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ES2470566T3 - Procedimiento para preparar 2-amino-5-halobenzamidas sustituidas en 3 - Google Patents

Procedimiento para preparar 2-amino-5-halobenzamidas sustituidas en 3 Download PDF

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ES2470566T3
ES2470566T3 ES07809971.0T ES07809971T ES2470566T3 ES 2470566 T3 ES2470566 T3 ES 2470566T3 ES 07809971 T ES07809971 T ES 07809971T ES 2470566 T3 ES2470566 T3 ES 2470566T3
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ES
Spain
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compound
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amino
substituted
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ES07809971.0T
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English (en)
Inventor
Richard Frank Davis
Rafael Shapiro
Eric Deguyon Taylor
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EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
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Publication date
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Abstract

Un método para preparar el compuesto de Fórmula 2**Fórmula** en donde R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; que comprende: 5 poner en contacto un compuesto de Fórmula 4**Fórmula* en donde R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 halógeno y hasta 1 fenilo; con tribromuro de fósforo.

Description

Procedimiento para preparar 2-amino-5-halobenzamidas sustituidas en 3
Antecedentes de la invención
Como se describe en las publicaciones de patente PCT WO 2003/015518, WO 2006/055922 y WO 2006/062978, las 2-amino-5-halobenzamidas sustituidas en 3 son materiales de partida útiles para preparar diamidas de ácido antran�lico artropodicidas. La solicitud de patente internacional WO 2006/062978 describe que se pueden preparar 2-amino-5-halobenzamidas sustituidas en 3 por halogenaci�n de las 2-aminobenzamidas sustituidas en 3 correspondientes. Como el grupo amino es fuertemente activador para la sustitución electr�fila sobre el anillo de benceno, las 2-aminobenzamidas sustituidas en 3 reaccionan rápidamente con reactivos halogenantes electr�filos en la posición 5. Sin embargo, los productos resultantes, que son anilinas en s� y est�n sólo parcialmente desactivados por monohalogenaci�n, son susceptibles de halogenaci�n adicional. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos métodos para preparar 2-amino-5-halobenzamidas sustituidas en 3 sin hacer reaccionar una anilina directamente con un agente halogenante.
Compendio de la invención
Esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula 2
en donde R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula 4
en donde R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 halógeno y hasta 1 fenilo;
con tribromuro de fósforo.
Esta invención se refiere además a un nuevo compuesto de Fórmula 4 en donde R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo C1-C6
o alquenilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 halógeno y hasta 1 fenilo; y X es Cl o Br; a condición de que cuando R2 y X son cada uno Cl, entonces R3 es distinto a CH3; que es un compuesto intermedio útil para preparar el compuesto 2 por el método descrito anteriormente.
Detalles de la invención
Como se emplean en la presente memoria, los términos “comprende” “que comprende”, “que incluye”, “tiene”, “que tiene” o cualquier otra variación de los mismos, pretenden cubrir una inclusión no exclusiva. Por ejemplo, una composición, procedimiento, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no est� limitado necesariamente a sólo esos elementos sino que puede incluir otros elementos no enumerados expresamente o inherentes a tal composición, procedimiento, método, artículo o aparato. Además, a menos que se afirme de manera expresa de otro modo, “o” se refiere a un o inclusivo y no a un o exclusivo. Por ejemplo, una condición A o B es satisfecha por uno cualquiera de lo siguientes: A es verdadero (o est� presente) y B es falso (o no est� presente), A es falso (o no est� presente) y B es verdadero (o est� presente), y tanto A como B son verdaderos (o est�n presentes).
Tambi�n, los artículos indefinidos “un” y “una” que preceden a un elemento o componente de la invención pretenden ser no restrictivos con respecto al número de casos (es decir, ocurrencias) del elemento o componente. Por lo tanto “un” o “una” deben ser leídos para incluir uno o al menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural a menos que el número signifique obviamente el singular.
