ES2339174T3 - N-(aril- o heteroaril)-pirazo(1,5-a)pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa. - Google Patents
N-(aril- o heteroaril)-pirazo(1,5-a)pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R1 y R2 es, independientemente del otro, alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C14 sustituido o no sustituido o heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y Y es N, o R1, Y y R2 juntos forman un heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y por lo menos un heteroátomo de nitrógeno que se une por vía de un nitrógeno en el anillo; cada uno de los dos X se establece para hidrógeno o ambos forman oxo o tioxo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido; R5 es acilo; B1 es N o CRo, B2 es N o CRm, y cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro(s), es hidrógeno, alquilo C1-C7, halo o alcoxi C1-C7; o una sal de los mismos.
Description
N-(aril- o
heteroaril)-pirazo[1,5-a]pirimidinas
3-sustituidas como inhibidores de cinasa.
La invención se relaciona con compuestos de
N-(aril- o
heteroaril)-pirazolo[1,5-a]
pirimidina 3-sustituida, su uso como inhibidores de
cinasa, nuevas formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos, dichos compuestos para uso en el tratamiento
diagnóstico o terapéutico de animales de sangre caliente,
especialmente humanos, su uso para la fabricación de formulaciones
farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades que
responden a modulación de cinasa, especialmente cinasa
tie-2, actividad, métodos de tratamiento que
comprenden administración de dichos compuestos a un animal de
sangre caliente, especialmente un humano, y procesos para la
fabricación de dichos compuestos.
El término cinasas comprende cinasas tipo
receptor y cinasas tipo no receptor, así como también cinasas
tirosina y serina/treonina. Entre las cinasas tirosina tipo
receptor, se expresa Tie-2 (que también se denomina
TEK) en las células endoteliales que recubren el lumen de los vasos
sanguíneos. Se ha mostrado que está involucrada en la migración
celular endotelial, germinación, supervivencia y restablecimiento
celular periendotélico durante la angiogenia.
En contraste con los VEGFR (receptores del
factor de crecimiento endotelial vascular), que controlan el inicio
de la angiogenia, se involucran las angiopoietinas (ligandos de
Tie-2) y Tie-2 en la estabilización
de los vasos y la remodelación vascular. Se puede mostrar que se
activa el Tie-2 por uno de estos ligandos, la
angiopoieitina-1, que se antagoniza, por un segundo
ligando la angiopoietina-2 (ang2). Cuando tiene
lugar la angiogenia, se regula el antagonista ang2. Por lo tanto
existe no hay una indicación directa que permita asumir
razonablemente sí que la inhibición de Tie-2
promueve o inhibe la angiogenia, pero mientras tanto se ha
confirmado este concepto.
Por otra parte, en vista de muchos posibles
mecanismos involucrados en la patogenia de tumor y otras
enfermedades proliferativas, existe la necesidad de encontrar
moduladores útiles y novedosos de la actividad de cinasas que a
menudo están involucradas en su origen. Por lo tanto son altamente
deseables los compuestos novedosos que modulan la actividad de
otras cinasas que aquellos compuestos ya establecidos como útiles en
el tratamiento de enfermedades proliferativas y que pueden afectar
el crecimiento del tumor, especialmente en los casos en donde no se
encuentra efecto con inhibidores VEGFR.
Por lo tanto un problema a ser resuelto por la
presente invención es proporcionar compuestos químicos novedosos
con propiedades farmacéuticas ventajosas que son útiles en el
tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como enfermedades
de tumor.
De forma sorprendente, es posible establecer que
una clase novedosa de compuestos de N-(aril- o
heteroaril)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
3-sustituida es capaz de inhibir el crecimiento de
tumores en modelos de tumor que dependen de angiogenia.
Especialmente, se ha encontrado que estos compuestos pueden inhibir
la cinasa Tie-2 muy específicamente y pueden ser
suficientes para inhibir la angiogenia inducida por VEGF in
vivo cuando se prueba, por ejemplo, en un modelo de implante de
cámara de factor de crecimiento subcutáneo y puede mostrar, por
ejemplo, diferencias cualitativas para los inhibidores VEGFR2.
