ES2339998T3 - Derivados de pirazinona sustituidos para uso como medicamento. - Google Patents

Abstract

Compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde: A1, A2 son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A1 y A2 no son simultáneamente un átomo de carbono; Z1, Z2 son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R4; en donde R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, (C1-3)alquilo, arilo y aril(C1-3)alquilo; n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3; R5 se selecciona del grupo de hidrógeno y halo; P es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo; X2 es un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C1-8) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH2- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C1-3)alquil)amino; carboxilo; y tio; Q2 es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR3a pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH2)5-O- en donde s es un número entero igual a 1, 2 o 3; R1 y R2 son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo; Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NRaRb; carbonil-NRaRb; carbonilalquil-NRaRb; alquilcarbonil-NRaRb; y alquilcarbonilalquil-NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo; Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X2, seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C1-3)alquilo; (C1-3)alquenilo; (C1-3)alquiloxicarbonilo; Het-carbonilo; (C1-3)alquilamino; trifluorometilo; fenil(C0-3)alquilo; pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi; R3a es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo; R3b, R3c son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo, pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C1-3)alquilo; fenilo, sustituido opcionalmente con (C1-3)alquiloxi; (C1-3)alquilcarbonilo; (C1-3)alqueniltio; imidazolil-(C1-3)alquilo; aril(C1-3)alquilo y (C1-3)alquiloxicarbonilo; arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados independientemente unos de otros, del grupo de oxo; (C1-3)alquilo; (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; etanoílo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C1-3)alquil)amino; mono- y di((C1-3)alquilcarbonil)amino; carboxilo; morfolinilo; y tio; alquilo es, a no ser que se indique otra cosa, un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C1-3)alquiloxi, halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio; alquenilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles; alquinilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples; arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH3 reemplazado por fenilo; y diarilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH3 reemplazados por fenilo.

Description

Derivados de pirazinona sustituidos para uso como medicamento.

La presente invención se refiere a derivados de pirazinona sustituidos que tienen actividad antagonista selectiva del adrenoceptor \alpha_{2C}. Algunos compuestos exhiben también actividad 5-HTT moderada. La misma se refiere adicionalmente a su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamento, especialmente para el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central.

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Antecedentes de la invención

Los receptores adrenérgicos forman la interfaz entre las catecolaminas endógenas epinefrina y norepinefrina y un amplio conjunto de células diana en el cuerpo que median los efectos biológicos del sistema nervioso simpático. Los mismos se dividen en tres subcategorías principales, \alpha_{1}, \alpha_{2} y \beta. Hasta la fecha, se han clonado nueve subtipos de receptores adrenérgicos distintos a partir de varias especies: \alpha_{1A}, \alpha_{1B}, \alpha_{1C}, \alpha_{2A}, \alpha_{2B}, \alpha_{2C}, \beta_{1}, \beta_{2} y \beta_{3} (Hieble, J. P. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3415-3444). Los ligandos \alpha_{2} disponibles tienen sólo una selectividad marginal de subtipo. Un factor de complicación es que los ligandos de los adrenoceptores \alpha_{2} que son imidazoles o imidazolinas, se fijan también con afinidad moderada a alta a los sitios de fijación de imidazolina no adrenoceptores.

Los tres subtipos de adrenoceptores \alpha_{2} comparten muchas propiedades comunes. Se trata de receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembranales de la subfamilia de fijación de aminas. Los tres subtipos están acoplados al sistema de señalización Gi/o, inhibiendo la actividad de la adenilato-ciclasa, la apertura de los canales de Ca^{2+} con compuertas de voltaje y la apertura de los canales K^{+}. Los tres receptores son codificados por genes distintos (Bylund, D.B., et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 121-136 y Hieble, J. P. et al., Pharmacol. Commun. 1995, 6, 91-97), localizados en diferentes cromosomas; en los humanos, el gen para \alpha_{2A} se encuentra en el cromosoma 10, el gen \alpha_{2B} en el cromosoma 2 y el gen \alpha_{2C} en el cromosoma 4. Los subtipos están bien conservados entre las especies de mamíferos. En las ratas y los ratones, sin embargo, existe una sustitución de un solo aminoácido que reduce la afinidad del adrenoceptor \alpha_{2A} de roedor para los antagonistas \alpha_{2} clásicos, yohimbina y rauwolscina. El consenso general es que este subtipo de adrenoceptor, denominado \alpha_{2D}, representa el homólogo de roedor del subtipo \alpha_{2A}
humano.

Los subtipos de adrenoceptores \alpha_{2} están distribuidos diferencialmente en células y tejidos, dotando claramente a los receptores con funciones fisiológicas y perfiles de actividad farmacológica diferentes. Las diferentes regiones reguladoras en los genes receptores y las diferentes estructuras de proteínas confieren también propiedades reguladoras diferentes a los tres receptores, tanto en lo que respecta a la síntesis de los receptores como a sucesos posteriores a la traducción.

Los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos se caracterizaron inicialmente como receptores presinápticos que sirven como partes de un bucle de realimentación negativo para regular la liberación de norepinefrina. Pronto se vio que los adrenoceptores \alpha_{2} no están restringidos a localizaciones presinápticas, sino que tienen también funciones post-sinápticas. El adrenoceptor \alpha_{2A} es el receptor presináptico inhibidor principal (autorreceptor) que regula la liberación de norepinefrina por las neuronas simpáticas como parte de un bucle de realimentación. Se encontró que el adrenoceptor \alpha_{2C} funciona como un regulador presináptico adicional en todos los tejidos nerviosos centrales y periféricos investigados. Sin embargo, las contribuciones relativas de los receptores \alpha_{2A} y \alpha_{2C} diferían entre los nervios centrales y periféricos, siendo el subtipo \alpha_{2C} más prominente en las terminales de los nervios simpáticos que en las neuronas adrenérgicos centrales (Philipp, M. et al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comput. Physiol. 2002, 283, R287-R295 y Kable, J. W. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 1-7). El adrenoceptor \alpha_{2C} es particularmente adecuado para controlar la liberación de neurotransmisores a frecuencias de potencial de acción bajas. En contraste, el adrenoceptor \alpha_{2A} parece operar fundamentalmente a frecuencias de estimulación altas en los nervios simpáticos y puede ser responsable por tanto de controlar la liberación de norepinefrina durante la activación máxima simpática (Bucheler, M. M. et al., Neuroscience 2002, 109, 819-826). Los adrenoceptores \alpha_{2B} están localizados en las células post-sinápticas para mediar los efectos de las catecolaminas liberadas por los nervios simpáticos, v.g., la vasoconstricción. Los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos no sólo inhiben la liberación de sus propios neurotransmisores sino que regulan también la exocitosis de cierto número de otros neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico. En el cerebro, los adrenoceptores \alpha_{2A} y \alpha_{2C} pueden inhibir la liberación de dopamina en los ganglios basales así como la secreción de serotonina en rodajas de hipocampo o córtex cerebral de los ratones. En contraste, el efecto inhibidor de los agonistas de los adrenoceptores \alpha_{2} sobre la motilidad gastrointestinal estaba mediado exclusivamente por el subtipo \alpha_{2A}. Parte de las diferencias funcionales entre los receptores \alpha_{2A} y \alpha_{2C} puede explicarse por sus distintos patrones de localización subcelular. Cuando se expresan en fibroblastos de rata, los adrenoceptores \alpha_{2A} y \alpha_{2B} están direccionados a la membrana plasmática. Una vez estimulados con el agonista, solamente los adrenoceptores \alpha_{2B} se internalizan de modo reversible en los endosomas. Los adrenoceptores \alpha_{2C} están localizados fundamentalmente en un compartimiento de la membrana intracelular, desde el cual los mismos pueden translocarse a la superficie celular después de exposición a temperatura baja (véase entre otros Docherty J. R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 361, 1-15).

El establecimiento de ratones manipulados genéticamente que carecen de o sobreexpresan subtipos de adrenoceptores \alpha_{2} ha proporcionado información importante acerca de la comprensión de las funciones específicas de subtipo (McDonald, M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 211-219). El examen del fenotipo de estas variedades de ratones demostró que el subtipo \alpha_{2A} es responsable de la inhibición de la liberación de neurotransmisores por los nervios simpáticos centrales y periféricos y de la mayoría de los efectos mediados centralmente de los agonistas \alpha_{2}. El subtipo \alpha_{2B} es fundamentalmente responsable de las respuestas hipertensivas periféricas iniciales suscitadas por los agonistas \alpha_{2} y toma parte en la hipertensión inducida por la sal (Link et al., Science, 1996, 273, 803-805 y Makaritsis, K.P. et al., Hypertension 1999, 33, 14-17).

