ES2339351T3

ES2339351T3 - Mejora de la actividad y/o duracion de la accion de esteroides anti-inflamatorios blandos para la aplicacion topica u otra local.

Info

Publication number: ES2339351T3
Application number: ES04755493T
Authority: ES
Inventors: Nicholas S. Bodor
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2024-06-17
Also published as: CA2558944C; CA2558944A1; JP2007520437A; ATE454154T1; US20090239833A1; HK1089690A1; EP1653974B1; MXPA05013898A; CN1838960A; WO2005000317A1; DE602004025002D1; US7923441B2; EP1653974A1; KR20060032596A; US7560448B2; US20050026892A1; JP4893305B2

Abstract

Una combinación, que comprende: (a) un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la cual: R1 es alquilo C1-C7; Z es carbonilo o β-hidroximetileno; X es Cl o F; y la línea de puntos en el anillo A indica que el enlace 1,2 es saturado o insaturado; y (b) un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** en la cual: R es H o alquilo C1-C4; Z1 es carbonilo o β-hidroximetileno; X1 es -O- o -S-; R5 es -OH, -OR6, -OCOOR6 o -OCOR7, en que R6 es alquilo C1-C4 y R7 es alquilo C1-C4, fluorometilo o clorometilo; y la línea de puntos es como se definió anteriormente; con la condición de que cuando R es alquilo C1-C4, entonces R5 es -OH; en una cantidad combinada sinérgicamente eficaz antiinflamatoria; siendo suficiente la cantidad de compuesto de fórmula (II) para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas cosas, de dicho compuesto de fórmula (I); con la condición de que se excluye de la combinación [3H]-triamcinolona-acetónido.

Description

Mejora de la actividad y/o duración de la acción de esteroides anti-inflamatorios blandos para la aplicación tópica u otra local.

Antecedentes de la invención Campo técnico de la invención

La invención se refiere a mejorar la actividad y/o la duración de la acción de esteroides anti-inflamatorios blandos para una aplicación tópica u otra local.

Antecedentes de la técnica

La aplicación tópica u otra local de glucocorticoides potentes puede producir efectos tóxicos graves como características de Cushingoid, supresión pituitaria-adrenal, atrofia de la piel, inmunosupresión, ganancia de peso e inhibición de la curación de heridas. Han tenido lugar otros tipos de respuestas tóxicas, incluidas alergias y cataratas, a partir del uso a largo plazo de fármacos de este tipo.

La aplicación oftálmica de glucocorticoesteroides presenta problemas adicionales. Los mecanismos protectores constituidos en el ojo permiten que solo se apliquen pequeñas cantidades de dosis al ojo para alcanzar los sitios dianas en el ojo; generalmente, por encima de un 90 por ciento de la dosis total encontrará su camino en la circulación general. Esto a su vez conduce a efectos secundarios sistémicos graves del tipo anteriormente descrito. Además, hay más efectos secundarios graves y específicos cuando estos fármacos son usados en el ojo, que son un aumento de la presión intraocular (IOP). El glaucoma crónico o agudo inducido por corticoesteroides ha sido descrito de hecho desde comienzo de los años 60. Generalmente, los corticoesteroides solo son necesarios por vía tópica para refrenar la inflamación. sin embargo, es esteroide absorbido es responsable de los efectos secundarios graves anteriormente indicados. Se cree que el efecto del corticoesteroide sobre la trayectoria del flujo externo acuoso y glicosaminoglicanos de tejidos adyacentes (GAGs) es importante en el desarrollo de la hipertensión ocular inducida por glucocorticoides.

Los glucocorticoesteroides naturales y muchos de sus derivados comercializados son \Delta^{4} y \Delta^{1,4}-pregnenos que tienen sustituyentes 21-hidroxi. Sin embargo, hay un cierto número de \Delta^{4} y \Delta^{1,4}-androstenos antiinflamatorios descritos en la bibliografía; apréciese, por ejemplo, la memoria descriptiva de la patente británica nº 1.384.372; la patente de Estados Unidos de Philipps et al nº 3.828.080 y la patente de Estados Unidos de Kalvoda et al. nº 4.285.937.

En los últimos años han sido desarrollados esteroides blandos en un esfuerzo por proporcionar compuestos que tengan una potente actividad antiinflamatoria con mínima actividad sistémica. Una serie de esteroides blandos que se describe que tienen una potente actividad antiinflamatoria con mínima actividad sistémica consiste en los 17a-carbonatos de la patente de EE.UU. nº 4.996.335 de Bodor. Estos compuestos incluyen como realizaciones preferidas 17\alpha-alcoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilatos de haloalquilo y los correspondientes compuestos \Delta^{1,4}, que portan opcionalmente sustituyentes de 6\alpha- o 9\beta-flúor y 16\alpha- o 16\beta-metilo. Uno de estos compuestos es 17\alpha-etoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo, también conocido como etabonato de loteprednol. El etabonato de loteprednol es actualmente comercializado en los Estados Unidos por la empresa Bausch & Lomb Pharmaceuticals Inc. como Alrex® y Lotemax® para uso oftálmico. Una página de datos de internet publicada por Bausch & Lomb en 2000 (www.bausch.com/us/resource/pharma/lotemax.jsp) describe el mecanismo único activo en el sitio de Lotemax® para dirigir a diana la inflamación oftálmica. Otros usos de etabonato de loteprednol están actualmente bajo ensayos clínicos.

A pesar del desarrollo de esteroides que tienen una menor toxicidad sistémica, sin embargo, hay una grave necesidad de mejora en aplicaciones tópicas y otras locales. Los compuestos activos por vía local/tópica más nuevos y menos tóxicos son más caros de sintetizar que los compuestos establecidos hace tiempo. Además, los esteroides antiinflamatorios más potentes son los que tienen una sustitución en las posiciones 6,9 y/o 16 y, por tanto, no solamente son las sustituciones más lejanas estructuralmente suprimidas de los corticoesteroides naturales, sino que también tienen la toxicidad más elevada. Por tanto, hay una necesidad de mejorar la actividad o duración de la acción de androstenos blandos de tipo 17\alpha-carbonato que carecen del modelo de sustitución en 6, 9 y /o 16. Adicionalmente, sería deseable permitir que estos esteroides experimenten un metabolismo más fácil y concentrarlos en el sitio de acción deseado.

Uno de los metabolitos inactivos principales en el ácido cortiénico, es decir, ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxílico. El ácido cortiénico y el correspondiente ácido \Delta^{1,4} han sido previamente descritos como intermedios sintéticos útiles en la preparación de los esteroides blandos descritos por Bodor en las patentes de EE.UU. nº 4.710.495 y 4.996.335 de Bodor. Los ésteres 17\beta-metílico, etílico e isopropílico del ácido \Delta^{1}-cortiénico han sido descritos como metabolitos inactivos putativos de derivados de androsteno antiinflamatorios del documento WO 97/42214 y la patente de EE.UU. nº 5.981.517 de Bodor. La patente 5.981.517 describe también el uso de ácido \Delta^{1}-cortiénico como un competidor (con [3H]-triamcinolona-acetónido como trazador) para estudios de unión de receptores in vitro de los derivados de androsteno de esa patente e indica estudios similares de etabonato de loteprednol. Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 83, Nº 2, pag. 149-154 (1991), informan de estudios de unión nde receptores in vitro anteriores de etabonato de loteprednol y dos metabolitos putativos, ácido \Delta^{1}-cortiénico y el correspondiente 17\alpha-etil-carbonato, en un medio que contiene ácido cortiénico 10^{-5} M, junto con [3H]-triamcinolona-acetónido como trazador. Durzgala et al. indican adicionalmente que el propio loteprednol es intrínsecamente activo, mientras que los metabolitos putativos son de hecho inactivos. No se ha sugerido previamente el uso de ninguno de estos ácidos o sus ésteres en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de inflamación porque son activos por sí mismos como agentes antiinflamatorios.

Sumario y objetos de la invención

Se ha encontrado ahora que el ácido cortiénico y compuestos relacionados mejoran la actividad tópica u otra local o la duración de acción de esteroides antiinflamatorios blandos seleccionados.

Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona una combinación como se expone en las reivindicaciones que se acompañan.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se expone también en las reivindicaciones que se acompaña.

En otro aspecto, la composición o combinación puede comprender los apartados (a) y (b) de las reivindicaciones que se acompañan como los únicos esteroides en la composición. La relación en moles del compuesto de fórmula (II) respecto al compuesto de fórmula (I) puede ser de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,2:1 (preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1:1).

