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MX2009000572A - Proceso para preparar 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas. - Google Patents

Proceso para preparar 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas.

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Publication number
MX2009000572A
MX2009000572A MX2009000572A MX2009000572A MX2009000572A MX 2009000572 A MX2009000572 A MX 2009000572A MX 2009000572 A MX2009000572 A MX 2009000572A MX 2009000572 A MX2009000572 A MX 2009000572A MX 2009000572 A MX2009000572 A MX 2009000572A
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MX
Mexico
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formula
compound
modality
mode
carboxylic acid
Prior art date
Application number
MX2009000572A
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English (en)
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MX306717B (es
Inventor
Rafael Shapiro
Richard Frank Davis
Eric Deguyon Taylor
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of MX2009000572A publication Critical patent/MX2009000572A/es
Publication of MX306717B publication Critical patent/MX306717B/es

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Abstract

Se describe un método para preparar un compuesto de la fórmula 1 mediante el contacto del compuesto de la fórmula 2 con R1-NH2 en presencia de un ácido carboxílico y un método para preparar un compuesto de la fórmula 2 mediante el contacto de un compuesto de la fórmula 4 con tribromuro de fósforo (ver fórmulas (1, 2, 4))en donde R1 es H, alquilo de C1-C4, ciclopropilo ciclopropilmetilo o metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo de C1-C6 o alquenilo de C3-C6, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; y X es Cl o Br. También se describe un método para preparar un compuesto de la fórmula 5 (ver fórmula (5)) en donde R4, R5, R6 Y Z son tal como se definieron en la descripción, usando un compuesto de la fórmula 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 1 se prepara mediante el método anterior.

Description

PROCESO PARA PREPARAR 2-AMINO-5-HALOBENZAMIDAS 3-SUSTITUIDAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Tal como se describe en las publicaciones de patentes del PCT WO 2003/015518, WO 2006/055922 y WO 2006/062978, las 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas son materiales de partida útiles para preparar diamidas artropodicidas de ácido antranilico. La patente WO 2006/062978 describe que las 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas se pueden preparar mediante la halogenación de las 2-aminobenzamidas 3-sustituidas correspondientes. Dado que el grupo amino es un fuerte activador de la sustitución electrofilica en el anillo de benceno, las 2-aminobenzamidas 3-sustituidas reaccionan rápidamente con los reactivos halogenantes electrofilicos en la posición 5. Sin embargo, los productos resultantes que en sí mismos son anilinas y son desactivados solamente en forma parcial por monohalogenación, son susceptibles de una mayor halogenación. En consecuencia, existe una necesidad de nuevos métodos para preparar 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas sin hacer reaccionar una anilina en forma directa con un agente de halogenación.
BREVE DESCRIPCIÓN ÜE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 REF.: 199180 en donde R1 es H, alquilo de C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; y que comprende contactar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 R'-NH2 3 en presencia de un ácido carboxilico. Esta invención también proporciona un método para preparar el compuesto de la Fórmula 2, en donde R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; que comprende contactar un compuesto de la fórmula 4 en donde R3 es alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C3-C6; cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; con tribromuro de fósforo. Esta invención además se refiere a un compuesto novedoso de la fórmula 4 en donde R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C3-C6; cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; y X es Cl o Br; siempre y cuando R2 y X sean Cl, R3 sea distinto a CH3; que es un producto intermedio útil para preparar compuestos de las fórmulas 1 y 2 mediante los métodos descritos anteriormente. Esta invención se refiere también a un método para preparar un compuesto de la fórmula 5 en donde X es Cl o Br; Z es CR7 o N; R1 es H, alquilo de C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; R4 es Cl, Br, CF3, OCF2H o OCH2CF3; R5 es F, Cl o Br; R6 es H, F o Cl; y R7 es H, F, Cl o Br; usando un compuesto de la fórmula 1. Este método se caracteriza por la preparación del compuesto de la fórmula 1 a partir de los compuestos de las fórmulas 2 y 3 mediante el método indicado anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utilizan en la presente, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene" o cualquier otra variación de éstos, pretenden abarcar una inclusión no excluyente. Por ejemplo, una composición, un proceso, método, articulo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente sólo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente listados o sean inherentes a tal composición, proceso, método, articulo o aparato. Además, a menos que se especifique expresamente en contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes criterios: A es verdadero (o actual) y B es falso (o no actual), A es falso (o no actual) y B es verdadero (o actual) , y tanto A como B son verdaderos (o actuales) . Asimismo, los artículos indefinidos "un (a)" y "unos (as)" que preceden a un elemento o componente de la invención están previstos para ser no restrictivos con respecto a la cantidad de instancias (es decir, ocurrencias) del elemento o componente. Por consiguiente, "un (a)" o "unos (as)" deben interpretarse para incluir uno o por lo menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural a menos que el número obviamente implique que es singular. El término "sustituido opcionalmente" en la definición de un radical (por ejemplo, alquilo o alquenilo) significa que el radical no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes hasta un número límite mencionado de sustituyentes . Dado que "sustituido opcionalmente" incluye la opción de no sustitución, la frase "cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 1-3 sustituyentes" significa que están presentes, opcionalmente, 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes. Por lo tanto, "cada uno de ellos* sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes" es sinónimo de "cada uno de ellos sustituido opcionalmente con 0-3 sustituyentes" y de "cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes". Las frases relacionadas que mencionan "sustituido opcionalmente" se definen de manera análoga. En otros ejemplos, "cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos" es sinónimo de "cada uno de ellos sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos" y "cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 1 fenilo" es sinónimo de "cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 0-1 fenilo". Cuando se menciona "halógeno" en el contexto de un intervalo que incluye 1 o más de uno (por ejemplo, "hasta 3 halógenos") , la palabra en singular "halógeno" se refiere a "halógenos" o "átomos de halógeno" cuando está presente más de un átomo de halógeno. Cuando está presente más de un sustituyente, cada sustitución es independiente de la otra. Por ejemplo, cuando están presentes dos o más halógenos como sustituyentes , cada átomo de halógeno puede ser un halógeno igual o diferente. Las relaciones se mencionan en la presente, por lo general, en una sola cifra, que están relacionadas con el número 1; por ejemplo, una relación de 4 significa 4 : 1. Tal como se menciona en la presente descripción y reivindicaciones, el término "ácido carboxilico" se refiere a un compuesto químico orgánico que comprende al menos un grupo funcional ácido carboxilico (es decir, -C(O)OH). El término "ácido carboxilico" no incluye el compuesto ácido carbónico (es decir, HOC(O)OH). Los ácidos carboxílicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido maleico y ácido cítrico.
El término "pKa efectivo" se refiere al pKa del grupo funcional ácido carboxilico o, si el compuesto tiene más de un grupo funcional ácido carboxilico, "pKa efectivo" se refiere al pKa del grupo funcional ácido carboxilico más acidico. Tal como se menciona en la presente, el "pH efectivo" de una sustancia o mezcla no acuosa, tal como una mezcla de reacción, se determina mezclando una alícuota de la sustancia o mezcla con aproximadamente 5 a 20 volúmenes de agua y midiendo luego el pH de la mezcla acuosa resultante (por ejemplo, con un medidor de pH) . Tal como se menciona en la presente, una sustancia "prácticamente anhidra" significa que la sustancia no contiene más de aproximadamente 1 % de agua en peso. El nombre químico "anhídrido isatoico" es otro nombre que corresponde al nombre actual incluido en el resumen de la invención, que es "2 H-3, l-benzoxazina-2 , 4 (1 fí)-diona". Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad Al. El método descrito en la breve descripción de la invención para preparar un compuesto de la fórmula 1 que comprende contactar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en presencia de un ácido carboxilico . Modalidad A2. El método de la modalidad Al, en donde R1 es alquilo de C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo . Modalidad A3. El método de la modalidad A2, en donde R1 es alquilo de C1-C o ciclopropilmetilo . Modalidad A4. El método de la modalidad A3, en donde R1 es metilo. Modalidad A5. El método de la modalidad Al, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al compuesto de la fórmula 2 es de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 2. Modalidad A5a. El método de la modalidad A5, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al compuesto de la fórmula 2 es de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5. Modalidad A5b. El método de la modalidad A5a, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al compuesto de la fórmula 2 es de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.3.
