ES2468990T3 - Derivados de morfina-6-glucur�nido, proceso para su preparación y su uso en terapia - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 es un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C4), halógeno, hidroxilo, oxo, haloalquilo(C1-C4), haloalquiloxi(C1-C4), alquiloxi(C1-C4), aril-alquilo(C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxilo y alquiloxi(C1-C4), en forma de base o de sal de adición a un ácido así como en el estado de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de morfina-6-glucur�nido, proceso para su preparación y su uso en terapia
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de morfina-6-glucur�nido, a su preparación y a su utilización para el
tratamiento y prevención del dolor.
Los derivados de morfina-6-glucur�nido y los derivados de morfina-6-glucuronamida se describen en las solicitudes
de patente WO 98/46618 y FR 2 864 082 como analgésicos.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I):
en la que:
R1 es un grupo heteroarom�tico de 5 eslabones opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C4), hidroxilo, oxo, haloalquilo(C1-C4), haloalquiloxi(C1-C4), alquiloxi(C1-C4), arilalquilo(C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxilo y alquiloxi(C1-C4), en forma de base o de sal de adición a un ácido as� como en forma de hidrato o de solvato.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétrico. Pueden existir por lo tanto en forma de enanti�meros o de diastereois�meros. Estos enanti�meros y diastereois�meros, as� como sus mezclas, incluyendo las mezclas rac�micas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) comprenden un carbono anom�rico. Pueden existir en forma de an�meros α o β. Los an�meros α, β y su mezcla forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos farmac�uticamente aceptables, si bien las sales de otros ácidos útiles por ejemplo para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención.
En el marco de la presente invención, se entiende por:
! un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
! un grupo alquilo (C1-C4): un grupo alif�tico saturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo;
! un grupo haloalquilo(C1-C4): un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno, tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos de grupos haloalquilo(C1-C4) se pueden citar en particular los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo, dicloroetilo y tricloroetilo;
! un grupo hidroxilo: un grupo –OH;
! un grupo oxo: grupo =O
! un grupo alquiloxi(C1-C4): un grupo -O-alquilo(C1-C4) donde el grupo alquilo(C1-C4) es tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos se pueden citar los grupos metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
! un grupo haloalquiloxi(C1-C4): un grupo alquiloxi(C1-C6) en el que uno o varios átomos de hidrógeno han 5 sido sustituidos por un átomo de halógeno, tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2, OCCl3;
! un grupo arilo: un grupo aromático c�cliclo, sustituido o no sustituido, que comprende de 5 a 14 átomos de carbono; como ejemplos de grupos arilo no sustituidos se pueden citar los grupos fenilo y naftilo; como ejemplos de grupos arilo sustituidos se pueden citar los grupos alquiloxi(C1-C4)-fenilo, tales como los
10 grupos metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo;
! un grupo aril-alquilo(C1-C4): un grupo alquilo del que uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un grupo arilo; como ejemplos, se puede citar el grupo bencilo;
! un grupo heteroc�clico heteroarom�tico de 5 eslabones: un grupo aromático cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y que comprende uno o varios hetero�tomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno o el
15 azufre; como ejemplos de grupos heteroc�clicos heteroarom�ticos de 5 eslabones se pueden citar los grupos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos presenta una o varias de las características siguientes:
20 ! el grupo heteroc�clico heteroarom�tico se elige entre los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol, y
! cuando el grupo heteroc�clico heteroarom�tico se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo,
25 dicloroetilo, tricloroetilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo.
Entre los compuestos mencionados anteriormente se pueden citar en particular los compuestos de fórmula (I) para los que:
! el grupo heteroc�clico heteroarom�tico se elige entre los grupos tetrazol, triazol, en particular 1,2,4-triazol, y oxadiazol, en particular 1,3,4-oxadiazol, y
30 ! cuando el grupo heteroc�clico heteroarom�tico se sustituye con al menos un grupo, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, trifluoroetilo y p-metoxifenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
! morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-α/ β-D-xilopiran�sido (1/1),
35 ! morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido
! morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α/ β-D-xilopiran�sido (2/3)
! morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α-D-xilopiran�sido
! morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido y
! morfin-6-il 5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-β-D-xilopiran�sido.
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores as� como de métodos de protección y de desprotecci�n se dan en �Protective Groups in Organic Synthesis�, Green et al., 2� Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
45 En lo que sigue, se entiende por grupo saliente LG un grupo que se puede separar fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterol�tico, con salida de un par electrónico. Por ejemplo, este grupo puede ser as�
reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes as� como referencias para su preparación se dan en � Advances in Organic Chemistry �, J. March, 3� Edición, Wiley Interscience, p. 310-316.
De acuerdo con la invención, se pueden preparar compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con el procedimiento que sigue ilustrado por el esquema 1.
Esquema 1
R1 R1O
PG2O
OPG2 PG2O
O OH
PG2OPG2O PG2O
PG1O
PG1O
+
OPG2O OLG
N
R1 CO2R
CO2R PG2O O
HO PG2O
OPG2
HO PG1O
1) reducción
O
2) desprotecci�n
NR1 R1
O OHO
PG2O OPG2 HO
OH
En una primera etapa, un compuesto de fórmula general (II), en la que PG1 representa un grupo protector tal como un grupo pivaloilo y R representa un grupo alquilo(C1-C4), por ejemplo un metilo o un etilo, se puede unir a un compuesto de fórmula general (V) en la que R1 es tal como se ha definido en la fórmula general (I), PG2 es un grupo protector tal como un grupo benzoilo y LG es un grupo activador tal como un grupo tricloroacetimidato –CNHCCl3, para obtener un compuesto de fórmula general (VI).
La reacción de copulaci�n se puede realizar por ejemplo en presencia de un ácido de Lewis, tal como trifluorometanosulfonilo de trimetilsilano (TMSOTf), en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0�C y 25�C.
En ciertos casos el compuesto de fórmula general (V) se podr� proteger previamente a la reacción de copulaci�n. Por ejemplo, cuando R1 representa un grupo tetrazolilo, éste se podr� proteger previamente por un grupo protector tal como un grupo 4-metoxibencilo. Después de la reacción de copulaci�n, este grupo protector se podr� separar, por ejemplo en el caso de un grupo tetrazolilo que lleva un grupo 4-metoxibencilo, en presencia de ácido trifluoroac�tico (TFA) a la temperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula general (II) se puede preparar por ejemplo de acuerdo con el método descrito en Portoghese y col. J. Med. Chem., 1972, 15, 208-210.
El compuesto de fórmula general (V) se puede obtener por activación de la función hidroxilo del compuesto de fórmula general (IV), en la que R1 y PG2 son tales como se han definido anteriormente. En el caso en que el grupo LG es un grupo saliente tal como un grupo tricloroacetimidato –CNHCCl3, la reacción se puede hacer en presencia de tricloroacetonitrilo y de una base fuerte tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como diclorometano.
El compuesto de fórmula general (IV) se puede obtener previamente por desprotecci�n anom�rica del compuesto de fórmula general (III) en la que R1 y PG2 son tales como se han definido anteriormente. En el caso en que PG2 5 representa un grupo benzo�lo, la desprotecci�n del grupo hidroxilo se puede hacer en presencia de acetato de hidrazina (NH2NH2, CH3COOH).
En una segunda etapa, el compuesto de fórmula general (VI) se reduce y desprotege simultáneamente, por ejemplo en presencia de hidruro de aluminio y litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a la temperatura de reflujo del medio de reacción, después se aísla en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico. Se obtiene as� el
10 compuesto de fórmula general (I).
Cuando R1 representa un grupo 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, el compuesto de fórmula general (I) se puede obtener a partir del compuesto de fórmula general (I) correspondiente para el que R1 representa un grupo tetrazolilo, siendo este último preparado de acuerdo con el método ilustrado en el esquema 2.
Esquema 2
HN
ON NN O NN N O OHO O AcO OHO AcO
HO
O
N
O
N
N O
HO O HO
15 De acuerdo con el esquema 2 y en una primera etapa, el morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido (1) puede reaccionar con un cloruro de acilo o un anh�drido de ácido, tal como anh�drido acético, según una reestructuraci�n térmica de Huisgen para dar 3-O-acetilmorfin-6-il 2,3,4-tri-O-acetil-5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-D-xilopiran�sido (2). En una segunda etapa se desprotegen los grupos hidroxilo, por ejemplo en presencia de metilato sádico para
20 obtener morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido (3).
En los esquemas 1 y 2, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, se encuentran disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en la misma, o que son conocidos por el experto en la técnica.
Productos intermedios de síntesis
25 La invención, según otro de sus aspectos, también tiene por objeto los compuestos de fórmulas generales (III), (IV) y (V). Estos compuestos son útiles como productos intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula general (I).
La invención tiene por objeto más particularmente los compuestos de fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVb), (IVc), (Vb) y (Vc).
