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ES2258347T3 - Preparaciones anhidras topicas para la piel que comprenden ketoconazol. - Google Patents

Preparaciones anhidras topicas para la piel que comprenden ketoconazol.

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ES2258347T3
ES2258347T3 ES99961929T ES99961929T ES2258347T3 ES 2258347 T3 ES2258347 T3 ES 2258347T3 ES 99961929 T ES99961929 T ES 99961929T ES 99961929 T ES99961929 T ES 99961929T ES 2258347 T3 ES2258347 T3 ES 2258347T3
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ES
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percent
weight
amount
ketoconazole
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ES99961929T
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Katharine M. Burnett
Ellen S. Kurtz
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Original Assignee
Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
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Abstract

Una composición anhidra formulada para el suministro tópico que comprende: (a) etanol, (b) propilenglicol, (c) polietilenglicol, (d) glicerina, y (e) ketoconazol, donde la composición se formula en forma de un gel.

Description

Preparaciones anhidras tópicas para la piel que comprenden ketoconazol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a preparaciones anhidras tópicas para la piel que tienen una elevada eficacia terapéutica, una baja toxicidad, y la capacidad para dirigir o potenciar el suministro de agentes activos a la piel, resultando de esta manera en un alto índice terapéutico, mejorado. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para preparar y usar dichas composiciones.
Antecedentes de la invención
Los alcoholes, polioles (tales como, por ejemplo, propilenglicol), tensioactivos (tales como, por ejemplo, lauril sulfato sódico), conservantes (tales como, por ejemplo, parabenos, tales como metil parabeno), ácidos (tales como, por ejemplo, ácido sórbico), y disolventes, por separado o en preparaciones tópicas, se sabe también que inducen la irritación, sensibilización, o las reacciones alérgicas en la piel y/o que son potenciadores de la penetración en la piel. Los humectantes (tales como por ejemplo, glicerina), disolventes (tales como, por ejemplo, polietilenglicol), bronceadores con filtro solar (tales como, por ejemplo, óxido de cinc), y tensioactivos están entre las entidades que se sabe que retardan la penetración en la piel de los agentes activos. Véase, Angleini, G. Contact Dermatitis 7,1981; Belmonte, J. Pharm Sci 67: 517,1978; Catanzaro, J. M. J Am Acad Dermatol 24 (1), 1981; Cooper, J. Pharm Sci 73: 1153,1984; Faucher, J Am Oil Chem Soc 56: 776,1979; Lahti, A. Contact Dermatitis 29, 1993; Trancik, R. J., Contact Dermatitis 8,1982; Wahlberg, J. E. Acta Derm Venereol 64,1984; Zatz, J. L. J Soc Cosmet Chem 34: 327,1983.
Patel et al., en la Patente de Estados Unidos Nº 4.855.294, describen una composición que contiene glicerina y un procedimiento para reducir las propiedades de irritación de la piel de una composición potenciadora de fármaco transdérmico (es decir, suministro mediante el paso real de un fármaco a través de la piel o del tejido de la
mucosa).
Las composiciones basadas en glucocorticoesteroides se han usado desde los años 40 para tratar inflamaciones de la piel. La Publicación de Patente Mundial Nº WO 92/18113 describe una solución líquida que contiene un agente antifúngico y un esteroide para usar como enjuague bucal. Hogi, F. Mykosen 23 (8): 426,1980 informa sobre la actividad de ketoconazol en presencia de acetonida de triaminoleno. Más recientemente se ha demostrado que las composiciones de ketoconazol son eficaces en el tratamiento de infecciones micóticas.
Las enfermedades cutáneas a menudo se caracterizan por la combinación de ambas afecciones inflamatorias e infecciones fúngicas, ya que los procesos inflamatorios de la piel crean condiciones de predisposición para el desarrollo y proliferación de microorganismos patógenos. Por lo tanto, una terapia con un único fármaco con un agente antiinflamatorio o antifúngico solo a menudo es insuficiente para tratar diversas enfermedades de la piel.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.654.293 y la Publicación de Patente EP Nº 0 680 328 describe una emulsión de aceite en agua tópica y una composición farmacéutica respectivamente que comprende ketoconazol y un glucocorticoesteroide de acetonida que tiene un pH mayor de 2,5 y menor de 6.