Todavía, en un aspecto adicional, las composiciones anteriormente descritas son composiciones oftálmicas y el vehículo es uno oftálmicamente aceptable y no tóxico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de materia que comprende:

(a) una cantidad antiinflamatoria eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se definen en las reivindicaciones que se acompañan;

(b) una cantidad de un compuesto de fórmula (II) como se define en las reivindicaciones que se acompañan, suficiente para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de acción, o ambas cosas, de dicho compuesto de fórmula (I); y

(c) un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado para una aplicación tópica u otra local;

con las características adicionales indicadas en el penúltimo párrafo anterior.

Todavía, en otro aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende:

(a) una cantidad antiinflamatoria eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones que se acompañan; y

(b) una cantidad de un compuesto de fórmula (II) como se define en las reivindicaciones que se acompaña, suficiente para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas cosas, de dicho compuesto de fórmula (I).

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición como se define en el párrafo precedente en la que la composición es oftálmica y el vehículo es uno no tóxico oftálmicamente aceptable.

Todavía, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas cosas, de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se definió anteriormente a continuación de la administración tópica u otra local de dicho compuesto a un animal de sangre caliente para aliviar una respuesta inflamatoria tópica u otra localizada (por ejemplo, oftálmica), comprendiendo dicho método administrar conjuntamente a dicho animal una cantidad sinérgicamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (II) como se describió anteriormente, siendo suficiente la cantidad del compuesto de fórmula (II) para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas cosas, de dicho compuesto de fórmula (I). Preferentemente, los compuestos son conjuntamente administrados en la forma de una de las composiciones de la invención anteriormente definidas.

Todavía, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para disminuir la unión a transcortina in vivo de un esteroide antiinflamatorio que se une a transcortina, y que es un compuesto que tiene la fórmula (I) como se describió anteriormente, y para mejorar así la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas cosas, a continuación de la administración tópica u otra local de dicho esteroide a un animal de sangre caliente para aliviar una respuesta tópica u otra localizada (por ejemplo, oftálmica), comprendiendo dicho método administrar conjuntamente por vía tópica u otra local (por ejemplo, oftálmica) a dicho animal una cantidad de un compuesto que tiene la fórmula (II) anterior, que sea eficaz para disminuir la unión de transcortina in vivo a dicho esteroide. Nuevamente, los compuestos son conjuntamente administrados preferentemente en la forma de una de las composiciones de la invención anteriormente definidas.

En un aspecto adicional, se proporciona un método para mejorar la estabilidad hidrolítica de un compuesto de fórmula (I) combinando con el mismo un ácido carboxílico de fórmula (II), es decir, un compuesto de fórmula (II) en la que X_{1}R es OH y las demás variables estructurales se definen como anteriormente.

Por tanto, la presente invención proporciona un nuevo uso de un compuesto de fórmula (II) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una inflamación tópica y otra local, como para el tratamiento de una inflamación oftálmica; el compuesto de fórmula (II), aunque tiene por sí mismo una actividad antiinflamatoria útil, es empleado de acuerdo con la presente invención para mejorar la actividad de un esteroide antiinflamatorio que tiene actividad de unión a transcortina y que tiene la fórmula (I) anterior, combinando el compuesto de fórmula (II) con el esteroide activo de fórmula (I) en una de las composiciones anteriormente definidas.

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Descripción detallada de la invención

En toda la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, son aplicables las siguientes definiciones y enunciados generales.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, en una expresión transitoria o en la estructura de una reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende" se debe interpretar que tienen un significado de finalidad abierta. Es decir, los términos deben ser interpretados de forma sinónima con las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, la expresión "que comprende" significa que el procedimiento incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de una composición, la expresión "que comprende" significa que la composición incluye al menos las características o componentes citados, pero puede incluir también características o componentes adicionales.

Las expresiones "consiste esencialmente en" o "que consiste esencialmente en" tienen un significado parcialmente restringido, es decir, no permiten la inclusión de etapas o características o componentes que cambiarían sustancialmente las características esencial de un procedimiento o composición; por ejemplo, las etapas o características o componentes que interfirieran significativamente con las propiedades deseadas de las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva, es decir, el procedimiento o composición están limitados a las etapas o materiales especificados y los que no afecten materialmente a las características nuevas y básicas de la invención. Las características básicas y nuevas de la presente invención son la provisión de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (II) que mejora la actividad y/o la duración de la acción de (I) para una aplicación tópica u otra local en el tratamiento de una inflamación.

Los términos "consiste en" y "consiste" son terminológicamente restringidos y permiten solamente la inclusión de las etapas o características o componentes citados.

Como se una en la presente memoria descriptiva, las formas singulares "uno", "una", "el" y "la" abarcan también específicamente las formas en plural de los términos a que se refieren, salvo que el contexto dicte claramente otra cosa.

El término "aproximadamente" es usado en la presente memoria descriptiva para indicar alrededor, en las proximidades, más o menos o cercanamente. Cuando el término "aproximadamente" es usado conjuntamente con un intervalo numérico, modifica el intervalo extendiendo los contornos por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" o "alrededor" es usado en la presente memoria descriptiva para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido en una variación de 20%.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la mención de un intervalo numérico para una variable está previsto que indique que la invención puede ser puesta en práctica con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Por tanto, para una variable que sea inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los puntos extremos del intervalo. Análogamente, para una variable que sea inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluidos los puntos extremos del intervalo. Como un ejemplo, una variable que se describe que tiene valores entre 0 y 2 puede ser 0, 1 ó 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 o cualquier otro valor real para variables que sean inherentemente continuas.

En la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas en singular incluyen los referentes en plural salvo que el contexto dicte claramente otra cosa. Como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique específicamente otra cosa, la palabra "o" es usada en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "también/o".

Los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria descriptiva tienen el significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención, salvo que se defina de otra forma. Se hace referencia en la presente memoria descriptiva a diversas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la técnica. Los trabajos de referencia estándar que establecen los principios generales de farmacología incluyen el de Goodman y Gilman "The Pharmacological Basis of Thrapeutics", 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "tratar" significa reducir, prevenir, impedir o inhibir el desarrollo, controlar, aliviar y/o invertir los síntomas en el individuo al que ha sido administrada la combinación o composición de la invención, en comparación con los síntomas de un individuo que no esté siendo tratado según la invención. Un facultativo apreciará que las combinaciones, composiciones, formas de dosificación y métodos descritos en la presente memoria descriptiva deben ser usados en consonancia con evaluaciones clínicas continuas por un facultativo experto (médico o veterinario) para determinar la terapia consecuente. Esta evaluación ayudará e informará para evaluar si aumentar, reducir o continuar una dosis de tratamiento particular y/o alterar el modo de administración.

Los métodos de la presente invención están destinados a ser usados en cualquier sujeto/paciente que pueda experimentar las ventajas de los métodos de la invención. Por tanto, de acuerdo con la invención, los términos "sujetos", así como "pacientes", "individuos" y "animales de sangre caliente" incluyen seres humanos así como sujetos no humanos, particularmente animales domésticos, particularmente perros, gatos, caballos y vacas, así como otros animales de granja, animales de zoológico y/o especies en peligro.

Aunque no se desean vinculaciones a ninguna teoría particular, se cree que los compuestos de fórmula (II), aunque por sí mismos no son activos como glucocorticoides, son capaces de mejorar la actividad glucocorticoide y/o la duración de la acción glucocorticoide de los compuestos de fórmulas (I) en comparación con los mismos in vivo para sitios de unión a transcortina. La adición del compuesto de fórmula (II) se cree que obstaculiza flujo de salida del sitio de administración local (que es también el sitio de acción) del compuesto antiinflamatorio activo de fórmula (I) compitiendo con el compuesto activo para diversos sistemas in vivo que transportan fuera del sitio. Por tanto, esto se cree que contribuye a un aumento de la cantidad de compuesto activo libre disponible en el sitio deseado de acción/administración o a aumentar el tiempo que el compuesto activo permanece en el sitio, o ambas cosas.

Con respecto a los diversos grupos abarcados por los términos genéricos usados en toda la memoria descriptiva, son aplicables las siguientes definiciones y explicaciones:

R_{1} es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo.

Z es carbonilo o \beta-hidroximetileno, preferentemente \beta-hidroximetileno.

X el cloro o flúor, preferentemente cloro.

R es H o un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R es preferentemente H, metilo o etilo.

Z_{1} es carbonilo o \beta-hidroximetileno, preferentemente \beta-hidroximetileno.

X el cloro o flúor, preferentemente cloro.

R es H o alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R es preferentemente H, metilo o etilo.

Z_{1} es -O- o -S-, preferentemente -O-.

R_{5} es -OH, -OR_{6}, -OCOOR_{6} o -OCOR_{7} en que R_{6} es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y R_{7} es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, fluorometilo o clorometilo; preferentemente R_{5} es -OH.