Los compuestos (IIIb), (IVb) y (Vb) existen en forma de mezcla de los dos isómeros de posición del grupo parametoxibencilo (PMB).
H
N N
N
N
N O N
BzO
BzO
BzO
OBz OBz
BzO OBz
N
O
N BzO O BzO
BzO
OH
BzO BzO OCNHCCl3
OBz
(IVb) (Vb)
O
O
O
CF3
CF3
CF3
N
N N
NN
N NNN OO O BzO OCNHCCl3BzO BzO OBz OH BzO BzO BzO OBz
OBz
OBz
5 (IIIc) (IVc) (Vc)
Los compuestos de fórmula (IIIa), (IIIb), (IVb) y (Vb) se pueden obtener de acuerdo con el método descrito en el esquema 3.
Esquema 3
NH2
CN OBz
O CN OBz
O
O
OHO BzO OH +
BzO
OH BzO
HO BzO
OBz OBz
PMB
H
N
NN
PMB
N N
N
N
N
O OO
BzO
OBz + BzO OBz BzO OBz
BzO BzO
BzO
OBz OBz OBz
(IIIb1) (IIIb2)(IIIa)
PMB PMB
N N
NN
N
PMB N
PMB NN
N N
N
N
N
N NN OO OO
BzOBzO BzO BzO
OH OH ++
BzO OBz OBz BzO BzO BzO
BzO BzO
OCNHCCl3 OCNHCCl3
(IVb1) (IVb2) (Vb1) (Vb2)
5 En el esquema 3, el compuesto de fórmula (IIIa) protegido, por ejemplo por grupos benzoato, se puede obtener por protección, deshidrataci�n, después tetrazolilaci�n de la D-glucuronamida. Un método de tetrazolilaci�n consiste en hacer reaccionar la función nitrilo en reflujo de tolueno en presencia de nitruro (azida) de trimetilsililo (TMSN3) y de óxido de bis-(tributilesta�o) (Bu3Sn)2O. En lo que respecta a la reacción de protección de la D-glucuronamida, se puede utilizar una adaptación del método descrito en Carbohydrate Research 2006, 341, 1, 41-48.
10 El compuesto de fórmula (IIIb), que consiste en una mezcla de compuestos (IIIb1) y (IIIb2), se puede obtener a partir del compuesto de fórmula (IIIa) por protección de la amina, por ejemplo por un para-metoxibencilo.
La desprotecci�n selectiva de la posición anom�rica del compuesto de fórmula (IIIb) permite obtener el compuesto de fórmula (IVb), que consiste en una mezcla de compuestos (IVb1) y (IVb2). En el caso de un grupo protector de tipo benzoato, esta desprotecci�n se puede hacer en presencia de acetato de hidrazina.
15 La función hidroxilo libre del compuesto de fórmula (IVb) se puede transformar en imidato para generar el compuesto de fórmula (Vb), que consiste en una mezcla de compuestos (Vb1) y (Vb2). La transformación de la función hidroxilo en función imidato se puede realizar por ejemplo en presencia de tricloroacetonitrilo y de DBU (1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) de acuerdo con una adaptación del método descrito en Tetrahedron 2000, 56, 75917594.
20 Los compuestos de fórmula (IIIc), (IVc) y (Vc) se pueden obtener de acuerdo con el método descrito en el esquema
4.
Esquema 4
O
O
H
CF3
CF3
N
N
N N
N N
N
N
N NO
OOBzO OBz
BzO BzO OBz OHBzO
BzO BzO OBz
OBz OBz (IIIa) (IIIc) (IVc)
(Vc)
5 De acuerdo con el esquema 4, el compuesto de fórmula (IIIa) descrito anteriormente puede sufrir una reestructuraci�n térmica de Huisgen en presencia de un cloruro de imido�lo, por ejemplo el cloruro de 2,2,2-trifluoroN-(4-metoxibencil)acetimido�lo, para dar el compuesto de fórmula (IIIc).
La desprotecci�n selectiva de la posición anom�rica del compuesto de fórmula (IIIc) permite obtener el compuesto de fórmula (IVc). En el caso de un grupo protector de tipo benzoato, esta desprotecci�n se puede hacer en
10 presencia de acetato de hidrazina.
La función hidroxilo libre del compuesto de fórmula (IVc) se puede transformar en imidato para generar el compuesto de fórmula (Vc). La transformación de la función hidroxilo en función imidato se puede realizar por ejemplo en presencia de tricloroacetonitrilo y de DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) de acuerdo con una adaptación del método descrito en Tetrahedron 2000, 56, 7591-7594.
15 La invención se ilustra de manera no limitativa por los ejemplos más adelante.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
20 EJEMPLOS
Ejemplo 1: Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido (compuesto n�2)
1.1. 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-α/β-D-glucurononitrilo
A una suspensión de D-glucuronamida (25,0 g, 0,129 mol) en piridina (100 mL) a temperatura ambiente se añade en 30 min una disolución de cloruro de benzo�lo (102 mL, 0,878 mol) en diclorometano (90 mL). El medio de reacción 25 se agita durante una noche a temperatura ambiente, después se añade diclorometano (200 mL) y agua (200 mL). La fase orgánica se lava con una disolución de ácido clorhídrico 1 N (200 mL), una disolución saturada de hidrogenocarbonato sádico (3 x 200 mL) y una disolución saturada de cloruro sádico (200 mL). La fase orgánica se seca sobre sulfato sádico y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo (aceite amarillo) se tritura en etanol (200 mL) para dar una mezcla de an�meros (43,4 g, 57%) en forma de cristales de color amarillo pálido. El
30 espectro de RMN de protón en cloroformo deuterado, CDCl3, muestra una relación α:β de 2:1.
Punto de fusión: 209-212�C.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,10-7,30 (m, 20Hα+20Hβ, H-aro), 6,88 (d, 1Hα, J 3,5 Hz, H-1α), 6,57 (d, 1Hβ, J 3,0 Hz, H-1β), 6,21 (t, 1Hα, J 9,5 Hz, H-3α), 5,93 (t, 1Hα, J 9,5 Hz, H-4α), 5,84 (t, 1Hβ, J 4,0 Hz, H-3β), 5,71-5,65 (m, 1Hα+1Hβ, H-2α, H-4β), 5,64 (m, 1Hβ, H-2β), 5,16 (d, 1Hβ, J 4,0 Hz, H-5β), 5,11 (d, 1Hα, J 9,5 Hz, H-5α).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 165,5, 165,1, 164,8, 164,6, 164,3, 163,8 (C=O), 134,4-128,0 (C-aro), 115,3 (C-6β), 114,1 (C-6α), 90,9 (C-1β), 89,4 (C-1α), 69,3, 69,2, 69,0 (C-2α, C-3α, C-4α), 67,4 (C-4β), 66,7, 66,5 (C-2β, C-3β), 61,9 (C-5α), 60,8 (C-5β).
Masa calculada para C34H25NO9Na [M+Na]+ 614,1427, encontrada 614,1422.
1.2. 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiranosa
A una disolución de 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-α/β-D-glucurononitrilo preparado anteriormente (43,0 g, 72,8 mmoles) en tolueno (500 mL) se añade óxido de bis-(tributilesta�o) (3,70 mL, 7,26 mmoles) y nitruro (azida) de trimetilsililo (28,7 mL, 216 mmoles). El medio de reacción se agita una noche a reflujo. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo 1:1 a 0:1) para dar 1,2,3,4tetra-O-benzoil-5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiranosa (27,0 g, 59%) en forma de cristales pardos. El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación α:β de 2:1.
punto de fusión:144-147�C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,19-7,28 (m, 20Hα+20Hβ, H-aro), 7,06 (d, 1Hα, J 3,5 Hz, H-1α), 6,50-6,44 (m, 1 Hβ+1Hα, H-1β, H-3α), 6,21 (t, 1 Hβ, J 9,0 Hz, H-3β), 6,13-6,01 (m, 2Hβ+1Hα, H-4β, H-4α, H-2β), 5,90-5,85 (m, 2Hα, H-2α, H-5α), 5,66 (d, 1 Hβ, J 9,0 Hz, H-5β).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 165,79, 165,2, 164,7 (C=O, C=N), 134,4-128,1 (C-aro), 93,0 (C-1β), 89,9 (C-1α), 72,0, 70,5, 70,4, 70,3, 69,5 (C-2α, C-2β, C-3α, C-3β C-4α, C-4β), 68,9 (C-5β), 67,0 (C-5α).
Masa calculada para C34H26N4O9Na [M+Na]+ 657,1597, encontrada 657,1595.