La clarificación del papel fisiológico del subtipo \alpha_{2C} resultó más difícil. A pesar de una distribución bastante amplia en el CNS, su papel no parecía crítico en la mediación de los efectos cardiovasculares de los agonistas \alpha_{2} no selectivos. Se ha sugerido su participación en la hipotermia inducida por la dexmedetomidina y en la hiperlocomoción inducida por D-anfetamina (Rohrer D.K. et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 351-373). Otra respuesta potencialmente importante mediada por el adrenoceptor \alpha_{2C} es la constricción de las arterias cutáneas, que conduce a una reducción en el flujo sanguíneo cutáneo (Chotani, M.A. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, 286, 59-67). Estudios recientes realizados sobre ratones doblemente silenciados han sugerido que el adrenoceptor \alpha_{2C} se expresa también al nivel presináptico donde, junto con \alpha_{2A}, participa activamente en el control de la liberación de neurotransmisores. Mientras que el adrenoceptor \alpha_{2A} es particularmente eficiente a frecuencias de estimulación altas, el adrenoceptor \alpha_{2C} actúa más bien a frecuencias de estimulación bajas. Además, se ha sugerido que el subtipo A_{2C} participa en la modulación del comportamiento motor y los procesos de la memoria (Bjorklund, M. et al., Neuroscience 1999, 88, 1187-1198 y Tanila, H. et al., Eur. J. Neurosci. 1999, 11, 599-603). Otros efectos centrales desencadenados por este subtipo incluyen también el reflejo de sobresalto y la respuesta de agresión al estrés y la locomoción (Sallinen, J. et al., J. Neurosci. 1998, 18, 3035-3042 y Sallinen, J. et al., Neuroscience 1998, 86, 959-965). Por último, se ha apuntado recientemente que el adrenoceptor \alpha_{2C} podría contribuir a la analgesia medular mediada por el agonista \alpha_{2} y a la sinergia adrenérgico-opioide (Fairbanks, C.A. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 282-290).

Debido a su distribución extendida en el sistema nervioso central, los receptores \alpha_{2} afectan a numerosas funciones del comportamiento. El efecto de la expresión alterada de los receptores adrenérgicos \alpha_{2C} ha sido evaluado en varios paradigmas diferentes de comportamiento (Kable J.W. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, 293 (1): 1-7), que demuestran que los antagonistas adrenérgicos \alpha_{2C} pueden tener valor terapéutico en el tratamiento de trastornos psiquiátricos relacionados en el estrés. En cada uno de los paradigmas de comportamiento, no está claro si el subtipo \alpha_{2C} juega algún papel directo en la mediación del comportamiento o si la expresión alterada del receptor \alpha_{2C} produce efectos debido al metabolismo alterado o modulación aguas abajo de otros sistemas neurotransmisores. Es interesante que los ratones deficientes en el receptor \alpha_{2C} tenían respuestas de sobresalto intensificadas, inhibición prepulso disminuida, y latencia de ataque acortada en el test de agresión por aislamiento. Así pues, os fármacos que actúan por la vía del adrenoceptor \alpha_{2C} pueden tener valor terapéutico en trastornos asociados con respuestas de sobresalto intensificadas y déficits de discriminación sensorimotora, tales como esquizofrenia, trastorno de déficit de atención, trastorno de estrés post-traumático, y abstinencia de drogas. Además del subtipo \alpha_{2C}, el adrenoceptor \alpha_{2A} tiene un importante (sic).

Con el aumento continuo de los estudios publicados sobre la fisiología del adrenoceptor \alpha_{2} en ratones direccionados por genes, la situación se hace más complicada que lo inicialmente previsto. De hecho, únicamente se ha encontrado un pequeño número de funciones biológicas de los receptores \alpha_{2} que son mediadas por un solo subtipo de receptor adrenérgico \alpha_{2}. Para otras funciones mediadas por receptores \alpha_{2}, parecen haber surgido dos estrategias diferentes a fin de regular la transducción de señales adrenérgicas: algunas funciones biológicas están controladas por dos subtipos de receptor \alpha_{2} contrapuestos, y algunas requieren dos subtipos de receptor con efectos similares pero complementarios. Debido a que el subtipo \alpha_{2A} media la mayoría de los efectos clásicos de los agonistas adrenérgicos \alpha_{2}, es dudoso que un agonista selectivo \alpha_{2A} pudiera tener un perfil clínico sustancialmente mejor que los agentes disponibles actualmente. Es probable que los fármacos que actúan en los receptores adrenérgicos \alpha_{2B} o \alpha_{2C} tengan menos efectos secundarios clásicos de los adrenérgicos \alpha_{2} que los agentes específicos \alpha_{2A}. Parece probable que los agentes selectivos \alpha_{2C} puedan ser útiles al menos en algunos trastornos del sistema nervioso, en particular trastornos del sistema nervioso central.

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Antecedentes de la técnica anterior

El análisis de las bases de datos por cable hasta la fecha indica que existen varios antagonistas \alpha_{2} adrenérgicos en el mercado, por compañías que incluyen Akzo Nobel (Organon), Novartis, Pfizer, y Schering AG. Ninguno de tales compuestos es selectivo para ninguno de los tres adrenoceptores \alpha_{2}. Estos compuestos están indicados principalmente para depresión, trastornos hipertensivos y disquinesias asociadas con la enfermedad de Parkinson. Compañías con antagonistas de los adrenoceptores \alpha_{2} en desarrollo clínico incluyen Britannia Pharmaceuticals, IVAX, Juvantia Pharmaceuticals, MAP Pharmaceuticals, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Pierre Fabre, y Sanofi Aventis.

Con respecto al desarrollo de antagonistas adrenoceptores \alpha_{2C} selectivos hasta la fecha, OPC-28326 es el único compuesto en desarrollo clínico (en Fase 2, por Otsuka Pharmaceuticals para trastornos hipertensivos y enfermedad periférica vascular). El resto de los antagonistas \alpha_{2C} se encuentran en desarrollo preclínico por Oy Juvantia Pharma Ltd. (JP 1514 y JP 1302, publicados en WO 01/64645 y WO 04/067513) y por Novartis AG (NVP-ABE651 y NVP-ABE697, publicados en WO 01/55132 y J. Label Compd. Radiopharm 2002, 45, 1180), indicados principalmente para depresión y esquizofrenia. Adicionalmente, varios compuestos están incluidos en las etapas realmente iniciales de desarrollo (ensayo biológico) por Juvantia y Kyowa Hakko para depresión y enfermedad de Parkinson.

Descripción de la invención

Es el objeto de la presente invención proporcionar un compuesto con una afinidad de fijación para los receptores del adrenoceptor \alpha_{2}, en particular para los receptores del adrenoceptor \alpha_{2C}, y particularmente como antagonista.

Esta meta fue conseguida por un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

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una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde:

\vocalinvisible

\textoinvisible

A^{1}, A^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un átomo de carbono;

Z^{1}, Z^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno, (C_{1}-_{3})alquilo, arilo y aril-(C_{1-3})alquilo;

n

es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R^{5}

se selecciona del grupo de hidrógeno y halo;

P

es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;

X^{2}

es un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y/o en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_{1-3})alquil)amino; carboxilo; y tio;

Q^{2}

es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; SO_{2}R^{3c}; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR^{3a} pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH_{2})_{s}-O- en donde s es un número entero igual a 1, 2 o 3;

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo; Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NR^{a}R^{b}; carbonil-NR^{a}R^{b}; carbonilalquil-NR^{a}R^{b}; alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo;

Pir

es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquenilo; (C_{1-3})alquiloxicarbonilo; Het-carbonilo; (C_{1-3})alquilamino; trifluorometilo; fenil(_{0-3})alquilo; pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;

R^{3a}

radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;

R^{3b}, R^{3c} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;

\newpage

Het

es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; fenilo, sustituido opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi; (C_{1-3})alquilcarbonilo; (C_{1-3})alqueniltio; imidazolil-(C_{1-3})alquilo; aril(C_{1-3})-alquilo y (C_{1-3})alquiloxicarbonilo;

arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados independientemente unos de otros, del grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; etanoílo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_{1-3})alquil)amino; mono- y di((C_{1-3})alquilcarbonil)amino; carboxilo; morfolinilo; y tio;

alquilo es, a no ser que se indique otra cosa, un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi, halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio;

alquenilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles;

alquinilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples;

arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH_{3} reemplazado por fenilo; y

diarilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH_{3} reemplazados por fenilo.

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La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.

La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2}, en particular al antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2C}.

En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción y disfunción
sexual.

Un compuesto de acuerdo con la invención puede ser adecuado también como tratamiento adicional y/o profilaxis en las enfermedades arriba indicadas en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos que están disponibles actualmente o en desarrollo o que llegan a estar disponibles en el futuro, a fin de mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción. Esto se evalúa en modelos de roedores en los cuales se ha demostrado que antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos son activos. Por ejemplo, los compuestos se evalúan en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos para atenuación de la hipertermia inducida por estrés.

La invención se refiere también por tanto al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para uso como tratamiento adicional con uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, así como un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas de esta clase y al uso de una composición de esta clase para la fabricación de un medicamento, en particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.

