ES2440317T3

ES2440317T3 - Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A

Info

Publication number: ES2440317T3
Application number: ES10192555.0T
Authority: ES
Inventors: Robin Alec Fairhurst; Roger John Taylor; Brian Cox
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-04-21
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2014-01-28
Anticipated expiration: 2027-04-19
Also published as: RU2008145716A; KR20080110925A; NZ571429A; CL2007001131A1; EP2322525B1; IL194396A0; JP2009534338A; PL2013211T3; MX2008013431A; NO20084803L; AU2007241343A1; WO2007121920A2; BRPI0710573A2; JP5373599B2; PT2322525E; EP2013211A2; ATE549337T1; WO2007121920A3; RU2457209C2; PL2322525T3

Abstract

Compuesto de fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,**Fórmula** en el que: R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8; R2 es alquilo C1-C9 sustituido con OH; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, R3 es alquilaminocarbonilo C1-C5 o cicloalquilamino-carbonilo C3-C9 opcionalmente sustituido con amino, alquilaminoC1-C8, di(alquil C1-C8)amino o -NH-C(>=O)-NH-R3d, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene desde 1 hasta 4 átomos de nitrógeno de anillo y quecontiene opcionalmente desde 1 hasta 4 otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno yazufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con 0-3 R4; R3d son independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo deanillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico de 5 ó 6miembros opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo o un anilloheterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo queconsiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo también opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo,OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8opcionalmente sustituido con aminocarbonilo; R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido conarilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halógeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8,arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, O-arilo C6-C10opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, NR4aR4b, NHC(O)R4cNHS(O)2R4d,NHS(O)2R4c, NR4fC(O)NR4eR4h, NR4fC(O)NR4gR4h, NR4iC(O)OR4j, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8,di(alquil C1-C8)aminocarbonilo, COOR4k, C(O)R4l, NHC(O)R4q, NHC(>=NR4m)N(R4n)R4o y un grupo heterocíclico de 3 a12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno,oxígeno y azufre opcionalmente sustituido con COOR4p.

Description

Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A Esta invencion se refiere a compuestos organicos, a su preparacion y a su uso como productos farmaceuticos. Los documentos WO2001/060835 y WO2005/084653 dan a conocer derivados de purina y su uso como agonistas

de receptor de adenosina. Un aspecto de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;

en los que:

10 R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8;

R2 es alquilo C1-C9 sustituido con OH;

arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH,

R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 o cicloalquilamino-carbonilo C3-C8 opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino o -NH-C(=O)-NH-R3d, o

15 R3 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene desde 1 hasta 4 atomos de nitrogeno de anillo y que contiene opcionalmente desde 1 hasta 4 otros heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en oxigeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con 0-3 R4;

R3d son independientemente un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo heterociclico de 5 o 6 20 miembros opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo tambien opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8

25 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo;

R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, NR4aR4b, NHC(O)R4c, NHS(O)2R4d,

30 NHS(O)2R4e, NR4fC(O)NR4eR4h, NR4fC(O)NR4gR4h, NR4iC(O)OR4J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di(alquil C1-C8)aminocarbonilo, COOR4k, C(O)R4l, NHC(O)R4q, NHC(=NR4m)N(R4n)R4o y un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con COOR4p;

R4a, R4c, R4f, R4h y R4i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

35 R4b es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4d, R4e y R4J son, independientemente, alquilo C1-C8 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4g es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, o

R4g es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno, o

R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2 u O-arilo C6-C10, o

R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4l es alquilo C1-C8, arilo C6-C10, NHR6 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4m es H o CN;

R4n es H o alquilo C1-C8;

R4o es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquil(C1-C8)SO2R10 o -halogeno;

R4p es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10;

R4q es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, C(=NH)NH2 o SO2NH2, o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con 0-3 R5 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R5 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, CN, SO2R10 o halogeno, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di(alquil C1-C8)aminocarbonilo, COOR5k, C(O)R5I, un C(O)-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SOR10, C(O)NHR5m y un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R7;

R5a, R5b, R5c, R5f, R5h y R5i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

R5d, R5e, R5g, R5J y R5m son, independientemente, alquilo C1-C8 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR8;

R5k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R5l es alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR9;

R6 es COOR6a o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo

seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR6b;

R6a, R6b, R7, R8 y R9 se seleccionan de H, alquilo C1-C8 y alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10; y

R10 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, o NR4aR4b.

Segun la formula (I), R1 es preferiblemente NHCO2CH3.

Segun la formula (I), R2 se selecciona adecuadamente de alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, preferiblemente arilo C6-C10 es fenilo sustituido con un OH.

Segun la formula (I), R3 es adecuadamente un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros unido en N que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre. Este grupo heterociclico es preferiblemente una pirrolidina, o pirazol. El grupo heterociclico esta opcionalmente sustituido con NR4fC(O)NR4gR4h, NR4aR4b, NHC(O)R4q y NHC(=NR4m)N(R4n)R4o, en el que R4a es preferiblemente H o alquilo C1-C8 (por eJemplo metilo) y R4f y R4h son preferiblemente H. R4b se selecciona de H y grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5, R4b es preferiblemente H o un 4,5-dihidro-1H-imidazol.

Segun la formula (I), R4g es adecuadamente alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5. R4g es preferiblemente un metileno sustituido con una piridina en el que la piridina esta opcionalmente sustituida con un CN.

Segun la formula (I), R4g es tambien adecuadamente arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, Oalquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno, R4g es preferiblemente un fenilo que esta opcionalmente sustituido con un OH o un SO2NH2.

Segun la formula (I), R4g es tambien adecuadamente alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2 u O-arilo C6-C10. R4g es preferiblemente un grupo bencilo opcionalmente sustituido con un OH o un -C(=NH)NH2.

Segun la formula (I), R4g es tambien adecuadamente grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5; R4g es preferiblemente una piridina opcionalmente sustituida con CN o pirrolidina sustituida con un C(O)-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, -COOH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SO2R10. Preferiblemente el C(O)-arilo C6-C10 es C(O)-acido benzoico.

Segun la formula (I), R4m es CN.

Segun la formula (1) R4n es H o alquilo C1-C8. Preferiblemente, R4n es H.

Segun la formula (I), R4o es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquil(C1-C8)SO2R10 o -halogeno. R4o es preferiblemente un metileno sustituido con una piridina no sustituida o fenilo opcionalmente sustituido con SO2NH2.

Segun la formula (I), R4q es adecuadamente fenilo sustituido con OH, C(=NH)NH2 o SO2NH2.

Segun la formula (I), R4q es tambien adecuadamente grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5. Preferiblemente, R4q es un grupo heterociclico de 6 miembros (por eJemplo piridina) sustituido con un grupo heterociclico de 6 miembros (por eJemplo morfolina).

Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula Ia

en los que R1 es NHCO2-alquilo C1-C8; R4 es NR4fC(O)NR4gR4h, NR4aR4b, NHC(O)R4q y NHC(=NR4J)N(R4n)R4o;

5 R4a se selecciona de H y alquilo C1-C8; R4b se selecciona de H, alquilo C1-C8 y grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un

heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5; R4f y R4h son H;

10 R4g es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con CN, o

R4g es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH o SO2R10, o

R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH-C(=NH)NH2, o

15 R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5; R4m es CN; R4n es H o alquilo C1-C8; R4o es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que

20 contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10;

R4q es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, C(=NH)NH2 o SO2NH2, o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno,

25 oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre; R5 es C(O)-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SO2R10; R10 es NH2; R11 y R12 se seleccionan, independientemente, de H, OH, halogeno y O-alquilo C1-C8; y

R13 se selecciona de H u OH.

Definiciones

Los terminos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

quot;Opcionalmente sustituidoquot; significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o mas posiciones con uno cualquiera o cualquier combinacion de los radicales indicados a continuacion en el presente documento.

quot;Haloquot; o quot;halogenoquot;, tal como se usa en el presente documento, puede ser fluor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo es cloro.

quot;Alquilo C1-C8quot;, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo ramificado o de cadena lineal que tiene 1-8 atomos de carbono. Preferiblemente alquilo C1-C8 es alquilo C1-C4.

quot;Alcoxilo C1-C8quot;, tal como se usa en el presente documento, indica alcoxilo ramificado o de cadena lineal que tiene 18 atomos de carbono. Preferiblemente, alcoxilo C1-C8 es alcoxilo C1-C4.

quot;Cicloalquilo C3-C8quot;, tal como se usa en el presente documento, indica cicloalquilo que tiene 3-8 atomos de carbono de anillo, por eJemplo, un grupo monociclico, tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo

o ciclooctilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o mas, habitualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4; o un grupo biciclico, tal como bicicloheptilo o biciclooctilo.

quot;Alquilamino C1-C8quot; y quot;di(alquil C1-C8)aminoquot;, tal como se usan en el presente documento, indican amino sustituido respectivamente con uno o dos grupos alquilo C1-C8 tal como se definieron anteriormente en el presente documento, que pueden ser iguales o diferentes.