1.3. 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]-α/β-D-xilopiranosa (IIIb2) y 1,2,3,4-tetra-Obenzoil-5-C-[1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il]-α/β-D-xilopiranosa (IIIb1)
A una disolución de 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiranosa (21,0 g, 33,12 mmoles) en tetrahidrofurano (210 mL) se añade trietilamina (5,5 mL, 39,46 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencilo (5,0 mL, 36,71 mmoles). El medio de reacción se agita una noche a reflujo. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo 4:1) para dar una mezcla de isómeros (18,5 g, 73%) en forma de cristales de color amarillo pálido. El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación (IIIb1):(IIIb2) de 2:1 con una relación α:β para (IIIb1) de 2:1 y para (IIIb2) una relación α:β de 2:1.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para los an�meros α: δ 8,21-7,29 (m, 20Ha+20Hb, H-aro), 7,23 (d, 2Hb, J 8,5 Hz, H-aroPMBb), 7,17 (d, 2Ha, J 8,5 Hz, H-aroPMBa), 6,98 (d, 1Ha, J 3,5 Hz, H-1a), 6,96 (d, 1Hb, J 3,5 Hz, H-1 b), 6,86 (d, 2Hb, J 8,5 Hz, H-aroPMBb), 6,75 (d, 2Ha, J 8,5 Hz, H-aroPMBa), 6,42 (t, 1Ha, J 10,0 Hz, H-3a), 6,33 (t, 1Hb, J 10,0 Hz, H-3b), 6,13 (t, 1Ha, J 10,0 Hz, H-4a), 5,84 (dd, 1 Ha, J 3,5 Hz, J 10,0 Hz, H-2a), 5,76-5,63 (m, 3Ha+5Hb, CH2PhOCH3a, CH2PhOCH3b, H-5a, H-2b, H-4b, H-5b), 3,79 (s, 3Hb, OCH3b), 3,75 (s, 3Ha, OCH3a).
RMN 13H (100 MHz, CDCl3) para los an�meros α: δ 165,8, 165,2, 164,5, 164,3, 164,2, 162,1 (C=O, C=N), 134,4124,7 (C-aro), 114,5 (C-aroPMBa), 114,3 (C-aroPMBb), 90,0 (C-1a), 89,7 (C-1b), 71,1 (C-4a), 70,4, 70,2, (C-2a, C3a), 69,9, 69,6, 69,5 (C-2b, C-3b, C-4b), 67,0 (C-5a), 66,0 (C-5b), 56,7 (CH2PhOCH3a), 55,3 (OCH3b), 55,2 (OCH3a), 52,1 (CH2PhOCH3b).
Masa calculada para C42H34N4O10Na [M+Na]+ 777,2173, encontrada 777,2181.
1.4. 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[2-(4-(metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]-α/β-D-xilopiranosa (IVb2) y 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C[1-(4-(metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il]-α/β-D-xilopiranosa (IVb1))
A una disolución de la mezcla obtenida en la etapa 1.3 (13,4 g, 17,77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 mL) a 0�C se añade acetato de hidrazina (2,45 g, 26,60 mmoles) en pequeñas porciones durante 15 min. El medio de reacción se agita durante 1 h a 0�C, después 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo 7:3) para dar una mezcla de isómeros del producto esperado (8,0 g, 70%) en forma de cristales amarillos. El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación (IVb2):(IVb1) de 2:1 con una relación α:β para (IVb2) de 5:1 y para (IVb1) una relación α:β de 5:1.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para los an�meros α: δ 8,14-7,15 (m, 17Ha+17Hb, H-aro), 6,96 (d, 2Ha, J 9,0 Hz, HaroPMBa), 6,71 (d, 2Hb, J 9,0 Hz, H-aroPMBb), 6,36-6,26 (m, 1Ha+1Hb, H-3a, H-3b), 6,02 (t, 1Ha, J 10,0 Hz, H-4a), 5,88 (d, 1Ha, J 3,5 Hz, H-1a), 5,86 (d, 1 Hb, J 3,5 Hz, H-1b), 5,85-5,74 (m, 1Ha+3Hb, H-5a, H-5b, CH2PhOCH3b), 9 10
5,63 (s, 2Ha, CH2PhOCH3a), 5,51-5,42 (m, 1Ha+1Hb, H-4b, H-2a), 5,31 (dd, 1Hb, J 3,5 Hz, J 10,0 Hz, H-2b), 3,82 (s, 3Hb, OCH3b), 3,75 (s, 3Ha, OCH3a).
RMN 13H (100 MHz, CDCl3) para los an�meros α: δ 165,8, 165,5, 164,7, 162,9, 150,5 (C=O, C=N), 133,7-124,8 (Caro), 114,5 (C-aroPMBb), 114,2 (C-aroPMBa), 90,9 (C-1a), 90,8 (C-1b), 72,1 (C-2a), 71,8 (C-2b o C-3b o C-4b), 71,2 (C-4a), 70,2 (C-2b o C-3b o C-4b), 70,0 (C-3a), 69,3 (C-2b o C-3b o C-4b), 64,1 (C-5a), 63,4 (C-5b), 56,7 (CH2PhOCH3a), 55,4 (OCH3b), 55,2 (OCH3a), 52,0 Masa calculada para C35H31N4O9 [M+H]+ 651,2091, encontrada 651,2111.
1.5. tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[2-(4-(metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]-α-D-xilopiranosilo (Vb2) y tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il]-α-D-xilopiranosilo (Vb1)
A una disolución de la mezcla obtenida en la etapa 1.4 (6,0 g, 9,23 mmoles) en diclorometano (170 mL) a temperatura ambiente, se añade 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (278 μL, 1,86 mmoles) y después tricloroacetonitrilo (14,6 ml, 184 mmoles). El medio de reacción se agita 1 h a temperatura ambiente. Se añade una disolución de ácido acético (105 μL, 1,83 mmoles) en agua (50 mL). Las fases se separan, la fase orgánica se lava con agua (50 mL), y después se seca sobre sulfato sádico. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (sílice previamente neutralizada por lavados con una disolución de trietilamina, al 5% en acetato de etilo (ciclohexano-acetato de etilo 7:3), para dar una mezcla de isómeros del producto esperado (4,7 g, 65%) en forma de cristales amarillos. El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación (Vb2):(Vb1) de 3:1.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1H-b, NHb), 8,69 (s, 1Ha, NHa), 8,20-7,29 (m, 15Ha+17Hb, H-aro), 7,18 (d, 2Ha, J 8,5 Hz, H-aroPMBa), 6,99 (d, 2Hb, J 8,5 Hz, H-aroPMBb), 6,94 (m, 1Ha+1Hb, H-1 a, H-1 b), 6,74 (d, 2Ha, J 8,5 Hz, H-aroPMBa), 6,36 (t, 1Ha, J 10,0 Hz, H-3a), 6,29 (t, 1Hb, J 10,0 Hz, H-3b), 6,10 (t, 1Ha, J 10,0 Hz, H-4a), 5,80-5,69 (m, 2Ha+3Hb, H-2a, CH2PhOCH3b, H-5a, H-5b), 5,64 (s, 2Ha, CH2PhOCH3a), 5,62-5,55 (m, 2Hb, H-4b, H2b), 3,84 (s, 3Hb, -OCH3b), 3,75 (s, 3Ha, OCH3a).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 165,6, 165,4, 164,4, 162,0, 160,5, 159,9 (C=O, C=N), 134,0-124,8 (C-aro), 114,6 (CaroPMBb), 114,3 (C-aroPMBa), 93,1 (C-1a), 92,8 (C-1b), 70,9 (C-2b ou C-3b ou C-4b), 70,7 (C-4a), 70,5 (C-2a), 70,0 (C-2b ou C-3b ou C-4b), 69,8 (C-3a), 69,3 (C-2b ou C-3b ou C-4b), 66,9 (C-5a), 66,0 (C-5b), 56,5 (CH2PhOCH3a), 55,3 (OCH3b), 55,1 (OCH3a), 51,8 (CH2PhOCH3b).
1.6. 3-O-pivaloil-N-etoxicarbonilnormorfin-6-il 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]-β-Dxilopiran�sido
A una disolución de la mezcla obtenida en la etapa 1.5 (3,6 g, 4,54 mmoles) y de 3-O-pivaloil-Netoxicarbonilnormorfina (1,0 g, 2,34 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0�C bajo argón, se añade trifluorometanosulfonilo de trimetilsilano (1,7 mL, 9,38 mmoles). El medio de reacción se agita durante 30 min a 0�C, después 30 min a temperatura ambiente. Se añade N-diisopropiletilamina (1 mL), la mezcla se agita 15 min y después se concentra a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo 3:2) para dar el compuesto esperado (1,7 g, 69%) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión 185-188�C.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,97-7,28 (m, 15H, H-aro), 7,17 (m, 2H, H-aroPMB), 6,72 (m, 3H, H-aroPMB, H-1), 6,54 (d, 1H, J 8,5 Hz, H-2), 6,13 (t, 1H, J 10,0 Hz, H-4'), 5,90 (t, 1H, J 10,0 Hz, H-3'), 5,72 (m, 1 H, H-8), 5,67 (m, 1 H, H-2'), 5,61 (d, 2H, J 5,0 Hz, CH2PhOCH3), 5,43 (d, 1H, J 7,0 Hz, H-1'), 5,32 (d, 1H, J 10,0 Hz, H-5'), 5,25 (m, 1H, H7), 5,00-4,80 (m, 2H, H-9, H-5), 4,40 (m, 1 H, H-6), 4,20 (m, 2H, OCH2CH3), 4,00 (m, 1H, H-16a), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,00 (m, 1H, H-16b), 2,84-2,74 (m, 2H, H-10), 2,48 (m, 1H, H-14), 1,89 (m, 2H, H-15), 1,30 (m, 12H, C(CH3)3, OCH2CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 176,4, 165,7, 165,1, 164,5, 159,9 (C=O, C=N), 155,0, 150,5, 133,1, (C-aro), 130,7 (C8), 129,8, 129,7, 129,6, 128,3, 128,2, 128,1, (C-aro), 127,4 (C-7), 122,2 (C-1), 119,3 (C-2), 114,3 (C-aroPMB), 99,4 (C-1'), 89,9 (C-5), 72,9 (C-3', C-6), 72,5 (C-2'), 71,5 (C-4'), 68,7 (C-5'), 61,6 (OCH2CH3), 56,6 (CH2PhOCH3), 55,2 (OCH3), 50,2 (C-9), 44,3 (C-13), 39,8 (C-14), 37,2 (C-16), 35,3 (C-15), 35,0 (C(CH3)3), 30,2 (C-1 0), 29,8 (C(CH3)3), 14,7 (OCH2CH3).