Sin embargo, los problemas de estabilidad implicados combinando un 17-éster esteroide con un agente antifúngico imidazol se conocen a partir de las Patentes de Estados Unidos Nº 5.002.938 y 5.110.809. La preparación de una formulación que contiene tanto ketoconazol como un glucocorticoesteroide estaba impedida por la desestabilización del esteroide en presencia de ketoconazol. Continúa habiendo una necesidad clínica no satisfecha de terapias por vía tópica estables, eficaces y no tóxicas dirigidas a la piel para el tratamiento de los trastornos de la piel. Por lo tanto, son necesarias las aplicaciones de oportunidad para los nuevos procedimientos para preparar estas composi-
ciones.
Sumario de la invención
De acuerdo con un realización de la presente invención, se proporcionan composiciones anhidras para el suministro tópico de uno o más medicamentos. Estas composiciones comprenden:
(A) un potenciador de la penetración/disolvente seleccionado entre el grupo constituido por alcohol, propilenglicol, o una combinación de los mismos;
(B) un humectante/disolvente seleccionado entre el grupo constituido por polietilenglicol, glicerina, sorbitol, xilitol, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores; y
(C) un vehículo anhidro.
De acuerdo con una realización alternativa de la presente invención, se proporcionan composiciones anhidras para el suministro tópico de uno o más medicamentos que comprenden:
(A) un potenciador de la penetración/disolvente seleccionado entre el grupo constituido por alcohol, propilenglicol, o una combinación de los mismos;
(B) un humectante/disolvente seleccionado entre el grupo constituido por polietilenglicol, glicerina, sorbitol, xilitol o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores;
(C) un vehículo anhidro; y
(D) uno o más medicamentos.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporcionan procedimientos para el suministro por vía tópica de uno o más medicamentos a un animal, tal como un mamífero o un paciente humano, en necesidad de los medicamentos. Los procedimientos comprenden la administración por vía tópica al animal de composiciones como se han descrito anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones de la presente invención típicamente son cremas, geles, pomadas, lociones o líquidos. Estas composiciones son anhidras en el sentido de que no se añade agua. Sin embargo, una cierta cantidad de agua asociada con los diversos componentes puede estar contenida en la composición. Típicamente, ésta será menor del 10 por ciento en peso, basado en el 100 por cien en peso de la composición total. Preferiblemente, las presentes composiciones son completamente anhidras.
Los potenciadores de la penetración/disolventes adecuados para usar en la presente invención son alcoholes, incluyendo, aunque sin limitación, etanol, propilenglicol, o una combinación de los mismos. Los humectantes/disolventes adecuados para usar en este documento, incluyen, aunque sin limitación, polietilenglicol, glicerina, sorbitol, xilitol o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. Los vehículos anhidros adecuados para usar en este documento incluyen, aunque sin limitación, alcoholes que pueden ser iguales o diferentes al alcohol potenciador de la penetración. Son ejemplos no limitantes de dichos alcoholes isobutanol y alcohol isopropílico.
Los medicamentos que pueden suministrarse por vía tópica en las presentes composiciones incluyen, aunque sin limitación, agente antifúngicos, agente antibacterianos, agentes antivirales, agentes antiacné, agentes antienvejecimiento, agentes antipruríticos, agentes para fotoprotección, moduladores de la pigmentación cutánea, potenciadores del crecimiento del cabello, inhibidores del crecimiento del cabello, agentes para la caída del cabello, agentes antidandruff, agentes anti-seborreicos, agentes anti-psoriasis, agentes exfoliantes, agentes para la curación de heridas, agentes antiectoparasitarios, moduladores del sebo, inmunomoduladores, hormonas, compuestos botánicos, humectantes, astringentes, desinfectantes, sensibilizadores, antibióticos, antiirritantes, anestésicos, analgésicos, esteroides, anti-inflamatorios, sustancias para la curación de heridas, sustancias para la regeneración de tejidos, vitaminas incluyendo, aunque sin limitación, retinoides y similares, aminoácidos, péptidos, minerales, hidroxiácidos, incluyendo, aunque sin limitación, alfa hidroxiácidos y beta hidroxiácidos, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
Son ejemplos no limitantes de esteroides los glucocorticoesteroides y particularmente desonida. Un ejemplo no limitante de un agente antifúngico es ketoconazol. Un ejemplo no limitante de un antibiótico es eritromicina.