Descripción detallada de la invención

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual el resto

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es un radical bivalente de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) y (II-d), como se indica más adelante.

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En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual R^{4} es hidrógeno o p-aminometilbencilo. Muy preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención en el cual n es 1, 2 ó 3.

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual R^{5} es hidrógeno.

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual P es fenilo.

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en la cual X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente, un radical hidrocarbonado C_{1}, un radical hidrocarbonado C_{2}, o un radical hidrocarbonado C_{3}.

En una realización preferida de X^{2}, una unidad bivalente -CH_{2}- del radical hidrocarbonado X^{2} está reemplazada por una unidad bivalente fenilo; o en donde dos átomos de hidrógeno del radical hidrocarbonado X^{2} se reemplazan por un radical oxo.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente y uno cualquiera de los radicales (aa) a (bm) definidos
como:

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(Continuación)

5

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Está dentro del ámbito de la invención que cada uno de los radicales puede utilizarse como enlazador en el cual el lado izquierdo (enlace de la izquierda) del enlazador o el lado derecho (enlace de la derecha) del enlazador está conectado al resto central de pirazinona. Esto es particularmente relevante para enlazadores no simétricos que pueden utilizarse por tanto en dos configuraciones.

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En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente y uno cualquiera de los radicales (aa), (ab), (ac), (ag), (am), (an), (aq), (as), y (be) como se definen a continuación:

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En cada una de las realizaciones de esta invención, cuando X^{2} es o contiene una unidad cíclica, es decir una unidad fenilo o una unidad ciclohexilo, las fijaciones a la unidad pueden encontrarse en posición orto, meta o para; preferiblemente, las fijaciones a la unidad se encuentran en posición meta o para, y muy preferiblemente en posición para.

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto en el cual Q^{2} es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; arilo; y Het.

En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto en el cual R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; y alquiloxicarbonilo.

Preferiblemente, cuando R^{1} o R^{2} comprende un resto alquilo, el resto alquilo es metilo; terc-butilo; o un resto bivalente derivado del mismo en el sentido que un solo átomo de hidrógeno está reemplazado por un enlace para formar un radical bivalente, tal como sucede por ejemplo para alquilo en el resto fenilalquilo.

En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en donde Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido el mismo al radical X^{2}, seleccionado del grupo de piperidinilo e isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente con dos radicales oxo, tales como, por ejemplo, isoindolil-1,3-diona.

En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual R^{3a} y R^{3b} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical alquilo. Preferiblemente, R^{3a} y R^{3b} son cada uno, independientemente uno de otro, metilo.

En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo y fenilo, sustituidos opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi.

Muy preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo de (C_{1-3})alquilo y halo.

En una realización preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención, en el cual

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\textoinvisible

A^{1}, A^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un átomo de carbono;

Z^{1}, Z^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno y aril-(C_{1-3})alquilo;

n

es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R^{5}

es hidrógeno;

P

es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;

X^{2}

es un enlace, un radical hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y/o en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical oxo;

Q^{2}

es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; arilo; y Het;

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; y alquiloxicarbonilo;

Pir

es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de piperidinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 2 radicales oxo;

R^{3a}, R^{3b}, R^{3c} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical alquilo;

Het

es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; y fenilo, sustituido opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi; y

arilo

es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un sustituyente, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de (C_{1-3})alquilo y halo.

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En el marco de esta solicitud, y a no ser que el número de átomos de carbono se indique de modo diferente, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que forman parte de un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de carbono seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxi; y tio. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo. Muy preferiblemente, alquilo es un radical alquilo (C_{1-2}). Muy preferiblemente, alquilo es un radical alquilo (C_{1-2}).

En el marco de esta solicitud, alquenilo es un radical alquilo como se define arriba que tiene uno o más enlaces dobles. Preferiblemente, alquenilo es etenilo, propenilo y butinilo (sic).

En el marco de esta solicitud, alquinilo es un radical alquilo como se ha definido arriba que tiene uno o más enlaces triples. Preferiblemente, alquinilo es etinilo y propinilo.

En el marco de esta solicitud, arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene un solo radical CH_{3} reemplazado por un radical fenilo. Un ejemplo de un radical de esta clase es bencilo.

En el marco de esta solicitud, diarilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene dos radicales CH_{3} reemplazados por un radical fenilo. Un ejemplo de un radical de este tipo es difenilmetilo y 1,1-difeniletilo.

En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos halo. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro; más preferiblemente, halo es fluoro. Preferiblemente, haloalquilo es trifluoroalquilo; más preferiblemente haloalquilo es trifluorometilo.

En el marco de esta solicitud, a no ser que se indique otra cosa, un enlace puede ser cualquier enlace, con inclusión de un enlace covalente, un enlace simple, un enlace doble, un enlace triple, un enlace de coordinación y un enlace de hidrógeno.

En el marco de esta solicitud, con "un compuesto de acuerdo con la invención" se entiende un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo.

Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se define de modo que comprende una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica que es capaz de formar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I). Dicha sal puede obtenerse por tratamiento de la forma de base con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con un ácido apropiado, por ejemplo un ácido inorgánico, por ejemplo un hidrácido halogenado, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.

Inversamente, dicha forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.

El compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que contiene un protón ácido puede convertirse también en una forma de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activa y no tóxica (sal de adición de base) por tratamiento con una base orgánica e inorgánica apropiada. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse en la forma libre por tratamiento con un ácido apropiado.

El término sal de adición, como se utiliza en el marco de esta solicitud, comprende también un solvato que es capaz de formar el compuesto de acuerdo con la fórmula (I), así como una sal del mismo. Tales solvatos son por ejemplo hidratos y alcoholatos.

La forma de N-óxido del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) debe entenderse que comprende un compuesto de fórmula (I) en el cual uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar los denominados N-óxidos, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más nitrógenos terciarios (v.g. del radical piperazinilo o piperidinilo), están oxidados en N. Tales N-óxidos pueden ser obtenidas fácilmente por una persona experta sin habilidad de inventiva alguna y son alternativas obvias para un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), dado que estos compuestos son metabolitos, que se forman por oxidación en el cuerpo humano después de su ingestión. Como se conoce generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso implicado en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es conocido también generalmente, la forma de metabolito de un compuesto puede administrarse también a un humano en lugar del compuesto per se, con efectos muy semejantes.

Un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en la forma de N-óxido correspondiente siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del compuesto de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados tales como peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Una sal de amonio cuaternario de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) define dicho compuesto que es capaz de formarse por una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, en particular yoduro de metilo y yoduro de bencilo. Otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios pueden utilizarse también, tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene al menos un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen iones cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato.

La invención comprende también un compuesto derivado (denominado usualmente "pro-fármaco") de un compuesto farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la fórmula (I), que se degrada in vivo para producir un compuesto de acuerdo con la invención. Los pro-fármacos son usualmente (aunque no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos a los cuales se degradan. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen difícil o ineficiente su administración. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo difícilmente soluble, puede transportarse deficientemente a través del epitelio mucosal, o puede tener una semi-vida en plasma indeseablemente corta. Una exposición adicional sobre pro-fármacos puede encontrarse en Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.

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Una forma de pro-fármaco de un compuesto farmacológicamente activo de acuerdo con la invención será por regla general un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, que tenga un grupo ácido que está esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos esterificados se encuentran grupos de la fórmula -COOR^{x}, donde R^{x} es C_{1-6}alquilo, fenilo, bencilo o uno de los grupos siguientes:

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Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H, C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H, C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo. Un compuesto de acuerdo con la invención que tiene un grupo amino puede derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.

En el marco de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la invención debe entenderse inherentemente que comprende todas las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. El término "forma estereoquímicamente isómera" como se utiliza en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que puede poseer un compuesto de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Por tanto, todas las formas estereoquímicamente isómeras de un compuesto de fórmula (I) deben considerarse abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R^{*} se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad distinta. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el número de anillos mínimo, está siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos (átomo de hidrógeno en un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)) con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si la misma se encuentra en el mismo lado del plano determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si la misma se encuentra al otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.

En el marco de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la invención debe entenderse inherentemente que comprende todas las combinaciones de isótopos de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas de isótopos de este elemento, sean existentes naturalmente o producidas sintéticamente, sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{1}H, ^{2}H y ^{3}H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, debe entenderse que se hace referencia a ^{11}C, ^{12C}, ^{13}C, ^{14}C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{13}N, ^{14}N, ^{15}N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{14}O, ^{15}O, ^{16}O, ^{17}O, ^{18}O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, debe entenderse que se hace referencia a ^{18}F, ^{19}F y mezclas de los mismos.