Masa calculada para C59H57N5O14Na [M+Na]+ 1082,3800, encontrada 1082,3802.
1.7. 3-O-pivaloil-N-etoxicarbonilnormorfin-6-il 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-(tetrazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido
Una disolución del compuesto obtenido en la etapa 1.6 (1,6 g, 1,51 mmoles) en ácido trifluoroac�tico (4,5 mL, 60,6 mmoles) se lleva a reflujo durante 15 min. El medio de reacción se concentra a sequedad, el residuo se recoge en tolueno (2 x 10 mL) y se vuelve a concentrar. El residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexanoacetato de etilo 1:2) para dar el compuesto esperado (850 g, 60%) en forma de cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión 169-171�C.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,98-7,24 (m, 15H, H-aro), 6,76 (d, 1 H, J 8,0 Hz, H-1), 6,58 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-2), 6,01 (t, 1H, J 10,0 Hz, H-3'), 5,98-5,95 (m, 1H, H-8), 5,72 (m, 1H, H-4'), 5,62 (m, 1H, H-2'), 5,41 (d, 1H, J 10,0 Hz, H5'), 5,34-5,26 (m, 2H, H-1' et H-7), 5,02-4,96 (m, 1H, H-9), 4,85 (m, 1H, H-5), 4,38-4,31 (m, 1H, H-6), 4,22-4,13 (m, 2H, OCH2CH3). 4,07-3,98 (m, 1H, H-16a), 3,10-2,83 (m, 2H, H-16b, H-10a), 2,82-2,72 (m, 1H, H-10b), 2,47 (m, 1H, H-14), 1,93-1,85 (m, 2H, H-15), 1,47 (s, 9H, C(CH3)3), 1,33-1,25 (m, 3H, OCH2CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 165,6, 165,1, 165,0 (C=O, C=N), 133,5, 132,4, 130,0, 129,8, 128,5, 128,4, 128,3 (Caro, C-8, C-7), 122,5 (C-1), 119,9 (C-2), 90,9 (C-1'), 77,0 (C-6), 72,0 (C-2' o C-3'), 71,9 (C-2' o C-3'), 70,7 (C-4'), 68,3 (C-5'), 61,8 (OCH2CH3), 49,7 (C-9), 44,5 (C-13), 40,0 (C-14), 37,1 (C-16), 35,5 (C-15), 29,7 (C-10), 27,2 (C(CH3)3), 14,7 (OCH2CH3).
Masa calculada para C51H49N5O13Na [M+Na]+ 962,3225, encontrada 962,3211.
1.8. Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido (compuesto n�2)
A una suspensión de hidruro de litio y de aluminio (300 mg, 7,91 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL), se añade una disolución del compuesto obtenido en la etapa 1.7 (500 mg, 0,532 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL). El medio de reacción se agita durante 1 h a reflujo. Se añade acetato de etilo para destruir el exceso de hidruro de litio y de aluminio y el medio se lleva a pH 1 por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1 N. El medio de reacción se concentra a sequedad. El residuo se purifica una primera vez sobre columna de cromatograf�a en fase inversa (H2O pura, después (H2O + ácido trifluoroac�tico al 0,1%)-acetonitrilo 80:20) para eliminar las sales. Una segunda purificación por cromatograf�a preparativa en fase inversa (gradiente (H2O + ácido trifluoroac�tico al 0,1%)acetonitrilo de 95:5 a 20:80) permite obtener el compuesto esperado en forma de cristales blancos (42 mg, 16%).
Punto de fusión 204-207�C.
RMN 1H (400 MHz, D2O): δ 6,74 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-1), 6,65 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-2), 5,73 (m, 1H, H-8), 5,30 (m, 1H, H-7), 5,23 (d, 1H, J 5,5 Hz, H-5), 4,94-4,88 (m, 2H, H-1', H-5'), 4,48 (m, 1H, H-6), 4,15 (m, 1H, H-9), 3,80 (t, 1 H, J 9,5 Hz, H-4'), 3,69 (t, 1H, J 9,5 Hz, H-3'), 3,54 (m, 1H, H-2'), 3,37 (m, 1H, H-16a), 3,24 (m, 1H, H-10a), 3,10 (m, 1 H, H-16b), 2,95 (s, 3H, NCH3), 2,95-2,83 (m, 2H, H-10b, H-14), 2,32-2,02 (m, 2H, H-15).
RMN 13C (100 MHz, D2O): δ 145,5 (C=N), 137,8, 134,0 (C-ipso), 131,1 (C-8), 129,0 (C-ipso), 126,0 (C-7), 123,3 (Cipso), 120,4 (C-2), 117,7 (C-1), 102,3 (C-1'), 88,1 (C-5), 75,0 (C-3'), 73,3 (C-6), 73,0 (C-2'), 72,4 (C-4'), 69,3 (C-5'), 60,5 (C-9), 47,1 (C-16), 41,5 (C-13), 40,9 (NCH3), 38,4 (C-14), 32,4 (C-15), 20,8 (C-10).
Masa calculada para C23H28N5O7 [M+H]+ 486,1989, encontrada 486,1982.
Ejemplo 2: Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido (compuesto n� 5)
2.1. 3-O-acetilmorfin-6-il 2,3,4-tri-O-acetil-5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido
Una disolución de trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido (134 mg, 0,28 mmoles), obtenido en la etapa 1.8 del ejemplo 1, en anh�drido acético (3 mL) se mantiene a reflujo durante una noche. El medio de reacción se concentra a sequedad, el residuo se recoge en tolueno (2 x 10 mL) y se vuelve a concentrar. El producto se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (cloroformo-metanol de 98:2 a 95:5) para dar el compuesto esperado (102 g, 55%) en forma de cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión 180-186�C.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,77 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-1), 6,59 (d, 1 H, J 8,0 Hz, H-2), 5,71 (m, 1H, H-8), 5,37 (m, 2H, H-4' et H-3'), 5,27 (m, 1H, H-7), 5,18 (m, 1H, H-2'), 4,99 (d, 1 H, J 7,5 Hz, H-1'), 4,95 (d, 1 H, J 5,5 Hz, H-5), 4,87 (m, 1 H, H-5'), 4,31 (m, 1 H, H-6), 3,71 (m, 1H, H-9), 3,07 (m, 1H, H-10a), 2,97-2,89 (m, 2H, H-16a, H-14), 2,62-2,52 (m, 8H, H-10b, CH3oxadiazol, NCH3, H-16b), 2,33 (s, CH3CO), 2,28 (m, 1H, H-15a), 2,14 (s, 3H, CH3CO), 2,04 (s, 3H, CH3CO), 1,98 (m, 1H, H-15b), 1,93 (s, 3H, CH3CO).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3): δ 175,9, 170,0, 169,4, 169,3, 165,3, 161,2 (C=O, C=N), 150,3, 132,0 (C-ipso), 130,9 (C8), 130,6, 130,4 (C-ipso), 127,5 (C-7), 122,6 (C-1), 119,5 (C-2), 100,0 (C-1'), 89,1 (C-5), 73,6 (C-6), 71,8 (C-3' ou C4'), 71,0 (C-2'), 69,6 (C-3' ou C-4'), 67,9 (C-5'), 58,5 (C-9), 46,0 (C-16), 42,7 (C-13), 41,7 (NCH3), 38,9 (C-14), 33,8 (C-15), 21,5 (C-10), 20,7, 20,6, 20,4 (CH3CO), 11,0 (CH3oxadiazol).
Masa calculada para C33H38N3O12 [M+H]+ 668,2455, encontrada 668,2560.