Modalidad A5c. El método de la modalidad A5b, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al compuesto de la fórmula 2 es de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.3.
Modalidad A6. El método de la modalidad Al, en donde el compuesto de la fórmula 2 entra en contacto con el compuesto de la fórmula 3 en presencia del ácido carboxilico y en presencia. un solvente orgánico adecuado. Modalidad A7. El método de la modalidad Al, en donde el compuesto de la fórmula 2 entra en contacto con el compuesto de la fórmula 3 en presencia del ácido carboxilico en un medio de reacción que comprende un solvente orgánico adecuado. Modalidad A8. El método de la modalidad A7 , en donde el medio de reacción contiene 5 % o menos de agua en peso.
Modalidad A9. El método de la modalidad A8, en donde el medio de reacción contiene 1 % o menos de agua en peso. Modalidad A10. El método de la modalidad A9, en donde el medio de reacción contiene 0.1 % o menos de agua en peso. Modalidad All. El método de la modalidad A7 , en donde el medio de reacción es prácticamente anhidro. Modalidad A12. El método de cualquiera de las modalidades A6 y Al, en donde el solvente orgánico comprende uno o varios solventes seleccionados de ésteres, cetonas, nitrilos, haloalcanos, éteres e hidrocarburos aromáticos halogenados y no halogenados. Modalidad A13. El método de la modalidad A12, en donde el solvente orgánico comprende un éster de ácido alquilcarboxilico de C2-C3 de un alcanol de C1-C3. Modalidad A14. El método de la modalidad A13, en donde el solvente orgánico comprende acetato de etilo. Modalidad A15. El método de la modalidad Al, en donde el contacto se produce en un medio de reacción que tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7. Modalidad A16. El método de la modalidad A15, en donde el ácido carboxilico se selecciona de tal manera que proporcione un pH comprendido dentro de ese intervalo. Modalidad A17. El método de la modalidad Al, en donde el ácido carboxilico tiene un pKa efectivo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.
Modalidad A18. El método de la modalidad Al, en donde el ácido carboxilico es ácido alquilcarboxilico de C2-Ci8. Modalidad A19. El método de la modalidad A18, en donde el ácido carboxilico es ácido acético. Modalidad A20. El método de la modalidad Al en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al ácido carboxilico es de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 3. Modalidad A20a. El método de la modalidad A20, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al ácido carboxilico es de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 1.2. Modalidad A20b. El método de la modalidad A20, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al ácido carboxilico es de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 3. Modalidad A20c. El método de la modalidad A20b, en donde la relación molar del compuesto de la fórmula 3 al ácido carboxilico es de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.2. Modalidad A21. El método de la modalidad Al, en donde el compuesto de la fórmula 2 entra en contacto con el compuesto de la fórmula 3 y el ácido carboxilico a una temperatura de aproximadamente 5 a aproximadamente 75 °C. Modalidad A21a. El método de la modalidad A21, en donde la temperatura es de aproximadamente 15 a aproximadamente 70 °C. Modalidad A21b. El método de la modalidad A21a, en donde la temperatura es de aproximadamente 35 a aproximadamente 60 °C. Modalidad A21c. El método de la modalidad A21b, en donde la temperatura es de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 °C. Modalidad A21d. El método de la modalidad A21b, en donde la temperatura es de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C. Modalidad A22. El método de la modalidad A21d, en donde la temperatura es de aproximadamente 50 a aproximadamente 55 °C. Modalidad A23. El método de la modalidad Al, en donde el compuesto de la fórmula 3 se añade a una mezcla del compuesto de la fórmula 2 y el ácido carboxílico. Modalidad A24. El método de la modalidad A23, en donde el compuesto de la fórmula 3 se añade en forma anhidra (es decir, en una forma, prácticamente anhidra) . Modalidad A25. El método de la modalidad Al, en donde el compuesto de la fórmula 2 se prepara por el contacto de un compuesto de la fórmula 4 con tribromuro de fósforo. Modalidad A26. El método de la modalidad Al, en donde el compuesto de la fórmula 3 se añade a una mezcla que comprende el compuesto de la fórmula 2 y el ácido carboxílico. Modalidad Bl. El método descrito en el Resumen de la invención para preparar un compuesto de la fórmula 2, que comprende contactar de un compuesto de la fórmula 4 con tribromuro de fósforo. Modalidad B4. El método de la modalidad Bl, en donde R3 es alquilo de C1-C4. Modalidad B5. El método de la modalidad B4, en donde R3 no está ramificado en el átomo de carbono de R3 unido al oxígeno . Modalidad B6. El método de la modalidad B5, en donde R3 es metilo o etilo. Modalidad B7. El método de la modalidad Bl, en donde el compuesto de la fórmula 4 entra en contacto con el tribromuro de fósforo en presencia de un solvente orgánico adecuado. Modalidad B8. El método de la modalidad Bl, en donde el solvente orgánico comprende uno o varios solventes seleccionados de ésteres, nitrilos, hidrocarburos e hidrocarburos halogenados. Modalidad B8a. El método de la modalidad B8, en donde el solvente orgánico comprende uno o varios solventes seleccionados de ésteres, nitrilos, haloalcanos e hidrocarburos aromáticos halogenados y no halogenados. Modalidad B9. El método de la modalidad B8a, en donde el solvente orgánico comprende uno o varios solventes seleccionados de haloalcanos e hidrocarburos aromáticos halogenados y no halogenados. Modalidad B10. El método de la modalidad B9, en donde el solvente orgánico comprende uno o varios solventes seleccionados de 1, 2-dicloroetano, benceno, tolueno, xilenó y clorobenceno . Modalidad Bll. El método de la modalidad B10, en donde el solvente orgánico comprende tolueno. Modalidad B12. El método de la modalidad Bl, en donde la relación molar del tribromuro de fósforo al compuesto de la fórmula 3 es de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3. Modalidad B12a. El método de la modalidad B12, en donde la relación molar del tribromuro de fósforo al compuesto de la fórmula 3 es de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.5. Modalidad B13. El método de la modalidad B12a, en donde la relación molar del tribromuro de fósforo al compuesto de la fórmula 3 es de aproximadamente 0.33 a aproximadamente 0.40. Modalidad B14. El método de la modalidad Bl, en donde el compuesto de la fórmula 3 entra en contacto con tribromuro de fósforo a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 90 °C. Modalidad B14a. El método de la modalidad B14, en donde la temperatura varia de aproximadamente 50 a aproximadamente 80 °C. Modalidad B14b. El método de la modalidad B15a, en donde la temperatura varia de aproximadamente 60 a aproximadamente 75 °C. Modalidad B15. El método de la modalidad B14b, en donde la temperatura varia de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 °C. Modalidad Cl. El método de cualquiera de las modalidades Al y Bl, en donde R2 es metilo. Modalidad C2. El método de cualquiera de las modalidades Al y Bl, en donde X es Cl. Modalidad C3. El método de cualquiera de las modalidades Al y Bl, en donde X es Br. Modalidad C . El método de cualquiera de las modalidades Al, A4 y Bl, en donde R2 es CH3 y X es Cl. Modalidad DI. Un compuesto de la fórmula 4, en donde R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C3-C6, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; y X es Cl o Br; siempre que cuando R2 y X sean Cl, R3 sea distinto a CH3. Modalidad D2. Un compuesto de la modalidad DI, en donde R2 es CH3. Modalidad D3. Un compuesto de la modalidad DI, en donde R3 es alquilo de C1-C4. Modalidad D . El compuesto de la modalidad D3, en donde R3 no está ramificado en el átomo de carbono de R3 unido al oxigeno . Modalidad D5. El compuesto de la modalidad D4, en donde R3 es metilo o etilo. Modalidad D6. Un compuesto de la modalidad DI, en donde X es Cl.