En una realización de la invención, cuando R_{5} en el compuesto de fórmula (II) es distinto de -OH, puede ser seleccionado para que sea igual al sustituyente 17\alpha en el compuesto de fórmula (I) con el que se combina.

La línea de puntos en las fórmulas (I) y (II) indica que el anillo A puede tener la configuración \Delta^{4} o \Delta^{1,4}. En el caso de los compuestos de fórmula (II), hay actualmente una preferencia por la configuración \Delta^{1,4}. En el caso de compuestos de fórmula (I), lo más preferido es que las variables estructurales, incluida la presencia o ausencia de un enlace doble 1,2, correspondan a las de etabonato de loteprednol.

Los compuestos de fórmula (I) anterior son descritos en la patente de Estados Unidos nº 4.996.335 de Bodor. Los compuestos específicos de fórmula (I) descritos en esa patente y representativos de los compuestos de fórmula (I) para ser usados en la presente invención incluyen los siguientes:

1. 17\alpha-etoxicarboniloxi-11-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

2. 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo;

3. 17\alpha-butoxicarboniloxi-11-hidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo;

4. 17\alpha-butoxicarboniloxi-11-hidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo;

5. 11\beta-hidroxi-17\alpha-isopropoxicarboniloxiandrost-4-cn-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo;

6. 11\beta-hidroxi-17\alpha-isopropoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo;

7. 11\beta-hidroxi-17\alpha-isobutoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17-carboxilato de clorometilo;

8. 11\beta-hidroxi-17\alpha-propoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo;

9. 11\beta-hidroxi-17\alpha-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilato de fluorometilo;

10. 11\beta-hidroxi-17\alpha-n-propoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo;

11. 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17-carboxilato de clorometilo.

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Un compuesto especialmente preferido de fórmula (I) para ser usado en la presente invención es 17\alpha-etoxicarboniloxi-11-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-11\beta-carboxilato de clorometilo, o etabonato de loteprednol. El etabonato de loteprednol y otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R_{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, X es cloro y Z es \beta-hidroximetileno, lo más especialmente cuando el enlace 1,2 es insaturado. Estos y otros compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante métodos descritos en la patente 4.996.335 anteriormente mencionada.

Los compuestos de fórmula (II) anterior han sido descritos varias veces en la bibliografía patente y no patente como intermedios químicos y/o metabolitos putativos inactivos de esteroides antiinflamatorios activos. Mediante "inactivo" se quiere indicar que los compuestos de fórmula (II) no tienen una actividad de unión a glucocorticoides significativa y no provocan una actividad antiinflamatoria, antialérgica o de vasoconstricción. La preparación de ácido cortiénico, es decir, ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17-carboxílico a partir de hidrocortisona mediante tratamiento con metaperyodato de sodio se detalla en el Ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos nº 4.996.335 de Bodor. El Ejemplo 5B de esa patente describe la preparación análoga de ácido 17\alpha-hidroxiandrost-4-en-3,11-diona-11\beta-carboxílico a partir de cortisona; ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-l,4-dien-3-ona-11\beta-carboxílico a partir de prednisolona y ácido 17\alpha-hidroxiandrost-1,4-dien-3,11-diona-11\beta-carboxílico a partir de prednisona. El procedimiento para preparar el ácido 17\beta-carboxílico a partir de los correspondientes 21-hidroxipregnenolonas es descrito de forma general en la comumna 10 de la patente 4.996.335 y en la columna 9 de la patente de EE.UU. nº 4.710.495 de Bodor. El ejemplo 10 de la patente 4.710.495 detalla una síntesis de ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17-carboxílico, es decir, ácido \Delta^{1}-cortiénico, a partir de prednisolona. Estas patentes describen los ácidos 17\beta-carboxílicos de fórmula (II), es decir, los compuestos en los qsue -X_{1}R es -OH y R_{5} es -OH, como intermedios químicos en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y otros esteroides blandos. Los ácidos tiocarboxílicos (-X_{1}R = -SH) pueden ser preparados análogamente. Los ácidos 17\beta-carboxílicos preferidos de fórmula (II) son ácido cortiénico y ácido \Delta^{1}-cortiénico.

Los ésteres de ácidos carboxílicos de fórmula (II), es decir, los compuestos en los que -X_{1}R es -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), pueden ser preparados combinando 1 equivalente del correspondiente ácido (-X_{1}R = -OH), es decir, ácido cortiénico o ácido \Delta^{1}-cortiénico, con 1,5 equivalentes de carbonato de potasio anhidro en dimetilformamida (10 ml por gramo de ácido) u otro disolvente adecuado, añadiendo 3 equivalentes del yoduro de alquilo C_{1}-C_{4} seleccionado, como yoduro de metilo o yoduro de etilo, agitando la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y disolviendo seguidamente la mezcla de reacción con agua para precipitar el éster deseado. Los ésteres de ácidos tiocarboxílicos [-X_{1}R = -S-alquilo C_{1}-C_{4}] pueden ser preparados análogamente partiendo de los ácidos tiocarboxílicos. Los ésteres de ácidos 17\beta-carboxílicos preferidos de fórmula (II) son los ésteres metílicos y etílicos de ácido cortiénico y los ésteres metílicos y etílicos de ácido \Delta^{1}-cortiénico. Estos compuestos son denominados también en la presente memoria descriptiva éster metílico de ácido cortiénico, éster etílico de ácido cortiénico, éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico y éster etílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico, respectivamente. Químicamente, pueden ser denominados 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de metilo, 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de etilo; 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxilato de metilo y 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxilato de etilo, respectivamente. El ejemplo 5 de pa patente de EE.UU. nº 4.710.495 de Bodor detalla un procedimiento alternativo para preparar estos ésteres; específicamente describe 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilato de metilo, es decir, el éster metílico de ácido 17\beta-carboxílico de ácido cortiénico, también denominado en la presente memoria descriptiva éster metílico de ácido cortiénico.

Cuando -X_{1}R es -OH o -SH en la fórmula (II), R_{5} puede ser no solamente -OH como se expuso anteriormente, sino que puede ser alternativamente una agrupación carbonato (-OCOOR_{6}), éter (-OR_{6}) o éster (-OCOR_{7}). La preparación de los 17\alpha-carbonatos de ácidos 17\beta-carboxílicos/17\alpha-carbonatos de ácidos 17\beta-tiocarboxílicos de fórmula (II) (X_{1}R = SH) es descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.996.335 de Bodor anteriormente mencionada y tiene lugar haciendo reaccionar el correspondiente ácido o tio-ácido (R = H) de fórmula (II) con R_{6}OCOCl O R_{6}OCOBr (formado haciendo reaccionar R_{6}OH con COCl_{2} o COBr_{2}, en que R_{6} se define como anteriormente), bajo condiciones anhidras en un disolvente orgánico inerte apropiado en presencia de un aceptor de ácidos adecuado. Los ejemplos 2 (primer párrafo), 6A, 6B, 6C, 19 y 20 de la patente 4.996.335 describen la preparación de compuestos de este tipo. Los compuestos específicos representativos descritos en ese documento que pueden ser usados en la presente invención incluyen:

1. ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxílico;

2. ácido 17\alpha-etoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxílico;

3. ácido 17\alpha-butoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxílico;

4. ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxílico;

5. ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-isobutoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxílico;

6. ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-propoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxílico;

7. ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico; y

8. ácido 17\alpha-etoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico.

Otros compuestos específicos descritos en la patente 4.996.335, pero no nombrados en ese documento, que pueden ser usados en la presente invención son identificados en el ejemplo 6B de la patente como compuestos nº 6B-1, 6B-2 y 6B10 y pueden ser nombrados como ácido 17\alpha-etoxicarboniloxiandrost-4-ene-3,11-diona-17\beta-carboxílico; ácido 17\alpha-metoxicarboniloxiandrost-4-ene-3,11-diona-17\beta-carboxílico y ácido 17\alpha-etoxicarboniloxiandrost-1,4-dieno-3,11-diona-17\beta-carboxílico y ácido 17\alpha-etoxicarboniloxiandrost-1,4-dieno-3,11-diona-17\beta-carboxílico, respectivamente.