2.2. Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido (compuesto n� 5)
A una disolución de 3-O-acetilmorfin-6-il 2,3,4-tri-O-acetil-5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido preparado anteriormente (100 mg, 0,15 mmoles) en metanol (2 mL), a temperatura ambiente, se añade metilato sádico (32 mg, 0,59 mmoles). El medio de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, después se
neutraliza por adición de resina comercializada bajo la denominación de Amberlyte H+� (Rohm and Haas). La disolución se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatograf�a preparativa en fase inversa (gradiente (H2O + ácido trifluoroac�tico al 0,1%)-acetonitrilo de 95:5 a 20:80) para dar el producto esperado (34 mg, 46%) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión 215-218�C.
RMN 1H (300 MHz, D2O): δ 6,83 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-1), 6,74 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-2), 5,84 (m, 1H, H-8), 5,46 (m, 1H, H-7), 5,32 (d, 1H, J 6,5 Hz, H-5), 5,00 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-1'), 4,90 (m, 1H, H-5'), 4,59 (m, 1 H, H-6), 4,26 (m, 1H, H9), 3,92 (t, 1 H, J 9,5 Hz, H-4'), 3,74 (t, 1H, J 9,5 Hz, H-3'), 3,59 (m, 1H, H-2'), 3,45-3,38 (m, 1H, H-16a), 3,29 (d, 1H, H-10a), 3,17 (m, 1H, H-16b), 3,03-2,92 (m, 5H, NCH3, H-10b, H-14), 2,63 (s, 3H, CH3oxadiazol), 2,40-2,11 (m, 2H, H-15).
RMN 13C (75 MHz, D2O): δ 131,2 (C-8), 126,3 (C-7), 120,6 (C-2), 118,2 (C-1), 102,5 (C-1'), 88,2 (C-5), 75,0 (C-3'), 73,5 (C-6), 73,0 (C-2' ou C-4'), 71,4 (C-2' ou C-4'), 69,3 (C-5'), 60,7 (C-9), 47,4 (C-6), 41,1 (NCH3), 38,7 (C-14), 32,6 (C-15), 21,1 (C-10), 10.2 (CH3oxadiazol).
Masa calculada para C25H30N3O8 [M+H]+ 500,2033, encontrada 500,2021.
Ejemplo 3: Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-β-Dxilopiran�sido (compuesto n� 6)
3.1. 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-α/β-D-xilopiranosa
A una disolución de 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiranosa (10,0 g, 15,77 mmoles), obtenida en la etapa 1.2 del ejemplo 1, en tolueno (119 mL) se añade trietilamina (4,3 mL, 30,85 mmoles) y cloruro de 2,2,2trifluoro-N-(4-metoxibencil)acetimido�lo (7,9 g, 31,47 mmoles). El medio de reacción se agita una noche a reflujo. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexanoacetato de etilo 1:1) para dar el producto esperado (7,3 g, 56%) en forma de cristales de color amarillo pálido. El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación α:β de 5:2.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,28-7,29 (m, 22Hα+22Hβ, H-aro), 7,00 (d, 2Hα, J 8,5 Hz, H-aroPMPα), 6,94 (d, 2Hβ, J 8,5 Hz, H-aroPMPβ), 6,84 (d, 1Hα, J 3,5 Hz, H-1α), 6,54 (t, 1Hβ, J 8,5 Hz, H-4β), 6,45 (m, 2Hα, H-3α, H-4α), 6,38 (d, 1Hβ, J 7.0 Hz, H-1β), 6,18 (t, 1Hβ, J 8,5 Hz, H-3β), 5,94 (dd, 1Hβ, J 7,0 Hz, J 8,5 Hz, H-2β), 5,76-5,69 (m, 2Hα, H2α, H-5α), 5,61 (d, 1Hβ, J 8,5 Hz, H-5β), 5,13 (m, 1Hβ, CH2CF3β), 4,99 (m, 1Hα, CH2CF3α), 4,65-4,51 (m, 1Hα+1Hβ, CH2CF3α, CH2CF3β), 3,84 (s, 3Hα, OCH3α), 3,83 (s, 3Hβ, OCH3β).
RMN 13C: (100 MHz, CDCl3) δ 166,0, 165,4, 165,2, 164,7 (C=O), 161,5, 156,8, 149,5 (C=N, C-ipsoPMP), 134,4128,2 (C-aro), 117,5 (C-ipsoPMP), 114,6 (C-aroPMPα), 114,5 (C-aroPMPβ), 93,2 (C-1β), 90,1 (C-1α), 71,9 (C-2β ou C-3β o C-4β), 70,3 (C-2α o C-2α o C-4α), 70,2 (C-2α o C-2α o C-4α), 70,0 (C-2β o C-3β o C-4β), 69,2 (C-2a o C-2α o C-4α), 69,1 (C-2β o C-3β ou C-4β), 66,1 (C-5α, C-5β), 55,4 (OCH3α, OCH3β), 45,4 (CH2CF3β), 45,0 (CH2CF3α).
Masa calculada para C44H35F3N3O10 [M+H]+ 822,2275, encontrada 822,2291.
3.2. 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-α/β-D-xilopiranosa
A una disolución del compuesto preparado en la etapa 3.1 (7,2 g, 8,77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mL), a 0�C, se añade acetato de hidrazina (1,2 g, 13,0 mmoles) en pequeñas porciones durante 15 min. El medio de reacción se agita durante 1 h a 0�C, después 2,5 h a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL). Las fases se separan. Se vuelve a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mL). Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sádico. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo 2:3) para dar el producto esperado (3,1 g, 49%) en forma de cristales blancos. El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación α:β de 9:1.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el an�mero α δ 7,99-7,26 (m, 17H, H-aro), 6,76 (d, 2H, J 9,0 Hz, H-aroPMP), 6,24 (t, 1H, J 10,0 Hz, H-3), 6,14 (t, 1H, J 10,0 Hz, H-4), 5,80 (d, 1 H, J 10,0 Hz, H-5), 5,45 (d, 1H, J 3,0 Hz, H-1), 5,31 (m, 1 H, CH2CF3), 5,07 (dd, 1 H, J 3,0 Hz, J 10,0 Hz, H-2), 4,92 (m, 1H, CH2CF3), 3,72 (s, 3H, OCH3).
RMN 13H (100 MHz, CDCl3) para el an�mero α: δ 165,8, 165,5, 165,1 (C=O) 161,3, 156,5, 151,3 (C=N, C-ipsoPMP), 133,2-128,2 (C-aro), 122,9 (C-ipso) 117,6 (C-ipsoPMP), 114,4 (C-aroPMP), 90,2 (C-1), 72,1 (C-2), 70,8 (C-3), 69,6 (C-4), 62,1 (C-5), 55,2 (OCH3), 45,3 (m, CH2CF3).
Masa calculada para C37H31F3N3O9 [M+H]+ 718,2012, encontrada 718,2034.
3.3. Tricloroacetimidato de 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-α/β-Dxilopiranosilo
A una disolución del producto preparado en la etapa 3.2 (2,8 g, 3,91 mmoles) en diclorometano (65 mL) a temperatura ambiente, se añade 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (115 μL, 0,770 mmoles) y después
tricloroacetonitrilo (7,8 ml, 77,8 mmoles). El medio de reacción se agita 1 h a temperatura ambiente. Se añade una disolución de ácido acético (45 μL, 0,786 mmoles) en agua (25 mL). Las fases se separan, la fase orgánica se lava con agua (25 mL), y después se seca sobre sulfato sádico. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (sílice previamente neutralizada por lavados con una disolución de trietilamina, al 5% en acetato de etilo) (ciclohexano-acetato de etilo 7:3), para dar el producto esperado (2,1 g, 63%) en forma de cristales blancos. El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación α:β de 5:4.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,78 (s, 1Hβ, NHβ), 8,77 (s, 1Hα, NHα), 8,00-7,31 (m, 17Hα+17Hβ, H-aro), 7,00 (m, 2Hα+2Hβ, H-aroPMPα, H-aroPMPβ), 6,78 (d, 1Hα, J 3,5 Hz, H-1α), 6,51 (t, 1Hα, J 10,0 Hz, H-4α), 6,44-6,34 (m, 1Hα+1Hβ, H-3α, H-4β), 6,21 (d, 1Hβ, J 8,0 Hz, H-1β), 6,13 (t, 1Hβ, J 9,5 Hz, H-3β), 5,92 (dd, 1Hβ, J 8,0 Hz, J 9,5 Hz, H-2β), 5,69 (d, 1Hα, J 10,0 Hz, H-5α), 5,62 (dd, 1Hα, J 3,5 Hz, J 10,0 Hz, H-2α), 5,52 (d, 1Hβ, J 9,5 Hz, H-5β), 5,27 (m, 1Hβ, CH2CF3β), 5,00 (m, 1Hα, CH2CF3α), 4,58 (m, 1Hα+1Hβ, CH2CF3α, CH2CF3β), 3,87 (s, 3Hα+3Hβ, OCH3α, OCH3β).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 165,7, 165,4, 164,7, 164,4, (C=O) 161.4, 149.2 (C=N, C-ipsoPMP), 133,7-128,2 (Caro), 117,7 (C-ipsoPMP), 114.5 (C-aroPMP), 96,6 (C-1β), 93,5 (C-1α), 72,5, 70,5, 70,2, 70,0, 69,3, 68,9 (C-2α, C-3β, C-3α, C-3β, C-4α, C-4β), 66,2 (C-5α, C-5β), 55,4 (OCH3α, OCH3β), 45,1 (m, CH2CF3α, CH2CF3β).