Modalidad D7. Un compuesto de la modalidad DI, en donde X es Br . Modalidad D8. Un compuesto de la modalidad DI, en donde R2 es CH3 y X es Cl. Modalidad D9. Un compuesto de la modalidad DI, en donde R2 es CH3 y X es Br. Modalidad DIO. Un compuesto de cualquiera de las modalidades DI, D8 y D9, en donde R3 es alquilo de Ci-C2. Modalidad Dll. El compuesto de la modalidad DIO, en donde R2 es CH3, R3 es CH3 y X es Cl. Modalidad D12. El compuesto de la modalidad DIO, en donde R2 es CH3, R3 es CH3 y X es Br. Modalidad D13. El compuesto de la modalidad DIO, en donde R2 es CH3, R3 es CH2CH3 y X es Cl. Modalidad D14. El compuesto de la modalidad DIO, en donde R2 es CH3, R3 es CH2CH3 y X es Br. Modalidad D15. Un compuesto de la modalidad DI, en donde cuando X es Cl, R2 es distinto a Cl. Modalidad D16. Un compuesto de la modalidad DI, en donde R2 es CH3. Modalidad El. El método descrito en el Resumen de la invención para preparar un compuesto de la fórmula 5 usando el compuesto de la fórmula 1 preparado a partir de los compuestos de las fórmulas 2 y 3. Modalidad E2. El método de la modalidad El, en donde X es Cl. Modalidad E3. El método de la modalidad El, en donde X es Br . Modalidad E4. El método de la modalidad El, en donde Z es N. Modalidad E5. El método de la modalidad El, en donde R1 es alquilo de C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo . Modalidad E6. El método de la modalidad E5, en donde R1 es alquilo de C1-C4 o ciclopropilmetilo. Modalidad E7. El método de la modalidad E6, en donde R1 es metilo. Modalidad E8. El método de la modalidad El, en donde R2 es CH3. Modalidad E9. El método de la modalidad El, en donde R4 es Br . Modalidad E10. El método de la modalidad El, en donde R5 es Cl. Modalidad Ell. El método de la modalidad El, en donde R6 es H. Modalidad E12. El método de la modalidad El, en donde R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es Br, R5 es Cl, R6 es H, X es Cl y Z es N. Las modalidades de esta invención se pueden combinar de cualquier forma.
Los métodos de la presente y el producto intermedio se describen a continuación con mayor detalle. En los siguientes esquemas de reacción, las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X y Z son iguales a las incluidas anteriormente a menos que se indique de otra manera. Como se muestra en el esquema de reacción 1, en un método de la presente invención se prepara una antranilamida de la fórmula 1 sustituida, por el contacto entre un anhídrido isatoico sustituido de la fórmula 2 con una amina de la fórmula 3 en presencia de un ácido carboxilico. Esquema de reacción 1 Dado que las aminas, tales como el compuesto de la fórmula 3 son bases, en ausencia del ácido carboxilico la mezcla de los compuestos de las fórmulas 2 y 3 sería básica (por ejemplo, pH efectivo > 7). En el método de la presente, el ácido carboxilico actúa como un amortiguador para reducir el pH efectivo de la mezcla de reacción. En el método de la presente se puede utilizar una amplia variedad de ácidos carboxílieos , ya que el único requerimiento es que al menos un grupo ácido carboxilico imparta acidez. Se pueden incluir otros grupos funcionales, y más de un grupo ácido carboxilico puede estar presente en la molécula de ácido carboxilico. En el método de la presente, el ácido carboxilico típicamente tiene un pKa efectivo que varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 5. Los ácidos carboxílieos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido maleico, ácido tartárico y ácido cítrico. Por razones de costo, se prefieren los ácidos carboxílicos económicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido benzoico. En especial, se prefiere el ácido acético, disponible comercialmente a bajo costo en su forma anhidra (conocida como "ácido acético glacial") . La combinación del ácido carboxilico con la amina básica de la fórmula 3 forma una sal de amina del ácido carboxilico. Esta sal de amina se puede preformar antes de la adición del compuesto anhídrido isatoico de la fórmula 2, o la sal de amina se puede generar in situ mediante la dosificación de la amina de la fórmula 3 en una mezcla del compuesto de la fórmula 2 y el ácido carboxilico. Cualquiera sea el modo de adición, para realizar mejor el método de la presente el pH efectivo de la mezcla se mantiene durante la reacción en un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7. Dado que el pH efectivo de la mezcla es generado por el efecto amortiguador del ácido carboxilico combinado con la amina de la fórmula 3, el pH efectivo se puede ajusfar de acuerdo con el pKa efectivo del ácido carboxilico mediante la regulación de la relación molar del ácido carboxilico a la amina de la fórmula 3. Típicamente, las cantidades molares de la amina de la fórmula 3 al ácido carboxilico varían de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 3, más típicamente, de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 3. Más específicamente, cuando el modo de combinación implica la dosificación de la amina de la fórmula 3 en una mezcla del compuesto anhídrido isatoico de la fórmula 2 y ácido carboxilico, la relación molar de la amina de la fórmula 3 al ácido carboxilico es, de preferencia, de aproximadamente 0.85 a aproximadamente 3. Cuando el modo de combinación implica la formación de la sal de amina antes de la adición del compuesto de la fórmula 2, la relación molar de la amina de la fórmula 3 al ácido carboxilico es, de preferencia, de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.05; siempre que se use una relación prácticamente equimolar (por ejemplo, de aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.05) de la amina de la fórmula 3 al ácido carboxilico, la sal de amina formada de esta manera típicamente se usa en una relación de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 5 equivalentes molares respecto al compuesto de la fórmula 2. Para que la conversión sea óptima, la relación molar de la amina de la fórmula 3 al compuesto anhídrido isatoico de la fórmula 2 debe ser de al menos 1.0, aunque la relación molar es, de preferencia, de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5 por razones de eficiencia y economía, sin considerar la forma en que se mezclan los componentes. La cantidad molar de amina de la fórmula 3 relacionada con el compuesto de la fórmula 2 puede ser sustancialmente mayor que 1.5, particularmente, cuando se usa una relación casi equimolar (por ejemplo, de aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.05) de amina a ácido. Con el método del esquema de reacción 1 se logra, típicamente, el más alto rendimiento y pureza del producto cuando el medio de reacción es sustancialmente anhidro. De esta manera, el medio de reacción se forma, típicamente, a partir de compuestos sustancialmente anhidros de las fórmulas 2 y 3 y ácido carboxílico. De preferencia, el medio de reacción y los materiales de formación contienen aproximadamente 5 % o menos, con más preferencia, aproximadamente 1 % o menos y, con la más preferencia, aproximadamente 0.1 % o menos de agua (en peso) . Si el ácido carboxílico es ácido acético, éste se encuentra de preferencia en forma de ácido acético glacial. La reacción del esquema de reacción 1 se realiza típicamente en una fase líquida. En muchos casos, la reacción se puede realizar sin solvente, aparte de los compuestos de las fórmulas 1, 2 y 3 y el ácido carboxílico. Pero un procedimiento preferido es aquel en el que se usa un solvente que puede suspender y disolver, al menos parcialmente, los reactivos. Se prefieren los solventes que no son reactivos con los componentes de la reacción y que tienen una constante dieléctrica de aproximadamente 5 o mayor, tales como alquil nitrilos, ésteres, éteres o cetonas. De preferencia, el solvente debe ser sustancialmente