La preparación de los 17\alpha-éteres de ácido 17\beta-carboxílico/17\alpha-éteres de ácido 17\beta-tiocarboxílico de fórmula (II) (X_{1}R = OH/SH; R_{5} = OR_{6}) es descrita en la patente de Estados Unidos nº 4.710.495 de Bodor anteriormente mencionada. Normalmente, el ácido cortiénico o ácido \Delta^{1}-cortiénico o el correspondiente ácido en que X_{1} = S se hace reaccionar con R_{6}I y KOH bajo condiciones anhidras, en un disolvente orgánico inerte, preferentemente en presencia de un
aceptor de ácidos adecuado, para suministrar el correspondiente éster de ácido 17\alpha-alcoxi-17\beta-carboxílico de fórmula

1

que es posteriormente convertido en los 17\alpha-éteres de ácido 17\beta-carboxílico de fórmula

2

mediante reacción con KOH, bajo condiciones anhidras, en un disolvente orgán ico inerte apropiado. Los compuestos específicos representativos descritos en ese documento que son adecuados para ser usados en la presente invención incluyen ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxílico (ejemplos 3 y 23); ácido ); 17\alpha-etoxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxílico (ejemplos 8 y 30); ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-propoxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxílico (ejemplos 8 y 30), ácido 17\alpha-butoxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxílico (ejemplos 8 y 30); ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico (ejemplo 12) y ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-propoxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico (ejemplo 12). Otro compuesto de este tipo adecuado para ser usado en la presente invención que puede ser preparado de una forma análoga es el ácido 17\alpha-etoxi-11\beta-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico.

Los 17\alpha-ésteres de ácidos 17\beta-carboxílicos y 17\alpha-ésteres de ácidos 17\beta-tiocarboxílicos de fórmula (II) (X_{1}R = OH/SH; R_{5} = -OCOR_{7}) pueden ser preparados haciendo reaccionar el correspondiente ácido o tio-ácido (R = H) de fórmula (II) con R_{7}COCl O R_{7}COBr. Por ejemplo, se disuelve ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico (ácido \Delta^{1}-cortiénico; 3,12 g, 9,0 mmol) en una solución de bicarbonato de sodio (7,56 g, 90 mmol) en agua (100 ml). Se añade cloruro de metileno (100 ml), seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,0 g). La mezcla se agita vigorosamente y se añade gota a gota cloruro de acetilo (17 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) durante un período de 5 minutos. Se continúa la agitación durante aproximadamente 5 horas, seguidamente la fase orgánica se separa y se lava sucesivamente con solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El producto en bruto resultante, ácido 17\alpha-acetoxi-11\beta-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-11\beta-carboxílico, se purifica por cromatografía. La repetición sustancial de este procedimiento, utilizando una cantidad equivalente de cloruro de propionilo o cloruro de butirilo en lugar de cloruro de acetilo, suministra ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-propioniloxiandrost-11\beta-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico y ácido 17\alpha-butiriloxi-11\beta-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico, respectivamente. Análogamente, la repetición de este procedimiento, pero utilizando una cantidad equivalente de ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxílico junto con cloruro de acetilo, cloruro de propionilo o cloruro de butirilo como reactantes proporciona, respectivamente, ácido 17\alpha-acetoxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxílico, ácido 11\beta-hidroxi-17\alpha-propioniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico y 17\alpha-butiriloxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-11\beta-carboxilato.

En la actualidad, los compuestos de fórmula (II) en la que R_{5} es -OH son de particular interés, especialmente los que tienen la fórmula:

3

en la que R es H o alquilo C_{1}-C_{4} y la línea de puntos indica que el enlace 1,2 es saturado o insaturado, lo más especialmente cuando R es H, metilo o etilo.

En las composiciones y métodos de la presente invención, el agente mejorador de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (I) son generalmente usando en una relación en moles de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,2:1 (preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1:1), es decir, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 moles (preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 mol) del compuesto de fórmula (II) por cada mol de compuesto de fórmula (I). En situaciones en las que el peso molecular del compuesto de fórmula (II) es similar al del compuesto seleccionado de fórmula (I), una relación peso/peso de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,2:1 (preferentemente 0,5:1 a 1:1, aproximadamente) se aproximarán estrechamente a una relación en moles de 5:1 a 0,2:1 (preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1:1) y puede ser usado en su lugar para facilitar la formulación de formulaciones farmacéuticas. De hecho, incluso cuando el peso molecular del compuesto de fórmula (I) es 10-20% mayor que el compuesto de fórmula (II), puede ser convenientemente empleada la relación en peso (II):(I) de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,2:1 (preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1:1).

La presente invención proporciona también un método para mejorar la estabilidad hidrolítica de un compuesto de fórmula (I) combinándolo con un ácido carboxílico de fórmula (II), es decir, un compuesto de fórmula (II) en la que X_{1}R es OH y otras variables estructurales definidas con anterioridad, en una cantidad suficiente para mejorar la estabilidad hidrolítica del compuesto de fórmula (I). Son de particular interés a este respecto los compuestos de fórmula (IIa) en la que R es H, es decir, ácido cortiénico y ácido \Delta^{1}-cortiénico. Estos ácidos de fórmula (II), especialmente los dos ácidos de fórmula (IIa) citados anteriormente, cuando están en solución, producen un entorno ácido que mejora la estabilidad hidrolítica del compuesto de fórmula (I), por ejemplo, etabonato de loteprednol. De forma general, las mismas cantidades descritas en la presente memoria descriptiva suficientes para mejorar la actividad antiinflamatoria y/o la duración de la acción del compuesto de fórmula (I) son también suficientes para mejorar su estabilidad hidrolítica.

los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden ser combinados con vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables adecuados para proporcionar composiciones farmacéuticas para ser usadas en el tratamiento de una inflamación tópica u otra localizada. Obviamente, considerando su falta de actividad sistémica, las composiciones que contienen los compuestos de fórmula (I) no están destinadas al tratamiento de estados en los que está indicada una terapia adrenocortical sistémica, por ejemplo, insuficiencia adrenocortical. Como ejemplos de estados inflamatorios que pueden ser tratados con composiciones farmacéuticas que contienen la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) y uno o más vehículos farmacéuticos, pueden ser mencionados los siguientes: trastornos dermatológicos como dermatitis atópica, acné, soriasis o dermatitis de contacto; estado alérgicos como asma bronquial; enfermedades oftálmicas y óticas que incluyen reacciones alérgicas e inflamatorias agudas y crónicas (por ejemplo, estados inflamatorios oftálmicos como blefaritis, conjuntivitis, episcleritis, escleritis, queratitis, uveitis anterior y oftalmia simpatética e inflamaciones de oído externo y medio e inflamación del oído interno, por ejemplo, enfermedad de Meniere, inyectados o instiliados en el oído interno a través del tímpano de forma análoga al uso actual de dexametasona); enfermedades respiratorias; inflamaciones de la boca, encías y/o garganta, como gingivitis o fiebre aftosa; inflamaciones de la mucosa nasal, por ejemplo, las provocadas por alergias; inflamaciones de los intestinos superior e inferior, como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; inflamaciones asociadas con artritis e inflamación ano-rectal, prurito y dolor asociados con hemorroides, proctitis, cristitis rectal, fisuras, dolor post-operatorio y prurito anal. Estas composiciones pueden ser aplicadas también localmente como una medida profiláctica contra la inflamación y rechazo de tejidos que surgen en relación con los trasplantes.

Obviamente, la elección del (o de los) vehículo(s) y formas de dosificación variarán con el estado particular para el que va a ser administrada la composición.

Ejemplos de diversos tipos de preparaciones para una administración tópica/local incluyen ungüentos, geles, lociones, cremas, polvos, gotas (por ejemplo, gotas oculares o para el oído o nasales), pulverizaciones (por ejemplo, para la nariz o la garganta), supositorios, enemas de retención, comprimidos o gránulos masticables o para chupar (por ejemplo, para el tratamiento de úlceras aftosas), aerosoles, comprimidos y cápsulas.

Los ungüentos y cremas o geles pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados y/o glicoles. Por tanto esta base puede incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite como parafina líquida o un aceite vegetal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente glicólico como propilenglicol o 1,3-butanodil. Los agentes espesantes que pueden ser usados según la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, lanolina, lanolina hidrogenada y cera de abejas y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.

La solubilidad de los esteroides en el ungüento o crema pueden ser mejorados mediante la incorporación de un alcohol aromático como alcohol bencílico, alcohol feniletílico o alcohol fenoxietílico.

Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general incluirán también uno o más de los siguientes, a saber, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes, disolventes, agentes colorantes y perfumes.

Se pueden formar polvos a través de cualquier base de polvos adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón.

Pueden ser formuladas gotas con una base acuosa que comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes suspensores o agentes solubilizantes, etc.

Las composiciones pulverizadoras pueden ser formuladas, por ejemplo, como aerosoles mediante el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano.

Pueden ser preparadas formulaciones nebulizadas o en polvo para una inhalación oral en el tratamiento de asma, como es bien conocido en la técnica.