3.4. 3-O-pivaloil-N-etoxicarbonilnormorfin-6-il 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4triazol-3-il]-β-D-xilopiran�sido
A una disolución del producto preparado en la etapa 3.3 (1,20 g, 1,40 mmoles) y de 3-O-pivaloil-Netoxicarbonilnormorfina (410 g, 0,96 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0�C bajo argón, se añade trifluorometanosulfonilo de trimetilsilano (696 mL, 3,84 mmoles). El medio de reacción se agita durante 30 min a 0�C, después 30 min a temperatura ambiente. Se añade N-diisopropiletilamina (0,5 mL), la mezcla se agita 15 min y después se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo 3:7) para dar el compuesto esperado (680 g, 63%) en forma de cristales anaranjados.
Punto de fusión 194�C.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,98-7,29 (m, 17H, H-aro), 7,03 (d, 2H, J 9,0 Hz, H-aroPMP), 6,71 (d, 1 H, J 8,0 Hz, H1), 6,54 (d, 1 H, J 8,0 Hz, H-2), 6,00 (m, 2H, H-3', H-4'), 5,73 (m, 1H, H-8), 5.66 (m, 1H, H-2'), 5,41 (m, 2H, H-1', H5'), 5,30 (m, 1H, H-7), 4,98 (m, 2H, H-9, CH2CF3), 4,86-4,76 (m, 2H, H-5, CH2CF3), 4,30 (m, 1H, H-6), 4,17 (m, 2H, OCH2CH3), 4,01 (m, 1H, H-16a), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,07-2,84 (m, 2H, H-16b, H-10a), 2,75 (m, 1H, H-10b), 2,47 (m, 1H, H-14), 1,88 (m, 2H, H-15), 1,27 (m, 12H, C(CH3)3, OCH2CH3).
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 165,6, 165,1, 165,0, (C=O) 161,4, 156,9, 149,6 (C=N, C-ipsoPMP), 133,4 (C-aro), 130,7 (C-8), 129,9-127,8 (C-aro, C-7), 122,5 (C-1), 118,0 (C-ipsoPMP), 119,4 (C-2), 114,6 (C-aroPMP), 100,6 (C-1'), 90,2 (C-5), 74,0 (C-6), 72,3 (C-2' ou C-3' ou C-4'), 71,8 (C-2' ou C-3' ou C-4'), 70,3 (C-2', C-3' ou C-4'), 69,9 (C-5'), 61,7 (OCH2CH3), 55,4 (OCH3), 48,1 (C-9), 44,5 (CH2CF3 o C-13), 39,8 (C-14), 37,2 (C-16), 35,3 (C-15), 35,0 (C(CH3)3), 30,0 (C-10), 27,1 (C(CH3)3), 14,7 (OCH2CH3).
Masa calculada para C61H58F3N4O14 [M+H]+ 1127,3902, encontrada 1127,3889.
3.5. Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-β-D-xilopiran�sido (compuesto n� 6)
A una suspensión de hidruro de litio y de aluminio (311 mg, 8,19 mmoles) en tetrahidrofurano (13 mL), se añade una disolución del compuesto obtenido en la etapa 3.4 (622 mg, 0,55 mmoles) en tetrahidrofurano (13 mL). El medio de reacción se agita durante 1 h a reflujo. Se añade acetato de etilo para destruir el exceso de LiAlH4 y el medio se lleva a pH 1 por adición de una disolución de ácido clorhídrico 1 N. El medio de reacción se concentra a sequedad. El residuo se purifica por dos pasos sucesivos sobre columna de cromatograf�a en fase inversa (H2O pura, después (H2O + ácido trifluoroac�tico al 0,1%)-CH3CN 80:20) para eliminar las sales. Una última purificación por cromatograf�a preparativa en fase inversa (gradiente (H2O + ácido trifluoroac�tico al 0,1%)-acetonitrilo de 95:5 a 20:80) permite obtener el compuesto esperado en forma de cristales blancos (35 mg, 10%).
Punto de fusión 274-276�C.
RMN 1H (400 MHz, D2O): δ 7,51 (d, 2H, J 8,5 Hz, H-aroPMP), 7,15 (d, 2H, J 8,5 Hz, H-aroPMP), 6,72 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-1), 6,64 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-2), 5,67 (m, 1H, H-8), 5,29 (m, 1 H, H-7), 5,22 (d, 1 H, J 6,0 Hz, H-5), 5,09-4,90 (m, 3H, CH2CF3, H-1'), 4,82 (d, 1H, J 9,5 Hz, H-5'), 4,41 (m, 1 H, H-6), 4,18 (m, 1H, H-9), 4,12 (t, 1H, J 9,5 Hz, H-4'), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,71 (t, 1H, J 9,5 Hz, H-3'), 3,57 (dd, 1H, J 8,0 Hz, J 9,5 Hz, H-2'), 3,36 (m, 1H, H-16a) 3,26 (m, 1H, H-10a), 3,12-3,03 (m, 1H, H-16b), 2,96 (s, 3H, N-CH3), 2,93-2,84 (m, 2H, H-10b, H-14), 2,31-2,22 (m, 2H, H-15).
RMN 13C (100 MHz, D2O): δ 130,9 (C-aroPMP), 126,0 (C-7), 120,4 (C-2), 117,7 (C-1), 116,8 (C-ipsoPMP), 114,7 (CaroPMP), 102,6 (C-1'), 88,1 (C-5), 75,0 (C-3'), 73,6 (C-6), 72,8 (C-2'), 72,0 (C-4'), 67,9 (C-5'), 60,5 (C-9), 55,4 (OCH3), 47,2 (C-16), 46,6 (CH2CF3), 40,9 (NCH3), 38,4 (C-14), 32,4 (C-15), 20,8 (C-10).
Masa calculada para C33H36F3N4O8 [M+H]+ 673,2485, encontrada 673,2482.
Ejemplo 4: Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido (compuesto n�1)
4.1 3-O-pivaloil-N-etoxicarbonilnormorfin-6-il 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido
Una disolución de 3-O-pivaloil-N-etoxicarbonilnormorfin-6-il 2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5il]-β-D-xilopiran�sido (1,6 g, 1,51 mmoles), obtenido en la etapa 1.6 del ejemplo 1, en ácido trifluoroac�tico (4,5 mL, 60,6 mmoles) se lleva a reflujo durante 45 min. El medio de reacción se concentra a sequedad, el residuo se recoge en tolueno (2 x 10 mL) y se concentra de nuevo. Una filtración sobre gel de sílice (acetato de etilo) permite eliminar las impurezas apolares. El residuo (1,3 g) se utiliza en la etapa de reducción sin purificación suplementaria.
4.2 Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido (compuesto n�1)
Se sintetiza trifluoroacetato de morfin-6-ilo 5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido a partir de 3-O-pivaloil-Netoxicarbonilnormorfin-6-ilo2,3,4-tri-O-benzoil-5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido obtenido anteriormente (1,30 g, 1,38 mmoles) de acuerdo con el mismo procedimiento que el descrito en la etapa 1.8 del ejemplo 1.
Se obtiene la mezcla de an�meros esperada en forma de cristales amarillos pálidos (215 mg, 32%). El espectro de RMN de protón en D2O muestra una relación α:β de 1:1.
RMN 1H (400 MHz, D2O): δ 6,83-6,79 (m, 1Hα+1Hβ, H-1α, H-1β), 6,70 (m, 1Hα+1Hβ, H-2α, H-2β), 5,91 (m, 1Hα, H8α), 5,82 (m, 1Hβ, H-8β), 5,60 (d, 1Hα, J 10.0Hz, H-5'α), 5,48 (m, 1Hα, H-7α), 5,39 (m, 1Hβ, H-7β), 5,31 (d, 1Hα, J 4,0 Hz, H-1'α), 5,28 (d, 1Hβ, J6,0 Hz, H-5β), 5,13 (d, 1Hα, J 6,0 Hz, H-5α), 5,01-4,96 (m, 2Hβ, H-5'β, H-1'β), 4,55 (m, 1Hβ, H-6β), 4,43 (m, 1Hα, H-6α), 4,26-4,17 (m, 1Hα+1Hβ, H-9α, H-9β), 3,99 (t, 1Hα, J 9,5 Hz, H-3'α), 3,82 (dd, 1Hα, J 4,0 Hz, J 9,5 Hz, H-2'α), 3,78-3,74 (m, 1Hα+2Hβ, H-4'α, H-3'β, H-4'β), 3,59 (m, 1Hβ, H-2'β), 3,41-3,38 (m, 1Hα+1Hβ, H-16aα, H-16aβ), 3,33-3,27 (m, 1Hα+1Hβ, H-10aα, H-10aβ), 3,17-3,08 (m, 1Hα+1Hβ, H-16bα, H-16bβ), 3,00 (s, 3Hα+3Hβ, NCH3α, NCH3β), 3,00-2,88 (m, 2Hα+2Hβ, H-10bα, H-10bβ, H-14a, H-14β), 2,37-2,07 (m, 2Hα+2Hβ, H-15α, H-15β).