El término “opcionalmente sustituido” en la definición de un radical (p.ej., alquilo o alquenilo) significa que el radical es no sustituido o est� sustituido con uno o más sustituyentes hasta cualquier límite de número de sustituyentes establecido. Como “opcionalmente sustituido” incluye la opción de no sustitución, la frase “cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes” significa que opcionalmente est�n presentes 0, 1, 2 o 3 sustituyentes. Por lo tanto, “cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes” es sinónimo de “cada uno opcionalmente sustituido con 03 sustituyentes” y de “cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes”. Las frases relacionadas que rezan “opcionalmente sustituido” se definen de manera análoga. Como ejemplos adicionales, “cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos” es sinónimo de “cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos”, y “cada uno opcionalmente sustituido con hasta 1 fenilo” es sinónimo de “cada uno opcionalmente sustituido con 0-1 fenilo”. Cuando “halógeno” es citado en el contexto de un intervalo que incluye 1 o más que uno (p.ej., “hasta 3 halógeno”), la forma singular de la palabra “halógeno” significa “halógenos” o “átomos de halógeno” cuando est� presente más que un átomo de halógeno. Cuando est� presente más que un sustituyente, cada sustitución es independiente de la otra. Por ejemplo, cuando est�n presentes dos o más halógenos como sustituyentes, cada uno de los átomos de halógeno puede ser el mismo o diferentes halógenos.
Las relaciones se citan generalmente en la presente memoria como números únicos, que son relativos al número 1; por ejemplo, una relación de 4 significa 4:1.
Como se le hace referencia en la presente descripción y reivindicaciones, el término “ácido carbox�lico” significa un compuesto químico orgánico que comprende al menos un grupo funcional ácido carbox�lico (es decir, -C(O)OH). El término “ácido carbox�lico” no incluye el compuesto ácido carbónico (es decir, HOC(O)OH). Los ácidos carbox�licos incluyen, por ejemplo, ácido f�rmico, ácido acético, ácido propi�nico, ácido cloroac�tico, ácido benzoico, ácido maleico, y ácido cítrico. El término “pKa efectivo” se refiere al pKa del grupo funcional ácido carbox�lico, o si el compuesto tiene más que un grupo funcional ácido carbox�lico, “pKa efectivo” se refiere al pKa del grupo funcional ácido carbox�lico más ácido. Como se le hace referencia en la presente memoria, el “pH efectivo” de una sustancia o mezcla no acuosa, tal como una mezcla de reacción, se determina mezclando una alícuota de la sustancia o mezcla con aproximadamente 5 a 20 volúmenes de agua y midiendo después el pH de la mezcla acuosa resultante (p.ej., con un medidor de pH). Como se le hace referencia en la presente memoria, una sustancia “sustancialmente anhidra” significa que la sustancia contiene no más que aproximadamente 1% en peso de agua. El nombre químico “anh�drido isatoico” es otro nombre correspondiente al nombre actual de los Resúmenes Químicos “2H-3,1benzoxazina-2,4(1H)-diona”.
Las realizaciones de la presente invención incluyen:
Realizaci�n B1. El método descrito en el Compendio de la Invención para preparar un compuesto de Fórmula 2, que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula 4 con tribromuro de fósforo.
Realizaci�n B4. El método de la Realización B1, en donde R3 es alquilo C1-C4.
Realizaci�n B5. El método de la Realización B4, en donde R3 es no ramificado en el átomo de carbono de R3 unido a oxígeno.
Realizaci�n B6. El método de la Realización B5, en donde R3 es metilo o etilo.
Realizaci�n B7. El método de la Realización B1, en donde el compuesto de Fórmula 4 es puesto en contacto con el tribromuro de fósforo en presencia de un disolvente orgánico adecuado.
Realizaci�n B8. El método de la Realización B1, en donde el disolvente orgánico comprende uno o más disolventes seleccionados de ésteres, nitrilos, hidrocarburos e hidrocarburos halogenados.
Realizaci�n B8a. El método de la Realización B8, en donde el disolvente orgánico comprende uno o más disolventes seleccionados de ésteres, nitrilos, haloalcanos e hidrocarburos aromáticos halogenados y no halogenados.
Realizaci�n B9. El método de la Realización B8a, en donde el disolvente orgánico comprende uno o más disolventes seleccionados de haloalcanos e hidrocarburos aromáticos halogenados y no halogenados.
Realizaci�n B10. El método de la Realización B9, en donde el disolvente orgánico comprende uno o más disolventes seleccionados de 1,2-dicloroetano, benceno, tolueno, xileno y clorobenceno.
Realizaci�n B11. El método de la Realización B10, en donde el disolvente orgánico comprende tolueno.
Realizaci�n B12. El método de la Realización B1, en donde la relación molar del tribromuro de fósforo al compuesto de Fórmula 4 es de 0,3 a 3.
Realizaci�n B12a. El método de la Realización B12, en donde la relación molar del tribromuro de fósforo al compuesto de Fórmula 4 es de 0,3 a 0,5.
Realizaci�n B13. El método de la Realización B12a, en donde la relación molar del tribromuro de fósforo al compuesto de Fórmula 4 es de 0,33 a 0,40.