quot;Alquilcarbonilo C1-C8quot; y quot;alcoxicarbonilo C1-C8quot;, tal como se usan en el presente documento, indican alquilo C1-C8 o alcoxilo C1-C8, respectivamente, tal como se definieron anteriormente en el presente documento unidos por un atomo de carbono a un grupo carbonilo.

quot;Arilo C6-C10quot;, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo aromatico carbociclico monovalente que contiene 6-10 atomos de carbono y que puede ser, por eJemplo, un grupo monociclico, tal como fenilo; o un grupo biciclico, tal como naftilo.

quot;Aralquilo C7-C14quot;, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo, por eJemplo, alquilo C1-C4, tal como se definio anteriormente en el presente documento, sustituido con arilo C6-C10 tal como se definio anteriormente en el presente documento. Preferiblemente, aralquilo C7-C14 es aralquilo C7-C10, tal como fenil-alquilo C1-C4.

quot;Alquilaminocarbonilo C1-C8quot; y quot;cicloalquilaminocarbonilo C3-C8quot; tal como se usan en el presente documento indican alquilamino C1-C8 y cicloalquilamino C3-C8 respectivamente tal como se definieron anteriormente en el presente documento unidos por un atomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente alquilaminocarbonilo C1-C8 y cicloalquilaminocarbonilo C3-C8 son alquilaminocarbonilo C1-C4 y cicloalquilaminocarbonilo C3-C8 respectivamente.

quot;Grupo carbociclico C5-C15quot; tal como se usa en el presente documento indica un grupo carbociclico que tiene de 5 a 15 atomos de carbono de anillo, por eJemplo un grupo monociclico, o bien aromatico o bien no aromatico, tal como un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o fenilo, o un grupo biciclico tal como biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, de nuevo cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o mas, habitualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4. Preferiblemente el grupo carbociclico C5-C15 es un grupo carbociclico C5-C10, especialmente fenilo, ciclohexilo o indanilo. El grupo carbociclico C5-C15 puede no estar sustituido o estar sustituido. Los sustituyentes preferidos en el anillo heterociclico incluyen halo, ciano, OH, carboxilo, amino, aminocarbonilo, nitro, alquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C10, especialmente OH o amino.

quot;Grupo carbociclico C3-C15quot;, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo carbociclico que tiene 3-15 atomos de carbono de anillo, por eJemplo, un grupo monociclico, o bien aromatico o bien no aromatico, tal como un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o fenilo; o un grupo biciclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, de nuevo cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o mas, habitualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4. Preferiblemente, el grupo carbociclico C3-C15 es un grupo carbociclico C5-C10, especialmente fenilo, ciclohexilo o indanilo. El grupo carbociclico C5-C15 puede no estar sustituido o estar sustituido. Los sustituyentes en el anillo heterociclico incluyen halo, ciano, OH, carboxilo, amino, aminocarbonilo, nitro, alquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C10.

quot;Anillo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufrequot;, tal como se usa en el presente documento, puede ser, por eJemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina o tiazol. Los anillos heterociclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol y azetidina. El anillo heterociclico de 3 a 12 miembros puede no estar sustituido o estar sustituido.

quot;Grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufrequot; tal como se usa en el presente documento puede ser, por eJemplo, un grupo heterociclico saturado o insaturado tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo. Los grupos heterociclicos de 5 o 6 miembros preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo y piperidinilo. El grupo heterociclico de 5 o 6 miembros puede no estar sustituido o estar sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8 (opcionalmente sustituido con hidroxilo), alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8 y alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen cloro, ciano, carboxilo, amino, alcoxicarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C4 y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con OH.

A lo largo de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entendera que la palabra quot;comprenderquot;, o variaciones, tales como quot;comprendequot; o quot;que comprendequot;, implican la inclusion de un numero entero o etapa o grupo de numero enteros o etapas indicado pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numero enteros o etapas.

A lo largo de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entendera que la palabra quot;comprenderquot;, o variaciones, tales como quot;comprendequot; o quot;que comprendequot;, implican la inclusion de un numero entero o etapa o grupo de numero enteros o etapas indicado pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numero enteros o etapas. Se entiende por los expertos en la tecnica que solo las combinaciones de sustituyentes que sean quimicamente posibles son realizaciones de la presente invencion.

Compuestos especificos especialmente preferidos de formula (I) son los descritos a continuacion en el presente documento en los eJemplos.

Los estereoisomeros son los compuestos en los que hay un atomo de carbono asimetrico. Los compuestos existen en formas isomericas opticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por eJemplo, como mezclas diastereomericas. La presente invencion abarca ambos isomeros R y S opticamente activos individuales, asi como mezclas de los mismos. Los isomeros individuales pueden separarse mediante metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, por eJemplo cromatografia de liquidos de alta resolucion quiral (HPLC).

Los tautomeros son uno de dos o mas isomeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica a otra.

Los compuestos de la invencion pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El termino quot;solvatoquot; se usa en el presente documento para describir un compleJo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por eJemplo, etanol. El termino quot;hidratoquot; se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Sintesis

Otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de formula (Ib)

en el que R1 y R2 son tal como se definen en la reivindicacion 1;

Z es H o un grupo protector; y 5 X es un grupo saliente, con un compuesto de formula (Ic)

H-R3 (Ic),

en el que R3 es tal como se define en la reivindicacion 1; y eliminar cualquier grupo protector y recuperar el compuesto resultante de formula (I), en forma libre o de sal 10 farmaceuticamente aceptable. El compuesto de formula (Ic) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (Id)

en el que R1 y Z son tal como se definen en la reivindicacion 1; y

15 L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo con una 2,6-dihalopurina, por eJemplo, 2,6dicloropurina, para proporcionar un compuesto de formula (Ie)

en el que R1 y Z son tal como se definen en la reivindicacion 1; y 20 X y X2 son halogeno.

El compuesto de formula (Ie) puede hacerse reaccionar con R2NH2 en condiciones convencionales para proporcionar un compuesto de formula (Ib).

Los compuestos de formula (I) pueden prepararse, por eJemplo, utilizando las reacciones y tecnicas descritas mas adelante y en los eJemplos. Los compuestos de formula (I) pueden prepararse de manera analoga a las preparaciones descritas en las solicitudes de patente del solicitante PCT/EP2005/011344, GB 0500785.1 y GB 0505219.6. Las reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se esten efectuando. Sera entendido por los expertos en la tecnica de la sintesis organica, que la funcionalidad presente en la molecula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerira un criterio para modificar el orden de las etapas sinteticas, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invencion.

Los diversos sustituyentes sobre los productos intermedios sinteticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reaccion pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados donde se requieran, tal como se entiende por un experto en la tecnica, o en formas precursoras que posteriormente pueden elaborarse para dar sus formas finales mediante metodos familiares para un experto en la tecnica. Los sustituyentes tambien pueden anadirse en diversas fases durante toda la secuencia sintetica o despues de terminar la secuencia sintetica. En muchos casos, pueden usarse manipulaciones de grupos funcionales comunmente utilizados para transformar un producto intermedio en otro producto intermedio, o un compuesto de formula (I) en otro compuesto de la formula (I). Los eJemplos de tales manipulaciones son una conversion de un ester o una cetona en un alcohol; la conversion de un ester en una cetona; interconversiones de esteres, acidos y amidas; alquilacion, acilacion y sulfonilacion de alcoholes y aminas; y muchas otras. Tambien pueden anadirse sustituyentes usando reacciones comunes, tales como alquilacion, acilacion, halogenacion u oxidacion. Tales manipulaciones se conocen bien en la tecnica, y muchos trabaJos de referencia resumen los procedimientos y metodos para tales manipulaciones. Algunos trabaJos de referencia que dan eJemplos y referencias a la bibliografia primaria de sintesis organica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, asi como otras transformaciones comunmente usadas en la tecnica de sintesis organica son March's Organic Chemistry, 5a edicion, Wiley and Chichester, Ed. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al (editores de series), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (editores de series), Pergamon (1991). Tambien se reconocera que otra consideracion importante en la planificacion de cualquier ruta sintetica en este campo es la eleccion Juiciosa del grupo protector utilizado para la proteccion de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invencion. Pueden seleccionarse multiples grupos protectores dentro de la misma molecula, de tal manera que pueda o bien retirarse cada uno de estos grupos protectores sin retirar otros grupos protectores de la misma molecula o bien de tal manera que puedan retirarse varios grupos protectores usando la misma etapa de reaccion, dependiendo del resultado deseado. Una explicacion acreditada que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999. Se entiende por los expertos en la tecnica que solo las combinaciones de sustituyentes que sean quimicamente posibles son realizaciones de la presente invencion.

Los compuestos de formula (I) en forma libre, pueden convertirse en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente utilizado para la cristalizacion. Los compuestos de la formula (I) pueden recuperarse de las mezclas de reaccion y pueden purificarse de una manera convencional. Pueden obtenerse isomeros, tales como estereoisomeros, de una manera convencional, por eJemplo mediante cristalizacion fraccionaria o sintesis asimetrica, a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos de maneta asimetrica, por eJemplo opticamente activos.