Otros componentes que pueden incluirse en las composiciones de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, emolientes, agentes quelantes, ajustadores del pH, antioxidantes, agentes de gelificación, viscosificantes, colorantes, fragancias, estabilizadores UV, bronceadores con filtro solar, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
Son ejemplos no limitantes de ajustadores del pH ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido benzoico, ácido ascórbico, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. Son ejemplos no limitantes de antioxidantes galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), tocoferol, tal como alfa-tocoferol, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. Un ejemplo no limitante de un viscosificante es hidroxipropilcelulosa.
Las cantidades de cada uno de los componentes de la presente composición son típicamente aquellas cantidades eficaces para conseguir el propósito de dicho. Por ejemplo, la cantidad de potenciador de la penetración es típicamente una cantidad eficaz potenciadora de la penetración. Preferiblemente, las composiciones incluyen de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente el 50 por ciento en peso de potenciador de la penetración/disolvente, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 80 por ciento en peso de humectante/disolvente, del 0 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de emoliente y potenciador estético combinados, del 0 a aproximadamente el 2 por ciento en peso de agente quelante y ajustador de pH combinados, del 0 a aproximadamente el 2 por ciento en peso de antioxidante, del 0 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de agente de gelificación y viscosificante combinados, y un vehículo anhidro, basado en el 100 por cien en peso de la composición total.
Preferiblemente, la cantidad de agente de gelificación hidroxipropilcelulosa variará del 0 a aproximadamente el 3 por ciento en peso, basado en el 100 por cien en peso de la composición total.
Las cantidades preferidas de los medicamentos específicos son de aproximadamente el 0,0001 a aproximadamente el 20 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 3 por ciento en peso, y más preferiblemente aún de aproximadamente el 2 por ciento en peso de un agente antifúngico y particularmente ketoconazol; de aproximadamente el 0,0001 a aproximadamente el 10 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,01 por ciento a aproximadamente el 2,0 por ciento en peso, y más preferiblemente aún de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso, de un glucocorticoesteroide y particularmente desonida; preferiblemente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso, y más preferiblemente aún de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el 0,1 por ciento en peso de una vitamina y particularmente un ácido retinoico todo trans, tretonoina; y preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10 por ciento en peso, y más preferiblemente aún de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3 por ciento en peso de un antibiótico y particularmente eritromicina, basado en el 100 por cien en peso de la composición total.
La cantidad del potenciador de la penetración, disolvente y vehículo puede equilibrarse para solubilizar el medicamento.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía tópica en cantidades terapéuticamente eficaces del medicamento incorporado en su interior.
Las composiciones de la presente invención pueden prepararse mezclando el potenciador de la penetración/disol-
vente, humectante/disolvente, y vehículo anhidro en un recipiente primario hasta que se haga uniforme. Los medicamentos o agentes activos pueden añadirse después y mezclarse hasta que se haga uniforme. Puede añadirse después cualquier agente quelante, ajustador del pH, antioxidante, emoliente, potenciador estético, fragancia, estabilizador UV, bronceador con filtro solar, colorante y similares y mezclarse hasta que se haga uniforme. Los viscosificantes y agentes de gelificación pueden añadirse después y mezclarse hasta que se haga uniforme. El producto final puede envasarse después.