La invención por lo tanto se relaciona con
compuestos novedosos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
cada uno de R1 y R2 es, independientemente del
otro, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido o
heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no
sustituido y Y es N, o R1, Y y R2 juntos forman un heterociclilo
con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y por lo
menos un heteroátomo de nitrógeno que se une por vía de un
nitrógeno en el anillo;
cada uno de los dos X se establece para
hidrógeno o ambos forman oxo (=O) o tioxo (=S);
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o
no sustituido;
R5 es acilo;
B, es N o CRo,
B_{2} es N o CRm,
y cada uno de Ro y Rm, independientemente del
otro, es hidrógeno, alquilo inferior, halo o alcoxi inferior; o una
sal de los mismos.
Se mencionan adelante las definiciones de varios
términos utilizados para describir los compuestos de la presente
invención así como también su uso y síntesis, los materiales de
partida e intermedios y similares. Estas definiciones, al
reemplazar una, más de una o todas los expresiones generales o
símbolos utilizados en la presente descripción y que producen así
realizaciones preferidas de la invención, aplican preferiblemente a
los términos que ellos se utilizan a lo largo de la especificación
a menos que se limiten de otra forma en casos específicos ya sea
individualmente o como parte de un grupo más grande. En otros
términos: Independientemente uno del otro, uno o más de las
expresiones más generales se puede reemplazar por las definiciones
más específicas, llevando así a realizaciones preferidas de la
invención.
El término "inferior" o
"C_{1}-C_{7}-" define un grupo funcional
con hasta y que incluye de máximo 7, especialmente hasta y que
incluye máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de
cadena recta o ramificada (una o más veces) y se une a través de un
carbono terminal o no terminal. El alquilo C_{1-}C_{7} o
inferior, por ejemplo, es n-pentilo,
n-hexilo o n-heptilo o
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4},
especialmente como metilo, etilo, n-propilo,
sec-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo.
Halo o halógeno es preferiblemente flúor, cloro,
bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo.
El alquilo inferior sustituido o no sustituido
es preferiblemente alquilo inferior (lineal o ramificado) que es no
sustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo uno a tres,
sustituyentes, por ejemplo en un átomo de carbono terminal,
independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido como se
describe adelante, especialmente fenilo o naftilo, (cada uno) de los
cuales es no sustituido o sustituido como se describe adelante para
arilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido,
(como una realización preferida en el caso de alquilo inferior
sustituido R1 y/o R2) heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo
sustituido o no sustituido como se describe adelante que es no
sustituido o sustituido como se describe adelante para
heterociclilo sustituido o no sustituido, especialmente piperidino,
N-alquilpiperidinilo inferioro, morfolino,
tiomorfolino, S,S-dioxotiomorfolino, Nalquilo
C_{1}-C_{7}-piperazino,
piridilo, por ejemplo
piridina-2-ilo,
-3-ilo o 4-ilo, o
N-mono- o
N,N-di-alquilo
C_{1}-C_{7}-pirrolidinilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido
como se describe adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo cada uno de los cuales se sustituye o no
se sustituye como se describe adelante para cicloalquilo sustituido
o no sustituido, halo, por ejemplo en trifluorometilo, hidroxi,
(como una realización preferida en el caso de alquilo inferior
sustituido R1 y/o R2) alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftiloxi, fenilo- o
naftil-alquiloxi C_{1}-C_{7},
alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi,
alquiltio C_{1}-C_{7}, haloalquiltio
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquiltio
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftiltio, fenilo- o
naftil-alquiltio C_{1}-C_{7},
alcanoiltio C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiltio,
nitro, amino, (como una realización preferida en el caso de alquilo
inferior sustituido R1 y/o R2) mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} y/o (mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino)-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, mono- o
di-(naftil- o fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},
fenilo- o naftilsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo-
o naftil-alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-carbonilo. El alcoxi
C_{1}-C_{7}-carbonilo, fenilo-
o naftiloxicarbonilo, fenilo- o naftil-alcoxi
C_{1}-C_{7}carbonilo, carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
N-mono o N,N-di-(naftil- o
fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
ciano, alquenileno o alquinileno C_{1}-C_{7},
alquilenodioxi C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftilsulfonilo en donde
el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido por uno o más,
especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo- o
naftil-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y
N-mono o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
fenilo-alquilo C_{1}-C_{7} o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})aminosulfonilo.