Los compuestos de la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles como productos farmaceuticos. En particular, activan el receptor de adenosina A2A, es decir, actuan como agonistas del receptor A2A. Sus propiedades como agonistas de A2A pueden demostrarse usando el metodo descrito por L.J. Murphree et al en Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002).

Los compuestos de los eJemplos que se encuentran mas adelante en el presente documento tienen valores Ki debaJo de 1,0 µM en el ensayo anterior.

Teniendo en consideracion su activacion del receptor de adenosina A2A, los compuestos de formula I, en forma libre

o de sal farmaceuticamente aceptable, denominados de una manera alternativa posteriormente en el presente documento quot;agentes de la invencionquot;, son utiles en el tratamiento de estados que respondan a la activacion del receptor de adenosina A2A, en particular estados inflamatorios o alergicos. El tratamiento segun la invencion puede ser sintomatico o profilactico. Por consiguiente, los agentes de la invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias dando como resultado, por eJemplo, una reduccion del dano del teJido, de la inflamacion de las vias respiratorias, de la hiperreactividad bronquial, de la remodelacion o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades y estados inflamatorios u obstructivos de las vias

respiratorias a las que es aplicable la presente invencion incluyen lesion pulmonar aguda (ALI), sindrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva cronica pulmonar, de las vias respiratorias o del pulmon (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis cronica o disnea asociada con la misma, enfisema, asi como exacerbacion de hiperreactividad de las vias respiratorias a consecuencia de otra terapia con farmacos, en particular otra terapia con farmacos inhalados. La invencion tambien es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o genesis, incluyendo, por eJemplo, bronquitis aguda, araquidica, catarral, cruposa, cronica o ftinoide. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias adicionales a las que es aplicable la presente invencion incluyen bronquiectasis, neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria de los pulmones, comunmente ocupacional, con frecuencia acompanada por obstruccion de las vias respiratorias, ya sea cronica o aguda, y ocasionada por la inhalacion repetida de polvos) de cualquier tipo o genesis, incluyendo, por eJemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias a las que es aplicable la presente invencion incluyen asma de cualquier tipo o genesis, incluyendo tanto asma intrinseca (no alergica) como asma extrinseca (alergica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquitica, asma inducida por eJercicio, asma ocupacional, y asma inducida tras infeccion bacteriana. Tambien debe entenderse que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de suJetos, por eJemplo, menores de 4 o 5 anos de edad, que presentan sintomas de sibilancia y que sean diagnosticados o diagnosticables como quot;bebes sibilantesquot;, una categoria de paciente establecida de importante preocupacion medica y ahora identificada con frecuencia como asmaticos incipientes o en fase temprana. (Por conveniencia, este estado asmatico particular se denomina quot;sindrome de bebe sibilantequot;).

La eficacia profilactica en el tratamiento de asma se evidenciara por una frecuencia o gravedad reducida del ataque sintomatico, por eJemplo del ataque asmatico agudo o bronco-constrictor, meJora en la funcion pulmonar, o meJor hiperreactividad de las vias respiratorias. Ademas, puede evidenciarse por un requerimiento reducido de otra terapia sintomatica, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomatico cuando se produzca, por eJemplo antiinflamatoria (por eJemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profilactico en asma puede ser evidente en particular en los suJetos propensos al quot;ahogamiento matutinoquot;. El quot;ahogamiento matutinoquot; es un sindrome asmatico reconocido, comun a un porcentaJe sustancial de asmaticos, y caracterizado por ataque de asma, por eJemplo entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 a.m., es decir, en un momento normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomatica previamente administrada.

Teniendo en consideracion su actividad antiinflamatoria, en particular en relacion con la inhibicion de la activacion de los eosinofilos, los agentes de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinofilos, por eJemplo eosinofilia, en particular trastornos de las vias respiratorias relacionados con los eosinofilos (por eJemplo, que implican infiltracion eosinofilica morbida de los teJidos pulmonares), incluyendo hipereosinofilia ya que afecta a las vias respiratorias y/o a los pulmones, asi como, por eJemplo, trastornos de las vias respiratorias relacionados con los eosinofilos a consecuencia de, o concomitantes a, sindrome de Loffler, neumonia eosinofilica, infestacion parasitaria (en particular metazoaria) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo sindrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofilico, y trastornos que afectan a las vias respiratorias relacionados con los eosinofilos ocasionados por reaccion a farmacos.

Los agentes de la invencion tambien son utiles en el tratamiento de estados inflamatorios o alergicos de la piel, por eJemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atopica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitiligo, angitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermolisis bullosa acquisita, y otros estados inflamatorios o alergicos de la piel.

Los agentes de la invencion tambien pueden usarse para el tratamiento de otras enfermedades o estados, en particular enfermedades o estados que tienen un componente inflamatorio, por eJemplo, el tratamiento de enfermedades y estados de los oJos, tales como conJuntivitis, queratoconJuntivitis seca y conJuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz, incluyendo rinitis alergica, y enfermedad inflamatoria en la que estan implicadas las reacciones autoinmunitarias, o que tienen un componente o etiologia autoinmunitarios, incluyendo trastornos hematologicos autoinmunitarios (por eJemplo, anemia hemolitica, anemia aplasica, anemia de globulos roJos puros, y trombocitopenia idiopatica), lupus eritematoso sistemico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa cronica, miastenia grave, sindrome de Steven-Johnson, prurito idiopatico, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmunitaria (por eJemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), oftalmopatia endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad cronica, esclerosis multiple, cirrosis biliar primaria, uveitis (anterior y posterior), queratoconJuntivitis seca y queratoconJuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriasica, y glomerulonefritis (con y sin sindrome nefrotico, por eJemplo incluyendo sindrome nefrotico idiopatico o nefropatia de cambio minimo).

Ademas, los agentes de la invencion tambien pueden usarse para el tratamiento de fibrosis quistica, hipertension pulmonar, fibrosis pulmonar, sindrome inflamatorio del intestino, cicatrizacion de heridas, nefropatia diabetica tal como se describe en el documento WO 05/107463, reduccion de inflamacion en teJido trasplantado tal como se describe en el documento US 2005/182018, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogenos tal como se describen en el documento WO 03/086408, y estados cardiovasculares tal como se describen en el

documento WO 03/029264.

Ademas, los agentes de la invencion pueden usarse para evaluar la gravedad de estenosis de arteria coronaria, tal como se describe en el documento WO 00/078774, y utiles en conJunto con agentes de obtencion de imagenes radioactivas para obtener imagenes de la actividad de las coronarias y utiles en la terapia auxiliar con angioplastia, tal como se describe en el documento WO 00/78779.

Los agentes de la invencion tambien son utiles en combinacion con un inhibidor de proteasa para la prevencion de lesion por isquemia y reperfusion de organos, tal como se describe en el documento WO 05/003150, y en combinacion con un antagonista de integrina para el tratamiento de la agregacion plaquetaria, tal como se describe en el documentoWO 03/090733.

Los agentes de la invencion tambien son utiles para promover la cicatrizacion de heridas en las celulas epiteliales bronquiales, tal como se describe en AJP-Lung 290: 849-855.

Otras enfermedades o estados que pueden tratarse con los agentes de la invencion incluyen diabetes, por eJemplo diabetes mellitus tipo 1 (diabetes Juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperfusion, retinopatia, tal como retinopatia diabetica o retinopatia inducida por oxigeno hiperbarico, estados caracterizados por una presion intraocular elevada o secrecion de humor acuoso ocular, tales como glaucoma, dano de teJido/organo isquemico por reperfusion, ulceras por decubito, como agentes para promover el sueno, como agentes para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, por eJemplo esclerosis multiple, y como agentes neuroprotectores, por eJemplo lesion hemorragica cerebral e lesion por isquemia-reperfusion de la medula espinal.

La efectividad de un agente de la invencion para inhibir los estados inflamatorios, por eJemplo en las enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias, puede demostrarse en un modelo animal, por eJemplo un modelo de raton o de rata, de inflamacion de las vias respiratorias u otros estados inflamatorios, por eJemplo tal como se describe por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al, (1999), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; y Fozard et al, (2002), European Journal of Pharmacological 438:183-188.

Los agentes de la invencion tambien son utiles como agentes co-terapeuticos para su uso en combinacion con otras sustancias farmacologicas, tales como sustancias farmacologicas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistaminicas o antitusivas, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en el presente documento, por eJemplo como potenciadores de la actividad terapeutica de tales farmacos, o como un medio para reducir la dosificacion requerida

o los efectos secundarios potenciales de estos farmacos. Un agente de la invencion puede mezclarse con la otra sustancia farmacologica en una composicion farmaceutica fiJa, o puede administrarse por separado, antes, simultaneamente con o despues de la otra sustancia farmacologica.

Por consiguiente, la invencion incluye una combinacion de un agente de la invencion tal como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia farmacologica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistaminica, o antitusiva, estando dicho agente de la invencion y dicha sustancia farmacologica en la misma composicion farmaceutica o en una diferente.