Descripción de las realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las cantidades se dan en porcentaje en peso basado en el 100 por cien en peso de la composición total, a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1
Se preparó una composición anhidra para la administración tópica de ketoconazol y desonida que tiene la formulación de la siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Formulación de Ketoconazol/Desonida
Ingrediente % p/p
ketoconazol 0 - 2
desonida 0,0 - 0,05
propilenglicol 20
polietilenglicol 20
glicerina 20
PPG-15 estearil éter 0 - 2
Hidroxipropilcelulosa 1,5 - 2,0
ácido ascórbico 0,0 - 0,3
ácido cítrico 0,0 - 0,1
hidroxitolueno butilado 0,0 - 0,1
Etanol c.s. hasta 100
Ejemplos Comparativos 1A-C
Se prepararon composiciones que tienen las formulaciones de las siguientes Tablas 2-4.
TABLA 2
Formulación de Ketoconazol/Desonida
Ingrediente % p/p
ketoconazol 0 - 2
desonida 0 - 0,05
propilenglicol 10
alcohol estearílico 4
alcohol cetílico 4
monoestearato de sorbitán 2
polisorbato 60 1,5
aceite mineral 1
fosfato sódico dibásico 0,25
ácido cítrico 0,24
ácido benzoico 0,2
hidroxianisol butilado 0,005
agua purificada 100 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
Formulación de Ketoconazol/Desonida
Ingrediente % p/p
ketoconazol 0 - 2
desonida 0 - 0,05
propilenglicol 20
polietilenglicol 10
glicerina 30
PPG-15 estearil éter 2
hidroxilpropilcelulosa 1,5 - 2,0
ácido ascórbico 0 - 0,3
ácido cítrico 0 - 0,1
hidroxitolueno butilado 0 - 0,1
Etanol c.s. hasta 100
TABLA 4
Formulación de Ketoconazol/Desonida
Ingrediente % p/p
ketoconazol 0 - 2
desonida 0,0 - 0,05
propilenglicol 20
N-metil-2-pirrolidona 20
glicerina 20
PPG-15 estearil éter 2
hidroxilpropilcelulosa 1,5 - 2,0
ácido ascórbico 0,0 - 0,3
ácido cítrico 0,0 - 0,1
hidroxitolueno butilado 0,0 - 0,1
Etanol c.s. hasta 100 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 y Ejemplo Comparativo 4A
Ensayo de Inflamación Cutánea
Se sabe que los ésteres de forbol aplicados por vía tópica son inductores de la inflamación cutánea. Se sabe que los corticoesteroides son muy eficaces para disminuir la inflamación inducida por los ésteres de forbol (por ejemplo, TPA) de una manera dependiente de la dosis. Por lo tanto, se usó este modelo para evaluar la actividad relativamente anti-inflamatoria de los corticoesteroides.
Los estudios de dosis respuesta para reducir la inflamación cutánea (edema en oreja por TPA en un modelo murino) se realizaron con las composiciones del Ejemplo 1 (Ejemplo 4) y del Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo Comparativo 4A).
Los resultados se ilustran en la siguiente Tabla 7.
TABLA 7
Actividad Anti-inflamatoria Cutánea
Ejemplo 4 Ejemplo Comparativo 4
% de Desonida % de inhibición DE_{50}(%) % de inhibición DE_{50}(%)
0,0000 0 0,0015 0 0,0054
0,0003 30,40 15,36
0,003 57,43 39,05
0,03 87,08 74,79
La composición de Ejemplo 1 (Ejemplo 4) (DE_{50} = 0,0015%) fue, por vía tópica, tres veces más activa y más potente en su actividad antiinflamatoria de la piel que la del Ejemplo Comparativo 1 A (Ejemplo Comparativo 4A) (DE_{50} = 0,0054%)
Ejemplo 5 y Ejemplos Comparativos 5A y 5B
Ensayo Antifúngico Cutáneo
Los estudios in vitro de inhibición microbiológica en la zona de piel cadavérica se realizaron para medir la actividad antifúngica y para demostrar la actividad biológica sobre la piel humana usando los compuestos de Ejemplo 1 (Ejemplo 5), Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo Comparativo 5A), y la crema NIZORAL® (crema con ketoconazol al 2%) (Janssen Pharmaceutica) (Ejemplo Comparativo 5B). Los resultados se ilustran en la siguiente Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
Actividad Antifúngico Cutánea
Zona Transparente para P. ovale Zona Transparente para T. rubrum
Ejemplo 5 11 mm 13 mm
Ejemplo Comparativo 5A 3 mm 0*
Ejemplo Comparativo 5B 3 0*
*Se observó solo una zona parcial de inhibición para este organismo donde continuó creciendo; no se
\hskip0,1cm produjo una zona transparente.