RMN 13C (100 MHz, D2O): δ 136,5 (C-ipso), 131,2 (C-8α), 130,4 (C-8β), 129,0 (C-ipso), 126,5 (C-7α), 126,1 (C-7β), 123,3 (C-ipso), 120,5 (C-2α, C-2β), 117,8 (C-1α, C-1β). 102,5 (C-1'β), 100,0 (C-1'α), 90,1 (C-5α), 88,2 (C-5β), 74,9, 74,7, 73,6, 72,9, 72,5, 72,4, 72,3, 71,1 (C-2'α, C-2'β, C-3'α, C-3'β, C-4'α, C-4'β, C-6α, C-6β), 68,9 (C-5'β), 65,6 (C5'α), 60,5 (C-9α, C-9β), 47,2 (C-16α, C-16β), 41,5 (C-13α, C-13β), 40,9 (NCH3α, NCH3β), 38,7 (C-14α), 38,4 (C-14β), 32,4 (C-15α, C-15β), 20,9 (C-10α, C-10β).
Masa calculada para C23H28N5O7 [M+H]+ 486,1989, encontrada 486,1979.
Ejemplo 5: Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α-D-xilopiran�sido (compuesto n� 4)
5.1 Trifluoroacetato de 3-O-acetil-morfin-6-il 2,3,4-tri-O-acetil-5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α-D-xilopiran�sido y trifluoroacetato de 3-O-acetil-morfin-6-il 2,3,4-tri-O-acetil-5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido
Una disolución de trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido (300 mg, 0,62 mmoles), obtenido en la etapa 4.2 del ejemplo 4, en anh�drido acético (7 mL) se mantiene a reflujo durante una noche. El medio de reacción se concentra a sequedad, el residuo se recoge en tolueno (2 x 10 mL) y se concentra de nuevo. El producto se purifica sobre columna de sílice (CHCl3-CH3OH de 98:2 a 95:5) para dar dos fracciones:
! una que contiene el an�mero α puro (45 mg)
! otra que contiene una mezcla de los an�meros α y β (92 mg). El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación α:β de 2:3 estimada por RMN y por HPLC.
El rendimiento global de la reacción es de 33%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) para el an�mero α: δ 6,82 (d, 1H, J 8,0 Hz, H-1), 6,61 (d, 1 H, J 8,0 Hz, H-2), 5,74 (m, 1 H, H-8), 5,69 (t, 1 H, J 10,0 Hz, H-3'), 5,63 (d, 1 H, J 10,0 Hz, H-5'), 5,40 (d, 1 H, J 4,0 Hz, H-1'), 5,37-5,30 (m, 2H, H4', H-7), 5,01-4,96 (m, 2H, H-2', H-5), 4,14 (m, 1H, H-6), 3,60 (m, 1 H, H-9), 3,10 (m, 1H, H-10a), 2,80 (m, 1H, H16a), 2,70-2,50 (m, 9H, CH3oxadiazol, NCH3, H-10b, H-14, H-16b), 2,34 (s, 3H, CH3CO), 2,31-2,25 (m, 1H, H-15a), 2,08 (s, 3H, CH3CO), 2,05 (s, 3H, CH3CO), 2,00 (m, 1H, H-15b), 1,95 (s, 3H, CH3CO).
RMN 13H (100 MHz, CDCl3) para el an�mero α: δ 170,2,169,2,168,6, 164,9, 162,2 (C=O, C=N), 122,7 (C-1), 119,4 (C-2), 97,6 (C-1'), 91,4 (C-5), 76,7 (C-6), 70,6 (C-2'), 70,0 (C-4'), 69,2 (C-3'), 64,2 (C-5'), 59,2 (C-9), 46,4 (C-16), 42,5 (NCH3), 33,5 (C-15), 21,3 (C-10), 20,7, 20,6, 20,5 (CH3CO), 11,0 (CH3-oxadiazol).
Masa calculada para C33H38N3O12 [M+H]+ 668,2455, encontrada 668,2560.
5.2 Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α-D-xilopiran�sido (compuesto n� 4)
A una disolución de trifluoroacetato de 3-O-acetil-morfin-6-il 2,3,4-tri-O-acetil-5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α-Dxilopiran�sido (45 mg, 0,07 mmoles) en metanol (0,5 mL), a temperatura ambiente, se añade metilato sádico (14 mg, 0,26 mmoles). El medio de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, después se neutraliza por adición de resina Amberlyte H+� (Rohm and Haas). La disolución se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α-D-xilopiran�sido (31 mg, 92%) en forma de cristales de color amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) para el an�mero α:δ 8,54 (s, 1 H, PhOH), 6,57 (d, 1 H, J 8,0 Hz, H-1), 6,46 (d, 1 H, J 8,0 Hz, H-2), 5,86 (m, 1H, H-8), 5,49 (d, 1H, J 10,0 Hz, H-5'), 5,39 (m, 1H, H-7), 5,13 (d, 1H, J 4,0 Hz, H-1'), 4,95 (d, 1 H, J 6,0 Hz, H-5), 4,24 (m, 1 H, H-6), 3,84 (t, 1 H, J 9,5 Hz, H-3'), 3,75 (dd, 1 H, J 9,5 Hz, J 10,0 Hz, H-4'), 3,60-3,55 (m, 2H, H-9, H-2'), 3,08 (m, 1H, H-10a), 2,76-2,70 (m, 2H, H-14, H-16a), 2,59 (s, 3H, NCH3), 2,56 (s, 3H, CH3oxadiazol), 2,55-2,45 (m, 2H, H-10b, H-16b), 2,12 (m, 1H, H-15a), 1,84 (m, 1H, H-15b).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) para el an�mero α:δ 166,4, 166,3 (C=N), 147,6, 140,0 (C-ipso), 131,6 (C-8), 130,9 (Cipso), 129,1 (C-7), 125,5 (C-ipso), 120,6 (C-2), 118,2 (C-1), 102,1 (C-1'), 92,1 (C-5), 78,0 (C-6), 74,7 (C-3'), 73,4 (C2'), 73,3 (C-4'), 67,6 (C-5'), 60,9 (C-9), 47,7 (C-13), 44,6 (C-16), 42,5 (NCH3), 40,7 (C-14), 35,4 (C-10), 22,3 (C-15), 10,8 (CH3oxadiazol).
Masa calculada para C25H30N3O8 [M+H]+ 500,2033, encontrada: 500,2029 (α).
Ejemplo 6: Trifluoroacetato de morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido (compuesto n�3)
Se utiliza el mismo protocolo que el descrito en la etapa 5.2 del ejemplo 5 a partir de la mezcla 3-O-acetil-morfin-6-il 2,3,4-tri-O-acetil-5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α/β-D-xilopiran�sido (α:β 2:3) (92 mg, 0,14 mmol) obtenido en la etapa 5.1 del ejemplo 5. La mezcla de an�meros esperada se obtiene en forma de cristales de color amarillo pálido (62 mg, 90%). El espectro de RMN de protón en CDCl3 muestra una relación α:β de 2:3 estimada por RMN y por HPLC.
Masa calculada para C25H30N3O8 [M+H]+ 500,2033, encontrada: 500,2585 (α:β 2:3).
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla:
- !
- en la columna "an�mero", "α" y "β" representan respectivamente los an�meros α y β puros y "α/β"
- representa una mezcla de éstos, siendo la relación entre paréntesis la relación (α:β);
- !
- en la columna "masa" figura el resultado de masa del compuesto obtenido de acuerdo con el método de
- ionizaci�n química;
- !
- en la columna "punto de fusión" se indica el valor del punto de fusión del compuesto en grados Celsius;
- !
- en la columna "αD" se indica en grados el poder rotatorio del compuesto; entre paréntesis se indica el
- disolvente y la concentración correspondiente a la medida; y
- !
- en la columna "sal", "CF3COO-" representa un compuesto en forma de trifluoroacetato.