Los farmacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en los documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los eJemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; los agonistas del receptor glucocorticoide no esteroidales, tales como los descritos en los documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, yWO 04/26248; antagonistas de LTB4 tales como BIIL 284, CP-195543, DPCI-1870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y los descritos en el documento US 5451700; los antagonistas de LTD4 incluyen montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; los inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en los documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como los descritos en el documento WO 02/42298; y los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como

albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la formula (I) del documento WO 00/75114, documento que se incorpora en el presente documento como referencia, preferiblemente los compuestos de los eJemplos de los mismos, especialmente un compuesto de formula:

y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, asi como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de formula I del documento WO 04/16601, y tambien los compuestos de los documentos EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 , WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 y WO 05/07908.

Los farmacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinergicos o antimuscarinicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero tambien los descritos en los documentos EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 yWO 05/077361.

Los farmacos antiinflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor beta2/antagonistas muscarinicos dobles, tales como los que se dan a conocer en los documentos US 2004/0167167, US 2004/ 0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 y WO 04/74812.

Las sustancias farmacologicas antihistaminicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, asi como las que se dan a conocer en los documentos JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.

Otras combinaciones utiles de agentes de la invencion con farmacos antiinflamatorios, son aquellas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por eJemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente, antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-��4-��6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il�-carbonil�-amino�-fenil�-metil�-tetrahidro-N,Ndimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas CCR-5 descritos en los documentos US 6166037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente la reivindicacion 8), WO 00/66559 (particularmente la reivindicacion 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.

De acuerdo con lo anterior, la invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de formula (I), en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un estado que responda a la activacion del receptor de adenosina A2A, por eJemplo un estado inflamatorio o alergico, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.

Los agentes de la invencion pueden administrarse por cualquier via apropiada, por eJemplo por via oral, por eJemplo en forma de un comprimido o capsula; por via parenteral, por eJemplo por via intravenosa; mediante inhalacion, por eJemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias; por via intranasal, por eJemplo en el tratamiento de rinitis alergica; topicamente a la piel, por eJemplo en el tratamiento de dermatitis atopica; o por via rectal, por eJemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.

En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I), en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, opcionalmente Junto con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable para los mismos. La composicion puede contener un agente co-terapeutico, tal como un farmaco antiinflamatorio, broncodilatador, antihistaminico, o antitusivo, tal como

se describieron anteriormente en el presente documento. Tales composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y tecnicas conocidas en la tecnica galenica. Por tanto, las formas farmaceuticas orales pueden incluir comprimidos y capsulas. Las formulaciones para administracion topica pueden adoptar la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de administracion transdermica, por eJemplo parches. Las composiciones para inhalacion pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco.

Cuando la composicion comprende una formulacion en aerosol, preferiblemente contiene, por eJemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o mas co-disolventes conocidos en la tecnica, tales como etanol (hasta el 20% en peso), y/o uno o mas tensioactivos, tales como acido oleico o trioleato de sorbitan, y/o uno o mas agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composicion comprende una formulacion en polvo seco, preferiblemente contiene, por eJemplo, los compuestos de formula (I), teniendo un diametro de particula de hasta 10 micras, opcionalmente Junto con un diluyente o vehiculo, tal como lactosa, de la distribucion de tamano de particula deseada, y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeno del producto debido a la humedad, por eJemplo estearato de magnesio. Cuando la composicion comprende una formulacion nebulizada, preferiblemente contiene, por eJemplo, el compuesto de formula (I), o bien disuelto o bien suspendido en un vehiculo que contiene agua, un co-disolvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, que puede ser un tensioactivo.

La invencion incluye: (A) un compuesto de la formula (I) en forma inhalable, por eJemplo en una composicion en aerosol u otra composicion atomizable, o en forma particulada inhalable, por eJemplo micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la formula (I) en forma inhalable; (C) un producto farmaceutico que comprende un compuesto de la formula (I) en forma inhalable, en asociacion con un dispositivo para inhalacion; y (D) un dispositivo de inhalacion que contiene un compuesto de la formula (I) en forma inhalable.

Las dosificaciones de los compuestos de formula (I) empleadas en la practica de la presente invencion, por supuesto, variaran dependiendo, por eJemplo, del estado particular que va a tratarse, del efecto deseado y del modo de administracion. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administracion mediante inhalacion son del orden de 0,005 a 10 mg, mientras que para administracion oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,05 a 100 mg.

La invencion se ilustra mediante los siguientes eJemplos.

Ejemplos

En la tabla 1 a continuacion se muestran compuestos preferidos de formula I

Tabla 1

EJ.: R1 R2 R3

1

2

3

4

5

Preparacion de compuestos intermedios 5 Las abreviaturas utilizadas son como sigue: CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, DIPEA es diisopropiletilamina, DMAP es 4-dimetilaminopiridina, DMF es dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfoxido, CL-EM

es espectroscopia de masas con cromatografia de liquidos, TEA es trietilamina, TFA es acido trifluoroacetico, THF es tetrahidrofurano, EtOH es etanol, IPA es alcohol isopropilico y CCF es cromatografia en capa fina. Producto intermedio de referencia B

10 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-urea B1: 1,3-Bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea Una disolucion que comprende (R)-1-bencil-pirrolidin-3-ilamina (5,0 g, 28,4 mmol) en DCM (10 ml) se trata con CDI

(2,3 g, 14,2 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se elimina a vacio y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo. Esta porcion se lava con agua, seguida por salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra a vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un solido de color naranJa palido.

B2: 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-urea

A una disolucion de 1,3-bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea (5,34 g, 14,1 mmol) en etanol (80 ml) baJo una atmosfera inerte de argon, se le anade hidroxido de paladio sobre carbon (1,07 g). La mezcla de reaccion se purga con argon, y se coloca baJo una atmosfera de hidrogeno durante dos dias, despues de este tiempo, la mezcla se filtra y el catalizador se lava con etanol. Las partes organicas se combinan y se concentran a vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco.

Producto intermedio C

(3,4,5,6-tetrahidro-2H-�1,2'�-bipiridinil-4-il)-amida del acido imidazol-1-carboxilico

Una disolucion con agitacion de CDI (1,1 g, 6,77 mmol) en DCM (100 ml) se trata con 3,4,5,6-tetrahidro-2H-�1,2'�bipiridinil-4-ilamina (documentos WO 9965895 y EP 21973) (1 g, 5,64 mmol en 50 ml de DCM), que se anade gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos para proporcionar el compuesto del titulo como una disolucion de 10 mg/ml en DCM. El compuesto se utiliza en disolucion en las reacciones posteriores. Esta disolucion consiste en la imidazol-urea (producto intermedio C) Junto con cantidades variables del isocianato e imidazol correspondientes. Esta disolucion se utiliza en las siguientes etapas debido a que el producto intermedio de imidazol-urea y el producto intermedio de isocianato son igualmente adecuados como precursores para las ureas.

Producto intermedio J

N-�(1S,2R,3S,4R)-4-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida

J1:(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol

La 2,6-dicloropurina (10 g, 52,90 mmol), (1S,4R)-cis-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (10 g, 70,40 mmol), tris(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (3,20 g, 3,50 mmol), y trifenilfosfina soportada por polimero (3 mmol/g, 11,60 g, 35,00 mmol), se colocan en un matraz secado al horno baJo una atmosfera de argon. Se anade THF desoxigenado seco (80 ml), y la mezcla de reaccion se agita suavemente durante 5 minutos. Se anade trietilamina (20 ml), y la mezcla de reaccion se agita a 50�C. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 1 hora. La mezcla de reaccion se deJa enfriar, se filtra, y el disolvente se elimina a vacio. El compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna ultrarrapida (silice, diclorometano / metanol, 25:1). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 8,30(s, 1H), 6,40(m, 1H), 5,90(m, 1H), 5,50(m, 1H), 4,95(m, 1H), 3,05(m, 1H), 2,10(m, 1H), EM (ES�) m/e 271 (MH�).

J2: �ster etilico del ester (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enilico del acido carbonico

El (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9,5 g, 35,05 mmol) se coloca en un matraz secado al horno baJo una atmosfera de argon. Se anade THF seco (200 ml), seguido por piridina seca (5,54 g, 70,1 mmol). Se anade lentamente cloroformiato de etilo (15,21 g, 140,2 mmol) de tal manera que la temperatura no se eleve por encima de 40�C, y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 1 hora. El disolvente se elimina a vacio y el residuo se reparte entre diclorometano (200 ml) y agua (200 ml). La fase organica se lava con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra, y el disolvente se elimina a vacio. El compuesto del titulo se obtiene despues de la cristalizacion en metanol. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 8,20(s, 1H), 6,45(m, 1H), 6,25(m, 1H), 5,75(m, 1H), 5,70(m, 1H), 4,25(q, 2H), 3,20(m, 1H), 2,05(m, 1H), 1,35(t, 3H), EM (ES�) m/e 343 (MH�).