Un compuesto de acuerdo con la invención comprende inherentemente por tanto un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, con inclusión de un compuesto radiactivo, denominado también compuesto radiomarcado, en donde uno o más átomos no radiactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con positrones o con isótopos radiactivos emisores gamma. Para las técnicas de fijación de radioligandos (ensayos de receptores de membrana), el átomo ^{3}H o el átomo ^{125}I es el átomo de elección a reemplazar. Para la formación de imágenes, los isótopos radiactivos emisores de positrones (PET) utilizados más corrientemente son ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semi-vidas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Dado que las semi-vidas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, es únicamente factible utilizarlos en instituciones que dispongan de un acelerador in situ para su producción, limitando con ello su utilización. Los más extensamente utilizados de éstos son ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{201}Tl y ^{123}I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos por las personas expertas.

En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.

En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I, ^{123}I, ^{125}I, ^{75}Br, ^{76}Sr, ^{77}Br y ^{82}Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C y ^{18}F.

Preparación

Un compuesto de acuerdo con la invención puede prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas. En particular, un derivado de pirazinona puede prepararse de acuerdo con uno o más de los métodos de preparación siguientes.

Preparación del compuesto final (I-a)

El compuesto final I-a, que se utilizó también como compuesto intermedio para otros compuestos finales, puede prepararse generalmente como se muestra en el Esquema 1a.

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Las reacciones de alquilación del material de partida 2,3-dicloropirazina con aminoderivados (Esquema 1A) pueden realizarse en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, DMF o DMSO, en presencia de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaOH o KOH, a una temperatura conveniente, sea por calentamiento convencional o por irradiación con microondas, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reacción es completa, lo cual puede llevar por regla general aproximadamente 16 horas bajo calentamiento convencional. Las reacciones de hidrólisis pueden llevarse a cabo en disolventes inorgánicos ácidos, tales como HCl_{aq} al 10%, utilizando un co-disolvente tal como THF, por calentamiento convencional o bajo calentamiento con microondas, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reacción es completa, lo cual puede llevar aproximadamente 16 horas bajo calentamiento convencional, o en condiciones básicas, tales como NaOH_{aq} o en un disolvente de DMSO, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reacción es completa, lo cual puede llevar por regla general aproximadamente 0,5 horas bajo irradiación con microondas.

El compuesto final (I-a) es el compuesto de partida para los compuestos de los esquemas de reacción siguientes. Las variables Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, n, P se definen como en la fórmula (I), a no ser que se indique otra cosa.

El compuesto I-a puede prepararse también partiendo del compuesto intermedio I-b por reacción con un aldehído adecuado, de acuerdo con el Esquema Ib

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La reacción de aminación reductora puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico tal como 1,2-dicloroetano, en presencia del agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reacción se ha completado, lo cual puede llevar por regla general aproximadamente 16 horas a la temperatura ambiente.

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Preparación de un compuesto final en el cual X^{2} es un radical hidrocarbonado saturado o insaturado

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El radical W en el compuesto W-X^{2}-(Q^{2})_{q} es un grupo lábil, tal como por ejemplo Cl-, Br-, MeSO_{2}O- y p-MePhSO_{2}O-; X^{2} es un radical (C_{1-8})-hidrocarbonado, más preferiblemente un radical (C_{1-6})hidrocarbonado, aún más preferiblemente un radical (C_{1-5})-hidrocarbonado, muy preferiblemente un radical (C_{1-4})-hidrocarbonado. Las variables Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, n y P se definen como en la fórmula (I). La reacción de alquilación puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico, tal como CH_{3}CN, DMF o THF en presencia de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, o una base orgánica tal como TBD, PS-TBD, a una temperatura conveniente, sea bajo calentamiento convencional o por irradiación con microondas, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reacción se ha completado, lo cual puede llevar por lo general aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 120ºC bajo irradiación con microondas.

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Preparación de un compuesto final: aminas primarias

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En el caso en que el fragmento -(Q^{2})_{q} es igual a NH_{2}, en primer lugar el compuesto correspondiente I-c, en el que el grupo amino está protegido con un grupo protector, puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema 2A. A continuación, la reacción de desprotección puede llevarse a cabo por métodos de síntesis bien conocidos por las personas expertas en la técnica de acuerdo con el Esquema 3A. Las variables Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, n y P se definen como en la fórmula (I).

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Farmacología

Sorprendentemente, se ha demostrado que un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o base del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, tiene afinidad de fijación para el receptor adrenérgico \alpha_{2}, en particular para el receptor adrenérgico \alpha_{2C}, y particularmente como antagonista.

Teniendo en cuenta su potencia arriba mencionada, un compuesto de acuerdo con la invención es adecuado para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2}, en particular el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2C} es de uso terapéutico. En particular, un compuesto de acuerdo con la invención puede ser adecuado para tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades siguientes:

\bullet Trastornos del sistema nervioso central, que incluyen:

\bullet

Trastornos del estado de ánimo, que incluyen en particular trastorno depresivo mayor, depresión con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas de comienzo después del parto y, en el caso de episodios recurrentes, con o sin patrón estacional, trastorno distímico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno depresivo recurrente breve, trastorno afectivo mixto, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastorno afectivo estacional y trastornos disfóricos premenstruales.

\bullet

Trastornos de ansiedad, con inclusión de ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.

\bullet

Trastornos relacionados con el estrés asociados con depresión y/o ansiedad, que incluyen reacción de estrés aguda, trastornos de ajuste (reacción depresiva breve, reacción depresiva prolongada, reacción mixta de ansiedad y depresión, trastorno de ajuste con alteración predominante de otras emociones, trastorno de ajuste con alteración predominante de la conducta, trastorno de ajuste con alteración mixta de emociones y conducta, trastornos de ajuste con otros síntomas predominantes especificados) y otras reacciones al estrés severo.

\bullet

Demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, especialmente demencia causada por trastornos degenerativos, lesiones, traumatismos, infecciones, trastornos vasculares, toxinas, anoxia, deficiencia vitamínica o trastornos endocrinos, o trastornos amnésicos causados por alcohol u otras causas de deficiencia de tiamina, deterioro bilateral del lóbulo temporal debido a encefalitis por Herpes símplex y otras encefalitis límbicas, pérdida neuronal secundaria a anoxia/hipoglucemia/convulsiones severas y cirugía, trastornos degenerativos, trastornos vasculares o patología relacionada con el ventrículo III.

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Trastornos cognitivos, debidos en particular a deterioro cognitivo resultante de otras afecciones médicas.

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Trastornos de la personalidad, con inclusión de trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípico, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad límite, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad de evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno de personalidad no especificado es otro modo.

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Trastornos esquizoafectivos resultantes de diversas causas, con inclusión de trastornos esquizoafectivos de tipo maníaco, de tipo depresivo, de tipo mixto, esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado de otro modo.

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Acinesia, síndromes acinético-rígidos, discinesia y parkinsonismo inducido por medicación, síndrome de Gilles de la Tourette y sus síntomas, temblor, corea, mioclono, tics y distonía.

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Trastorno de hiperactividad/déficit de atención (ADHD).

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Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-demencia ALS y calcificación de ganglios basales.

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Demencia del tipo Alzheimer, con aparición precoz o tardía, con estado de ánimo deprimido.

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Alteraciones del comportamiento y trastornos de la conducta en la demencia y el retardo mental, con inclusión de inquietud y agitación.

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Trastornos del movimiento extra-piramidales.

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Síndrome de Down.

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Acatisia

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Trastornos de la comida, con inclusión de anorexia nerviosa, anorexia nerviosa atípica, bulimia nerviosa, bulimia nerviosa atípica, excesos en la comida asociados con otras alteraciones psicológicas, vómitos asociados con otras alteraciones psicológicas y trastornos de la comida no especificados.

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Demencia asociada al SIDA.

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Afecciones de dolor crónico, con inclusión de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor de cáncer y dolor post-operatorio subsiguiente a cirugía, con inclusión de cirugía dental. Estas indicaciones podrían incluir también dolor agudo, dolor de la musculatura esquelética, dolor en la parte inferior de la espalda, dolor de las extremidades superiores, fibromialgia y síndromes de dolor miofasciales, dolor orofascial, dolor abdominal, dolor de miembro fantasma, tic doloroso y dolor atípico del rostro, dolor de las raíces nerviosas y aracnoiditis, dolor geriátrico, dolor central y dolor inflamatorio.

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Trastornos neurodegenerativos, con inclusión de enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Pick, trastornos desmielinantes, tales como esclerosis múltiple y ALS, otras neuropatías y neuralgia, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral, derrame cerebral y traumatismo craneal.

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Trastornos de adicción, que incluyen:

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Dependencia o abuso de sustancias con o sin dependencia fisiológica, particularmente en los casos en que la sustancia es alcohol, anfetaminas, sustancias semejantes a anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos semejantes a fenciclidina, hipnóticos-sedantes, benzodiazepinas y/u otras sustancias, particularmente útiles para el tratamiento del abandono de las sustancias anteriores y delirio por abstinencia de alcohol.

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Trastornos del estado de ánimo inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias.

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Trastornos de ansiedad inducidos particularmente por alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias y trastornos de ajuste con ansiedad.

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Cesación del hábito de fumar.

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Control del peso corporal, con inclusión de la obesidad.

