Prednisona la intensidad del dolor disminuyó, se puede suponer que en los pacientes con AR temprana o con tratamiento a largo plazo también se observará una
35 reducción de los analgésicos.
No se observaron diferencias en ninguna de las demás variables de eficacia, tal como se enumeran a continuación.
Calidad del sueño
40 La calidad diaria media del sueño (VAS) no mejoró en ninguno de los dos grupos de tratamiento. No hubo diferencias notables entre los valores iniciales de los dos grupos de tratamiento y las medias de los cambios absolutos después de 2, 6, y 12 semanas de tratamiento.
45 Índice de Actividad de la Enfermedad (DAS 28)
El Índice de Actividad de la Enfermedad (DAS 28) disminuyó en ambos grupos de tratamiento. Después de dos semanas de tratamiento, las disminuciones fueron pequeñas, mientras después de seis y 12 semanas de tratamiento las disminuciones fueron más pronunciadas. Los cambios absolutos y relativos fueron similares entre los
50 dos grupos de tratamiento después de 2, 6, y 12 semanas de tratamiento.
Recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas
El recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas disminuyó en ambos grupos de tratamiento. Después de dos 55 semanas de tratamiento, las disminuciones fueron notables, y se observaron disminuciones adicionales en ambos grupos de tratamiento después de seis y 12 semanas de tratamiento.
Valoración global del sujeto de la actividad de la enfermedad La valoración global media del sujeto de la actividad de la enfermedad (VAS) disminuyó en ambos grupos de
5 tratamiento después del inicio del tratamiento sin diferencias relevantes entre los momentos y los tratamientos. Cuestionario de Valoración de la Salud, Índice de Discapacidad (HAQ-DI) y Calidad de Vida (SF36) Los índices HAQ-DI y SF36 fueron similares en ambos grupos de tratamiento tanto en el punto de partida como
10 después de 12 semanas de tratamiento. Valoración global del médico de la actividad de la enfermedad En ambos grupos de tratamiento, el número y porcentaje de sujetos cuya actividad de la enfermedad fue valorado
15 por el médico como leve se incrementó durante el transcurso del tratamiento; el número y porcentaje de sujetos cuya actividad de la enfermedad fue valorada por el médico como grave disminuyó. Signos inflamatorios 20 Los valores medios de los signos inflamatorios CRP y IL-6 tanto en el punto de partida como después de 2, 6 y 12 semanas de tratamiento y los cambios relativos respectivos se presentan en la Tabla 7. Tabla 7: Signos inflamatorios (CRP, IL-6) (población por intención de tratar)
- Signos inflamatorios (mediana (min, max))
- Liberación retardada de prednisona Prednisona Estándar
- CRP [mg/L]
- Valor inicial (Visita 2)
- 9,9 (1,0, 105,1) 12,2 (1,0, 177,5)
- En la Semana 2 (Visita 3)
- 10,2 (1,0, 159,0) 11,2 (1,0, 106,3)
- Cambio relativo [%]
- 13,0 (-96,1, 543,2) 0,0 (-93,1, 1535,4)
- En la Semana 6 (Visita 4)
- 9,9 (1,0, 90,3) 10,7 (1,0, 152,5)
- Cambio relativo [%]
- 8,0 (-93,4, 695,2) 0,0 (-94,2, 2377,8)
- En la Semana 12 (Visita 5*)
- 9,1 (1,0, 185,0) 11,5 (1,0, 145,3)
- Cambio relativo [%]
- 2,4 (-98,2, 1419,6) 0,0 (-93,0, 2605,6)
- IL-6 [UI/L]
- Valor inicial (Visita 1)
- 860 (200, 23000) 1110 (200, 20800)
- En la Semana 12 (Visita 5*)
- 470 (200, 9530) 1080 (200, 22700)
- Cambio absoluto
- -160 (-13460, 9080) 0,0 (-16190, 18100)
- Cambio relativo [%]
- -28,6 (-96,8, 2018) 0,0 (-98,1, 3017)
25 Los valores medios de CRP no cambiaron notablemente durante el tratamiento de 12 semanas en ninguno de los grupos de tratamiento.