J3: Di-Boc-�(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil�-amina

El ester etilico del ester (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enilico del acido carbonico (2,5 g, 7,29 mmol), imino-dicarboxilato de di-t-butilo (1,74 g, 8,02 mmol), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0,33 g, 0,36 mmol), y trifenilfosfina (0,29 g, 1,09 mmol), se colocan en un matraz secado al horno baJo una atmosfera de argon. Se anade THF desoxigenado seco (30 ml), y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 3 horas. El disolvente se elimina a vacio, y el compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna ultrarrapida (silice, acetato de etilo / isohexano, 4:1). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 8,70(s, 1H), 6,20(m, 1H), 5,85(m, 1H), 5,80(m, 1H), 5,40(m, 1H), 3,20(m, 1H), 2,15(m, 1H), 1,55(s, 18H), EM (ES�) m/e 470 (MH�).

J4: (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del titulo se prepara a partir de di-Boc-�(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil�-amina empleando un procedimiento analogo al empleado para preparar el (1R,2S,3R,5S)-3-(6-��bis-(4-metoxi-fenil)-metil�amino�-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (producto intermedio en la preparacion del producto intermedio de referencia ZA). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 8,35 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,55 (s, 18H), EM (ES�) m/e 504 (MH�).

J5: Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol

Una disolucion de (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,550 g, 1,09 mmol) en DCM (4 ml), se trata con TFA (2 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimina a vacio y proporciona el producto del titulo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

EM (ES�) m/e 304 (MH�).

J6: N-�(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida

Una disolucion de trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (0,304 g, 1,00 mmol) en THF (10 ml), se trata con DIPEA (0,387 g, 3,00 mmol), seguida por cloruro de propionilo (0,093 g, 1,00 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimina a vacio, y el compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � TFA al 0,1%). EM (ES�) m/e 360 (MH�).

J7: N-�(1S,2R,3S,4R)-4-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida

La N-�(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida (160 mg, 0,44 mmol) se disuelve en THF (5 ml) baJo una atmosfera de argon. Se anade di-isopropilamina (69 mg, 0,53 mmol), seguida por 2,2-difeniletilamina (96 mg, 0,49 mmol), y la mezcla de reaccion se agita a 50�C. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 2 horas. El disolvente se elimina a vacio, y el compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � TFA al 0,1%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz); 8,00(s, 1H), 7,40-7,15(m, 10H), 4,75(m, 1H), 4,60(m, 1H), 4,50(m, 1H), 4,20(m, 3H), 3,95(m, 1H), 2,85(m, 1H), 2,40(q, 2H), 2,10(m, 1H), 1,20 (t, 3H), EM (ES�) m/e 521 (MH�).

El compuesto final del producto intermedio J tambien puede prepararse usando el siguiente proceso:

JJ1: �2-cloro-9-�(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil�-9H-purin-6-(2,2-difenil-etil)-amina

El (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (13,0 g, 27,66 mmol), se disuelve en THF (250 ml) baJo una atmosfera de argon. Se anade di-isopropilamina (4,28 g, 33,19 mmol), seguida por 2,2difenil-etilamina (6,0 g, 30,43 mmol), y la mezcla de reaccion se agita a 50�C. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 18 horas. El disolvente se elimina a vacio, y la mezcla de reaccion se reparte entre DCM (250 ml) y HCl 0,1 M (250 ml). La fase organica se lava con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra, y el disolvente se elimina a vacio para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 8,05(s, 1H), 7,30-7,10(m, 10H), 6,00(m, 1H), 5,70(m, 2H), 5,60(m, 1H), 5,20(m, 1H), 4,30(m, 1H), 4,20(m, 1H), 3,65(m, 1H), 3,05(m, 1H), 2,00(m, 1H), 1,70(m, 1H), 1,40(s, 18H), EM (ES�) m/e 631 (MH�).

JJ2: (1R,2S,3R,5S)-3-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol

Una disolucion de �2-cloro-9-�(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil�-9H-purin-6-il�-(2,2-difenil-etil)-amina (2,9 g, 4,6 mmol) en THF (60 ml), se trata con N-oxido de 4-metil-morfolina (1,1 g, 9,3 mmol) y tetroxido de osmio (disolucion al 4% en agua) (6 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se elimina a presion reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con un sistema en gradiente de metanol : diclorometano (0:100 en volumen), cambiando gradualmente hasta metanol : diclorometano (4:96 en volumen), para proporcionar el compuesto del titulo. CL-EM (electropulverizacion): m/z �MH�� 665,34.

JJ3: Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-ciclopentano-1,2-diol

El (1R,2S,3R,5S)-3-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (10,3 g, 15,50 mmol) se disuelve en diclorometano (50 ml). Se anade TFA (25 ml), y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 2 horas. El disolvente se elimina a vacio para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz); 7,90(s, 1H), 7,30-7,10(m,

10H), 4,65(m, 1H), 4,50(m, 1H), 4,40(m, 1H), 4,20(m, 1H), 4,10(m, 2H), 3,50(m, 1H), 2,75(m, 1H), 2,15(m, 1H), EM (ES�) m/e 465 (MH�).

JJ4: N-�(1S,2R,3S,4R)-4-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida

El trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-ciclopentano-1,2-diol (9,50 g, 16,42 mmol) y diisopropiletilamina (6,36 g, 49,27 mmol), se colocan en un matraz con THF seco (150 ml). Se anade gota a gota cloruro de propionilo (1,52 g, 16,42 mmol), y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 1 hora. El disolvente se elimina a vacio y el residuo se reparte entre diclorometano (250 ml) y agua (250 ml). La fase organica se lava con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra, y el disolvente se elimina a vacio. El solido se recristaliza en 1,2-dicloro-etano para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz); 8,00(s, 1H), 7,407,15(m, 10H), 4,75(m, 1H), 4,60(m, 1H), 4,50(m, 1H), 4,20(m, 3H), 3,95(m, 1H), 2,85(m, 1H), 2,40(q, 2H), 2,10(m, 1H), 1,20 (t, 3H), EM (ES�) m/e 521 (MH�).

Producto intermedio L

�ster bencilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3dihidroxi-ciclopentil�-carbamico

L1: Preparacion del producto intermedio L1

Una disolucion enfriada (0�C) de carbamato de bencilo (4,0 g, 27 mmol) en THF (100 ml), baJo una atmosfera inerte de argon, se trata con yoduro de potasio (3,2 g de una dispersion al 35% p/p en aceite, 28 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se deJa calentar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos, tiempo tras el cual, se anade cloroformiato de bencilo (5,0 g, 29 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reaccion se extingue con agua (20 ml). El THF se elimina a vacio, y la mezcla resultante se reparte entre EtOAc y HCl 2 M. La parte organica se separa y se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra a vacio. El aceite resultante se purifica mediante cromatografia sobre silice, eluyendo con 1:3 de EtOAc/iso-hexano, para proporcionar un producto que se recristaliza en DCM/iso-hexano, para proporcionar el producto del titulo.

L2: Preparacion del producto intermedio L2:

Una disolucion que comprende ester etilico del ester (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enilico del acido carbonico (producto intermedio J2) (2,0 g, 5,83 mmol), producto intermedio L1 (2,2 g, 7,58 mmol), y trifenilfosfina (229 mg, 0,9 mmol) en THF (20 ml), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anade tris(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (238 mg, 0,3 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se elimina a vacio y el producto bruto se purifica mediante cromatografia sobre silice, eluyendo con MeOH/DCM (gradiente del 0 al 1% de MeOH), para proporcionar el compuesto del titulo.

L3: Preparacion del producto intermedio L3: Este compuesto se prepara de manera analoga a 2-cloro-9-�(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil�-9H-purin-6-il�(2,2-difenil-etil)-amina (producto intermedio JJ1) reemplazando (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin9-il)-ciclopentano-1,2-diol (producto intermedio J4) por el producto intermedio L2.

L4: Preparacion del producto intermedio L4:

Este compuesto se prepara de manera analoga a (1R,2S,3R,5S)-3-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-5-(diBoc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (producto intermedio JJ2) reemplazando �2-cloro-9-�(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)ciclopent-2-enil�-9H-purin-6-il�-(2,2-difenil-etil)-amina por el producto intermedio L3.

10 L5: �ster terc-butilico del acido �(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-4-benciloxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�-carbamico

Una suspension del producto intermedio L4 (1,03 g, 1,4 mmol) y (3R)-(�)-3-(Boc-amino)-pirrolidina (1,03 g, 5,5 mmol) en acetonitrilo (2 ml), se trata con yoduro de sodio (aproximadamente 2 mg), y luego se calienta utilizando radiacion por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysTM Optimizer a 160�C. Despues de

15 1 hora, el disolvente se elimina a vacio y el residuo bruto se reparte entre DCM y HCl 0,2 M. La fase organica se separa, y la parte acuosa se extrae con DCM. Los extractos organicos combinados se lavan con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a vacio, para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color marron. EM (ES�) m/e 745 (MH�).

L6: �ster bencilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,320 dihidroxi-ciclopentil�-carbamico:

Una disolucion del ester terc-butilico del acido �(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-4-benciloxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxiciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�-carbamico (producto intermedio L5) (1,24 g, 1,7 mmol) en MeOH (3 ml), se trata con HCl 4 M en dioxano (5 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimina a vacio, y se lleva a cabo la purificacion mediante cromatografia en columna de

25 fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � HCl al 0,1%). Las fracciones se recogen y el MeCN se elimina a vacio. La parte acuosa restante se basifica con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con DCM. Los extractos organicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran a vacio, para proporcionar el producto del titulo. EM (ES�) m/e 649 (MH�).