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Trastornos y alteraciones del sueño, que incluyen:

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Disomnias y/o parasomnias como trastornos primarios del sueño, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una afección médica general y trastorno del sueño inducido por sustancias.

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Trastornos de los ritmos circadianos.

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Mejora de la calidad del sueño.

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Disfunción sexual, con inclusión de trastornos de deseo sexual, trastornos de despertamiento sexual, trastornos del orgasmo, trastornos de dolor sexual, disfunción sexual debida a una afección médica general, disfunción sexual inducida por sustancias y disfunción sexual no especificada de otro modo.

La invención se refiere por tanto a un compuesto de acuerdo con la invención para uso como medicamento.

La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción y disfunción sexual.

Un compuesto de acuerdo con la invención puede co-administrarse como tratamiento adicional y/o profilaxis en las enfermedades arriba enumeradas en combinación con antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos que están disponibles actualmente o en desarrollo o que lleguen a estar disponibles en el futuro, en particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción. Se apreciará que un compuesto de la presente invención y los otros agentes pueden estar presentes como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para la prevención y/o el tratamiento de depresión y/o ansiedad. Tales preparaciones combinadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la forma de un paquete doble. Se apreciará que un compuesto de la presente invención y los otros agentes pueden administrarse como composiciones farmacéuticas separadas, sea simultánea o secuencialmente.

La invención se refiere por tanto al uso de un compuesto de acuerdo con la invención como tratamiento adicional en combinación con uno o más compuestos distintos seleccionados de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

Clases adecuadas de agentes antidepresivos incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI's), inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAOI's), inhibidores reversibles de la monoamino-oxidasa (RIMA's), inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRI's), antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos (NaSSA's), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de los adrenorreceptores \alpha y antidepresivos atípicos.

Ejemplos adecuados de inhibidores de la reabsorción de norepinefrina incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, reboxetina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ejemplos adecuados de inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos adecuados de inhibidores de la monoamino-oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina, selegilina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ejemplos adecuados de inhibidores reversibles de la monoamino-oxidasa incluyen moclobemida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos adecuados de inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina incluyen venlafaxina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona, viloxazina, sibutralina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otros antidepresivos adecuados incluyen adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación amitriptilina/clordia-
zepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropión, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxán, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina y sus sales farmacéuticamente aceptables, y hierba de San Juan, o Hypericum perforatum, o extractos de los mismos.

Clases adecuadas de agentes anti-ansiedad incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales de 5-HT_{1A}, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), compuestos que tienen actividad colinérgica muscarínica y compuestos que actúan sobre los canales iónicos. Además de benzodiazepinas, otras clases adecuadas de agentes antiansiedad son los fármacos sedantes-hipnóticos no-benzodiazepínicos tales como zolpidem; fármacos estabilizadores del estado de ánimo tales como clobazam, gabapentín, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiripeptol y vigabatrín; y barbituratos.

Agentes antipsicóticos adecuados se seleccionan del grupo constituido por acetofenazina, en particular la sal maleato; alentemol, in particular la sal hidrobromuro; alpertina; azaperona; batelapina, en particular la sal maleato; benperidol; benzindopirina, en particular la sal hidrocloruro; brofoxina; bromperidol; butaclamol, en particular la sal hidrocloruro; butaperazina; carfenazina, en particular la sal maleato; carvotrolina, en particular la sal hidrocloruro; clorpromazina; clorprotixeno; cinpereno; cintriamida; clomacrano, en particular la sal fosfato; clopentixol; clopimozida; clopipazano, en particular la sal mesilato; cloroperona, en particular la sal hidrocloruro; clotiapina; clotixamida, en particular la sal maleato; clozapina; ciclofenazina, en particular la sal hidrocloruro; droperidol; etazolato, en particular la sal hidrocloruro; fenimida; flucindol; flumezapina; flufenazina, en particular las sales decanoato, enantato y/o hidrocloruro; fluspiperona; fluspirileno; flutrolina; gevotrolina, en particular la sal hidrocloruro; halopemida; haloperidol; iloperidona; imidolina, en particular la sal hidrocloruro; lenperona; loxapina; mazapertina, en particular la sal succinato; mesoridazina; metiapina; milenperona; milipertina; molindona, en particular la sal hidrocloruro; naranol, en particular la sal hidrocloruro; neflumozida, en particular la sal hidrocloruro; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida; penfluridol; pentiapina, en particular la sal maleato; perfenazina; pimozida; pinoxepina, en particular la sal hidrocloruro; pipamperona; piperacetazina; pipotiazina, en particular la sal palmitato; piquindona, en particular la sal hidrocloruro; proclorperazina, en particular la sal edisilato; proclorperazina, en particular la sal maleato; promazina, en particular la sal hidrocloruro; quetiapina; remoxiprida; risperidona; rimcazol, en particular la sal hidrocloruro; seperidol, en particular la sal hidrocloruro; sertindol; setoperona; espiperona; sulpirida; tioridazina; tiotixeno; torazina; tioperidona, en particular la sal hidrocloruro; tiospirona, en particular la sal hidrocloruro; trifluoperazina, en particular la sal hidrocloruro; trifluperidol; triflupromazina; ziprasidona, en particular la sal hidrocloruro; y mezclas de los mismos.

Algún compuesto de acuerdo con la invención exhibe también sorprendentemente una actividad moderada de inhibición de la reabsorción de 5-HT y puede ser muy adecuado por consiguiente para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión. Se cree que un inhibidor de la reabsorción de 5-HT con actividad antagonista asociada de los adrenoceptores \alpha_{2} podía ser un nuevo tipo de antidepresivo, con acción dual sobre los sistemas neuronales centrales noradrenérgico y serotonérgico. El efecto inmediato sobre la liberación de monoaminas del bloqueo de autorreceptores puede acelerar el comienzo de acción de un compuesto de este tipo, comparado con los fármacos disponibles actualmente que requieren la desensibilización de los autorreceptores implicados en el mecanismo de realimentación a fin de hacerlos totalmente eficaces. Adicionalmente, el antagonismo de los adrenoceptores \alpha_{2C} mejora la función sexual como se demuestra por tratamiento con el antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2C} yohimbina, reduciendo con ello potencialmente uno de los efectos secundarios relacionados con la inhibición de la absorción de 5-HT, y la intensificación de la neurotransmisión NEérgica mejora la función social (sic) más eficazmente que los SSRIs (J. Ignacio Andrés et al., J. Med. Chem. (2005), vol. 48, 2054-2071)).

Composiciones farmacéuticas

La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.

Un compuesto de acuerdo con la invención o cualquier subgrupo o combinación de los mismos puede formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos.

Para preparar la composición farmacéutica de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, se combina como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Esta composición farmacéutica se encuentra deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración por vías oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g. como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas. Dado que un compuesto de acuerdo con la invención es un potente antagonista de la dopamina administrable por vía oral, es especialmente ventajosa una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para administración oral.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, así como al uso de una composición de esta clase para la fabricación de un medicamento, en particular para mejorar la eficacia y/o el comienzo de acción en el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad.

Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención.

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Parte experimental

En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "DCM" significa diclorometano; "1,2-DCE" significa 1,2-dicloroetano; "HPLC" significa cromatografía líquida de alta resolución; "PS-TBD" es una base soportada por polímero que está constituida por un resto bicíclico guanidina (1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno) anclado en poliestireno, y "PS-NCO" significa isocianato soportado por polímero.

Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un reactor mono-modal: el reactor de microondas Emrys^{TM} Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage). La descripción del instrumento puede encontrarse en www.personalchemistry.com. Y en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). La descripción del instrumento puede encontrarse en www.milestonesci.com.

A. Preparación de los compuestos intermedios a) Preparación del compuesto intermedio I-1 a1) Preparación de (1-bencil-piperidin-4-il)-(3-cloro-pirazin-2-il)amina

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Se disolvieron 2,3-dicloropirazina (10 g, 62,12 mmol) y 1-(bencil)-4-piperidinamina (13,73 ml, 67,12 mmol) en DMF (60 ml). Se añadió luego Na_{2}CO_{3} (10,09 g, 114,10 mmol). La reacción se agitó a 130ºC durante 16 horas. Se separó el sólido por filtración, se lavó con EtOAc y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El producto se disolvió en EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4} y se evaporó a vacío. El producto se filtró sin purificación alguna, obteniéndose 15 g de (1-bencil-piperidin-4-il)-(3-cloro-pirazin-2-il)-amina (74%).

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a2) Preparación de 3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-1H-pirazin-2-ona

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Se disolvió (1-bencil-piperidin-4-il)-(3-cloro-pirazin-2-il)-amina, obtenida en el paso a1 (7 g, 23,11 mmol) en HCl (70 ml; 10%) y se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 110ºC durante 16 horas. Precipitó un sólido pardo claro, que se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío, obteniéndose 4,57 g de 3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-1H-pirazin-2-ona (70%).