Los valores de IL-6 disminuyeron durante el tratamiento de 12 semanas en el grupo de tratamiento de liberación
30 retardada de Prednisona, pero permanecieron sin cambios en el grupo de tratamiento de prednisona estándar. Los valores medianos parecen haberse reducido a la mitad mediante la preparación de liberación retardada de Prednisona, y el intervalo global fue mucho más pequeño después de 12 semanas de tratamiento. La variabilidad fue muy elevada en ambos grupos. Sin embargo, el cambio con la liberación retardada de Prednisona desde el punto de partida a las 12 semanas fue significativamente inferior (p<0,001). Además, hubo una diferencia estadísticamente
35 significativa entre los dos grupos de tratamiento después de 12 semanas.
Osteocalcina
La osteocalcina es una medida sensible del metabolismo óseo (Heshmati 1998). Los valores medios de osteocalcina
40 tanto en el punto de partida (cribado) como después de 12 semanas de tratamiento y los cambios relativos respectivos se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8: Osteocalcina (población por intención de tratar)
- Osteocalcina [ng/mL]
- Liberación retardada Prednisona
- (media (DE))
- de prednisona Estándar
- Valor inicial (Visita 1)
- 20,95 (11,31) 20,04 (9,95)
- En la Semana 12 (Visita 5*)
- 20,40 (12,82) 19,43 (9,49)
- Cambio relativo [%]
- -1,7 (33,0) 3,9 (46,4)
No hubo diferencias entre los valores iniciales y los criterios de valoración o entre los dos tratamientos. Así, se puede concluir que la administración nocturna de prednisona a dosis bajas no tiene un impacto negativo sobre el metabolismo óseo y el riesgo de osteoporosis.
5 Eficacia continuada durante el seguimiento abierto de 9 meses
De 288 pacientes incorporados en el período de tratamiento con enmascaramiento doble, un total de 249 sujetos entraron en la fase de seguimiento abierto del estudio, y 219 sujetos completaron esta fase (véase la Tabla 9).
10 Tabla 9: Disposición de los Sujetos
- Criterio
- Número de sujetos n (%)
- Incorporados en la fase de enmascaramiento doble
- 288
- Incorporados en el seguimiento abierto
- 249(100)
- Retirados
- 30 (12,0*)
- Quienes completaron el seguimiento abierto
- 219 (88,0*)
Aunque la eficacia no fue el objetivo principal de este estudio de seguimiento abierto, el orden del informe se mantuvo igual que en el informe del estudio previo en la fase de enmascaramiento doble. En la fase de seguimiento abierto, la interpretación de los datos de eficacia se centró en los tres aspectos siguientes:
15
mantenimiento de los efectos sobre la duración de la rigidez alcanzados mediante la liberación retardada de prednisona durante la fase de enmascaramiento doble en el antiguo grupo de liberación retardada de prednisona
la reducción de la rigidez matutina en el mismo grado en los sujetos del antiguo grupo de prednisona estándar 20 después de tres meses de tratamiento con la liberación retardada de prednisona en la Visita 6 la reducción adicional de la rigidez matutina en la población de estudio después de la Visita 6 hasta 9 meses (Visita 8) o después de 12 meses de tratamiento con la liberación retardada de prednisona, respectivamente.
Duración diaria media de la rigidez matutina
25 La duración diaria media de la rigidez matutina en el inicio del periodo de enmascaramiento doble (Visita 2), en el inicio del periodo de seguimiento abierto (Visita 5) y al final del estudio (Visita 8), así como los cambios relativos, se presentan en la Tabla 10 y la Figura 2 para la población de estudio.