Pueden ser preparadas soluciones y suspensiones para una administración oral o rectal para ser usadas en el tratamiento de inflamaciones intestinales, por ejemplo, como se describe más en detalle en los ejemplos posteriores. Además de ellos, pueden ser usados comprimidos, cápsulas y otras formas de dosificación oral, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, con la condición de que sean formuladas para una liberación retardada (como tres horas después de la administración) para proteger los compuestos de fórmula (I) y (II) del jugo gástrico y permitir así que alcancen el sitio diana, como el duodeno, antes de disolverse.

Las formulaciones parenterales/inyectables pueden ser preparadas para una inyección directa en las articulaciones en el tratamiento de artritis de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de las formulaciones parenterales.

La cantidad de ingrediente activo y mejorador en las composiciones según la invención variará con los compuestos precisos usados, el tipo de formulación preparada y el estado particular para el que vaya a ser administrada la composición. La formulación contendrá generalmente 0,0001 a 2,5%, preferentemente 0,01 a 0,5% de compuesto activo y serán administradas una vez al día, o en la medida necesaria. La identidad y la cantidad de compuesto activo determinarán la cantidad de compuesto de fórmula (II) utilizado con el mismo, manteniendo las relaciones en moles o en peso deseadas anteriormente expuestas. También, de forma general, los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden ser incorporadas en composiciones tópicas y otras locales formuladas sustancialmente como lo son actualmente estos tipos disponibles de composiciones que contienen glucocorticoesteroides conocidos, variando la cantidad de compuesto de fórmula (I) según su potencia.

Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para incluir otros compuestos activos que se conoce que son útiles en combinación con esteroides antiinflamatorios, por ejemplo, agentes antifúngicos, antibacterianos, antibióticos y anestésicos locales, por ejemplo, clotrimazol, cliquinol (yodoclorhidroxiquina), yodoquinol, sulfato de polimixina B, sulfato de neomicina, tobramicina, sulfacetamida sodio, gentamicina, bromuro de tonzonio, sulfato de colilstina e hidrocloruro de pramoxina. Los esteroides de fórmula (I) y (II) pueden ser combinados con más de uno de estos agentes activos adicionales cuando sea apropiado, por ejemplo, con una combinación de sulfato de polimixina B y sulfato de neomicina.

La actividad antiinflamatoria de los compuestos de fórmula (I) es bien conocida a partir de la patente de EE.UU. nº 4.996.335 de Bodor anteriormente mencionada y la bibliografía científica; como se indicó con anterioridad, uno de estos compuestos, etabonato de loteprednol, está actualmente comercializado en los Estados Unidos para administración oftálmica como un agente antiinflamatorio. La suspensión oftálmica esterilizada al 0,2% comercializada está indicada para el alivio temporal de los indicios y síntomas de conjuntivitis alérgica estacional, mientras que la suspensión oftálmica esterilizada al 0,5% comercializada está indicada para el tratamiento de estados inflamatorios sensibles a esteroides del tejido conjuntivo palpebral o bulbar, córnea y segmento anterior del globo como conjuntivitis alérgica, acné rosácea, queratitis punteada superficial, queratitis por herpes zoster, iritis, ciclitis, conjuntivitis infecciosa seleccionada, para reducir el edema y la inflamación. Otras formulaciones para una administración local para una diversidad de estados están bajo ensayos clínicos.

Las combinaciones de la presente invención han experimentado ensayos de vasoconstricción humana o isquemia digital por presión. Estos ensayos proporcionan una indicación fiable de actividad local antiinflamatoria/glucocorti-
coide. En el caso presente, ha sido usado para mostrar que los agentes mejoradores representativos de fórmula (II) son inactivos solos, que un compuesto representativo de fórmula (I9 es activo solo y que la administración de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (I) mejora la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción o ambas cosas del compuesto representativo de fórmula (I).

Ensayos de vasoconstricción humana

Se disolvieron compuesto del ensayo a concentraciones mM variables como se indicó anteriormente en solución de etanol/propilenglicol (9/1) y se aplicaron 20 \mul de las mezclas a discos de papel de filtro de 0,7 cm de diámetro. Después de la evaporación del etanol, cada disco fue unido a una cinta adhesiva impermeable y seguidamente aplicado al antebrazo de un voluntario humano y se dejó en su sitio durante 4 horas. Fueron ensayados grupos de 8 antebrazos a cada concentración. La intensidad de la vasoconstricción fue estimada a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 y 36 horas después de la retirada de los discos.

La escala de graduación para la actividad de vasoconstricción fue como sigue: 0, piel normal; 1, palidez ligera o contorno indistinto; 2, palidez con al menos dos esquinas perfiladas; 3, palidez uniforme con un contorno claro de los sitios de aplicación; 4, palidez muy intensa. Las puntuaciones fueron totalizadas a cada concentración en cada tiempo después de la retirada para proporcionar una puntuación total en cada intervalo de tiempo y un total global para cada concentración. Cuanto mayor es la puntuación total, mayor es el efecto de isquemia digital por presión o antiinflamatorio.

Se ensayaron de esta manera etabonato de loteprednol, ácido \Delta^{1}-cortiénico, el éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico, una combinación de etabonato de loteprednol más ácido \Delta^{1}-cortiénico y una combinación de etabonato de loteprednol más el éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico. Las estructuras de los compuestos de los ensayos se muestran a continuación:

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Los resultados fueron como sigue, en los que AUC fue estimada como la suma de las puntuaciones individuales a lo largo de 36 horas.

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Etabonato de loteprednol

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Ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Etabonato de loteprednol + ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Etabonato de loteprednol + éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Los resultados indican que ni el ácido \Delta^{1}-cortiénico ni el éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico tenían ninguna actividad de vasoconstricción cuando fueron ensayados solos. El etabonato de loteprednol solo exhibía una actividad significativa, como era de esperar. Sorprendentemente, el ácido \Delta^{1}-cortiénico y el éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico mejoraron significativamente cada uno la actividad vasoconstrictora de etabonato de loteprednol, especialmente las concentraciones inferiores ensayadas. Se usó en todo momento una relación en moles 1:5 de etabonato de loteprednol:ácido \Delta^{1}-cortiénico o su éster metílico.

Se encontró también que la actividad de etabonato de loteprednol comenzó a disminuir entre 12 y 18 horas después de la retirada del disco, una disminución que fue incluso más evidente en el intervalo de 24 horas. El ácido \Delta^{1}-cortiénico y el éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico fueron capaces cada uno de prolongar el período de tiempo durante el cual el etabonato de loteprednol mostraba una actividad significativa, hasta 24 horas o más a algunas concentraciones ensayadas.

Este ensayo mostró claramente el efecto sinérgico que el ácido \Delta^{1}-cortiénico y su éster metílico ejercen cada uno sobre la acción antiinflamatoria de etabonato de loteprednol así como sobre su duración del efecto.

Objetivos adicionales de los ensayos de vasoconstricción humana

El objetivo de este estudio es evaluar el efecto del ácido \Delta^{1}-cortiénico (\Delta^{1}-CA) y el éter metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico (\Delta^{1}-MeCA) sobre el efecto de vasoconstricción de etabonato de loteprednol (LE) y 17-valerato de betametasona (BEM-17V). Las estructuras de LE, \Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA se proporcionan con anterioridad. BEM-17V tiene la estructura:

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y se usó para fines de comparación.

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Metodología

Se prepararon soluciones de LE (0,2 mM), BEM-17V (0,2 mM), \Delta^{1}-CA (0-1 mM) y \Delta^{1}-MeCA (0-1 mM) disolviendo los compuestos en un vehículo que contenía etanol absoluto y propilenglicol (9:1). Las soluciones de LE y BEM-17V resultantes seguidamente se mezclaron (1:1) con vehículo solamente, o con las soluciones de \Delta^{1}-CA o \Delta^{1}-MeCA, de forma que se obtuvieron soluciones de LE (0,1 mM) y soluciones de BEM-17V (0,1 m) que contenían diversas concentraciones de \Delta^{1}-CA (0 a 0,5 mM) o \Delta^{1}-MeCA (0 a 0,5 mM). Las mezclas resultantes (20 \mul) se introdujeron en parches circulares (6,5 mm de diámetro) que fueron unidos a una película adhesiva impermeable al agua (3M). Después de la evaporación del etanol, los parches y la película fueron aplicados a los antebrazos de voluntarios humanos durante 4 horas. Posteriormente, la reacción de vasoconstricción se estimó mediante la aparición de palidez a diversos intervalos de tiempo después de la retirada de los parches (2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 20 y 24 horas después de la retirada y también 36 horas después de la retirada en el caso de BEM-VAL). La escala de graduación fue como sigue: 0, piel normal; 1, palidez ligera; 2, palidez con al menos dos esquinas perfiladas; 3, palidez uniforme con un contorno claro de los sitios de aplicación; 4, palidez muy intensa. Debido a las variaciones de respuestas entre los voluntarios, se realizaron ensayos testigos (\Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA 0 mM) sobre cada brazo ensayado al mismo tiempo, y se tomaron las puntaciones totales de los ensayos a cada período de tiempo y se compararon. Como anteriormente, se obtuvo seguidamente el total global para cada concentración. Los resultados fueron como sigue, en los que AUC fue estimado como la suma de las puntuaciones individuales a lo largo de 24 horas.