anhidro para lograr un medio de reacción sustancialmente anhidro. Típicamente, la relación de peso del solvente al compuesto de la fórmula 2 es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 y, de preferencia, por cuestiones de eficiencia y economía, aproximadamente 5. Con el método del esquema de reacción 1 se forma dióxido de carbono como un subproducto. En la forma en que el método se realiza típicamente, la mayor parte del dióxido de carbono formado emana del medio de reacción como un gas. La adición del comp'uesto de la fórmula 2 en el medio de reacción que contiene la amina de la fórmula 3 o la adición de la amina de la fórmula 3 en el medio de reacción que contiene el compuesto de la fórmula 2 se realiza, de preferencia, a una velocidad y una temperatura adecuadas para facilitar el control de la evolución del dióxido de carbono. La temperatura del medio de reacción es, típicamente, de aproximadamente 5 a 75 °C, más típicamente, de aproximadamente 35 a 60 °C. El producto de la fórmula 1 se puede aislar mediante técnicas estándar conocidas en la técnica que incluyen ajuste del pH, extracción, evaporación, cristalización y cromatografía. Por ejemplo, el medio de reacción se puede diluir con aproximadamente 3 a 15 partes en peso de agua en relación con el compuesto de partida de la fórmula 2, el pH se puede ajustar opcionalmente ya sea con ácido o base para optimizar la remoción de impurezas acidicas o básicas, la fase agua puede estar opcionalmente separada y la mayor parte del solvente orgánico se puede remover mediante destilación o evaporación a presión reducida. Dado que los compuestos de la fórmula 1 son típicamente sólidos cristalinos a temperatura ambiente, por lo general, se aislan más fácilmente mediante filtración, opcionalmente seguida del lavado con agua y el secado posterior. Típicamente, durante el tratamiento final no es necesario ajustar el pH, y el agua es un medio de cristalización útil para los productos de la fórmula 1. Por lo tanto, un procedimiento particularmente conveniente consiste en diluir el medio de reacción con agua, remover la mayor parte del solvente orgánico mediante destilación a presión atmosférica y, posteriormente, enfriar la mezcla acuosa para cristalizar el producto que luego se puede recolectar mediante filtración. El método del esquema de reacción 1 se ilustra mediante los ejemplos 2-5 siguientes. Como se muestra en el esquema de reacción 2, en otro aspecto de la presente invención se prepara un anhídrido isatoico sustituido de la fórmula 2 al contactar un compuesto de la fórmula 4 con tribromuro de fósforo.
Esquema de reacción 2 Sin limitaciones teóricas de ninguna especie, se cree que el tribromuro de fósforo reacciona con un compuesto de la fórmula 4 para producir un compuesto de la fórmula 10 como se muestra en la exhibición 1, en la forma de un producto intermedio junto con bromuro de hidrógeno, que posteriormente reacciona para formar el compuesto de la fórmula 2 y R3 Br como el subproducto final. Exhibición 1 En el método del esquema de reacción 2, la cantidad estequiométrica de tribromuro de fósforo necesaria para obtener la conversión completa del compuesto de la fórmula 4 al compuesto de la fórmula 2 es un tercio de equivalentes por mol. Típicamente, la cantidad de tribromuro de fósforo utilizada es de aproximadamente 0.3 a 3 equivalentes por mol, en donde, por cuestiones de economía, se prefiere una cantidad de aproximadamente 0.33 a aproximadamente 0.4 equivalentes.
El método del esquema de reacción 2 se realiza típicamente en una fase líquida y, por lo general, comprende un solvente para disolver al menos parcialmente el compuesto de la fórmula 4. El solvente debe ser inerte al tribromuro de fósforo y, de preferencia, debe tener un punto de ebullición normal mayor que 50 °C, de preferencia, mayor que 70 °C, para acomodar la temperatura de la reacción. Algunos ejemplos de solventes adecuados para esta reacción son los hidrocarburos (por ejemplo, ciclohexano, benceno, tolueno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, 1-clorobutano, 1 , 2-dicloroetano, clorobenceno o-diclorobenceno) , ásteres (por ejemplo, acetato de n-butilo) o nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, benzonitrilo) . El método del esquema de reacción 2 se puede realizar convenientemente mediante la dilución de un compuesto de la fórmula 4 con un solvente y, posteriormente, añadiendo tribromuro de fósforo. Típicamente, el tribromuro de fósforo se añade a la mezcla de reacción que comprende el compuesto de la fórmula 4 a tal velocidad que la temperatura de la mezcla de reacción se mantenga en el intervalo de aproximadamente 50 a 80 °C. De preferencia, la velocidad de adición del tribromuro de fósforo se selecciona para mantener la temperatura de la mezcla de reacción en el intervalo de aproximadamente 60 a 75 °C, ya que de este modo se controla la reacción exotérmica y se maximiza la pureza del producto.
Después de completar la reacción, el producto de la fórmula 2 se puede aislar mediante técnicas estándar conocidas en la técnica que incluyen rociado, ajuste del pH, extracción, evaporación, cristalización y cromatografía. Una gran parte del subproducto de R3 Br y del bromuro de hidrógeno que queda en la mezcla de reacción se puede remover mediante rociado con aire o con un gas, tal como nitrógeno. Los compuestos de la fórmula 2 son, por lo general, sólidos cristalinos; y al enfriar la mezcla de reacción, el producto por lo general se cristaliza como un sólido que se puede recolectar mediante filtración, se puede lavar con agua para remover el ácido fosforoso residual y el bromuro de hidrógeno y se puede secar. El método del esquema de reacción 2 se ilustra "mediante el ejemplo 1. Los compuestos de la fórmula 4 se pueden preparar mediante métodos generales conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, la halogenacion de los compuestos de la fórmula 11 correspondientes con cloro o bromo como se muestra en el esquema de reacción 3. Esquema de reacción 3 4 Para la halogenación del esquema de reacción 3 se prefiere utilizar especialmente el bromo o cloro naciente generado por el contacto de ácido clorhídrico acuoso o ácido bromhídrico con peróxido de hidrógeno de acuerdo con el método general de la publicación de patente alemana DE 2750292-A1. Este método se ilustra mediante el ejemplo de referencia 1, en donde X es cloro. Los compuestos correspondientes se pueden preparar con este procedimiento mediante la sustitución del ácido bromhídrico por ácido clorhídrico. Sin entrar en otros detalles innecesarios se considera que, basándose en la descripción precedente, una persona con experiencia en la técnica puede utilizar al máximo la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán de manera simplemente ilustrativa, sin limitar la descripción en ningún sentido. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de solventes para cromatografía o en donde se indique de otra manera. Las partes y los porcentajes para las mezclas de solventes para cromatografía son en volumen, a menos que se indique de otra manera. La pureza de los productos que contienen 2-amino-5-cloro-W, 3-dimetilbenzamida se determinó mediante HPLC de fase inversa usando una columna Ace C4 (Advanced Chromatography Technologies, Aberdeen, Escocia) y un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0.005 M de amortiguador NaH2P04/H20 ajustado hasta pH 3 con H3P04. Los espectros de RMN de 1H se reportan en ppm menores que el del tetrametilsilano; "s" significa singulete "d" significa doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuarteto, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de doblete, "dt" significa doblete de tripletes, "br s" significa singulete amplio y "br m" significa multiplete amplio.