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a3) Preparación del compuesto intermedio I-1

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Se disolvió 3-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-1H-pirazin-2-ona, obtenida en el paso a2 (4,17 g, 14,66 mmol) en CH_{3}OH (62 ml), y se añadieron a continuación Pd/C (4,17 g; 10%) y 1,4-ciclohexadieno (27,96 ml, 293,2 mmol). La reacción se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 65ºC durante 4 horas. Se filtró la reacción sobre Celita y el disolvente se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 2,69 g del compuesto intermedio deseado I-1 (94%).

b) Preparación del compuesto intermedio I-2

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El compuesto intermedio I-1 (5,15 mmol), 4-bifenilcarboxaldehído (2,81 g, 15,45 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,72 mmol) se disolvieron en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por captura y suelta ("catch and release") utilizando un cartucho de Isolite SCX-3, en MeOH, y posteriormente en MeOH/NH3. La fase de amoniaco se concentró. El residuo se purificó por cromatografía con SiO_{2} (eluyente DCM-MeOH(NH_{3}) 9-1 a 7-3) para proporcionar el compuesto intermedio I-2 (0,949 g, 51%).

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b) (sic) Preparación del compuesto intermedio I-3

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Se calentaron 3-dicloropirazina (180 mg, 0,117 mmol), 1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperazina (CAS: 84359-51-3, 0,0981 mmol) y pelets de NaOH (400 mg) a 150ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 4 h. Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de DMSO, calentando a 150ºC durante 5 horas más. El producto bruto se extrajo con DCM y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en SiO_{2} para obtener el compuesto intermedio I-3, que se utilizó en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.

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c) Preparación del compuesto intermedio I-4

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Se disolvieron 2,3-dicloropirazina (448 mg, 3 mmol) y 4-fenilpiperidina (CAS: 771-99-3, 2,9 mmol) en DMSO (0,400 ml). Se añadieron luego pelets de NaOH (1 g, 25 mmol). La reacción se agitó a 150ºC bajo irradiación con microondas durante 0,5 horas. Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de DMSO, calentando a 150ºC en microondas durante 0,5 horas más. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta de SiO_{2}, para producir el compuesto intermedio I-4, que se utilizó en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.

d) Preparación del compuesto intermedio I-5

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El compuesto I-1 (5,15 mmol) benzaldehído (2,81 g, 15,45 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,72 mmol) se disolvieron en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho de Isolute SCX-3, en MeOH, y luego MeOH/NH3. La fase de amoniaco se concentró para dar el compuesto intermedio I-5 (1,30 g, 89%).

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e) Preparación del compuesto intermedio I-6

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El compuesto I-1 (1 g, 5,15 mmol), fenilacetaldehído (CAS: 122-78-1, 1,81 ml, 15,45 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,72 mmol) se disolvieron en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto intermedio I-6 (1,07 g, 71%).

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f) Preparación del compuesto intermedio I-7

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Se disolvieron 2,3-dicloropirazina (1 g, 4,5 mmol), N-metil-N-(2-feniletil)-4-piperidinamina (CAS: 142752-20-3, 4,5 mmol) en DMF (7,5 ml). Se añadió luego Na_{2}CO_{3} (0,84 g, 7,9 mmol). La reacción se agitó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentró el disolvente, para dar 1,2 g. Este compuesto se suspendió en una mezcla de NaOH (6 ml) y 6 ml de DMSO, calentando a 150ºC en microondas durante 0,5 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, y se lavó con NH_{4}Cl (10%). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron para dar el compuesto intermedio I-7 (0,82 g, 58%).

g) Preparación del compuesto intermedio I-8

21

El compuesto I-1 (0,6 g, 3,09 mmol), difenilacetaldehído (CAS: 947-91-1, 9,27 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,982 g, 4,63 mmol) se disolvieron en 1,2 DCE (30 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía con SiO_{2} (eluyente DCM/MeOH(NH_{3}) 9,5/,05) para dar el compuesto intermedio I-8 (0,867 g, 75%) como un sólido.

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h) Preparación del compuesto intermedio I-9

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Se disolvieron 2,3-dicloropirazina (448 mg, 3 mmol) y 1-(2-feniletilpiperazina) (CAS: 5321-49-3, 2,9 mmol) en DMSO (0,400 ml). Se añadieron luego pelets de NaOH (1 g, 25 mmol). La reacción se agitó a 150ºC bajo irradiación con microondas durante 0,5 horas.

Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de DMSO, calentando a 150ºC en microondas durante 0,5 horas más. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta de SiO_{2}, para dar el compuesto intermedio I-9, que se utilizó en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior.

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i) Preparación del compuesto intermedio I-10

23

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El compuesto I-1 (1,2 g, 6,18 mmol), 4-benciloxibenzaldehído (CAS: 4397-53-9, 18,53 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,96 g, 9,27 mmol) se disolvieron en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 64 h. El disolvente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash con SiO_{2} (eluyente DCM/MeOH 95/5) para dar el compuesto intermedio I-10 (2,05 g, 85%) como un sólido.

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B. Preparación de los compuestos finales a) Preparación del compuesto final 1-3

24

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El compuesto intermedio I-2 (20 mg, 0,055 mmol), 1-(2-cloroetil)piperidina monohidrocloruro (0,16 mmol) y PS-TBD (62 mg, 0,16 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho SCX-2, obteniéndose 0,0115 g del compuesto final purificado 1-3 (60%).

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b) Preparación del compuesto final 2-2

25

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El compuesto intermedio I-3 (72 mg, 0,2 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,4 mmol) y PS-TBD (207 mg, 0,6 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,037 g del compuesto final purificado 2-2 (35%).

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c) Preparación del compuesto final 3-3

26

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Se calentaron 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3,35 mmol), 1-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)piperazina (CAS: 204634-72-0, 3,2 mmol) y pelets de NaOH (1 g, 25 mmol) a 150ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 4 h.

Se añadieron luego 0,4 ml de NaOH 4M y 0,4 ml de DMSO, calentando a 150ºC durante 5 horas más. El producto bruto se extrajo con DCM y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en SiO_{2} para obtener el compuesto final 3-3 (0,730 g, 63%).

d) Preparación del compuesto final 3-5

27

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El compuesto final 3-3 (69 mg, 0,2 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,4 mmol) y PS-TBD (207 mg, 0,6 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,043 g del compuesto final 3-5 purificado (40%).

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e) Preparación del compuesto final 4-1

28

El compuesto intermedio I-4 (25 mg, 0,1 mmol), 2-(bromometil)naftaleno (0,2 mmol) y PS-TBD (103 mg, 0,3 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,028 g del compuesto final purificado 4-1 (65%).

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f) Preparación del compuesto final 5-5

29

El compuesto intermedio I-5 (20 mg, 0,07 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,21 mmol) y PS-TBD (76 mg, 0,21 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho SCX-2, obteniéndose 0,017 g del compuesto final purificado 5-5 (53%).

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g) Preparación del compuesto final 6-6

30

El compuesto intermedio I-6 (20 mg, 0,067 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,20 mmol) y PS-TBD (69 mg, 0,20 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y se concentró el filtrado a vacío. El producto bruto resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho SCX-2, obteniéndose 0,014 g del compuesto final purificado 6-6 (43%).

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h) Preparación del compuesto final 7-5

31

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El compuesto final 7-7 (20 mg, 0,064 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,192 mmol) y PS-TBD (71 mg, 0,192 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el microondas a 130ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho SCX-2, obteniéndose 0,0122 g del compuesto final purificado 7-5 (36%).

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i) Preparación del compuesto final 7-7

32

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El compuesto I-1 (5,15 mmol), aldehído hidrocinámico (CAS: 104-53-0, 2,81 g, 15,45 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,72 mmol) se disolvieron en 1,2-DCE (30 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho de Isolute SCX-3, en MeOH, y luego MeOH/NH_{3}. La fase de amoniaco se concentró para dar el compuesto 7-7 (1,30 g, 89%).

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j) Preparación del compuesto final 8-1

33

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El compuesto intermedio I-7 (50 mg, 0,160 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,240 mmol) y PS-TBD (160 mg, 0,48 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (2,5 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,038 g del compuesto final purificado 8-1 (48%).

k) Preparación del compuesto final 9-3

34

El compuesto intermedio I-8 (20 mg, 0,053 mmol), bromuro de 3-(BOC-amino)propilo (0,160 mmol), y PS-TBD (55 mg, 0,160 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (1 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho SCX-2 para producir 0,010 g del compuesto final purificado 9-3 (37%).

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l) Preparación del compuesto final 9-3

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El compuesto final 9-3 (15 mg, 0,028 mmol) se disolvió en una mezcla de TFA-DCM al 25% (1 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró. El producto bruto se disolvió en MeOH y se purificó por captura y suelta utilizando un cartucho SCX-2, para dar 10 mg (84%) de compuesto 9-1.