Realizaci�n B14. El método de la Realización B1, en donde el compuesto de Fórmula 4 es puesto en contacto con
tribromuro de fósforo a una temperatura que oscila entre 50 y 90 �C.
Realizaci�n B14a. El método de la Realización B14, en donde la temperatura oscila entre 50 y 80 �C.
Realizaci�n B14b. El método de la Realización B14a, en donde la temperatura oscila entre 60 y 75 �C.
Realizaci�n B15. El método de la Realización B14b, en donde la temperatura oscila entre 60 y 70 �C.
Realizaci�n C1. El método de la Realización B1, en donde R2 es metilo.
Realizaci�n C2. El método de la Realización B1, en donde X es Cl.
Realizaci�n C3. El método de la Realización B1, en donde X es Br.
Realizaci�n C4. El método de la Realización B1, en donde R2 es CH3 y X es Cl. Realización D1. Un compuesto de Fórmula 4, en donde R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; y X es Cl o Br; a condición de que cuando R2 y X sean cada uno Cl, entonces R3 es distinto a CH3.
Realizaci�n D2. Un compuesto de la Realización D1, en donde R2 es CH3.
Realizaci�n D3. Un compuesto de la Realización D1, en donde R3 es alquilo C1-C4.
Realizaci�n D4. El compuesto de la Realización D3, en donde R3 es no ramificado en el átomo de carbono de R3
unido a oxígeno. Realización D5. El compuesto de la Realización D4, en donde R3 es metilo o etilo. Realización D6. Un compuesto de la Realización D1, en donde X es Cl. Realización D7. Un compuesto de la Realización D1, en donde X es Br. Realización D8. Un compuesto de la Realización D1, en donde R2 es CH3 y X es Cl. Realización D9. Un compuesto de la Realización D1, en donde R2 es CH3 y X es Br. Realización D10. Un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones D1, D8 y D9, en donde R3 es alquilo C1-C2. Realización D11. Un compuesto de la Realización D10, en donde R2 es CH3, R3 es CH3, y X es Cl. Realización D12. Un compuesto de la Realización D10, en donde R2 es CH3, R3 es CH3, y X es Br. Realización D13. Un compuesto de la Realización D10, en donde R2 es CH3, R3 es CH2CH3, y X es Cl. Realización D14. Un compuesto de la Realización D10, en donde R2 es CH3, R3 es CH2CH3, y X es Br. Realización D15. Un compuesto de la Realización D1, en donde cuando X es Cl, entonces R2 es distinto a Cl. Realización D16. Un compuesto de la Realización D1, en donde R2 es CH3. Las realizaciones de la invención se pueden combinar de cualquier manera. Los presentes métodos y compuesto intermedio se describen en más detalle a continuación. En los siguientes
Esquemas, las definiciones de R2, R3 y X son como se definieron anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Como se muestra en el Esquema 2, según la presente invención se prepara un anh�drido isatoico sustituido de
F�rmula 2 poniendo en contacto un compuesto de Fórmula 4 con tribromuro de fósforo. Esquema 2
Sin estar atado a ninguna teoría particular, se cree que el tribromuro de fósforo reacciona con un compuesto de Fórmula 4 para producir un compuesto de Fórmula 10 mostrado en la Exposición 1 como un compuesto intermedio junto con bromuro de hidrógeno, que reacciona posteriormente para formar el compuesto de Fórmula 2 y R3Br como subproducto último.
Exposici�n 1
En el método del Esquema 2, la cantidad estequiom�trica de tribromuro de fósforo necesitada para obtener la completa conversión del compuesto de Fórmula 4 en el compuesto de Fórmula 2 es un tercio de equivalente molar. Típicamente la cantidad de tribromuro de fósforo usada est� entre 0,3 y 3 equivalentes molares, siendo preferido 0,33 a 0,4 equivalentes por razón de economía.
El método del Esquema 2 se realiza típicamente en una fase líquida, que comprende usualmente un disolvente para disolver al menos parcialmente el compuesto de Fórmula 4. El disolvente debe ser inerte al tribromuro de fósforo y tiene preferiblemente un punto de ebullición normal más alto que 50 �C, preferiblemente mayor que 70 �C, para acomodar la temperatura de reacción. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción son hidrocarburos (p.ej., ciclohexano, benceno, tolueno), hidrocarburos halogenados (p.ej., 1-clorobutano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, o-diclorobenceno), ésteres (p.ej., acetato de n-butilo) o nitrilos (p.ej., acetonitrilo, benzonitrilo).