- Tabla 1
- N�
- R1 An�mero Masa PF(�C) Punto de fusión αD Sal
- 1
- tetrazol α/β (1/1) 486,1979 - - CF3COOH
- 2
- tetrazol β 486,1982 204 -207 -116 CH3OH) (c=0,5, CF3COOH
- 3
- 2-metil-1,3,4-oxadiazol α/β (2/3) 500,2585 - - CF3COOH
- 4
- 2-metilo-1,3,4-oxadiazol α 500,2029 - - CF3COOH
- 5
- 2-metilo-1,3,4-oxadiazol β 500,2021 215-218 - CF3COOH
- 6
- 5( 4-metoxifenil)4-(2,2,2trifluoroetil)1,2,4-triazol β 673,2482 274-276 -72 CH3OH) (c=0.5, CF3COOH
Actividad biológica
Los compuestos de acuerdo con la invención han sido objeto de ensayos farmacol�gicos que permiten determinar su efecto analgésico.
Se han realizado ensayos que consisten en medir la actividad in vivo de los compuestos de la invención sobre una respuesta refleja nociceptiva. En este enfoque, la latencia de la respuesta refleja nociceptiva del animal se mide como testigo del dolor.
Prueba de "Retirada de la Cola"
Modo de operación
Se ha determinado la actividad analgésica por la prueba de "Retirada de la Cola" en ratón macho Swiss (Iffa Credo). Esta prueba est� basada en el reflejo nociceptivo espontáneo de retirada de la cola del animal provocada por un estímulo térmico doloroso (fuente infrarroja). La prueba de la "Retirada de la Cola" (prueba de D'Amour y Smith, 1941, Pharmacol Exp Ther; 72: 74-79) consiste, tras la administración de un producto, en colocar la cola de un ratón en el punto focal de la fuente infrarroja de manera que se produce un estímulo térmico nociceptivo (temperatura de superficie de aproximadamente 55-60�C). El tiempo de reacción (TR) del ratón (latencia entre el momento en que se dispara el haz luminoso y el momento en que el ratón retira su cola) se ha medido por duplicado a tiempos diferentes que varían de 20 minutos a 120 minutos tras la administración del producto. La intensidad de calor se regula de manera que ese reflejo de retirada est� comprendido entre 0,5 y 3,5 segundos en animales testigos y representa arbitrariamente el criterio para una analgesia mínima (0 %). Se han realizado dos medidas de tiempo de reacción antes de la administración del producto para cada ratón y permiten establecer un tiempo de medida de base. Se ha elegido un tiempo máximo de 8 segundos como tiempo máximo de reacción de manera que no se induzca daño tisular por quemadura en los animales y representa arbitrariamente el criterio para una analgesia máxima (100 %). El tiempo de reacción se aumenta por los analgésicos con respecto a un animal testigo que no recibe tratamiento. Los productos se han administrado por vía subcutánea y oral a dosis comprendidas entre 1,25 y 30 mg/kg (expresadas como sal).
Resultados
Los resultados obtenidos para los compuestos de la invención se presentan en la tabla 2, en la que figuran los datos siguientes:
! el porcentaje de actividad analgésica máxima (índice de % MPE m�x.) obtenido para cada compuesto (a una dosis probada),
! la DE50 (expresada en mg/kg) correspondiente a la dosis eficaz para cada compuesto por la que se ha
obtenido una analgesia de 50%; esta se calcula a un tiempo dado tras la administración de los compuestos;
y
! la duración de la acción analgésica a una dosis dada.
El porcentaje de actividad analgésica (% MPE) se determina por la fórmula siguiente:
% MPE = (TRpost-administración - TRpre-administración)*100/(TRm�x - TR pre-administración)
Tabla 2
- N�
- Compuesto (R1 y tipo de an�mero implicado) %MPE m�x (dosis, mg/kg, sc) DE50 60 min. postadministraci�n, mg/kg Duración de la acción, minutos (dosis, mg/kg. sc)
- 1
- (tetrazol α /β) 50 (10) 10 >120 (10)
- 2
- (tetrazol β) 100 (1,25) < 1,25 >120 (1,25)
- 3
- (2-metil-1,3,4-oxadiazol α/β ) 100 (5) 3,2 >120 (5)
- 4
- (2-metil-1,3,4-oxadiazol α) 65 (10) 8 90 (10)
- 5
- (2-metil-1,3,4-oxadiazol β) 100 (1,25) < 1,25 >120 (1,25)
- 6
- (5(4-metoxifenil)-4-(2,2,2trifluoroetil)-1,2,4-triazol β) - - -
Los resultados indican que los compuestos de acuerdo con la invención tienen actividades analgésicas potentes (>50 %) para dosis comprendidas entre 1,25 mg/kg y 10 mg/kg si se administran por vía subcutánea (medida 60 minutos post-administración) y para dosis comprendidas entre al menos 2,5 y 30 mg/kg si se administran por vía oral (medida 60 minutos post-administración).
Esas actividades analgésicas son persistentes y de largas duraciones, superiores a 120 minutos tras su administración en dosis única.
Entre los compuestos más activos cuya actividad se ha evaluado por vía oral, el compuesto n� 5 como ejemplo presenta un porcentaje de actividad analgésica máxima (índice de % MPE m�x.) de 78 para la dosis de 10 mg/kg y una DE50 a 60 minutes inferior a 2,5 mg/kg.
Parece, pues, que los compuestos de acuerdo con la invención poseen una actividad analgésica.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para la preparación de medicamentos, en particular medicamentos destinados al tratamiento o a la prevención del dolor.
As�, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmac�uticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato.
Esos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, en particular en el tratamiento y la prevención del dolor agudo o crónico, principalmente periféricos o asociados a enfermedades inflamatorias tales como la artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularidad, enfermedad de Crohn y síndrome de colon irritable, dolores neurop�ticos, musculares, óseos, post-operatorios, migra�a, lumbalgias, dolores asociados a los c�nceres, a la diabetes o incluso al SIDA.
Los compuestos de acuerdo con la invención encuentran aún su uso en el tratamiento de las disfunciones sexuales, y en particular en el tratamiento de la eyaculación precoz en el hombre, para las que se ha mostrado la actividad de compuesto de tipo ant�lgico.
Seg�n otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmac�uticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, as� como al menos un excipiente farmac�uticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, típica, local, intratraqueal, intranasal, transd�rmica o rectal, intraocular, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalaci�n, las formas de administración típica, transd�rmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación típica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
- Compuesto según la invenci�n1
- 50,0 mg
- Manitol
- 223,75 mg
- Croscarmelosa sádica
- 6,0 mg
- Almid�n de maíz
- 15,0 mg
- Hidroxipropil-metilcelulosa
- 2,25 mg
- Estearato de magnesio
- 3,0 mg
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula general (I):en la que:5 R1 es un grupo heteroc�clico aromático de 5 eslabones eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C4), halógeno, hidroxilo, oxo, haloalquilo(C1-C4), haloalquiloxi(C1-C4), alquiloxi(C1-C4), aril-alquilo(C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxilo y alquiloxi(C1-C4),10 en forma de base o de sal de adición a un ácido as� como en el estado de hidrato o de solvato.
- 2. Compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto presenta una o varias de las características siguientes:o el grupo heteroc�clico aromático se elige entre los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol, y15 o cuando el grupo heteroc�clico aromático se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo.
- 3. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: 20 ! dicho grupo heteroc�clico aromático se elige entre los grupos tetrazol, triazol y oxadiazol, y! cuando dicho grupo heteroc�clico aromático se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, trifluoroetilo y p-metoxifenilo.
- 4. Compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se elige entre:25 o morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-α/ β-D-xilopiran�sido (1/1),
- o morfin-6-il 5-C-(tetrazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido
- o morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α/ β-D-xilopiran�sido (2/3)
- o morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-α-D-xilopiran�sido
o morfin-6-il 5-C-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)-β-D-xilopiran�sido y 30 o morfin-6-il 5-C-[5-(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-β-D-xilopiran�sido. -
- 5.
- Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmac�uticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
-
- 6.
- Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con
35 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmac�uticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, as� como al menos un excipiente farmac�uticamente aceptable. -
- 7.
- Utilizaci�n de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención del dolor.
-
- 8.
- Compuesto de fórmula general (III):
5 en la que:- o R1 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, y
- o PG2 representa un grupo benzo�lo.
- 9. Compuesto de fórmula general (III) de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 se elige entre losgrupos tetrazol, 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol, 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-1-(410 metoxibencil)-1H-tetrazol y 5(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil) 1,2,4-triazol.
- 10. Compuesto de fórmula general (IV):en la que:o R1 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, y 15 o PG2 representa un grupo benzo�lo.
-
- 11.
- Compuesto de fórmula general (IV) de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol, 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-1-(4-metoxibencil)1H-tetrazol y 5(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil) 1,2,4-triazol.
-
- 12.
- Compuesto de fórmula general (V):
en la que:- o R1 es tal como se ha definido en la reivindicación 1
- o PG2 representa un grupo benzo�lo, y
- o LG representa un grupo tricloroacetimidato.
25 13. Compuesto de fórmula general (V) de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol, 1,2,3,4-tetra-O-benzoil-5-C-1-(4-metoxibencil)1H-tetrazol y 5(4-metoxifenil)-4-(2,2,2-trifluoroetil) 1,2,4-triazol.
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