Ejemplo de referencia 1 Preparación de ácido 5-cloro-2- [ (etoxicarbonil) amino] -3-metilbenzoico (un compuesto de la fórmula 4) Un reactor de 2 L equipado con un agitador superior y un termoacoplamierito se cargó con 150 g (0.672 mol) de ácido 2-[ (etoxicarbonil ) amino] -3-metilbenzoico (aproximadamente 98 % de pureza) y ácido acético (500 g) . La suspensión resultante se calentó hasta 35-40 °C para obtener una solución que se enfrió hasta 30 °C y, posteriormente, se añadió ácido clorhídrico (37 %, 150 g, 1.5 mol, 2.2 eq) . La mezcla se mantuvo a 30 °C mientras se añadió peróxido de hidrógeno acuoso (30 %, 96 g, 0.85 mol, 1.25 eq) por aproximadamente 1 h. Posteriormente, la mezcla se calentó hasta 35 °C y se mantuvo a esa temperatura por aproximadamente 1 h. Se midieron aproximadamente 600 mi de agua en aproximadamente 30 minutos mientras la temperatura se mantenía en 30-35 °C. La mezcla se enfrió hasta 10 °C, el producto se recolectó mediante filtración y la torta húmeda se lavó con agua (3 x 100 mi); el resultado del tercer lavado fue negativo con el papel de almidón de KI . La torta húmeda se secó hasta obtener un peso constante en un horno de vacio a 50 °C. El rendimiento bruto fue de aproximadamente 150 g (aproximadamente 84 % basado en una pureza estimada de ácido 2- [ (etoxicarbonil ) amino] -3-metilbenzoico de 98 % y una pureza estimada del producto estimada de 95 %) . Una porción del producto crudo se recristalizó primero de tolueno y, posteriormente, se recristalizó de metanol acuoso para obtener una fusión de la muestra analítica a 124-126 °C. RMN de 1H (DMSO-d6) d 1.19 (t, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 4.05 (q, 2H), 7.54 (m, 2H) , 8.9 (br s, 1H) , 13.1 (br s, 1H) .
Ejemplo 1 Preparación de 6-cloro-8-metil-2.fi-3 , 1-benzoxazina- 2 , 4 ( 1H) -diona (un compuesto de la fórmula 2) Un matraz de tres cuellos de 1 L equipado con un embudo de adición, termómetro condensador, sistema de burbujeo de nitrógeno y depurador cáustico se cargó con ácido 5-cloro-2- [ (etoxicarbonil ) amino] -3-metilbenzoico (es decir, el producto del ejemplo de referencia 1) (74.0 g, 0.288 mol) y tolueno (300 mi) . La mezcla se calentó a 60-65 °C mientras se añadió tribromuro de fósforo (39 g, 0.144 mol) por aproximadamente 60 minutos. La mezcla se calentó a 65 °C por aproximadamente 30 minutos y, por ello, quedó no más de 0.2 % del producto intermedio 6-cloro-2-etoxi-8-metil-4 H-3,1-benzoxazina-4-ona de conformidad con el análisis de HPLC. La mezcla se roció con nitrógeno para- remover el bromuro de hidrógeno y el bromuro de etilo y, posteriormente, se enfrió hasta 20 °C. El producto se recolectó mediante filtración, la torta de filtro se lavó sucesivamente con tolueno (30 mi) y agua (2 x 100 mi) y, posteriormente, se secó por succión. El secado del sólido recolectado en un horno de vacio a peso constante proporcionó el compuesto del titulo (59 g, aproximadamente 97 % de pureza por análisis de HPLC) . Una porción del producto seco se recristalizó mediante la disolución en N, N-dimetilformamida (4 volúmenes) a 60 °C y el enfriado hasta 20 °C para proporcionar una muestra con una pureza de 99 % y una temperatura de fusión >250 °C. RMN de 1H (D SO-d6) d 2.33 (s, 3H) , 7.67 (dd, 1H, J = 2.5 y 0.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.2 (br s, 1H) .
Ejemplo 2 Preparación de 2-amino-5-cloro-N, 3-dimetilbenzamida (un compuesto de la fórmula 1) Un matraz de 300 mi equipado con un termómetro y un sistema de burbujeo de nitrógeno se cargó con acetato de etilo (100 mi) y 12.6 g (0.21 mol) de ácido acético. La metilamina anhidra (6.3 g, 0.20 mol) se añadió debajo de la superficie de la mezcla liquida que se enfrió para mantener la temperatura por debajo de 35 °C. Posteriormente, se añadió 6-cloro-8-metil-2 fí-3,1-benzoxazina-2, 4 (1 fí)-diona (21 g, 0.10 mol) (es decir, el producto del ejemplo 1) en porciones mientras la mezcla de reacción se mantuvo a 35-40 °C. Una vez que se completó la adición de 6-cloro-8-metil-2 H-3,1-benzoxazina-2, 4 (1 H)-diona, la temperatura se mantuvo a 40-45 °C, y el progreso de la reacción se controló mediante análisis de HPLC. Después de aproximadamente 20 minutos, cuando quedaba no más de 0.5 % de 6-cloro-8-metil-2 H-3, l-benzoxazina-2, 4 (1 íí)-diona, se añadió agua (50 mi) . Se fijó una cabeza de destilación, se aplicó vacio moderado y se destiló acetato de etilo a una temperatura interna de aproximadamente 46-60 °C y una presión de aproximadamente 0.30-0.50 Kg/cm2 (30 a 50 kPa) . Para reemplazar el acetato de etilo removido mediante destilación se añadió agua con el fin de mantener el volumen original de liquido en el reactor. Cuando se comenzó a destilar una cantidad significativa de agua, la suspensión acuosa se enfrió hasta 10 °C. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó a 60 °C y 0.13 Kg/cm2 (13.3 kPa) para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco (19 g, aproximadamente 95 % de rendimiento, >98 % de pureza por área de pico en el análisis por HPLC) .
Ejemplo 3 Una segunda preparación de 2-amino-5-cloro-N, 3-dimetilbenzamida Un matraz de 250 mi equipado con un termómetro y un sistema de burbujeo de nitrógeno se cargó con 6-cloro-8-metil- 2H-3, l-benzoxazina-2 , 4 (1H) -diona (9.0 g, 43 mmol) (es decir, el producto del ejemplo 1) , acetato de etilo (50 mi) y ácido acético (3.8 g, 63 mmol) . La mezcla se calentó hasta 50 °C y se añadió metilamina anhidra (1.6 g, 50 mmol) por debajo de la superficie de la mezcla mientras la temperatura se mantuvo a 48-52 °C. La mezcla se mantuvo por 1 h a 50 °C, posteriormente, se añadió agua (65 mi) y se removió el acetato de etilo mediante destilación. Cuando la temperatura del recipiente alcanzó 83 °C, la solución se incorporó y la solución de producto se enfrió durante 3 h hasta 10 °C. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco (7.94 g, > 98.5 % en peso de pureza mediante ensayo de HPLC, 93 % de rendimiento) con una temperatura de fusión de 143-145 °C. RMN de 1H (DMSO-d6) d 2.08 (s, 3H) , 2.72 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 6.36 (s, 2H) , 7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.33 (q, 1H, J = 4.5 Hz).
Ejemplo 4 Una . tercera preparación de 2-amino-5-cloro-N, 3-dimetilbenzamida Un matraz de 250 mi equipado con un termómetro y un sistema de burbujeo de nitrógeno se cargó con 6-cloro-8-metil-2fí-3, l-benzoxazina-2, 4 (1H) -diona (21.0 g, 0.099 mol) (es decir, el producto del ejemplo 1), acetato de etilo (100 mi) y ácido acético (12.6 g, 0.21 mol). La mezcla se agitó a 22 °C y se añadió metilamina anhidra (4.3 g, 0.14 mol) por debajo de la superficie de la mezcla en porciones durante 45 minutos mientras la temperatura mantuvo en 22-41 °C. La mezcla se mantuvo por 2 h a 40 °C, posteriormente, se añadió agua (150 mi) y se removió el acetato de etilo mediante destilación. Cuando la temperatura del recipiente alcanzó 83 °C, la solución se incorporó y la solución del producto se enfrió durante aproximadamente 2 h hasta 10 °C. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco (18.38 g, > 97.4 % en peso de pureza mediante HPLC, 94 % de rendimiento) con una temperatura de fusión de 143-145 °C.