El método del Esquema 2 se puede llevar a cabo convenientemente diluyendo un compuesto de Fórmula 4 con un disolvente y añadiendo después tribromuro de fósforo. Típicamente el tribromuro de fósforo se añade a la mezcla de reacción que comprende el compuesto de Fórmula 4 a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene en el intervalo entre 50 y 80 �C. Preferiblemente, la velocidad de adición del tribromuro de fósforo se selecciona para mantener la temperatura de la mezcla de reacción en el intervalo entre 60 y 75 �C, ya que esto controla la reacción exot�rmica y maximiza la pureza del producto.
Despu�s de completarse la reacción el producto de Fórmula 2 se puede aislar mediante técnicas estándar conocidas en la técnica, incluyendo purga, ajuste de pH, extracción, evaporación, cristalización y cromatograf�a. Mucho del subproducto R3Br y bromuro de hidrógeno que quedan en la mezcla de reacción puede ser retirado por purgado con aire o un gas tal como nitrógeno. Los compuestos de Fórmula 2 son generalmente sólidos cristalinos; al enfriar la mezcla de reacción, el producto usualmente cristaliza como un sólido que se puede recoger por filtración, lavar con agua para retirar ácido fosforoso y bromuro de hidrógeno residuales, y secar. El método del Esquema 2 se ilustra mediante el Ejemplo 1.
Los compuestos de Fórmula 4 se pueden preparar por métodos generales conocidos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, halogenaci�n de los compuestos correspondientes de Fórmula 11 con cloro o bromo, como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3
Es particularmente útil para la halogenaci�n del Esquema 3 el cloro o bromo nacientes generados por contacto de ácido clorhídrico o ácido bromh�drico acuosos con peróxido de hidrógeno según el método general de la publicación de patente alemana DE 2750292-A1. Este método es ilustrado por el Ejemplo de Referencia 1, siendo X cloro. Se pueden preparar compuestos correspondientes mediante este procedimiento sustituyendo ácido clorhídrico por ácido bromh�drico.
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica que use la descripción precedente puede utilizar la
presente invención hasta su grado más completo. Los siguientes Ejemplos son, por lo tanto, para ser interpretados como meramente ilustrativos, y no limitantes de la descripción de ninguna manera en absoluto. Los porcentajes son en peso excepto para mezclas de disolventes cromatogr�ficos o donde se indique de otro modo. Las partes y porcentajes para las mezclas de disolventes cromatogr�ficos son en volumen a menos que se indique de otro modo. La pureza de los productos que contienen 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida se determin� por HPLC de Fase Inversa usando una columna Ace C4 (Advanced Chromatography Technologies, Aberdeen, Escocia) y se reportan en ppm campo abajo de tetrametilsilano; “s” significa singlete, “d” significa doblete, “t” significa triplete, “q” significa cuartete, “m” significa multiplete, “dd” significa doblete de dobletes, “dt” significa doblete de tripletes, “s a” significa singlete ancho, y “m a” significa multiplete ancho.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
Preparaci�n de ácido 5-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]-3-metilbenzoico (un compuesto de Fórmula 4)
Un reactor de 2 l equipado con agitador en cabeza y termopar se cargó con 150 g (0,672 mol) de ácido 2[(etoxicarbonil)amino]-3-metilbenzoico (aprox. 98% de pureza) y ácido acético (500 g). La suspensión resultante se calentó a 35-40 �C para dar una disolución, que se enfri� hasta 30 �C, y después se a�adi� ácido clorhídrico (37%, 150 g, 1,5 mol, 2,2 eq). Se mantuvo la mezcla a 30 �C mientras se a�ad�a peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 96 g, 0,85 mol, 1,25 eq) a lo largo de aproximadamente 1 h. Después se calentó la mezcla hasta 35 �C y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 1 h. Se añadieron de manera medida aproximadamente 600 ml de agua a lo largo de aproximadamente 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura a 30-35 �C. Se enfri� la mezcla hasta 10 �C, y el producto se recogió por filtración, y la pasta húmeda se lav� con agua (3 x 100 ml); el tercer lavado dio negativo con papel de KI-almidón. La pasta húmeda se secó hasta peso constante en una estufa de vacío a 50 �C. El rendimiento bruto fue aproximadamente 150 g (aproximadamente 84% en base a una pureza estimada de ácido 2-[(etoxicarbonil)amino]-3-metilbenzoico de 98% y una pureza de producto estimada de 95%). Una porción del producto bruto se recristaliz� primero desde tolueno y después se recristaliz� desde metanol acuoso para dar una muestra analítica que se fundió a 124-126 �C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 7,54 (m, 2H), 8,9 (s a, 1H), 13,1 (s a, 1H).