Resultados y discusión

Etabonato de loteprednol + ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Etabonato de loteprednol + éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Valerato de betametasona + ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Valerato de betanetasona + éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico

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Han sido usados ensayos de vasoconstricción humana para evaluar la absorción percutánea, actividad y biodisponibilidad de glucocorticoides. La actividad de vasoconstricción de LE y el efecto de \Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA sobre la actividad de LE han sido estudiadas y descritas con anterioridad en la presente memoria descriptiva. En el presente estudio, los efectos de \Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA sobre las actividades de LE y BEM-17V fueron comparados a relaciones en moles variables de fármaco respecto a \Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA. Los resultados mostrados en las dos primeras tablas indican que, como en los estudios previos, \Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA aumentaron ambos la actividad de vasoconstricción de LE. Las relaciones 1:1 de LE:\Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA proporcionaron resultados muy similares a los obtenidos para relaciones de 1:2, 1:3, 1:4 y 1:5, mostrando las relaciones de 1:5 una actividad ligeramente menor. Todas estas relaciones mostraron resultados sinérgicos. Dicho de otro modo, las relaciones en moles de (II) a (I) de 5:1 a 1:1 mostraron sinergismo. Las relaciones de aproximadamente 1:1 parecen ser las más útiles, el aumento de la relación de (II) as (I) hasta 2:1 o 5:1 no proporciona mejores resultados. En el caso de BEM-17V, no se observó ningún efecto de aumento de la actividad de \Delta^{1}-CA y \Delta^{1}-MeCA, como se muestra en la tercera y cuarta tablas anteriores.

Los siguientes ejemplos ilustran numerosas formulaciones adecuadas para administrar las combinaciones de un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) para tratar diversos tipos de estados inflamatorios locales. Estas formulaciones son meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la memoria descriptiva y reivindicaciones en cualquier sentido. En estos ejemplos, los porcentajes están en peso salvo que se indique otra cosa.

Ejemplo 1 Suspensión nasal

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La suspensión puede ser preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. nº 6.368.616 B1 de Doi de 9 de abril de 2002, que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad y en la cual está basada excepto en cuanto a la adición de ácido \Delta^{1}-cortiénico, que se puede producir al mismo tiempo que la adición de etabonato de loteprednol.

Alternativamente, pueden ser usados de 0,5 a 1,0 g de ácido \Delta^{1}-cortiénico en lugar de la cantidad de 2,5 a 5,0 g anteriormente citada.

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Ejemplo 2 Suspensión nasal

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La suspensión puede ser preparada de acuerdo con el procedimiento de la patente 6.368.616 anteriormente mencionada, excepto en cuanto a la adición de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico, que se puede producir al mismo tiempo que la adición de etabonato de loteprednol.

Las formulaciones nasales que anteceden pueden ser modificadas como se describe en la patente 6.368.616.

Las siguientes formulaciones pueden ser preparadas usando procedimientos de producción rutinarios para formulaciones de estos tipos.

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Ejemplo 3 Suspensión de gotas oculares

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Pueden ser instilados 0,05 a 0,1 ml de esta suspensión en el ojo 3 a 10 veces diarias.

Esta formulación de suspensión puede ser modificada como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.916.550 de Inada et al, incorporada como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad y basada en la misma, excepto en cuanto a la acción de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico en el momento de la incorporación de etabonato de loteprednol, para proporcionar otras suspensiones acuosas para ser usadas en los ojos o la nariz, que no experimenten disminución del pH incluso después de un almacenamiento prolongado.

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Ejemplo 4 Ungüento

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Ejemplo 5 Granulado para úlcera aftosa

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Ejemplo 6 Enema de retención

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Ejemplo 7 Gotas oculares

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Ejemplo 8 Ungüento dérmico

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Ejemplo 9 Granulado para úlcera aftosa

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Ejemplo 10 Enema de retención

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Ejemplo 11 Gotas oculares

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Ejemplo 12 Gotas oculares

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Los ingredientes anteriormente citados se combinan, seguidamente se verifica el pH y, si es necesario, se ajusta a 5,0-5,5 basificando con hidróxido de sodio o acidificando con ácido clorhídrico.

Todavía, otras composiciones de la invención pueden ser convenientemente formuladas usando técnicas conocidas.

Por tanto, por ejemplo, una formulación de inhalación adecuada para ser usada en el tratamiento de asma puede ser preparada en forma de unidad de aerosol de dosis medida que tiene un compuesto representativo de fórmula (I9 como etabonato de loteprednol y un compuesto representativo de fórmula (II) como ácido cortiénico, éster metílico de ácido cortiénico, ácido \Delta^{1}-cortiénico o éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico, según procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Esta unidad de aerosol puede contener una suspensión microcristalina de etabonato de loteprednol y uno de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula (II) en una relación en peso (I):(II) de 0,5:1 a 1:3 en propelentes adecuados (por ejemplo, triclorofluorometano y diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano), con ácido oleico, trioleato de sorbitán u otro agente dispersante adecuado. Cada unidad contiene normalmente 1-10 miligramos del etabonato de loteprednol anteriormente mencionado, de los que aproximadamente 5-50 microgramos son liberados en cada actuación.

Otro ejemplo de una composición farmacéutica según la invención es una espuma adecuada para el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos ano-rectales inflamatorios, para ser aplicada por vía anal o perianal, que comprende 0,1% o 0,5% de un compuesto de fórmula (I) como etabonato de loteprednol y 0,2% o 1,0%, respectivamente, de ácido \Delta^{1}-cortiénico o su éster metílico y 1% de un anestésico local como hidrocloruro de pramoxina, en una base de espuma mucoadhesiva de propilenglicol, alcohol estearílico etoxilado, polioxietileno-10-estearil-éter, alcohol cetílico, metil-paraben, propil-paraben, trietanolamina y agua, con propelentes inertes. Alternativamente, puede ser empleado 0,2% o 1,0% de ácido \Delta^{1}-cortiénico o su éster metílico (en una relación 1:1 de (I):(II)).

Todavía, otra formulación farmacéutica según la invención es una solución o suspensión adecuada para ser usada como un enema de retención, del que una dosis única contiene normalmente 40-80 miligramos de un compuesto de fórmula (I) como etabonato de loteprednol y de ½ a 5 veces esa cantidad de un compuesto de fórmula (II), preferentemente ácido \Delta^{1}-cortiénico o éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico, junto con cloruro de sodio, polisorbato 80 y 1 a 6 onzas de agua (siendo añadida el agua poco antes de su uso). La suspensión puede ser administrada como un enema de retención o mediante goteo continuo varias veces a la semana en el tratamiento de colitis ulcerativa.

Otro ejemplo de formulación es un antibiótico de dosis múltiples y una suspensión de combinación de esteroides para un uso oftálmico tópico. Cada ml de suspensión contiene: como ingredientes activos, tobramicina 0,3% (3 mg) y etabonato de loteprednol 0,5% (5 ml); como agente sinérgico, ácido \Delta^{1}-cortiénico 0,25 a 1,0% (2,5 a 10 mg); como conservante, cloruro de benzalconio 0,01% y como componentes inactivos tiloxapol, edetato de disodio, cloruro de so-
dio, hidroxietil-celulosa, sulfato de sodio, ácido sulfúrico y/o hidróxido de sodio (para ajustar el pH) y agua purificada.

Otro ejemplo es un ungüento de combinación de antibióticos y esteroides esterilizada de dosis múltiples para un uso oftálmico tópico. Cada gramo de ungüento contiene: como ingredientes activos, tobramicina 0,3% (3 mg) y etabonato de loteprednol 0,2% (2 mg); como agente sinérgico, éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico 0,2% a 1,0% (2 a 10 mg); como conservante, clorobutanol 0,5% y como componentes inactivos, aceite mineral y petrolato blanco.

Todavía, otro ejemplo de formulación es una suspensión esterilizada antiinfecciosa/antiinflamatoria que contiene: como ingredientes activos, sulfacetamida de sodio 10% y etabonato de loteprednol (suspensión microfina) 0,5%; como agente sinérgico, éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico 0,5 a 1,5%; como conservante, cloruro de benzalconio (0,004%), como componentes inactivos, poli(alcohol vinílico) 1,4%, polisorbato 80, edetato de disodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de potasio monobásico, tiosulfato de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH y agua purificada. Puede ser formulada una composición similar para una administración tópica.