30 Tabla 10: Duración Diaria Media de la Rigidez Matutina en el Mes 9 del Seguimiento (Visita 8)
- Número de sujetos
- Liberación retardada
- Prednisona Estándar Total
- Duración de la rigidez matutina [min]
- de prednisona (N = 120) media (DE) (N = 129) media (DE) mediana (N = 249) media (DE) mediana
- mediana
- (min; max.) (min; max)
- (min; max)
- Visita 2 (Comienzo del Período de
- 156,27 (97,25) 182,40 (127,43) 169,80 (114,38)
- Enmascaramiento Doble)
- 137,14 149,29 143,21
- (41,43; 659,29)
- (32,14; 720,0) (32,14; 720,0)
- (n=107)
- (n=115) (n=222)
- Visita 5 (Comienzo del Periodo de
- 98,20 (100,22) 150,31 (139,48) 125,56 (124,92)
- Seguimiento)
- 75,36 116,07 83,93
- (0,0; 470,0)
- (0,0; 720,0) (0,0; 720,0)
- (n=114)
- (n=126) (n=240)
- Visita 2 Cambio relativo [%] a
- -34,47 (68,99) -37,29 (-100,00; 433,53) (n=101) -1,44 (93,07) -19,05 (-100,00; 609,86) (n=112) -17,10 (83,99) -28,75 (-100,00; 609,86) (n=213)
- Visita 8* (Mes 9 del Seguimiento)
- 73,43 (92,32) 92,88 (124,59) 83,63 (110,60)
- 42,14
- 60,0 46,43
- (0,0; 502,5)
- (0,0;720,0) (0,0; 720,0)
- (n=97)
- (n=107) (n=204)
- Visita 2 Cambio relativo [%] a
- -55,07 (44,79) -63,13 (-100; 133,33) (n=87) -44,90 (63,73) -62,96 (-100; 269,44) (n=97) -49,71 (55,67) -63,02 (-100; 269,44) (n=184)
- Duración de la rigidez matutina [min]
- Número de sujetos
- Liberación retardada de prednisona (N = 120) media (DE) mediana (min; max)
- Prednisona Estándar (N = 129) media (DE) mediana (min; max.) Total (N = 249) media (DE) mediana (min; max)
- Visita 5 Cambio relativo [%] a
- -7,81 (144,62) -38,33 (-100; 783,75) (n=78) -13,90 (146,98) -40,70 (-100; 950) (n=99) -11,22 (145,56) -40,70 (-100; 950) (n=177)
*Incl. la terminación prematura
Comenzando el tratamiento con la liberación retardada de prednisona con una duración de la rigidez más larga en la Visita 5, el antiguo grupo de prednisona estándar alcanzó una reducción casi idéntica, cuando se calcula el cambio relativo en porcentaje de la Visita 8 respecto de la Visita 5 o de la Visita 8 respecto de la Visita 2. Para todos los
5 sujetos de la población de estudio en la fase de seguimiento, se obtuvo una reducción media adicional del 11,22% (Visita 8 en comparación con la Visita 5). La reducción total de la duración de la rigidez en un 49,71 % se observó en el tratamiento a largo plazo entre las Visitas 2 y 8.
Duración diaria media de la rigidez matutina después del inicio del tratamiento con la liberación retardada de 10 prednisona (Visita 2 / Visita 5)
La duración diaria media de la rigidez matutina en el inicio del período de enmascaramiento doble (Visita 2), así como en el inicio del periodo de seguimiento (Visita 5) y después de 3, 6, 9, y 12 meses (intervalos de 3 meses) de tratamiento de liberación retardada de prednisona, lo que incluye los cambios relativos respectivos, se presentan en
15 la Tabla 11.