T. rubrum es un organismo principal que se sabe que provoca trastornos fúngicos a la piel incluyendo tinea corporis, tinea cruris, y tinea pedis. Los resultados indicaron que la composición del Ejemplo 1 (Ejemplo 5) demostró una actividad antifúngica significativa en la piel (zona transparente) contra el dermatofito común T. rubrum. La composición del Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo Comparativo 5A) y crema NIZORAL® (Ejemplo Comparativo 5B) no demostraron una zona transparente de actividad antifúngica para T. rubrum en este estudio.
P. ovale ha estado implicado como protagonista principal en la etiología de diversas dermatosis, tal como Dermatitis Seborreica. La composición del Ejemplo 1 (Ejemplo 5) demostró también la excepcional actividad antifúngica contra la levadura, P. ovale, mientras que el Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo Comparativo 5A) y la crema NIZORAL® (Ejemplo Comparativo 5B) mostraron solo una actividad mínima.
Ejemplos 6 y 7 y Ejemplos Comparativos 6A-E y 7A
Medida del Suministro Dirigido y Potenciado a la Piel
Los estudios de difusión celular de Franz usando piel humana cadavérica se realizaron para demostrar la biodisponibilidad cutánea de medicamentos tales como ketoconazol y desonida usando las composiciones de Ejemplo 1 (Ejemplos 6 y 7), crema NIZORAL® (Ejemplos Comparativos 6A, 6C, y 6E), crema DesOwen® (crema de desonida al 0,05%) (Galderma) (Ejemplo Comparativos 7B, 7C, y 7E), Ejemplo 1A (Ejemplos Comparativos 6B y 7A), y Ejemplo Comparativo 1 B (Ejemplos Comparativos 6D y 7F).
Los resultados se ilustran en las siguientes Tablas 9 y 10.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
Suministro Dirigido de Ketoconazol a la Piel
Ejemplo Formulación Epidermis Dermis Receptor
6B (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) 0,33\pm0 0,55\pm0 0,2\pm0
6C (crema de ketoconazol al 2%) 0,64\pm0,0 1,18\pm0,0 0,12\pm0,0
Ensayo 2
6 (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) 2,44\pm0,65 1,24\pm0,78 0,5\pm0,05
6A (crema de ketoconazol al 2%) 0,205\pm0,01 0,371\pm0,10 1,017\pm0,24
TABLA 9 (continuación)
Ejemplo Formulación Epidermis Dermis Receptor
Ensayo 3
6D (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) 1,83\pm0,37 1,77\pm1,01 0,950\pm0,43
6E (crema de ketoconazol al 2%) 0,112\pm0,03 0,195\pm0,08 0,428\pm0,15 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10
Suministro Dirigido de Desonida a la Piel
Ejemplo Formulación Epidermis Dermis Receptor
7A (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) 2,64\pm0 1,85\pm0 1,6\pm0
7B (crema de ketoconazol al 2%) 2,57\pm0 2,03\pm0 2,99\pm0
Ensayo 2
7 (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) 1,222\pm1,35 1,125\pm0,88 1,677\pm0,06
7C (crema de ketoconazol al 2%) 1,372\pm0,21 1,718\pm0,43 12,49\pm1,83
Ensayo 3
7D (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) 1,359\pm0,44 1,905\pm1,09 0,516\pm0,1
7E (crema de ketoconazol al 2%) 0,853\pm0,03 1,104\pm0,31 3,677\pm1,24
La composición del Ejemplo 1 demostró el suministro dirigido de ketoconazol y desonida a los compartimentos cutáneos. Se suministra una mayor cantidad de ketoconazol a la epidermis y dermis aunque menos al receptor frente a la crema NIZORAL®. Se suministró una cantidad comparable de desonida desde la composición del Ejemplo 1 a la epidermis y a la dermis y menos al receptor frente a la crema DesOwen® (Ejemplos Comparativos 7B, 7C, y 7E). Las menores cantidades de los medicamentos ketoconazol y desonida en el compartimento del receptor de la composición del Ejemplo 1 pueden traducirse clínicamente en una menor absorción sistémica de los fármacos y, por lo tanto, una menor toxicidad sistémica del fármaco. La composición del Ejemplo Comparativo 1A frente a las cremas NIZORAL® y DesOwen® suministró menos ketoconazol a la epidermis y la dermis aunque una mayor cantidad al receptor frente a la crema NIZORAL®.