Otro ungüento oftálmico que contiene un antibacteriano y un corticoesteroide es, por ejemplo, un ungüento esterilizado que contiene: como componentes activos, sulfacetamida de sodio 10% y etabonato de loteprednol, 0,2%; como agente sinérgico, ácido \Delta^{1}-cortiénico, 0,1% a 1,0%; como conservante, acetato fenilmercúrico (0,0008%) y como componentes inactivos, aceite mineral, petrolato blanco y petrolato o alcohol lanolínico.

Otro ejemplo de formulación oftálmica esterilizada es una suspensión tópica antiinflamatoria/antiinfecciosa que contiene, como ingredientes activos, etabonato de loteprednol (suspensión microfina) 0,5%; sulfato de neomicina equivalente a 0,35% de base de neomicina, sulfato de polimixina B 10.000 unidades/ml; como agente sinérgico, éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico, 0,25 a 1,0%; como conservante, timerosal 0,0012% y como ingredientes inactivos, poli(alcohol vinínilo) 1,4%, polisorbato 80, propilenglicol, acetato de sodio y agua purificada.

Todavía, otra suspensión oftálmica esterilizada ilustrativa que es un producto de combinación tópico antiinflamatorio/antiinfeccioso contiene: como ingredientes activos, equivalente de sulfato de gentamicina hasta 0,3% de base de gentamicina y etabonato de loteprednol (suspensión microfina) 0,5%; como agente sinérgico, ácido \Delta^{1}-cortiénico o su éster metílico, 0,5 a 1,0%; como conservante, cloruro ce benzalconio 0,005%; como ingredientes inactivos, poli(alcohol vinílico) 1,45%, edetato de disodio, hidroxipropil-metil-celulosa, polisorbato 80, dihidrato de citrato de sodio, cloruro de sodio y agua purificada. La composición pueden contener hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH para que esté en el intervalo de 5,5 a 6,6.

Otra formulación de suspensión oftálmica esterilizada contiene, por ml: como componente activo, etabonato de loteprednol 2 mg (0,2%); como agente sinérgico, éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico 0,5 a 5 mg (0,05 a 0,5%); como conservante, cloruro de benzalconio 0,01%; como componentes inactivos, edetato de disodio, glicerina, povidona, agua purificada y tiloxapol. Pueden ser añadidos ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH hasta 5,3 a 5,6.

Todavía, otra suspensión oftálmica esterizada contiene, por ml: como ingrediente activo, etabonato de loteprednol 5 mg (0,5%; como agente sinérgico, ácido \Delta^{1}-cortiénico 5 a 15 mg (0,5 a 1,5%); como conservante, cloruro de benzalconio 0,01%; como ingredientes activos, edetato de disodio, glicerina, povidona, agua purificada y tiloxapol. Pueden ser añadidos ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH hasta 5,3 a 5,6.

Para un uso dermatológico, en el tratamiento de infecciones fúngicas asociadas con inflamación, puede ser formulada una crema o loción que combine clotrimazol, un agente antifúngico sintético, un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II). Una crema o loción adecuada contiene, en cada gramo de crema o loción: 10 mg de clotrimazol, 0,5 mg de etabonato de loteprednol y 0,25 a 2,0 mg de ácido \Delta^{1}-cortiénico en una base de crema o loción hidrófila que consiste en agua purificada, aceite mineral, petrolato blanco, alcohol cetearílico 70/30, ceteareth-30, propilenglicol, monohidrato de fosfato de sodio monobásico y ácido fosfórico, con alcohol bencílico como conservante. Si es necesario, la loción puede contener hidróxido de sodio.

Pueden ser formuladas cápsulas o comprimidos para una administración oral en el tratamiento de la enfermedad de Crohn para proteger los compuestos de fórmulas (I) y (II) del jugo gástrico y disolverlos cuando alcanzan un pH superior en el duodeno. En una formulación de este tipo, cada cápsula contiene 5-20 mg de etabonato de loteprednol micronizado, 5-80 mg de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico micronizado (en una relación en peso de 1:1 a 4:1 de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico a etabonato de loteprednol), con etil-celulosa, citrato de acetil-tributilo, copolímero de ácido metacrílico tipo C, citrato de trietilo, antiespumante M, polisorbato 80, talco y esferas de azúcares, en una corteza compuesta por gelatina, óxido de hierro y óxido de titanio. Los gránulos en la formulación están revestidos para evitar la disolución en el jugo gástrico, pero se disolverán a pH>5,5, normalmente cuando los gránulos alcanzan el duodeno. Después de eso, una matriz de etil-celulosa con esteroides los libera de una manera dependiente del tiempo en el lumen intestina.

Para el tratamiento del asma, puede ser formulada una suspensión esterilizada para una inhalación oral a través de un nebulizador de chorro accionado por aire comprimido. La suspensión contiene, como ingrediente activo, etabonato de loteprednol micronizado; como agente mejorador, ácido \Delta^{1}-cortiénico o éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico micronizado (en una relación en peso de 0,5:1 a 2:1 respecto a etabonato de loteprednol); y como componentes inactivos, edetato de disodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, polisorbato 80 y agua para inyección. Las ampollas de dosis únicas contienen 0,5, 1,0, 1,5 y 2,0 mg de etabonato de loteprednol.

Una preparación alternativa para el tratamiento del asma es un inhalador de polvos secos multidosis accionado por inhalación que contiene solamente etabonato de loteprednol micronizado y ácido \Delta^{1}-cortiénico micronizado. Cada actuación está diseñada para proporcionar 400 mcg de etabonato de loteprednol y 500 mcg de ácido \Delta^{1}-cortiénico y para actuar directamente sobre el tracto respiratorio.

Para el tratamiento y el manejo de los síntomas nasales de la rinitis estacional o alérgica perenne, puede ser usada una pulverización o gel nasa. Una formulación nasal de este tipo es una pulverización de bomba manual de dosis medida, que contiene una suspensión micronizada de etabonato de loteprednol y éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico en un medio acuoso. El medio contiene también celulosa microcristalina y carboximetil-celulosa de sodio, dextrosa anhidra, polisorbato 80, edetato de disodio, sorbato de potasio y agua purificada, con adición de ácido clorhídrico para ajustar el pH a aproximadamente 4,5. La formulación está diseñada para suministrar 50 o 100 mcg de etabonato de loteprednol y 50 a 150 o 100 a 300 mcg, respectivamente, de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico por pulverización.

Para tratar manifestaciones pruríticas e inflamatorias de dermatosis antiinflamatoria sensible a esteroides, especialmente lesiones localizadas que están secas y escamosas, puede ser usada una cinta que contenga el ingrediente activo y el mejorador así como un vehículo y un vendaje oclusivo. Un producto de este tipo es una cinta quirúrgica de plástico impermeable a la humedad que contiene etabonato de loteprednol y ácido \Delta^{1}-cortiénico. Cada centímetro cuadrado de cinta contiene 10 \mug de etabonato de loteprednol y 10 a 40 \mug de ácido \Delta^{1}-cortiénico uniformemente distribuidos en la capa adhesiva. La cinta está hecha de película de polietileno, mientras que el adhesivo es un copolímero sintético de éster de acrilato y ácido acrílico.

Para el tratamiento de colitis ulcerativa, puede ser formulada una suspensión rectal en un enema de dosis única desechable para una auto-administración sencilla. Una unidad de dosificación única desechable típica para una administración rectal contiene 60 ml de suspensión que contiene: 10-100 mg ded etabonato de loteprednol y 10-300 o 30-300 mg de ácido \Delta^{1}-cortiénico (en una relación en peso de 1:1 ó 3:1 respecto a etabonato de loteprednol) en una solución acuosa que contiene carbómero 934P, polisorbato 80, agua purificada, hidróxido de sodio y metil-paraben.

Para el tratamiento de infecciones bacterianas superficiales del canal auditorio externo y el tratamiento de infecciones de mastoidectomía y cavidades de fenestración acompañadas de inflamación, puede ser usada una suspensión ótica. Una de estas suspensiones contiene sulfato de colistina y sulfato de neomicina como antibióticos, los esteroides seleccionados de fórmula (I) y (II) y bromuro de tonzonio, un agente tensioactivo; por ejemplo, una suspensión que contiene, por ml: actividad de base de colistina, 3 mg (como el sulfato), actividad de base de neomicina 3,3 mg (como el sulfato); etabonato de loteprednol, 10 mg (1%); ácido \Delta^{1}-cortiénico, 10 a 40 mg (1 a 4%); bromuro de tonzonio, 0,5 mg (0,5%), polisorbato 80, ácido acético y acetato de sodio en un vehículo acuoso tamponado. Se añade timerosal (0,002%) como conservante. La suspensión es tamponada a pH 5.