Tabla 11 Duración Diaria Media de la Rigidez Matutina después del Inicio del Tratamiento con la Liberación Retardada de Prednisona (Visita 2 / Visita 5)
- Número de sujetos
- Liberación
- Prednisona Total
- Duración diaria media de la rigidez
- retardada de Estándar (N = 249)
- matutina
- prednisona (N = 249) media (DE)
- (N = 249)
- media (DE)
- media (DE)
- Visita 2 (Inicio del Periodo de Enmascaramiento Doble) [min]
- 156,27 (97,25) (n=107) - 153,04 (121,71) (n=233)
- Visita 5 (Inicio del Periodo de Seguimiento) [min]
- 50,31 (139,48) (n=126)
- después de 3 meses de tratamiento de
- 98,20 (100,22) 85,17 (112,45) 91,92 (106,25)
- liberación retardada de Prednisona [min]
- (n=114) (n=106) (n=220)
- Cambio relativo [%]
- -34,47 (68,99) -46,06 (46,86) -40,18 (59,27)
- (n=101)
- (n=98) (n=199)
- después de 6 meses de tratamiento de
- 65,70 (100,95) 81,08 (104,79) 74,08 (103,10)
- liberación retardada de Prednisona [min]
- (n=96) (n=115) (n=211)
- Cambio relativo [%]
- -56,06 (54,20) -32,83 (116,64) -43,13 (94,71)
- (n=86)
- (n=108) (n=194)
- después de 9 meses de tratamiento de
- 62,43 (87,49) 92,88 (124,59) 78,10 (108,99)
- liberación retardada de Prednisona* [min]
- (n=101) (n=107) (208)
- Cambio relativo [%]
- -61,35 (45,67) -13,90 (146,98) -36,23 (113,67)
- (n=88)
- (n=99) (n=187)
- después de 12 meses de tratamiento de
- 73,43 (92,32) -
- liberación retardada de Prednisona* [min]
- (n=97)
- Cambio relativo [%]
- -55,07 (44,79)
- (n=87)
Los cambios relativos se refieren a los valores proporcionados en negrita *Incl. la terminación prematura
20 En la Tabla 11, la duración de la rigidez matutina se presenta como la duración del tratamiento de liberación retardada de prednisona independiente de las Visitas. Los cambios relativos se calcularon a partir de los datos de la Visita 2 para el antiguo grupo de liberación retardada de prednisona y de los datos de la Visita 5 para el antiguo grupo de prednisona estándar. Aprovechando el mayor número de datos disponibles, se llevó a cabo la interpretación de los resultados para los números totales.
Antes de comenzar con el tratamiento de liberación retardada de prednisona, la duración diaria media de la rigidez
matutina fue de 153 min. Después de tres meses de tratamiento, la duración de la rigidez se redujo hasta una media
de 92 min y después de seis meses además hasta 74 min. Después de nueve meses de tratamiento de liberación
5 retardada de prednisona la duración diaria media de la rigidez matutina fue de 78 min. Para los sujetos del antiguo
grupo de liberación retardada de prednisona, los datos también estuvieron disponibles después de 12 meses de
tratamiento de liberación retardada de prednisona. Para estos sujetos, la duración de la rigidez fue similar a la de
después de seis y nueve meses de tratamiento (73 min). No se observo la retirada de los efectos. Así, la duración
media de la rigidez matutina se redujo a la mitad después de seis meses de tratamiento de liberación retardada de 10 prednisona.
Signos inflamatorios
Los valores medianos de los signos inflamatorios CRP e IL-6 durante el periodo de seguimiento abierto (Visita 5 a 15 Visita 8) y los cambios absolutos respectivos se presentan en la Tabla 12 y la Figura 3.