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m) Preparación del compuesto final 10-11

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36

El compuesto intermedio I-9 (28 mg, 0,1 mmol), 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno (0,2 mmol) y PS-TBD (103 mg, 0,3 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC, obteniéndose 0,031 g del compuesto final purificado 10-11 (75%).

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n) Preparación del compuesto final 11-5

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37

El compuesto intermedio I-10 (29 mg, 0,073 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (0,22 mmol) y PS-TBD (76 mg, 0,22 mmol) se suspendieron en CH_{3}CN (2 ml). La reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La resina se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por captura y suelta con un cartucho SCX-2, para dar 0,023 g del compuesto final purificado 11-5 (55%).

Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con los ejemplos, esquemas y procedimientos anteriores.

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TABLA 1 Lista de compuestos bifenil-sustituidos (con enlazador amino-piperidinilo)

38

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TABLA 1 (continuación)

40

TABLA 2 Lista de compuestos bifenil-sustituidos (con enlazador piperazinilo)

41

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TABLA 3 Lista de compuestos bifenil-sustituidos (con enlazador piperazinilo)

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TABLA 3 (continuación)

43

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TABLA 4 Lista de compuestos fenil-sustituidos (con enlazador piperidinilo)

44

TABLA 4 (continuación)

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TABLA 5 Lista de compuestos fenil-sustituidos (con enlazador piperidinilamino)

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TABLA 6 Lista de compuestos fenil-sustituidos (con enlazador piperidinilamino)

47

TABLA 6 (continuación)

48

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TABLA 7 Lista de compuestos fenil-sustituidos (con enlazador piperidinilamino)

49

TABLA 7 (continuación)

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TABLA 8 Lista de compuestos fenil-sustituidos (con enlazador aminopiperidinilo)

51

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TABLA 9 Lista de compuestos 1,1-bifenilmetil-sustituidos (con enlazador piperidinilamino)

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TABLA 9 (continuación)

53

TABLA 10 Lista de compuestos fenil-sustituidos (con enlazador piperazinilo)

54

TABLA 10 (continuación)

55

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TABLA 11 Lista de compuestos fenil-sustituidos (con enlazador piperidinilamino)

56

TABLA 11 (continuación)

57

C. Ejemplo farmacológico General

La interacción de un compuesto de fórmula (I) con receptores adrenoceptores \alpha_{2C} se evaluó en experimentos de fijación de radioligandos in vitro. En general, una concentración baja de un radioligando con una afinidad de fijación alta para un receptor o transportador particular se incuba con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor o transportador particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se fija al receptor o transportador. Cuando se alcanza el equilibrio de fijación, se separa la radiactividad fijada al receptor de la radiactividad no fijada, y se cuenta la actividad fijada al receptor o transportador. La interacción de los compuestos de test con el receptor se evalúa en experimentos de fijación de competición. Se añaden diversas concentraciones del compuesto de test a la mezcla de incubación que contiene la preparación del receptor o transportador y el radioligando. El compuesto de test inhibe la fijación de radioligando en proporción a su afinidad de fijación y su concentración. El radioligando utilizado para la fijación de los receptores h\alpha_{2A} y h\alpha_{2C} era [^{3}H]-rauwolscina.

Ejemplo C.1

Experimento de Fijación para los Adrenoceptores \alpha_{2C} Cultivo de células y preparación de membrana

Células CHO, transfectadas de manera estable con cDNA de los receptores humanos adrenérgicos \alpha_{2A} y \alpha_{2C}, se cultivaron en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM)/Mezcla de nutrientes F12 de Ham (relación 1:1) (Gibco, Gante, Bélgica) complementado con 10% de suero de ternero fetal desactivado por calor (Life Technologies, Merelbeke-Bélgica) y antibióticos (100 UI/ml penicilina G, 100 \mug/ml sulfato de estreptomicina, 110 \mug/ml ácido pirúvico y 100 \mug/ml L-glutamina). Un día antes de la recolección, se indujeron las células con butirato de sodio 5 mM. Después de alcanzar 80-90% de confluencia, las células se rasparon en solución salina tamponada con fosfato sin Ca^{2+} y Mg^{2+} y se recogieron por centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos. Las células se homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM utilizando un homogeneizador Ultraturrax y se centrifugaron durante 10 minutos a 23.500 x g. El sedimento se lavó una sola vez por resuspensión y rehomogeneización y el sedimento final se resuspendió en Tris-HCl, se dividió en partes alícuotas de 1 ml y se guardó a -70ºC.

Experimento de fijación para subtipos de receptor adrenérgico \alpha_{2}

Se descongelaron membranas y se rehomogeneizaron en tampón de incubación (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). En un volumen total de 500 \mul, se incubaron 2-10 \mug de proteína con [^{3}H]rauwolscina (NET-722) (New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final 1 nM) con o sin competidor durante 60 minutos a 25ºC seguido por filtración rápida sobre un filtro GF/B utilizando un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se lavaron concienzudamente con tampón de lavado enfriado en hielo (Tris-HCl 50 mM de pH 7,4). La radiactividad fijada al filtro se determinó por recuento de centelleo en un Topcount (Packard, Meriden, CT) y los resultados se expresaron como cuentas por minuto (cpm). La fijación inespecífica se determinó en presencia de oximetazolina 1 \muM para el receptor h\alpha_{2A} y espiroxatrina 1 \muM para los receptores Ha_{2C}.

Ejemplo C2

Experimento de fijación para el transportador 5-HT

Membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, EE.UU.) se descongelaron, se diluyeron en tampón (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM y KCl 5 mM) y se homogeneizaron rápidamente (máximo 3 segundos) con un homogeneizador Ultraturrax. En un volumen total de 250 \mul, se incubaron 50-100 \mug de proteína con [^{3}H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, EE.UU.) (concentración final 0,5 nM) con o sin competidor durante 60 min a 25ºC. La incubación se detuvo por filtración rápida de la mezcla de incubación sobre filtros GF-B, se prehumidificó con 0,1% de polietilenamina, utilizando un cosechador Filtermate 196 (Packard, Meriden, CT). Los filtros se lavaron concienzudamente con tampón enfriado en hielo y la radiactividad de los filtros se contó en un contador de centelleo de líquido Topcount (Packard, Meriden, CT). Los datos se expresaron como cpm. Se utilizó imipramina (a concentración final 1 \muM) para determinar la fijación inespecífica.

Análisis de los datos y resultados

Los datos de los ensayos en presencia de compuesto se calcularon como porcentaje de la fijación total medida en ausencia de compuesto de test. Se generaron automáticamente curvas de inhibición, representando gráficamente el porcentaje de fijación total frente al valor del logaritmo de la concentración del compuesto de test, y se ajustaron curvas sigmoidales de inhibición utilizando regresión no lineal. Los valores pCI_{50} de los compuestos de test se derivaron de las curvas individuales.

Todos los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) producían una inhibición al menos en el sitio h\alpha_{2C} (pero a menudo también en el sitio h\alpha_{2A}) mayor que 50% (pCI_{50}) a una concentración de test comprendida entre 10^{-6}M y 10^{-9}M de una manera dependiente de la concentración.

Algunos compuestos exhiben también una actividad moderada de 5-HTT.

Para un número seleccionado de compuestos, que cubren la mayor parte de las diversas realizaciones de fórmula (I), los resultados de los estudios in vitro se dan en la Tabla 12.

TABLA 12 Datos farmacológicos para los compuestos de acuerdo con la invención

58

TABLA 12 (continuación)

59

TABLA 12 (continuación)

60

TABLA 12 (continuación)

61

D. Ejemplos de composición

"Ingrediente activo" (i.a.) como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, la forma de N-óxido del mismo, una sal de amonio cuaternario del mismo y profármacos del mismo.

Ejemplo D.1

Gotas orales

Se disuelven 500 gramos del i.a. en 0,5 l de ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 l de polietilenglicol a 60-80ºC. Después de enfriar a 30-40ºC, se añaden 35 l de polietilenglicol y la mezcla se agita bien. Se añade luego una solución de 1750 gramos de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agita, se añaden 2,5 l de saborizante de cacao y polietilenglicol en cant. suf. para un volumen de 50 l, proporcionando una solución de gotas orales que comprende 10 mg/ml de i.a. La solución resultante se introduce en envases adecuados.

Ejemplo D.2

Solución oral

Se disuelven 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disuelven primeramente 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y después de ello 20 gramos del i.a. La última solución se combina con la parte restante de la primera solución y se añaden a ello 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al 70%. Se disuelven 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua y 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Se combina la última solución con la primera, se añade agua en cant. suf. hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que contiene 5 mg del ingrediente activo por cucharada de té (5 ml). La solución resultante se introduce en envases adecuados.

Ejemplo D.3

Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta

Una mezcla de 100 gramos del i.a., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con una solución de 5 gramos de dodecil-sulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento

A una solución de 10 gramos de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 gramos de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 gramos de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Ejemplo D.4

Solución inyectable

Se disuelven 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC se añaden mientras se agita 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del i.a. La solución se enfría a la temperatura ambiente y se complementa con agua para inyección en cant. suf. hasta 1 l, dando una solución que comprende 4 mg/ml del i.a. La solución se esteriliza por filtración y se introduce en envases estériles.