Puede ser formulada una espuma para ser usada en el tratamiento de manifestaciones inflamatorias y pruríticas de dermatosis sensible a corticoesteroides de la zona anal. Un ejemplo de espuma contiene 1% de etabonato de loteprednol, 0,5 a 3% de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico y 1% de hidrocloruro de pramoxina (un anestésico local) en una base hidrófila que contiene alcohol cetílico, cera emulsionante, metil-paraben, polioxietileno-10-estearil-éter, proppilenglicol, propil-paraben, agua purificada, trolamina, isobutano y propano.

Para una inyección intramuscular, intrasinovial, de tejidos blandos o intralesional para diversos estados, especialmente para una inyección intrasinovial o de tejidos blandos, como terpia en sinovitos u osteoartritis, artritis reumatoide, bursitis aguda y subaguda, artritis gotosa aguda, epicondilitis, tenosinovitis no específica y osteoartritis post-traumática, puede ser formulada una suspensión acuosa esterilizada. Cada ml de suspensión contiene 20, 40 ó 80 mg/ml de etabonato de loteprednol y 20, 40 ó 80 ó 40, 80 ó 160 mg/ml, respectivamente, de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico; junto con polietilenglicol 3350, polisorbato 80, fosfato de sodio monobásico, fosfato de disodio dibásico USP, alcohol bencílico (como conservante), cloruro de sodio (para ajustar la tonicidad) y, cuando sea necesario ajustar el pH de 3,5 a 7,0, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.

Para un uso en el tratamiento de hemorroides inflamadas, proctitis por irradiaciones, como un adyuvante en el tratamiento de colitis ulcerativa crónica, criptitis, otros estados inflamatorios del ano-recto y prurito del ano, pueden ser formulados supositorios. Uno de estos supositorios contiene 10-25 mg de etabonato de loteprednol y 10-25 o 40-100 mg de ácido \Delta^{1}-cortiénico (en una relación en peso de 1:1 ó 4:1 respecto al etabonato de loteprednol) en una base de coco-glicéridos hidrogenados.

Para el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruríticas de dermatosis sensibles a corticoesteroides de la zona anal, puede ser usada una crema rectal. Una crema rectal ilustrativa contiene 1% de etabonato de loteprednol, 1% de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico y 1% de hidrocloruro de pramoxina (un anestésico tópico) en una base lavable no grasa que contiene ácido esteárico, alcohol cetílico, acuafor, palmitato de isopropilo, polioxil-40-estearato, propilenglicol, sorbato de potasio 0,1%, ácido sórbico 0,1%, trietanolamina, lauril-sulfato y agua.

Para diversos estados dermales que tienen un componente inflamatorio/prurítico y un componente fúngico/bacte-
riano, puede ser formulada una composición de crema tópica que contenga un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (II) y yodoquinol (como un agente antifúngico y antibacteriano). Una crema ilustrativa contiene, por gramo, 10 mg de etabonato de loteprednol, 5 a 20 mg de ácido \Delta^{1}-cortiénico y 10 mg de yodoquinol en una base exenta de grasa de agua purificada, propilenglicol, monoestearato de glicerilo SE, colesterol y esteroles relacionados, miristato de isopropilo, polisorbato 60, alcohol cetílico, monoestearato de sorbitán, polioxil-40-estearato, ácido sórbico y polisorbato 20.

Puede ser formulada otra preparación tópica para un uso dermatológico en el tratamiento de estados con un componente inflamatorio/prurítico y un componente fúngico/bacteriano que contenga un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (II) y yodoclorhidroxiquina (también conocida como clioquinol), que tiene propiedades antifúngicas y antibacterianas. Estos ingredientes son formulados, por ejemplo, en forma de una crema, ungüento o loción que contiene 3% de yodoclorhidroxiquina, 0,5% ó 1,05% de etabonato de loteprednol y 0,5-2,0% o 1,0-4,0%, respectivamente, de éster metílico de ácido \Delta^{1}-cortiénico.

Claims

1. Una combinación, que comprende:

(a) un compuesto que tiene la fórmula

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32

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en la cual:

R_{1} es alquilo C_{1}-C_{7};

Z es carbonilo o \beta-hidroximetileno;

X es Cl o F;

y la línea de puntos en el anillo A indica que el enlace 1,2 es saturado o insaturado; y

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(b) un compuesto que tiene la fórmula

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33

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en la cual:

R es H o alquilo C_{1}-C_{4};

Z_{1} es carbonilo o \beta-hidroximetileno;

X_{1} es -O- o -S-;

R_{5} es -OH, -OR_{6}, -OCOOR_{6} o -OCOR_{7}, en que R_{6} es alquilo C_{1}-C_{4} y R_{7} es alquilo C_{1}-C_{4}, fluorometilo o clorometilo;

y la línea de puntos es como se definió anteriormente;

con la condición de que cuando R es alquilo C_{1}-C_{4}, entonces R_{5} es -OH;

en una cantidad combinada sinérgicamente eficaz antiinflamatoria;

siendo suficiente la cantidad de compuesto de fórmula (II) para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas cosas, de dicho compuesto de fórmula (I);

con la condición de que se excluye de la combinación [3H]-triamcinolona-acetónido.

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2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es:

(a) 17\alpha-etoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(b) 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(c) 17\alpha-etoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(d) 17\alpha-butoxicarboniloxi-11\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(e) 11\beta-hidroxi-17\alpha-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(f) 11\beta-hidroxi-17\alpha-isopropoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(g) 11\beta-hidroxi-17\alpha-isobutoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(h) 11\beta-hidroxi-17\alpha-propoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo;

(i) 11\beta-hidroxi-17\alpha-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de fluorometilo;

(j) 11\beta-hidroxi-17\alpha-n-propoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo; o

(k) 11\beta-hidroxi-17\alpha-metoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxilato de clorometilo.

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3. Una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que en el compuesto de fórmula (I), R_{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, X es cloro y Z es \beta-hidroximetileno y/o el enlace 1,2 es insaturado.

4. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (I) es etabonato de loteprednol.

5. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que, en el compuesto de fórmula (II), R_{5} es -OH.

6. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (II) es:

(a) ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-ona-17\beta-carboxílico;

(b) ácido 17\beta,17\alpha-dihidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico;

(c) 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de metilo;

(d) 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17\beta-carboxilato de etilo;

(e) 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrosta-1,4-dieno-3-ona-17\beta-carboxilato de metilo, o

(f) 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrosta-1,4-dieno-3-ona-17\beta-carboxilato de etilo.

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7. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en moles de compuesto de fórmula (II) a compuesto de fórmula (I) es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,5:1.

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8. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (I) es etabonato de loteprednol y el compuesto de fórmula (II) tiene la fórmula:

34

en la que R es H o alquilo C_{1}-C_{4} y la línea de puntos en el anillo A indica que el enlace 1,2 es saturado o insaturado.

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9. Una combinación según la reivindicación 8, en la que, en el compuesto de fórmula (IIa), R es H, metilo o etilo.

10. Una combinación según la reivindicación 9, en la que el compuesto de fórmula (IIa) es ácido 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17\beta-carboxílico o 11\beta,17\alpha-dihidroxiandrosta-1,4-dieno-3-ona-17\beta-carboxilato de metilo.

11. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la relación en moles de compuesto de fórmula (IIa) a etabonato de loteprednol es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,5:1.

12. Una composición farmacéutica, que comprende:

(1) una cantidad combinada sinérgica eficaz antiinflamatoria de: una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y

(2) un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable para la misma, adecuado para una aplicación tópica u otra local; con la condición de que está excluido de la composición [3H]-triamcinolona-acetónido.

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13. Una composición según la reivindicación 12, en la que el vehículo es isoftálmicamente aceptable y la composición es una composición oftálmica, particularmente cuando la composición es formulada como un ungüento, gel, gotas o una pulverización.

14. Una composición según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, formulada como: un ungüento, gel, loción o crema; un polvo; gotas o una pulverización; un supositorio, enema de retención o espuma; comprimido masticable o para chupar o un granulado; un aerosol, una formulación nebulizada o en polvo adecuada para una inhalación oral; una forma de dosificación parenteral u otra inyectable; o una forma de dosificación oral adecuada para liberar los ingredientes activos en los intestinos superior o inferior.

15. Uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de un medicamento para tratar una respuesta inflamatoria tópica u otra localizada.

16. Uso de un compuesto de fórmula (II) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6, en la elaboración de un medicamento para mejorar la actividad antiinflamatoria tópica u otra local y/o la duración de la acción de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

17. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para ser usada en el tratamiento de una respuesta inflamatoria tópica u otra localizada.