Ejemplo 5 Preparación de 2-amino-5-cloro-A7, 3-dimetilbenzamida utilizando metilamina acuosa El procedimiento del ejemplo 3 se modificó utilizando metilamina acuosa (solución al 40 %, 10.75 g, 0.138 mol) en lugar de metilamina anhidra. Después de recolectar y secar el sólido se obtuvieron 18.57 g de producto crudo, y la HPLC mostró que contenia el compuesto del titulo solamente en 92.4 % en peso de pureza, correspondiente a un rendimiento de 87.3 %. La HPLC mostró que el producto crudo también contenia aproximadamente 3.4 % en peso de 6-cloro-3 , 8-dimetil- 2 , ( 1?, 3?) -quinazolinadiona derivada de la ciclación del subproducto del ácido 5-cloro-3-metil-2- [ [ (metilamino) carbonil] amino] benzoico, a aproximadamente 1.7 % del ácido 2-amino-5-cloro-3-me t i lben z o i co producto de la hidrólisis. Este ejemplo demuestra que el agua tiene un efecto perjudicial en el rendimiento y pureza del producto. La tabla 1 ilustra transformaciones particulares para preparar compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con un método de la presente invención. Para estas transformaciones, el ácido carboxilico es, más convenientemente, ácido acético. En la tabla 1 y en las tablas siguientes: t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, c significa ciclo, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo y Bu significa butilo. Las concatenaciones de grupos se abrevian similarmente; por ejemplo, "c-PrCH2" significa ciclopropilmetilo . Tabla 1 La tabla 2 ilustra transformaciones particulares para preparar compuestos de la fórmula 2 de acuerdo con un método de la presente invención. Tabla 2 Mediante los métodos y procedimientos descritos en la presente en conjunto con métodos conocidos en la técnica se pueden preparar los compuestos de la fórmula 4 enunciados en la tabla 3. En particular, estos compuestos son productos intermedios útiles que se pueden preparar mediante el método del esquema de reacción 3 y son materiales de partida para preparar los compuestos de la fórmula 2 de acuerdo con el método del esquema de reacción 2. Tabla 3 Los compuestos de la fórmula 1 preparados mediante el método presente del esquema de reacción 1 son productos intermedios útiles para preparar compuestos de la fórmula 5. en donde X es Cl o Br; Z es CR7 o N; R1 es H, alquilo de C1-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo ; R2 es CH3 o Cl; R4 es Cl, Br, CF3, OCF2H o OCH2CF3; R5 es F, Cl o Br; R6 es H, F o Cl; y R7 es H, F, Cl o Br.
Los compuestos de la fórmula 5 son útiles como insecticidas, tal como se describe, por ejemplo, en las publicaciones de patentes del PCT WO 2003/015518 y WO 2006/055922. Para preparar un compuesto de la fórmula 5 a partir de un compuesto de la fórmula 1 se pueden utilizar varias rutas. En uno de los métodos del esquema de reacción 4, se prepara un compuesto de la fórmula 5 mediante la combinación de un compuesto de la fórmula 1, un ácido carboxilico compuesto de la fórmula 6 y un cloruro de sulfonilo de acuerdo con el método general enseñado en la publicación de patente del PCT O 2006/062978 incorporada completamente en la presente como referencia. Esquema de reacción 4 Tal como se describe en la patente WO 2006/062978, para este método se pueden utilizar varias condiciones de reacción. Típicamente, se un cloruro de sulfonilo se añade a una mezcla de los compuestos de las fórmulas 1 y 6 en presencia de un solvente y una base. Por lo general, los cloruros de sulfonilo corresponden a la fórmula RS(0)2C1, en donde R es un radical a base de carbono. Típicamente, para este método, R fes alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C2 o fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C3 y nitro. Los cloruros de sulfonilo disponibles comercialmente incluyen cloruro de metanosulfonilo (R es CH3) , cloruro de propanosulfonilo (R es (CH2)2CH3) , cloruro de bencenosulfonilo (R es fenilo) y cloruro de p-toluenosulfonilo (R es 4-metilfenilo) . Se prefiere el cloruro de metanosulfonilo por cuestiones de menor costo, facilidad de adición y menor residuo. Para que la conversión sea completa, al menos un equivalente por mol del cloruro de sulfonilo por mol del compuesto de la fórmula 6 es estequiométricamente necesario. Típicamente, la relación molar del cloruro de sulfonilo al compuesto de la fórmula 6 es de hasta aproximadamente 2.5, más típicamente, de hasta aproximadamente 1.4. El compuesto de la fórmula 5 se forma cuando los compuestos de partida de las fórmulas 1 y 6 y el cloruro de sulfonilo entran en contacto entre sí en una fase líquida combinada, en la que cada uno de ellos es al menos parcialmente soluble. Particularmente, dado que los materiales de partida de las fórmulas 1 y 6 son típicamente sólidos a temperaturas ambiente normales, el método se realiza más satisfactoriamente utilizando un solvente en el cual los compuestos de partida tienen una solubilidad significativa. De esta manera, el método se realiza, típicamente, en una fase líquida que comprende un solvente. En algunos casos, el ácido carboxílico de la fórmula 6 puede tener solamente una ligera solubilidad, pero su sal con base añadida puede tener mayor solubilidad en el solvente. Los solventes adecuados para este método incluyen nitrilos, tales como acetonitrilo y propionitrilo; ásteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona (MEK) y metil butil cetona; haloalcanos, tales como diclorometano y triclorometano; éteres, tales como etil éter, metil terbutil éter, tetrahidrofurano (THF) y p-dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno y diclorobenceno; aminas terciarias, tales como trialquilaminas, dialquilanilinas y, opcionalmente, piridinas sustituidas; y mezclas de los anteriores. Los solventes preferidos incluyen acetonitrilo, propionitrilo, acetato de etilo, acetona, MEK, diclorometano, metil terbutil éter, THF, p-dioxano, tolueno y clorobenceno. Como solvente se prefiere especialmente el acetonitrilo ya que a menudo provee productos con un rendimiento o pureza superior. Dado que la reacción del método de la presente genera cloruro de hidrógeno como un subproducto que, de otra manera, se uniría a los centros básicos en los compuestos de las fórmulas 1, 5 y 6, el método se realiza más satisfactoriamente en presencia de al menos una base suplementaria. La base puede facilitar también la interacción constructiva del ácido carboxílico con el compuesto de cloruro de sulfonilo y la antranilamida . La reacción de una base suplementaria con el ácido carboxílico de la fórmula 6 forma una sal que puede ser más soluble que el ácido carboxílico en el medio de reacción.