Tabla 12: Signos Inflamatorios (CRP, IL-6)
- Número de sujetos
- Signos inflamatorios
- Liberación retardada de prednisona (N = 120) mediana (min; max) Prednisona Estándar (N = 129) mediana (min; max) Total (N = 249) mediana (min; max)
- CRP* [mg/L]
- Visita 5 (Comienzo del
- 8,60 (n=120) 10,90 (n=129) 9,40 (n=249)
- Seguimiento)
- (1,00; 139,80) (1,00; 145,30) (1,00; 145,30)
- Visita 6 (Mes 3 del
- 8,55 (n=108) 8,15 (n=118) 8,35 (n=226)
- Seguimiento)
- (1,00; 81,40) (1,00; 152,40) (1,00; 152,40)
- Cambio absoluto
- -0,45 (n=108) -1,20 (n=118) -0,70 (n=226)
- (-131,20; 77,70)
- (-123,20; 95,00) (-131,20; 95,00)
- Visita 7 (Mes 6 del
- 7,00 (n=109) 9,05 (n=118) 8,00 (n=227)
- Seguimiento)
- (1,00; 71,00) (1,00; 69,70) (1,00; 71,00)
- Cambio absoluto
- -0,60 (n=109) -0,95 (n=118) -0,80 (n=227)
- (-122,60; 49,00)
- (-108,10; 25,80)
- (-122,60; 49,00)
- Visita 8*** (Mes 9 del
- 8,40 (n=112) 8,35 (n=124) 8,35 (n=236)
- Seguimiento)
- (1,00; 83,30) (1,00; 86,50) (1,00; 86,50)
- Cambio absoluto
- -0,25 (n=112) -0,25 (n=124) -0,25 (n=236)
- (-129,10; 68,30)
- (-76,90; 68,70) (-129,10; 68,70)
- IL-6** [UI/L]
- Visita 5 (Comienzo del
- 460 (n=120) 1050 (n=127) 710 (n=247)
- Seguimiento)
- (200; 9530) (200; 22700) (200; 22700)
- Visita 8*** (Mes 9 del
- 510 (n=111) 570 (n=123) 525 (n=234)
- Seguimiento)
- (200; 18300) (200; 8100) (200; 18300)
- Cambio absoluto
- 0 (n=111) -300 (n=121) -45 (n=232)
- (-6830; 16110)
- (-20600; 6270) (-20600; 16110)
* Los valores < 1,0 mg/L se ajustaron a 1,0 para el análisis ** Los valores < 200 IU/L se ajustaron a 200 para el análisis *** Incl. la terminación prematura.
Los valores medianos de CRP no cambiaron notablemente durante los nueve meses de tratamiento de seguimiento
20 abierto con la liberación retardada de prednisona, excepto en el antiguo grupo de prednisona estándar en la Visita 6, en el que el valor de CRP disminuyó mucho en comparación con la Visita 5.
Como la variabilidad de los valores de IL-6 fue elevada en ambos grupos, se eligieron las medianas para la comparación, en vez de los valores medios. Los valores de IL-6 disminuyeron notablemente en el antiguo grupo de
25 prednisona estándar de 1050 UI/L a 570 UI/L. Así, las concentraciones de IL-6 se redujeron a la mitad en los sujetos del antiguo grupo estándar. Esta disminución de IL-6 fue similar a la disminución de IL-6 en el grupo de liberación retardada de prednisona descrita en la fase de enmascaramiento doble. No se observó ninguna reducción adicional en los sujetos del antiguo grupo de liberación retardada de prednisona.
30 Resumen de seguridad
El perfil de seguridad de los glucocorticoides en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) está bien establecido. Los efectos secundarios principales consisten en osteoporosis que conduce a fracturas, trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares, riesgo incrementado de infecciones, hiperglucemia, inhibición del eje
5
10
15
20
25
30
35
40
HHA, y trastornos oftalmológicos. Está aceptado que muchos de estos efectos secundarios se observan a dosis elevadas o medias, pero no a dosis bajas (Bijlsma et al. 2003, Bijlsma et al. 2005, Boers 2004, Buttgereit et al 2005, Conn 2001, Da Silva et al. 2005, Saag et al. 1994).
La liberación retardada de prednisona se destina al tratamiento de AR a dosis bajas (3 a 10 mg de prednisona/día), y contiene el mismo ingrediente farmacológico activo que los productos de LI a dosis bajas estándar. La liberación retardada de prednisona difiere de los productos estándar únicamente con respecto al momento de administración recomendado, y el momento de liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal. El perfil de seguridad de prednisona a dosis bajas está bien establecido, y se refleja en el etiquetado de los productos de LI estándar. No se esperan diferencias clínicamente significativas.