Los resultados globales indican que la composición del Ejemplo 1 dio como resultado el suministro dirigido de los fármacos a la piel con mayores cantidades de medicamentos a los sitios pretendidos de la epidermis y la dermis frente a las del Ejemplo Comparativo 1A, crema NIZORAL® y crema DesOwen®. Los datos demuestran un mejor suministro dirigido a la piel y más efectos farmacológicos debidos a la composición de Ejemplo 1. Además, la composición del Ejemplo 1 demostró positivamente una menor permeación a través de la piel hacia el receptor lo que podría traducirse clínicamente en una menor toxicidad sistémica. En contraste con esto, los resultados de la composición del Ejemplo Comparativo 1A indican una mayor permeación de ketoconazol hacia el fluido receptor que podría presentar efectos clínicos negativos, y sistémicos tóxicos.
Ejemplo 8 y Ejemplos Comparativos 8A y 8B
Ensayo de Irritación Acumulativa
Los estudios de irritación dérmica de las composiciones del Ejemplo 1 (Ejemplo 8), Ejemplo Comparativo 1B (Ejemplo Comparativo 8A), y Ejemplo Comparativo 1C (Ejemplo Comparativo 8B) se realizaron en conejos albinos para determinar la irritación relativa usando grados medios de eritema y edema. Los resultados se ilustran en la
Tabla 11.
Como se muestra en la Tabla 11, la composición del Ejemplo 1 fue menos irritante que la de los Ejemplos Comparativos 1B y 1C (p < 0,05). La glicerina sola no redujo las irritaciones por separado.
Además, la combinación de la disminución de la irritación de la composición de Ejemplo 1 y su eficacia potencia se traducen en un alto Índice Terapéutico mejorado.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11
Ensayo de Irritación Acumulativa
(Resultado Diario Combinado de Eritema y Edema)
Día 0 5 10 15 19
Ejemplo 8 0 1,6 2,6 1,8 0,7
Ejemplo Comparativo 8A 0 2,4 3,5 3,1 1,3
Ejemplo Comparativo 8B 0 2,5 3,9 3,1 1,5
Ejemplo 9
Ensayo Repetido de Injuria con Parche
La composición vehículo del Ejemplo 1, es decir, la composición sin ketoconazol o desonida, se evaluó para el potencial para inducir la sensibilización por contacto dérmico en sujetos humanos.
Se evaluó un total de 216 hombres y mujeres durante un periodo de seis semanas. Después de la selección, se les aplicó un parche semi-oclusivo con el material de ensayo nueve veces durante tres semanas. Después de un periodo de descanso y observación del sitio del ensayo, se realizó un ensayo de estimulación.
Durante la fase de inducción, tres sujetos mostraron reacciones de bajo nivel. Otros dos sujetos mostraron solo sequedad. Los sitios de ensayo originales no mostraron reacciones en los sujetos durante el periodo de descanso y en la estimulación. Solo dos sujetos mostraron reacciones de bajo nivel en la fase de estimulación.
Estos resultados clínicos indican que la composición de vehículo del Ejemplo 1, después de una aplicación repetida, no indujo sensibilización dérmica por contacto en sujetos humanos.

Claims (32)

1. Una composición anhidra formulada para el suministro tópico que comprende:
(a)
etanol,
(b)
propilenglicol,
(c)
polietilenglicol,
(d)
glicerina, y
(e)
ketoconazol,
donde la composición se formula en forma de un gel.