Aunque la base se puede añadir en forma simultánea, alternada o incluso después de la adición del cloruro de sulfonilo, ésta se añade típicamente antes de la adición del cloruro de sulfonilo. Algunos solventes, tales como las aminas terciarias, también son útiles como bases y, cuando se usan como solventes, estarán presentes con un gran exceso estequiométrica como bases. Cuando la base no se utiliza como solvente, la relación molar nominal de la base cargada al cloruro de sulfonilo cargado es, típicamente, de aproximadamente 2.0 a 2.2 y, de preferencia, de aproximadamente 2.1 a 2.2. Las bases preferidas son aminas terciarias, que incluyen piridinas sustituidas. Las bases más preferidas incluyen 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina y piridina. Como base se prefiere la 3-picolina ya que sus sales con ácidos carboxílicos de la fórmula 6 son, a menudo, altamente solubles en solventes, tales como acetonitrilo . El producto de los compuestos de N-fenilpirazol-1-carboxamida de la fórmula 5 se puede aislar a partir de las mezclas de reacción mediante métodos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica, que incluyen cristalización, filtración y extracción. La patente WO 2006/062978 expone ejemplos específicos correspondientes al método del esquema de reacción 4. Los compuestos de ácido pirazolcarboxílico de la fórmula 6 se pueden preparar utilizando métodos de síntesis heterocíclica conocidos en la literatura, que incluyen las publicaciones de patentes del PCT WO 1998/57397, WO 2003/015519, WO 2006/055922 y WO 2006/062978 y las referencias mencionadas en los siguientes compendios: Rodó.' s Chemistry of Chemistry of Carbón Compounds, Vol. IVa a IV1, editor S. Coffey, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, editores A. R. Katritzky and C. W. Rees, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, editores A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven, Pergamon Press, New York, 1996; y las series, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, editor E. C. Taylor, Wiley, New York. El método del esquema de reacción 4 solamente ilustra uno de los varios métodos posibles para convertir un compuesto de amina de la fórmula 1 al coitpuesto de carboxamida correspondiente de la fórmula 5. En la técnica se conoce una amplia variedad de métodos generales para preparar carboxamidas a partir de ácidos carboxilicos y aminas. Para una revisión general, ver M. North, Contemporary Org. Synth. 1995, 2, 269-287. Los métodos específicos incluyen el contacto de un compuesto de la fórmula 1 con un compuesto de la fórmula 6 en presencia de un agente de acoplamiento deshidratante, tal como 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, 1, 1 ' -carbonildiimidazol, cloruro de bis (2-???-3-oxazolidinil) fosfínico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosf onio o un reactivo análogo unido por polímeros tal como diciclohexilcarbodiimida unida por polímeros, típicamente, en un solvente inerte, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida, tal como se describe de manera general en la publicación de patente del PCT WO 2003/15518. En la referencia también se expone la alternativa de preparar una contraparte de cloruro de acilo del compuesto de la fórmula 6, por ejemplo, mediante el contacto con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de N, AFdimetilformamida, y el contacto posterior del cloruro de acilo derivado con el compuesto de la fórmula 1 en presencia de un recogedor de ácido, tal como una base de amina (por ejemplo, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, piridina y análogos con soporte polimérico) o un hidróxido o carbonato (por ejemplo, NaOH, KOH, Na2C03, K2CO3) , típicamente, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etil éter o diclorometano. El producto de los compuestos de la fórmula 5 se puede aislar a partir de las mezclas de reacción mediante métodos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica, incluso cristalización, filtración y extracción. La tabla 4 ilustra transformaciones particulares para preparar compuestos de la fórmula 5 a partir de compuestos de las fórmulas 2 y 3 de acuerdo con un método de la presente invención. La conversión del compuesto de la fórmula 1 al compuesto de la fórmula 5 se puede realizar, por ejemplo, de acuerdo con el método del esquema de reacción 4 usando un cloruro de sulfonilo, tal como cloruro de metanosulfonilo en presencia de un solvente, tal como acetonitrilo y una base, tal como 3-picolina.
Tabla 4 R6 es H. R6 es H. X PJ E E Z X pj E R R Z Br Et Me OCHF Cl N Br z-Pr Cl OCH Cl N 2 F2 Br t-Bu Me OCHF Cl N Br H Cl OCH Br N 2 F2 Br Me Me OCHF Br N Br Et Cl OCH Br N 2 F2 Br z-Pr Me OCHF Br N Br t-Bu Cl OCH Br N 2 F2 Cl H Me CF3 F CH Cl Me Cl CF3 F CH Cl Et Me CF3 F CH Cl z'-Pr Cl CF3 F CH Cl t-Bu Me CF3 F CH Cl c-Pr Cl CF3 F CH Cl c-PrCH2 Me CF3 F CH Cl l-CH3-c-Pr Cl CF3 F CH Cl Me Me CF3 Cl CH Cl H Cl CF3 Cl CH Cl z-Pr Me CF3 Cl CH Cl Et Cl CF3 Cl CH Cl c-Pr Me CF3 Cl CH Cl t-Bu Cl CF3 Cl CH Cl l-CH3-c-Pr Me CF3 Cl CH Cl c-PrCH2 Cl CF3 Cl CH Cl H Me CF3 Br CH Cl Me Cl CF3 Br CH Cl Et Me CF3 Br CH Cl /-Pr Cl CF3 Br CH Cl t-Bu Me CF3 Br CH Cl c-Pr Cl CF3 Br CH Cl c-PrCH2 Me CF3 Br CH Cl l-CH3-c-Pr Cl CF3 Br CH Cl H Me Cl F CH Cl H Cl Cl F CH Cl Me Me Cl F CH Cl Me Cl Cl F CH Cl Et Me Cl F CH Cl Et Cl Cl F CH Cl z-Pr Me Cl F CH Cl z-Pr Cl Cl F CH Cl t-Bu Me Cl F CH Cl t-Bu Cl Cl F CH Cl c-Pr Me Cl F CH Cl c-Pr Cl Cl F CH Cl c-PrCH2 Me Cl F CH Cl c-PrCH2 Cl Cl F CH Cl l-CH3-c-Pr Me Cl F CH Cl l-CH3-c-Pr Cl Cl F CH Cl H Me Cl Cl CH Cl H Cl Cl Cl CH Cl Me Me Cl Cl CH Cl Me Cl Cl Cl CH Cl Et Me Cl Cl CH Cl Et Cl Cl Cl CH Cl z-Pr Me Cl Cl CH Cl z-Pr Cl Cl Cl CH R6 es H. R6 es H. X R! E! E Z X El E! R! R Z Cl Et Me Br Br CH Cl Et Cl Br Br CH Cl í-Pr Me Br Br CH Cl í-Pr Cl Br Br CH Cl t-Bu Me Br Br CH Cl t-Bu Cl Br Br CH Cl H Me OCH2 F CH Cl Me Cl OCH F CH CF3 2CF3 Cl Et Me OCH2 F CH Cl t-Pr Cl OCH F CH CF3 2CF3 Cl t-Bu Me OCH2 F CH Cl H Cl OCH Cl CH CF3 2CF3 Cl Me Me OCH2 Cl CH Cl Et Cl OCH Cl CH CF3 2CF3 Cl i-Pr Me OCH2 Cl CH Cl t-Bu Cl OCH Cl CH CF3 2CF3 Cl H Me OCH2 Br CH Cl Me Cl OCH Br CH CF3 2CF3 Cl Et Me OCH2 Br CH Cl t-Pr Cl OCH Br CH CF3 2CF3 Cl t-Bu Me OCH2 Br CH Br H Cl CF3 F CH CF3 Br Me Me CF3 F CH Br Et Cl CF3 F CH Br t-Pr Me CF3 F CH Br t-Bu Cl CF3 F CH Br c-Pr Me CF3 F CH Br c-PrCH2 Cl CF3 F CH Br H Me CF3 Cl CH Br l-CH3-c-Pr Cl