Ejemplo 1
Preparaci�n de 6-cloro-8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona (un compuesto de Fórmula 2)
Un matraz de tres cuellos de 1 l equipado con un embudo de adición, termómetro, condensador, burbujeador de nitrógeno, y un depurador cáustico se cargó con ácido 5-cloro-2-[(etoxicarbonil)amino]-3-metilbenzoico (es decir, el producto del Ejemplo de Referencia 1) (74,0 g, 0,288 mol) y tolueno (300 ml). La mezcla se calentó a 60-65 �C mientras se a�ad�a tribromuro de fósforo (39 g, 0,144 mol) a lo largo de aproximadamente 60 minutos. La mezcla se calentó a 60-65 �C durante aproximadamente 30 minutos, lo que dio como resultado no más que 0,2% del compuesto intermedio 6-cloro-2-etoxi-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona remanente, según análisis por HPLC: La mezcla se purg� con nitrógeno para retirar bromuro de hidrógeno y bromuro de etilo, y después se enfri� hasta 20 �C. El producto se recogió por filtración, y la pasta del filtro se lav� sucesivamente con tolueno (30 ml) y agua (2 x 100 ml), y después se secó por succión. El secado del sólido recogido en una estufa de vacío hasta peso constante proporcion� el compuesto del título (59 g, aproximadamente 97% de pureza por análisis HPLC). Una porción del producto secado se recristaliz� por disolución en N,N-dimetilformamida (4 volúmenes) a 60 �C y enfriamiento hasta 20 �C para proporcionar una muestra de 99% de pureza que se fundió a > 250 �C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 7,67 (dd, 1H, J = 2,5 y 0,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 11,2 (s a, 1H).
La Tabla 2 ilustra transformaciones particulares para preparar compuestos de Fórmula 2 según un método de la presente invención.
X R2 R3
X R2 R3
X R2 R3
Cl Me Et Br Me Et Cl Me i-Pr Br Me i-Pr Cl Me Me Br Me Me Cl Cl n-Pr Br Me alilo
Cl Cl bencilo Br Cl bencilo Cl Cl n-Bu Br Me i-Bu Cl Cl i-Bu Br Me n-Bu Cl Me bencilo Br Me bencilo Cl Cl Me Br Cl Me Cl Cl Et Br Cl Et Cl Me n-hexilo Br Me n-hexilo Cl Me 2-Cl-Et Br Me 2-Cl-Et
Mediante los métodos y procedimientos descritos en la presente memoria, junto con métodos conocidos en la técnica, se pueden preparar los compuestos de Fórmula 4 enumerados en la Tabla 3. En particular, estos compuestos son compuestos intermedios útiles que se pueden preparar por el método del Esquema 3, y son materiales de partida para preparar compuestos de Fórmula 2 según el método del Esquema 2.
Tabla 3
X
R2 R3 X R2 R3 X R2 R3
Cl
Me Et Cl Cl bencilo Cl Cl Me
Br
Me Et Br Cl bencilo Br Cl Me
Cl
Me i-Pr Cl Cl n-Bu Cl Cl Et
Br
Me i-Pr Br Me i-Bu Br Cl Et
Cl
Me Me Cl Cl i-Bu Cl Me n-hexilo
Br
Me Me Br Me n-Bu Br Me n-hexilo
Cl
Cl
n-Pr Cl Me bencilo Cl Me 2-Cl-Et
Br
Me allilo Br Me bencilo Br Me 2-Cl-Et
8

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para preparar el compuesto de Fórmula 2
    en donde R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; que comprende: poner en contacto un compuesto de Fórmula 4
    en donde R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 halógeno y hasta 1 fenilo;
    con tribromuro de fósforo.
    10 2. El método de la reivindicación 1, en donde R2 es CH3, y X es Cl.
  2. 3. Un compuesto de Fórmula 4
    en donde R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo C1-C6 o alquenilo C3-C6, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 halógeno y hasta 1 fenilo; y 15 X es Cl o Br; a condición de que cuando R2 y X son cada uno Cl, entonces R3 es distinto a CH3.
  3. 4.
    Un compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 es CH3 y X es Cl.
  4. 5.
    Un compuesto de la reivindicación 4, en donde R3 es alquilo C1-C2.
  5. 6.
    Un compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 es CH3 y X es Br.
    20 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde R3 es alquilo C1-C2.
    9
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