Producto intermedio de referencia ZA

30 Trifluoroacetato de N-�(1S,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida

Bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina

La 2,6-dicloropurina (9,50 g, 50,29 mmol) se disuelve en THF (200 ml) baJo una atmosfera de argon. Se anade diisopropilamina (7,14 g, 55,32 mmol), seguida por C,C-bis-(4-metoxi-fenil)-metilamina (ver preparacion de productos intermedios) (12,22 g, 50,29 mmol), y la mezcla de reaccion se agita a 50�C. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 5 dias. El disolvente se elimina a vacio y se reemplaza por MeOH (250 ml). El precipitado resultante se filtra y se seca para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (d6-DMSO, 400 MHz); 8,20(s a, 1H), 7,25(d, 4H), 6,90(d, 4H), 3,75(s, 6H), 3,15(m, 1H), EM (ES�) m/e 396 (MH�).

(1S,4R)-4-(6-��Bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-amino�-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol

La bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (13 g, 32,87 mmol) se coloca en un matraz secado al horno baJo una atmosfera de argon. Se anaden THF desoxigenado seco (100 ml) y DMSO seco (2 ml), y la suspension se enfria sobre un bano de hielo. Entonces se anade lentamente hidruro de sodio al 95% (0,79 g, 32,87 mmol), y la disolucion se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El (1S,4R)-cis-4-acetoxi-2ciclopenten-1-ol (4,9 g, 34,5 mmol) y trifenilfosfina (1,36 g, 5,17 mmol) se colocan en un matraz secado al horno baJo una atmosfera de argon. Se anade THF desoxigenado seco (50 ml). Esta disolucion se anade a la disolucion del anion por medio de una Jeringa. Entonces se anade tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0) (2 g, 1,73 mmol), y la mezcla se agita a 50�C. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 2 horas. La mezcla de reaccion se deJa enfriar y el disolvente se elimina a vacio. El residuo se lleva a metanol (50 ml) y el precipitado resultante se filtra y se seca para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 9,10(m, 1H), 8,10(m, 1H), 7,30(d, 4H), 6,90(d, 4H), 6,55(d, 1H), 6,20(m, 1H), 5,95(m, 1H), 5,40(m, 1H), 5,30(d, 1H), 4,70(m, 1H), 3,70(s, 6H), 2,90(m, 1H), 1,70(m, 1H), EM (ES�) m/e 478 (MH�).

�ster etilico del ester (1S,4R)-4-(6-��bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-amino�-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enilico del acido carbonico

El (1S,4R)-4-(6-��bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-amino�-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (8,00 g, 16,75 mmol) se coloca en un matraz secado al horno baJo una atmosfera de argon. Se anade piridina seca (80 ml), seguida por diisopropilamina (16 ml). Se anade una cantidad catalitica de DMAP, seguida por ester etilico del acido 3-oxibenzotriazol-1-carboxilico (6,94 g, 33,50 mmol, vease la preparacion de productos intermedios). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CCF despues de 18 horas. El disolvente se elimina a vacio y el residuo se reparte entre acetato de etilo (500 ml) y HCl 2 M (200 ml). La fase organica se lava con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra, y el disolvente se elimina a vacio. El compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna ultrarrapida (silice, diclorometano / metanol, 50:1). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 7,80(s, 1H), 7,25(d de d, 4H), 6,85(d de d, 4H), 6,65(m, 1H), 6,50(m, 1H), 6,35(m, 1H), 6,15(m, 1H), 5,65(m, 2H), 4,25(q, 2H), 3,80(s, 6H), 3,10(m, 1H), 1,95(m, 1H), 1,35(t, 3H).

�Bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-�2-cloro-9-�(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil�-9H-purin-6-il�-amina

El ester etilico del ester (1S,4R)-4-(6-��bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-amino�-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enilico del acido carbonico (2,00 g, 3,64 mmol), iminodicarboxilato de di-t-butilo (0,87 g, 4,00 mmol), y trifenilfosfina (0,14 g, 0,55 mmol), se colocan en un matraz secado al horno baJo una atmosfera de argon. Se anade THF desoxigenado seco (20 ml), seguido por tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0) (0,21 g, 0,18 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 3 horas. El disolvente se elimina a vacio y el compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna ultrarrapida (silice, iso-hexano / acetato de etilo, 4:1). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 8,20(s, 1H), 7,25(d, 4H), 6,85(d, 4H), 6,60(m, 1H), 6,35(m, 1H), 6,10(m, 1H), 5,80(m, 1H), 5,65(m, 1H), 5,35(m, 1H), 3,80(s, 6H), 3,15(m, 1H), 2,10(m, 1H), 1,55(s, 18H).

(1R,2S,3R,5S)-3-(6-��Bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-amino�-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol

La �bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-�2-cloro-9-�(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil�-9H-purin-6-il�-amina (0,75 g, 1,11 mmol) se disuelve en THF (15 ml). Se anade N-oxido de N-metil-morfolina (0,26 g, 2,22 mmol), seguida por tetroxido de osmio (1,5 ml, 4% en agua). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 18 horas. El disolvente se elimina a vacio y el compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna ultrarrapida (silice, diclorometano / metanol, 50:1). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz); 7,75(s, 1H), 7,25(m, 4H), 6,85(m, 4H), 6,60(m, 2H), 5,70(m, 1H), 4,70(m, 2H), 4,60(m, 1H), 4,45(m, 1H), 3,80(s, 6H), 3,70(m, 1H), 3,40(m, 1H), 3,25(m, 1H), 2,65(m, 1H), 2,50(m, 1H), 1,55(s, 18H).

Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol

El (1R,2S,3R,5S)-3-(6-��bis-(4-metoxi-fenil)-metil�-amino�-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (600 mg, 0,84 mmol) se disuelve en DCM (4 ml). Se anade TFA (2 ml), y la mezcla de reaccion se agita a

temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 18 horas. El disolvente se elimina a vacio y el compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � TFA al 0,1%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz); 8,10(s, 1H), 4,80(m, 1H), 4,60(m, 1H), 4,30(m, 1H), 3,60(m, 1H), 2,85(m, 1H), 2,30(m, 1H). EM (ES�) m/e 285 (MH�).

Trifluoroacetato de N-�(1S,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida

El trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (producto intermedio para la preparacion del eJemplo 1) (20 mg, 39 µmol) y diisopropiletilamina (25 mg, 190 µmol), se colocan en un matraz con THF seco (1 ml). Se anade cloruro de propionilo (3,6 mg, 39 µmol), y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 3 horas. El disolvente se elimina a vacio y se obtiene el compuesto del titulo, el cual se puede purificar mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � TFA al 0,1%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz); 8,10(s, 1H), 4,75(m, 1H), 4,60(m, 1H), 4,20(m, 1H), 4,00(m, 1H), 3,75(m, 1H), 3,25(m, 1H), 2,85(m, 1H), 2,40(q, 2H), 2,10(m, 1H), 1,20(t, 3H), EM (ES�) m/e 341 (MH�).

Preparacion de eJemplos especificos

Ejemplo�de�referencia 1

N-�(1S,2R,3S,4R)-4-(6-�2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2-�(R)-3-�3-(3-hidroxi-bencil)-ureido�-pirrolidin-1-il�-purin-9il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-2-hidroxi-acetamida

Etapa 1:

Una mezcla de reaccion que comprende (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2diol (producto intermedio J4) (3,00 g, 5,95 mmol) y 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (preparada segun la preparacion de R. M. Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452) (1,5 g, 6,54 mmol) en THF seco (20 ml), se trata con DIPEA (1,2 ml, 7,14 mmol), y se agita a 50�C durante la noche. El disolvente se elimina a vacio y el residuo se reparte entre DCM y HCl 2 M. La parte organica se separa, se seca (MgSO4) y se concentra a vacio para proporcionar el compuesto del titulo.

Etapa 2: (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2-cloro-purin-9-il�-ciclopentano-1,2-diol

Una disolucion del eJemplo de referencia 1, etapa 1 (3,45 g, 5,80 mmol) en metanol (7 ml), se trata con HCl 4 M en dioxano (3 ml), y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacio, y el residuo se reparte entre una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La parte organica se separa, se seca (MgSO4), y se concentra a vacio, para proporcionar el compuesto del titulo.

Etapa 3: Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2-�(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida:

Una mezcla que comprende (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2-cloro-purin-9-il�ciclopentano-1,2-diol (1,03 g, 1,93 mmol) y carbonato de potasio (1,34 g, 9,65 mmol) en DMF (5 ml), se trata con cloruro de acetoxiacetilo (0,499 g, 4,63 mmol) y TEA (0,78 g, 7,72 mmol), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacio y el residuo se disuelve en metanol y KOH 5 M. La mezcla resultante se filtra para eliminar el carbonato de potasio no disuelto, y luego se concentra a vacio. La purificacion del residuo mediante HPLC de preparacion eluyendo con acetonitrilo : agua : TFA (al 0,1%) (gradiente del 5 al 100% de acetonitrilo) proporciona el compuesto del titulo. (MH� 555,42).