2. La composición de la reivindicación 1 en la que el ketoconazol está solubilizado.
3. La composición de la reivindicación 1 en la que la cantidad de ketoconazol es del 0 al 2 por ciento en peso.
4. La composición de la reivindicación 1 en la que la cantidad de polietilenglicol es del 10 o 20 por ciento en peso.
5. La composición de la reivindicación 4 en la que la cantidad de polietilenglicol es del 20 por ciento en peso.
6. La composición de la reivindicación 1 en la que la cantidad de propilenglicol es del 20 por ciento en peso.
7. La composición de la reivindicación 1 en la que la cantidad de glicerina es del 20 o 30 por ciento en peso.
8. La composición de la reivindicación 7 en la que la cantidad de glicerina es del 20 por ciento en peso.
9. La composición de la reivindicación 1 en la composición comprende adicionalmente PPG-15 estearil éter.
10. La composición de la reivindicación 9 en la que la cantidad de PPG-15 estearil éter es del 0 al 2 por ciento en peso.
11. La composición de la reivindicación 10 en la que la cantidad de PPG-15 estearil éter es del 2 por ciento en peso.
12. La composición de la reivindicación 1 en la composición comprende adicionalmente hidroxipropilcelulosa.
13. La composición de la reivindicación 12 en la que la cantidad de hidroxipropilcelulosa es del 1,5 al 2 por ciento en peso.
14. La composición de la reivindicación 1 en la composición comprende adicionalmente ácido ascórbico.
15. La composición de la reivindicación 14 en la que la cantidad de ácido ascórbico es del 0 al 0,3 por ciento en peso.
16. La composición de la reivindicación 15 en la que la cantidad de ácido ascórbico es del 0,3 por ciento en peso.
17. La composición de la reivindicación 1 en la composición comprende adicionalmente hidroxitolueno butilado.
18. La composición de la reivindicación 17 en la que la cantidad de hidroxitolueno butilado es del 0 al 0,1 por ciento en peso.
19. La composición de la reivindicación 18 en la que la cantidad de hidroxitolueno butilado es del 0,1 por ciento en peso.
20. La composición de la reivindicación 1 en la composición comprende adicionalmente ácido cítrico.
21. La composición de la reivindicación 20 en la que la cantidad de ácido cítrico es del 0 al 0,1 por ciento en peso.
22. La composición de la reivindicación 21 en la que la cantidad de ácido cítrico es del 0,1 por ciento en peso.
23. La composición de la reivindicación 1 en la composición comprende adicionalmente uno o más colorantes.
\newpage
24. Una composición anhidra formulada para el suministro tópico que comprende:
(a)
propilenglicol,
(b)
polietilenglicol,
(c)
glicerina,
(d)
etanol,
(e)
ketoconazol,
(f)
PPG-15 estearil éter,
(g)
hidroxipropilcelulosa,
(h)
ácido ascórbico,
(i)
hidroxitolueno butilado, y
(j)
ácido cítrico,
donde la composición se formula en forma de un gel.
25. Una composición anhidra formulada para el suministro tópico que comprende:
(a)
propilenglicol,
(b)
polietilenglicol,
(c)
glicerina,
(d)
etanol,
(e)
ketoconazol,
(f)
PPG-15 estearil éter,
(g)
hidroxipropilcelulosa,
(h)
ácido ascórbico,
(i)
hidroxitolueno butilado,
(j)
ácido cítrico, y
(k)
uno o más colorantes,
donde la composición se formula en forma de un gel.
26. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 24 ó 25 para usar como medicamento.
27. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 24 ó 25 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fúngico cutáneo en un mamífero.
28. El uso de la reivindicación 27 en el que el mamífero es un ser humano.
29. El uso de la reivindicación 28 en el que el trastorno fúngico cutáneo está asociado con la presencia de T. rubrum o P. ovale.
30. El uso de la reivindicación 28 en el que el trastorno fúngico cutáneo es tinea corporis, tinea cruris, y tinea pedis y dermatitis seborreica.
31. El uso de la reivindicación 30 en el que el trastorno fúngico cutáneo es dermatitis seborreica.
32. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 24 ó 25 en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de T. rubrum o P. ovale.
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