CF3 F CH Br Et Me CF3 Cl CH Br Me Cl CF3 Cl CH Br t-Bu Me CF3 Cl CH Br t-Pr Cl CF3 Cl CH Br c-PrCH2 Me CF3 Cl CH Br c-Pr Cl CF3 Cl CH Br l-CH3-c-Pr Me CF3 Cl CH Br H Cl CF3 Br CH Br Me Me CF3 Br CH Br Et Cl CF3 Br CH Br í'-Pr Me CF3 Br CH Br t-Bu Cl CF3 Br CH Br c-Pr Me CF3 Br CH Br c-PrCH2 Cl CF3 Br CH Br H Me Cl F CH Br l-CH3-c-Pr Cl CF3 Br CH Br Me Me Cl F CH Br H Cl Cl F CH Br Et Me Cl F CH Br Me Cl Cl F CH R6 es H. R6 es H. X R_ s Z X E_ R R Z Br z-Pr Me Cl F CH Br Et Cl Cl F CH Br t-Bu Me Cl F CH Br i-Vr Cl Cl F CH Br c-Pr Me Cl F CH Br t-Bu Cl Cl F CH Br c-PrCH2 Me Cl F CH Br c-Pr Cl Cl F CH Br l-CH3-c-Pr Me Cl F CH Br c-PrCH2 Cl Cl F CH Br H Me Cl Cl CH Br l-CH3-c-Pr Cl Cl F CH Br Me Me Cl Cl CH Br H Cl Cl Cl CH Br Et Me Cl Cl CH Br Me Cl Cl Cl CH Br i-Pr Me Cl Cl CH Br Et Cl Cl Cl CH Br t-Bu Me Cl Cl CH Br z-Pr Cl Cl Cl CH Br c-Pr Me Cl Cl CH Br t-Bu Cl Cl Cl CH Br c-PrCH2 Me Cl Cl CH Br c-Pr Cl Cl Cl CH Br l-CH3-c-Pr Me Cl Cl CH Br c-PrCH2 Cl Cl Cl CH Br H Me Cl Br CH Br l-CH3-c-Pr Cl Cl Cl CH Br Me Me Cl Br CH Br H Cl Cl Br CH Br Et Me Cl Br CH Br Me Cl Cl Br CH Br z'-Pr Me Cl Br CH Br Et Cl Cl Br CH Br t-Bu Me Cl Br CH Br i-Pr Cl Cl Br CH Br c-Pr Me Cl Br CH Br t-Bu Cl Cl Br CH Br c-PrCH2 Me Cl Br CH Br c-Pr Cl Cl Br CH Br l-CH3-c-Pr Me Cl Br CH Br c-PrCH2 Cl Cl Br CH Br H Me Br F CH Br l-CH3-c-Pr Cl Cl Br CH Br Me Me Br F CH Br H Cl Br F CH Br Et Me Br F CH Br Me Cl Br F CH Br -Pr Me Br F CH Br Et Cl Br F CH Br t-Bu Me Br F CH Br z-Pr Cl Br F CH Br c-Pr Me Br F CH Br t-Bu Cl Br F CH Br c-PrCH2 Me Br F CH Br c-Pr Cl Br F CH Br l-CH3-c-Pr Me Br F CH Br c-PrCH2 Cl Br F CH Br H Me Br Cl CH Br l-CH3-c-Pr Cl Br F CH IT es H. R es H. X R_ E! R_ Z X El E! E El Z Cl Et Me OCHF Cl CH Cl Me Cl OCH Cl CH 2 F2 Cl t-Bu Me OCHF Cl CH Cl z-Pr Cl OCH Cl CH 2 F2 Cl Me Me OCHF Br CH Cl H Cl OCH Br CH 2 F2 Cl z-Pr Me OCHF Br CH Cl Et Cl OCH Br CH 2 F2 Br H Me OCHF F CH Cl t-Bu Cl OCH Br CH 2 F2 Br Et Me OCHF F CH Br Me Cl OCH F CH 2 F2 Br t-Bu Me OCHF F CH Br z-Pr Cl OCH F CH 2 F2 Br Me Me OCHF Cl CH Br H Cl OCH Cl CH 2 F2 Br z-Pr Me OCHF Cl CH Br Et Cl OCH Cl CH 2 F2 Br H Me OCHF Br CH Br t-Bu Cl OCH Cl CH 2 F2 Br Et Me OCHF Br CH Br Me Cl OCH Br CH 2 F2 Br t-Bu Me OCHF Br CH Br z-Pr Cl OCH Br CH F2 R6esCl. R6 esCl. X El El El El z X El l El El z Cl H Me CF3 F N Br t-Bu Cl ocHF2 Br N Cl Me Cl CF3 Cl N Cl H Me CF3 Cl CH Cl Et Me CF3 Br N Cl Me Cl CF3 Br CH Cl i-Pr Cl Cl F N Cl Et Me Cl F CH Cl t-Bu Me Cl Cl N Cl i-Pr Cl Cl Cl CH Cl c-Pr Cl Cl Br N Cl t-Bu Me Cl Br CH X R2 R4 R5 z Cl Cl Br F CH Cl Me Br Cl CH Cl Cl OCH2C F3 F CH Cl Me OCH2CF3 Cl CH Cl Cl OCH2CF3 Br CH Br Me CF3 F CH Br Cl Cl F CH Br Me Cl Cl CH Br Cl Cl Br CH Br Me Br F CH Br Cl Br Br CH Br Me OCH2CF3 F CH Br Cl OCH2CF3 Cl CH Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. ·

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 1
1 caracterizado porque R1 es H, alquilo de Ci-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; que comprende: contactar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 R'-NH2 3 en presencia de un ácido carboxilico
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contacto se produce en un medio de reacción prácticamente anhidro que comprende un solvente orgánico adecuado.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contacto se produce en un medio de reacción que comprende acetato de etilo .
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 3 se añade a una mezcla que comprende el compuesto de la fórmula 2 y el ácido carboxilico.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contacto se produce en un medio de reacción que tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 2 se prepara mediante el contacto de un compuesto de la fórmula 4 en donde R3 es alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C3-C6; cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; con tribromuro de fósforo.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CH3, R2 es CH3 y X es Cl .
8. Un método para preparar el compuesto de la fórmula 2 caracterizado porque R2 es CH3 o Cl; y X es Cl o Br; que comprende : contactar un compuesto de la fórmula 4 en donde R3 es alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C3-C6; cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; con tribromuro de fósforo.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es CH3 y X es Cl .
10. Un método para preparar un compuesto de la fórmula 5 en donde X es Cl o Br; Z es CR7 o N; R1 es H, alquilo de Ci-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; R4 es Cl, Br, CF3, OCF2H o OCH2CF3; R5 es F, Cl o Br; R6 es H, F o Cl; y R7 es H, F, Cl o Br; usando un compuesto de la fórmula 1 1 caracterizado porque: el compuesto de la fórmula 1 se prepara mediante método de conformidad con la reivindicación 1.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es CH3, R2 es CH3, R4 es Br, R5 es Cl, R6 es H, X es Cl y Z es N.
12. Un compuesto de la fórmula 4 4 caracterizado porque R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C3-C6, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; y X es Cl o Br; siempre que cuando R2 y X sean Cl, R3 sea distinto a CH3.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es CH3 y X es Cl .
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R3 es alquilo de C1-C2.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es CH3 y X es Br.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es alquilo de Ci-C2. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un método para preparar un compuesto de la fórmula 1 mediante el contacto del compuesto de la fórmula 2 con R1-NH2 en presencia de un ácido carboxilico y un método para preparar un compuesto de la fórmula 2 mediante el contacto de un compuesto de la fórmula 4 con tribromuro de fósforo . en donde R es H, alquilo de Ci-C4, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o metilciclopropilo; R2 es CH3 o Cl; R3 es alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C3-C6, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con hasta 3 halógenos y hasta 1 fenilo; y X es Cl o Br. También se describe un método para preparar un compuesto de la fórmula 5 5 en donde R4, R5, R6 y Z son tal como se definieron en la descripción, usando un compuesto de la fórmula 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 1 se prepara mediante el método anterior.
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