Resumen breve de Efectos Adversos en los ensayos de Fase III con la liberación retardada de Prednisona
En este estudio, 59 (41,0%) sujetos del grupo de tratamiento de liberación retardada de Prednisona y 59 (41,0%) sujetos del grupo de tratamiento de prednisona estándar experimentaron al menos un Efecto Adverso (EA) emergente del tratamiento. Un total de 35 sujetos (12,2%) experimentaron EAs que el investigador consideró que estaban relacionados con la prednisona. Los EAs que provocaron el abandono de prednisona fueron experimentados por 22 sujetos (7,6%).
Un sujeto que recibió prednisona estándar murió durante el estudio 18 días después de la primera dosis de prednisona. Siete sujetos (2,4%) experimentaron EAGs, y en un sujeto de estos 7 sujetos, el investigador consideró que el EAG estuvo relacionado con prednisona.
La Tabla 13 resume el número de sujetos que experimentaron EAs por tipo de EA (término preferido del MedDRA, en al menos un 1,0% del grupo tratado).
Tabla 13 EAs más habituales y EAs relacionados con fármacos en el estudio 003
- Término preferido
- Nº (%) de sujetos con EA
- Liberación retardada de prednisona (N = 144)
- Prednisona estándar (N = 144) Total (N = 288)
- Todos los EAs
- 59 (41,0) 59 (41,0) 118 (41,0)
- Artritis reumatoide
- 11 (7,6) 13 (9,0) 24 (8,3)
- Dolor abdominal superior
- 5 (3,5) 8 (5,6) 13 (4,5)
- Nasofaringitis
- 4 (2,8) 8 (5,6) 12 (4,2)
- Cefalea
- 6 (4,2) 4 (2,8) 10 (3,5)
- Rubefacción
- 4 (2,8) 6 (4,2) 10 (3,5)
- Náuseas
- 5 (3,5) 4 (2,8) 9 (3,1)
- EAs relacionados con el fármaco
- 19 (13,2) 16 (11,1) 35 (12,2)
- Dolor abdominal superior
- 3 (2,1) 4 (2,8) 7 (2,4)
- Náuseas
- 3 (2,1) 3 (2,1) 6 (2,1)
- Cefalea
- 4 (2,8) 2 (1,4) 6 (2,1)
- Artritis reumatoide
- 1 (0,7) 4 (2,8) 5 (1,7)
Los EAs informados con más frecuencia (frecuencia > 1,0% de los sujetos del grupo de seguridad) mediante el término preferido del MedDRA fueron artritis reumatoide que incluía varios términos para el empeoramiento (deterioro, intensificación, exacerbación, reagudización, etc.) (24 sujetos, 8,3%), dolor abdominal superior (13 sujetos, 4,5%) y nasofaringitis (12 sujetos, 4,2%). Las incidencias de estos EAs fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
Durante el periodo de seguimiento abierto de 9 meses, 127 sujetos (51,0%) experimentaron al menos un suceso adverso (EA) emergente del tratamiento. Un total de 27 sujetos (10,8%) experimentaron EAs que el investigador consideró que estaban relacionados con la liberación retardada de prednisona. Los EAs que provocaron el abandono de la liberación retardada de prednisona fueron experimentados por 13 sujetos (5,2%); 68 sujetos (27,3%) tuvieron EAs que no se supo que se recuperaran al final del estudio.
La Tabla 14 resume los EAs más habituales por tipo de EA (Término Preferido del MedDRA, en más de un 2% de los sujetos).
Tabla 14: Efectos adversos más habituales (Frecuencia > 1,0% total)
- Efecto Adverso (término preferido)
- Total (N = 249) n (%)
- Artritis reumatoide
- 36 (14,5)
- Rubefacción
- 13 (5,2)
5
15
25
35
45
55
65
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