Etapa 4: Clorhidrato de ester terc-butilico del acido ((R)-1-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-9-�(1R,2S,3R,4S)-2,3dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetilamino)-ciclopentil�-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il)-carbamico

Una mezcla que comprende trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2-�(R)-3-(3piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (475 mg, 0,71 mmol), ester terc-butilico del acido (R)-pirrolidin-3-il-carbamico (0,529 g, 2,84 mmol), y yoduro de sodio (106 mg, 0,71 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml), se calienta utilizando radiacion por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysTM Optimizer a 160�C. Se muestra que la reaccion esta completa mediante CL-EM despues de 30 minutos. El compuesto del titulo se obtiene despues de la purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � HCl al 0,1%).

Etapa 5: Clorhidrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-purin9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida

Este compuesto se prepara de manera analoga al (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2cloro-purin-9-il�-ciclopentano-1,2-diol (etapa 2).

Etapa 6: N-�(1S,2R,3S,4R)-4-(6-�2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2-�(R)-3-�3-(3-hidroxi-bencil)-ureido�-pirrolidin-1-il�purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-2-hidroxi-acetamida

Una disolucion que comprende clorhidrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-�2,2-bis-(4-hidroxifenil)-etilamino�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (15 mg, 0,02 mmol) y ester fenilico del acido (3-hidroxi-bencil)-carbamico (preparado segun el metodo de McDonnell M. E. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534) (6 mg, 0,026 mmol) en MeOH (0,5 ml), se trata con TEA (33 µl, 0,23 mmol), y luego se calienta a 100�C durante 30 minutos. La purificacion del producto bruto mediante HPLC de preparacion eluyendo con acetonitrilo : agua : TFA (al 0,1%) (gradiente del 10 al 100% de acetonitrilo) proporciona el compuesto del titulo. (MH� 803,46).

Ejemplo 1

Trifluoroacetato de ester metilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-(3-piridin-2-ilmetilureido)-pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico

Etapa 1: �ster bencilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico

Una disolucion del ester bencilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico (producto intermedio L) (0,2 g, 0,31 mmol) en NMP/THF (3 ml de una mezcla de 1:2) se trata con TEA (0,05 g, 0,46 mmol), seguida por ester fenilico del acido cloroformico (0,053 g, 0,34 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se trata con 2-aminometil-piridina (0,076 g, 0,62 mmol). La mezcla se calienta hasta 50�C durante la noche, y entonces el disolvente se elimina a vacio. La purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCl (al 0,1%) (gradiente del 0 al 100% de acetonitrilo) proporciona el producto en acetonitrilo que posteriormente se lava con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con DCM (3 veces). Las partes organicas combinadas se secan (MgSO4) y se concentran a vacio para proporcionar el compuesto del titulo. (MH� 783,3).

Etapa 2: 1-�(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin3-il�-3-piridin-2-ilmetil-urea

Una disolucion del ester bencilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-(3-piridin-2-ilmetilureido)-pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico (0,13 g, 166 µmol) en etanol (9 ml) baJo una atmosfera inerte de argon, se trata con paladio (al 10% sobre carbon) (44 mg). La mezcla de reaccion se coloca baJo una atmosfera de hidrogeno, y se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se filtra a traves de CeliteTM. El filtrado se concentra a vacio para proporcionar el compuesto del titulo. (MH� 649,89).

Etapa 3: Trifluoroacetato de ester metilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-(3-piridin-2ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico

Una disolucion de la 1-�(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2il�-pirrolidin-3-il�-3-piridin-2-ilmetil-urea (17 mg, 26 µmol) en THF (1 ml), se trata con TEA (5 mg, 50 µmol), seguida por cloro-formiato de metilo (2,7 mg, 29 µmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la purificacion de la mezcla del producto bruto mediante CL-EM de preparacion proporciona el compuesto del titulo. (MH� 707,49).

Ejemplo 2

�ster terc-butilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�2-�3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-�1,2'�bipiridinil-4il)-ureido�-etil-carbamoil�-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico

Etapa 1: �ster metilico del acido 9-�(1R,4S)-4-(terc-butoxi-carbonil-propionilamino)-ciclopent-2-enil�-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-carboxilico:

Este compuesto se prepara de manera analoga a la di-Boc-�(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil�-amina (producto intermedio J3) reemplazando imino-dicarboxilato de di-t-butilo por el ester terc-butilico del acido propionilcarbamico.

Etapa 2: �ster metilico del acido 9-�(1R,2S,3R,4S)-4-(terc-butoxi-carbonil-propionilamino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-6(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-carboxilico

A una suspension con agitacion que comprende ester metilico del acido 9-�(1R,4S)-4-(terc-butoxi-carbonilpropionilamino)-ciclopent-2-enil�-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-carboxilico (6,6 g, 10,82 mmol), metansulfonamida (1,03 g, 10,82 mmol), y AD-mezcla-a (16,23 g) en t-butanol (40 ml) y agua (40 ml), se le anade tetroxido de osmio (3 ml de una disolucion al 4% en agua). La mezcla de reaccion se agita vigorosamente durante 36 horas. La mezcla de reaccion se reparte entre acetato de etilo y agua, y la parte organica se seca (MgSO4) y se concentra a vacio. El producto del titulo se precipita a partir de metanol. Se deriva producto adicional a partir de las aguas madre mediante cromatografia sobre silice, eluyendo con DCM : metanol (25:1).

Etapa 3: �ster terc-butilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-�2-(2-amino-etil-carbamoil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico

Una disolucion que comprende el ester metilico del acido 9-�(1R,2S,3R,4S)-4-(terc-butoxi-carbonil-propionilamino)2,3-dihidroxi-ciclopentil�-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-carboxilico (3,00 g, 4,66 mmol) en etilen-diamina (5 ml, 75 mmol), se calienta a 90�C durante 1 hora. Despues de enfriarse hasta temperatura ambiente, la etilen-diamina se elimina a vacio, y la purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa C-18 eluyendo con agua (100%), seguida por MeOH (100%), proporciona el compuesto del titulo.

Etapa 4: �ster terc-butilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�2-�3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H�1,2'�bipiridinil-4-il)-ureido�-etil-carbamoil�-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico

A una suspension del ester terc-butilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-�2-(2-amino-etil-carbamoil)-6-(2,2-difeniletilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico (2,5 g, 4,05 mmol) en IPA (10 ml), se le anade la (3,4,5,6tetrahidro-2H-�1,2'�bipiridinil-4-il)-amida del acido imidazol-1-carboxilico (producto intermedio C) (151 ml de una disolucion de 10 mg/ml en DCM, 5,56 mmol), y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacio, y el producto bruto se purifica mediante cromatografia sobre silice, eluyendo con DCM/MeOH (25:1 aumentando hasta 15:1). El solido resultante se purifica adicionalmente disolviendo en DCM y lavando la disolucion con agua, secando (MgSO4) y concentrando a vacio, para proporcionar el producto del titulo. (MH� 820,7).

Ejemplo 3

Trifluoroacetato de ester metilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�2-�3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H�1,2'�bipiridinil-4-il)-ureido�-etil-carbamoil�-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico

Etapa 1: Diclorhidrato de �2-�3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-�1,2'�-bipiridinil-4-il)-ureido�-etil�-amida del acido 9((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-carboxilico

El compuesto del titulo se prepara de manera analoga al (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)etilamino�-2-cloro-purin-9-il�-ciclopentano-1,2-diol (eJemplo de referencia 1, etapa 2), reemplazando clorhidrato de N((1S,2R,3S,4R)-4-�6-�2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etilamino�-2-cloro-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida por el ester terc-butilico del acido (1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�2-�3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-�1,2'�bipiridinil4-il)-ureido�-etil-carbamoil�-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico (eJemplo 2).

Etapa 2: Trifluoroacetato de ester metilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�2-�3-(3,4,5,6tetrahidro-2H-�1,2'�-bipiridinil-4-il)-ureido�-etil-carbamoil�-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico

Una mezcla que comprende el diclorhidrato de �2-�3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-�1,2'�bipiridinil-4-il)-ureido�-etil�-amida del acido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-carboxilico (20 mg, 25 µmol), y TEA (12,7 mg, 125 µmol) en THF (2 ml), se trata con cloro-formiato de metilo (6,0 mg, 63 µmol) y se deJa agitandose a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacio y la purificacion del producto

bruto mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � TFA al 0,1%) proporciona el producto del titulo. (MH� 778,6).