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E. Datos físico-químicos Procedimiento general

El gradiente de HPLC fue suministrado por un HP 1100 de Agilent Technologies que comprendía una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna (ajustado a 40ºC), un detector de red de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se repartió a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. La adquisición de los datos se realizó con software MassLynx-OpenLynx.

E.1 LCMS - Procedimiento 1

Como adición al procedimiento general: la HPLC en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 80% A (0,5 g/l solución de acetato de amonio), 10% B (acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos, hasta 100% B al cabo de 6,5 minutos, mantenido todavía hasta 7,0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,6 minutos hasta los 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 \mul. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron por escaneo desde 100 a 350 en 1,0 segundos utilizando un tiempo de residencia de 1,0 segundos. El voltaje de la aguja del capilar era 2,5 kV para modo de ionización positivo y 2,9 kV para modo de ionización negativo. El voltaje del cono era 20V para ambos modos de ionización positivo y negativo. Como sustancia patrón para la calibración "lock mass" se utilizó leucina-encefalina.

E.2 LCMS - Procedimiento 2

Como adición al procedimiento general: la HPLC en fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (3,5 \mum, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas son: 80% A (0,5 g/l solución de sulfato de amonio), 10% B (acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,0 minutos, hasta 100% B en 6,5 minutos, mantenido hasta 7,0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,6 minutos hasta los 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 \mul. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron únicamente en el modo de ionización positivo por escaneo desde 100 a 750 en 0,5 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV y el voltaje del cono era 20V. Como sustancia patrón para la calibración "lock mass" se utilizó leucina-encefalina.

TABLA 13 Datos analíticos

62

TABLA 13 (continuación)

63

TABLA 13 (continuación)

64

TABLA 13 (continuación)

65

Claims (25)

1. Compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

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66

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una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en donde:

A^{1}, A^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un átomo de carbono;

Z^{1}, Z^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno, (C_{1}-_{3})alquilo, arilo y aril(C_{1-3})alquilo;

n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R^{5} se selecciona del grupo de hidrógeno y halo;

P es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;

X^{2} es un enlace covalente, un radical hidrocarbonado (C_{1-8}) saturado o insaturado, en donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical seleccionado del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_{1-3})alquil)amino; carboxilo; y tio;

Q^{2} es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; SO_{2}R^{3c}; arilo; y Het; en donde dos radicales -OR^{3a} pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente -O-(CH_{2})_{5}-O- en donde s es un número entero igual a 1, 2 o 3;

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquilo; diarilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarbonilalquilo; alquenilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxialquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; arilalquenilsulfonilo; Het-sulfonilo; arilcarbonilo; ariloxialquilo; arilalquilcarbonilo; Het; Het-alquilo; Het-alquilcarbonilo; Het-carbonilo; Het-carbonilalquilo; alquil-NR^{a}R^{b}; carbonil-NR^{a}R^{b}; carbonilalquil-NR^{a}R^{b}; alquilcarbonil-NR^{a}R^{b}; y alquilcarbonilalquil-NR^{a}R^{b}; en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, Het y alquil-NR^{c}R^{d}, en donde R^{c} y R^{d} son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo;

Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 radicales seleccionados del grupo de hidroxi; halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquenilo; (C_{1-3})alquiloxicarbonilo; Het-carbonilo; (C_{1-3})alquilamino; trifluorometilo; fenil(C_{0-3})alquilo; pirimidinilo; pirrolidinilo; y piridiniloxi;

R^{3a} es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;

R^{3b}, R^{3c} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; trihaloalquilo; arilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; Het; y Het-alquilo;

Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo; imidazolidinilo; pirazolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolinilo; pirazolinilo; pirrolilo; imidazolilo; pirazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo, pirazinilo; triazinilo; azepilo; diazepilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; indolilo; isoindolilo; indolinilo; indazolilo; bencimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; dioxolilo; ditianilo; tetrahidrofurilo; tetrahidropiranilo; oxadiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinoxalinilo; benzoxazolilo; bencisoxazolilo; benzotiazolilo; bencisotiazolilo; benzofuranilo; benzotienilo; benzopiperidinilo; benzomorfolinilo; cromenilo; e imidazo[1,2-a]piridinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; oxo; (C_{1-3})alquilo; fenilo, sustituido opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi; (C_{1-3})alquilcarbonilo; (C_{1-3})alqueniltio; imidazolil-(C_{1-3})alquilo; aril(C_{1-3})alquilo y (C_{1-3})alquiloxicarbonilo;

arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados independientemente unos de otros, del grupo de oxo; (C_{1-3})alquilo; (C_{1-3})alquiloxi; halo; ciano; nitro; formilo; etanoílo; hidroxi; amino; trifluorometilo; mono- y di((C_{1-3})alquil)amino; mono- y di((C_{1-3})alquilcarbonil)amino; carboxilo; morfolinilo; y tio;

alquilo es, a no ser que se indique otra cosa, un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada radical está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de oxo; (C_{1-3})alquiloxi, halo; ciano; nitro; formilo; hidroxi; amino; carboxilo; y tio;

alquenilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces dobles;

alquinilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente uno o más enlaces triples;

arilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente un grupo CH_{3} reemplazado por fenilo; y

diarilalquilo es un radical alquilo como se ha definido arriba, que tiene adicionalmente dos grupos CH_{3} reemplazados por fenilo.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el resto

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es un radical bivalente de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) y (II-d), como se muestra a continuación.

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3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R^{4} es hidrógeno o p-aminometilbencilo.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n es 1, 2 ó 3.

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R^{5} es hidrógeno.

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque P es fenilo.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente, un radical hidrocarbonado C_{1}, un radical hidrocarbonado C_{2}, o un radical hidrocarbonado C_{3}.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque una unidad bivalente -CH_{2}- del radical hidrocarbonado X^{2} se reemplaza por una unidad bivalente fenilo; o en donde dos átomos de hidrógeno del radical hidrocarbonado X^{2} se reemplazan por un radical oxo.

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9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X^{2} se selecciona del grupo de un enlace covalente y uno cualquiera de los radicales (aa), (ab), (ac), (ag), (am), (an), (aq), (as) y (be) como se definen a continuación:

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10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Q^{2} es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; arilo; y Het.

11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo y alquiloxicarbonilo.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de piperidinilo e isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente con dos radicales oxo.

13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R^{3a} y R^{3b} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical alquilo.

14. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo; tetrahidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo y fenilo, sustituido opcionalmente con (C_{1-3})alcoxi.

15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque arilo es un naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un sustituyente, seleccionado del grupo de (C_{1-3})alquilo y halo.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque:

A^{1}, A^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de nitrógeno o de carbono; con la salvedad de que A^{1} y A^{2} no son simultáneamente un átomo de carbono;

Z^{1}, Z^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un enlace covalente o N-R^{4}; en donde R^{4} se selecciona del grupo de hidrógeno y aril-(C_{1-3})alquilo;

n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;

R^{5} es hidrógeno;

P es un radical seleccionado del grupo de fenilo, bifenilo, 1,1-difenilmetilo y benciloxifenilo;

X^{2} es un enlace, un saturado o insaturado radical hidrocarbonado(C_{1-8}), en donde una o más unidades bivalentes -CH_{2}- pueden estar reemplazadas opcionalmente por una unidad bivalente fenilo respectiva; y/o en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un radical oxo;

Q^{2} es un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; -NR^{1}R^{2}; Pir; -OR^{3a}; SR^{3b}; arilo; y Het;

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical seleccionado del grupo de hidrógeno; alquilo; y alquiloxicarbonilo;

Pir es un radical que contiene al menos un N, por el cual está unido al radical X^{2}, seleccionado del grupo de piperidinilo; isoindolilo; en donde cada radical Pir está sustituido opcionalmente por 2 radicales oxo;

R^{3a}, R^{3b}, R^{3c} son cada uno, independientemente uno de otro, un radical alquilo;

Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de piridinilo; furilo; tetra-hidropiranilo; tienilo; oxadiazolilo; y quinolinilo; en donde cada radical Het está sustituido opcionalmente por uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; y fenilo, sustituido opcionalmente con (C_{1-3})alquiloxi; y

arilo es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con un sustituyente, seleccionado independientemente cada uno de otro del grupo de (C_{1-3})alquilo y halo.

17. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento.

18. Composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende uno o más compuestos adicionales seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizada porque se encuentra en una forma adecuada para ser administrada por vía oral.

21. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

22. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

23. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las cuales el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2}, en particular el antagonismo del receptor adrenérgico \alpha_{2C} es de uso terapéutico.

24. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción y disfunción sexual.

25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en combinación con uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés asociado con depresión y/o ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad, trastornos esquizoafectivos, enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, afecciones de dolor crónico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción y disfunción sexual.