Ejemplo de�referencia 2

Trifluoroacetato de N-�(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9Hpurin-2-il�-pirrolidin-3-il�-6-morfolin-4-il-nicotinamida

Etapa 1: Trifluoroacetato de ester terc-butilico del acido �(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionilaminociclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�-carbamico:

Una mezcla de reaccion que comprende N-�(1S,2R,3S,4R)-4-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxiciclopentil�-propionamida (producto intermedio J) (2,5 g, 4,80 mmol) y (3R)-(�)-(3-Boc-amino)-pirrolidina (2,5 g, 13,6 mmol) en DMSO (8 ml), se calienta a 100�C durante la noche. La mezcla resultante se purifica mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de MeOH en agua � TFA al 0,1%) para proporcionar el producto del titulo.

Etapa 2: N-�(1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxiciclopentil�-propionamida

El trifluoroacetato del ester terc-butilico del acido �(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�-carbamico (3,22 g, 4,80 mmol) se disuelve en HCl 1,25 M en MeOH (60 ml, 75 mmol), y se deJa agitandose a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacio y el producto bruto se disuelve en un volumen minimo de EtOH/disolucion saturada de carbonato de sodio, y se purifica mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de MeOH en agua) para proporcionar el producto del titulo.

Etapa 3: Trifluoroacetato de N-�(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difeniletilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�-6-morfolin-4-il-nicotinamida

Una disolucion de N-�(1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxiciclopentil�-propionamida (22,8 mg, 0,04 mmol) en THF (1 ml), se trata con TEA (7,3 mg, 0,072 mmol), y entonces se anade a cloruro de 6-morfolino-nicotinoilo (8,2 mg, 0,036 mmol). La mezcla de reaccion se agita, y entonces se deJa reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacio, y la purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : TFA (al 0,1%) (gradiente del 0 al 100% de acetonitrilo) proporciona el compuesto del titulo. (MH� 761,4).

Ejemplo 4

Clorhidrato de ester metilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico

Etapa 1: Trifluoroacetato de ester bencilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-(3-piridin-3il-ureido)-pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico

Una disolucion que comprende el ester bencilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-�2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico (producto intermedio L) (0,1 g, 0,15 mmol), 3isocianato de piridina (0,02 g, 0,17 mmol), y TEA (0,017 g, 0,17 mmol) en THF (2 ml), se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina a vacio, y se lleva a cabo la purificacion mediante cromatografia en columna de fase inversa (IsoluteTM C18, del 0 al 100% de acetonitrilo en agua � TFA al 0,1%). Las fracciones se recogen y el MeCN se elimina a vacio. La parte acuosa restante se basifica con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con DCM. Los extractos organicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a vacio, para proporcionar el producto del titulo. EM (ES�) m/e 769 (MH�).

Etapa 2: 1-�(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin3-il�-3-piridin-3-il-urea

A una disolucion del trifluoroacetato de ester bencilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico (etapa 1) (35 mg, 46 µmol) en etanol (1 ml) baJo una atmosfera inerte de argon, se le anade paladio al 10% sobre carbon (10 mg). La mezcla de reaccion se purga con argon, y se coloca baJo una atmosfera positiva de hidrogeno durante la noche, tiempo tras el cual, la mezcla se filtra a traves de Celite y el catalizador se lava con etanol. Las partes organicas se combinan y se concentran a vacio para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ES�) m/e 635 (MH�).

Etapa 3: Clorhidrato de ester metilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-(3-piridin-3-ilureido)-pirrolidin-1-il�-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico

Este compuesto se prepara de manera analoga al eJemplo 1 reemplazando 1-�(R)-1-�9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�-3-piridin-2-ilmetil-urea por la 1-�(R)-1-�95 ((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�-3-piridin-3-ilurea. (MH� 693,5).

Ejemplo 5

�ster metilico del acido ((1S,2R,3S,4R)-4-�6-(2,2-difenil-etilamino)-2-�(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1-il�purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbamico

10 Este compuesto se prepara de manera analoga al trifluoroacetato de ester terc-butilico del acido �(R)-1-�9((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il�-pirrolidin-3-il�carbamico (eJemplo de referencia 2, etapa 1), reemplazando N-�(1S,2R,3S,4R)-4-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-propionamida (producto intermedio J) por el ester metilico del acido �(1S,2R,3S,4R)-4-�2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il�-2,3-dihidroxi-ciclopentil�-carbamico (producto intermedio

15 T), y reemplazando (3R)-(�)-(3-Boc-amino)-pirrolidina por la 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (producto intermedio B). (MH� 685,2).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de formula (I) o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo,

en el que:

R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8;

R2 es alquilo C1-C9 sustituido con OH;

arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH,

R3 es alquilaminocarbonilo C1-C5 o cicloalquilamino-carbonilo C3-C9 opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-C8, di(alquil C1-C8)amino o -NH-C(=O)-NH-R3d, o

R3 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene desde 1 hasta 4 atomos de nitrogeno de anillo y que contiene opcionalmente desde 1 hasta 4 otros heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en oxigeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con 0-3 R4;

R3d son independientemente un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo heterociclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo tambien opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo;

R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, NR4aR4b, NHC(O)R4cNHS(O)2R4d, NHS(O)2R4c, NR4fC(O)NR4eR4h, NR4fC(O)NR4gR4h, NR4iC(O)OR4J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di(alquil C1-C8)aminocarbonilo, COOR4k, C(O)R4l, NHC(O)R4q, NHC(=NR4m)N(R4n)R4o y un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con COOR4p;

R4a, R4c, R4f, R4h y R4i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

R4b es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4d, R4e y R4J son, independientemente, alquilo C1-C8 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4g es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, o

R4g es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno, o

R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2 u O-arilo C6-C10, o

R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4l es alquilo C1-C8, arilo C6-C10, NHR6 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4m es H o CN;

R4n es H o alquilo C1-C8;

R4o es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C9, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquil(C1-C8)SO2R10 o -halogeno;

R4p es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10;

R4q es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, C(=NH)NH2 o SO2NH2, o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con 0-3 R5 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R5 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, CN, SO2R10 o halogeno, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, NR5aR5b, NHC(O)R5c, NHS(O)2R5d, NHS(O)2R5e, NR5fC(O)NR5gR5h, NR5iC(O)OR5J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di(alquil C1-C8)aminocarbonilo, COOR5k, C(O)R51, un C(O)-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SOR10, C(O)NHR5m y un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R7;

R5a, R5b, R5c, R5f, R5h y R5i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

R5d, R5c, R5g, R5J y R5m son, independientemente, alquilo C1-C8 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR8;

R5k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R5l es alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR9;

R6 es COOR6a o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR6b;

R6a, R6b, R7, R8 y R9 se seleccionan de H, alquilo C1-C8 y alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10; y

R10 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, o NR4aR4b.
2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del

mismo, en el que R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8; R2 se selecciona de alquilo C1-C8 sustituido con OH, y arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH; R3 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros unido en N que contiene al menos un heteroatomo de anillo

seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R4; R4 se selecciona de NR4fC(O)NR4gR4h, NR4aR4b, NHC(O)R4q y NHC(=NR4m)N(R4n)R4o; R4a se selecciona de H y alquilo C1-C8; R4b se selecciona de H, alquilo C1-C8 y grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un

heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4f y R4h son H; R4g es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, o

R48 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno, o

R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10, SO2R10, CN, -C(=NH)NH2 u O-arilo C6-C10, o R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del

grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5; R4m es CN; R4n es H o alquilo C1-C8; R4o3 R5 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que

contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN u O-alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno;

R4q es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R5 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, CN, SO2R10 o halogeno, O-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, NR5aR5b, NHC(O)R5c, un C(O)-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SO2R10;

R58, R5b y R5c son independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10; y R10 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, o NR4aR4b.
3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es de formula (1a)

en el que R1 es NHCO2-alquilo C1-C8; R4 es NR4fC(O)NR4gR4h, NR4aR4b, NHC(O)R4q y NHC(=NR4m)N(R4n)R4o;

5 R4a se selecciona de H y alquilo C1-C8;

R4b se selecciona de H, alquilo C1-C8 y grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre; R41 y R4h son H; R4g es alquilo C1-C9 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos

10 un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con CN, o R4g es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH o SO2R10, o R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH-C(=NH)NH2, o R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del

15 grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5; R4m es CN;

R4n es H o alquilo C1-C8; R4o es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre,

20 opcionalmente sustituido con SO2R10, un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH,

O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10; R4q es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, C(=NH)NH2 o SO2NH2, o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un

25 heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre; R5 es C(O)-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SO2R10; R10 es NH2; R11 y R12 se seleccionan, independientemente, de H, OH, halogeno y O-alquilo C1-C8; y R13 se selecciona de H u OH.
4.

Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como producto farmaceutico.
5.

Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en combinacion con una sustancia farmacologica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistaminica o antitusiva, estando dicho compuesto y dicha sustancia farmacologica en la misma composicion farmaceutica o en una diferente.

5 6. Composicion farmaceutica que comprende como principio activo un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, opcionalmente Junto con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
8. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, o estereoisomeros o 10 sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de formula (Ib)

en el que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicacion 1;

15 Z es H o un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de formula (1c)

H-R3 (Ic),

en el que 20 R3 es tal como se definio en la reivindicacion 1; y

eliminar cualquier grupo protector y recuperar el compuesto resultante de formula (I), en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.