El cicloalquilo C_{3}-C_{10}
sustituido o no sustituido es preferiblemente ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo y es sustituido o
(preferiblemente) no sustituido por uno o más sustituyentes coo se
menciona para alquilo inferior sustituido (diferente de cicloalquilo
sustituido o no sustituido).
El arilo C_{6}-C_{14}
sustituido o no sustituido preferiblemente es un grupo funcional
arilo mono- o policíclico, especialmente monocíclico, bicíclico o
tricíclico con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, especialmente
fenilo (muy preferido), naftilo (preferido), indenilo, fluorenilo,
acenaptilenilo, feniloenilo o fenantrilo, y no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos
funcionales, preferiblemente independientemente seleccionados del
grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como metilo (R5), etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo (R5), alquenilo
C_{2}-C_{7}, alquinilo
C_{2}-C_{7}, fenilo- o
naftil-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como bencilo o naftilmetilo, haloalquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo (R5),
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como
3-metoxipropilo o 2-metoxietilo,
alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilooxi- o
naftiloxi-alquilo C_{1}-C_{7},
fenilo-alcoxi C_{1}-C_{7}- o
naftil-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como aminometilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7} y/o mono-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} y/o (mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(naftil- o
fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo- o
naftilsulfonilamino-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo o naftilo es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo-
o naftil-alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, pirrolidino-alquilo
C_{1}-C_{7}, piperidino-alquilo
C_{1}-C_{7}, morfolino- alquilo
C_{1}-C_{7},
tiomorfolino-alquilo
C_{1}-C_{7}, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazina-alquilo
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminopirrolidinilo
sustituido o no sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo (que se prefiere
especialmente como sustituyente en grupos funcionales arilo que
forman parte de R5), especialmente flúor, cloro (que se prefiere
especialmente) o bromo(R5), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7} (R5), fenilo-alcoxi
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo es no sustituido
o sustituido por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-no sustituido-,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftiloxi, fenilo- o
naftil-alquiloxi C_{1}-C_{7},
alcanoiloxi C1-C7, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio
C_{1}-C_{7}, halo-alquiltio
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquiltio
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftiltio, fenilo- o
naftil-alquiltio C_{1}-C_{7},
alcanoiltio C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiltio,
nitro, amino, mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, mono- o
di-(naftil- o fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},
fenilo- o naftilsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo-
o naftil-alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}-carbonilo, fenilo-
o naftiloxicarbonilo, fenilo- o naftil-alcoxi
C_{1}-C_{7}carbonilo, carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7} y/o mono-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} y/o (mono o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-carbonilo,
tal como N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(naftil- o fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolinocarbonilo, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazinocarbonilo,
N-mono o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-pirrolidinilo
sustituido o no sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, ciano (R5), alquenileno
C_{1}-C_{7} o -alquilieno, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftilsulfonilo en donde
el fenilo o naftilo es no sustituido o sustituido por uno o más,
especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo- o
naftil-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y N-mono
o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7},
fenilo-, naftil-, fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7}- o naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazino, o
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-pirrolidinilo
sustituido o no sustituido. Especial y preferiblemente arilo es
fenilo o naftilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se
sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{7}, pirrolidino-alquilo
C_{1}-C_{7}, piperidino-alquilo
C_{1}-C_{7}, morfolino-alquilo
C_{1}-C_{7},
tiomorfolino-alquilo
C_{1}-C_{7}, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazino-alquilo
C_{1}-C_{7}. N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminopirrolidinilo
sustituido o no sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, especialmente flúor, cloro o
bromo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}carbonilo, carbamoilo,
N-mono- o
N,N-di-alquilo
C_{1}-C_{7} y/o alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo,
pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolinocarbonilo, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazihocarbonilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-pirrolidina
sustituida o no sustituida-alquilo
C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, pirrolidino,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazino, y
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-pirrolidinilo
sustituido o no sustituido.
El heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo
sustituido o no sustituido es preferiblemente un radical
heterocíclico que es no saturado, saturado o parcialmente saturado
en el anillo de unión y es preferiblemente un anillo monocíclico o
en un aspecto más amplio de la invención poli-, por ejemplo bi- o
tri-cíclico; que tiene 3 a 14 átomos en el anillo;
en donde por lo menos en la unión del anillo a la parte restante de
la molécula de la fórmula I uno o más, preferiblemente uno a
cuatro, especialmente uno o dos átomos de carbono en el anillo se
reemplazan por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de
nitrógeno (que está siempre presente como Y en caso de
heterociclilo formado por R1, Y y R2 juntos), oxígeno y azufre, el
anillo de unión preferiblemente tiene 4 a 12, especialmente 5 a 7
átomos en el anillo; r1 heterociclilo es no sustituido o sustituido
por uno o más, especialmente 1 a 3, sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de los
sustituyentes definidos anteriormente bajo "alquilo sustituido"
o "arilo sustituido"; especialmente es un radical heterciclilo
seleccionado del grupo que consiste de oxiranilo, azirinilo,
1,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo,
tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo,
isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
por ejemplo pirrolidino, oxo-pirrolidino, tal como
2-oxopirrolidino, imidazolilo, imidazolidinilo,
bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piranilo,
tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, por
ejemplo isoxazol-3-ilo, (R5),
piridilo, por ejemplo piridina-2-, -3- o
-4-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, por
ejemplo piperidino o
piperidin-4-ilo, piperazinilo, por
ejemplo piperazino, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
S,S-dioxotiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo,
indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo,
4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo,
octahidroisoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo,
benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo,
carbazolilo, beta-carbotinilo, fenantridinilo,
acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo,
fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo,
cada uno de estos radicales es no sustituido o sustituido por uno o
más, por ejemplo uno a tres radicales independientemente
seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo o terc-butilo,
fenilo o naftilo cada uno de los cuales no se sustituye o se
sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de oxo, halo, alcoxi inferior,
pirrolidinil-alquilo inferior
(especialmente-metilo),
piperidinil-alquilo inferior
(especialmente-metilo),
piperazino-alquilo inferior
(especialmente-metilo), N-alquilo
piperazino inferior -alquilo inferior
(especialmente-metilo),
morfolino-alquilo inferior
(especialmente-metilo) y
tiomorfolino-alquilo inferior
(especialmente-metilo), alquenilo
C_{2}-C_{7}, alquinilo
C_{2}-C_{7}, fenilo- o
naftil-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como bencilo o naftilmetilo, haloalquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como
3-metoxipropilo o 2-metoxietilo,
alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilooxi- o
naftiloxi-alquilo C_{1}-C_{7},
fenilo-alcoxi C_{1}-C_{7}- o
naftil-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como aminometilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7}, mono-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} y/o (mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminoalquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(naftil- o
fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo- o
naftilsulfonilamino-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo o naftilo es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo-
o naftil-alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, pirrolidino-alquilo
C_{1}-C_{7}, piperidino-alquilo
C_{1}-C_{7}, morfolino-alquilo
C_{1}-C_{7},
tiomorfolino-alquilo
C_{1}-C_{7}, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazino-alquilo
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-pirrolidinilo
sustituido o no sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, especialmente flúor, cloro o
bromo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7},
fenilo-alcoxi C_{1}-C_{7} en
donde el fenilo es no sustituido o sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{7} y/o halo,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, hidroxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-no sustituido-,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftiloxi, fenilo- o
naftil-alquiloxi C_{1}-C_{7},
alcanoiloxi C1-C7, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio
C_{1}-C_{7}, haloalquiltio
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquiltio
C_{1}-C_{7}, fenilo- o naftiltio, fenilo- o
naftil-alquiltio C_{1}-C_{7},
alcanoiltio C_{1}-C_{7}, benzoilo, naftoiltio,
nitro, amino, mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, mono- o
di-(naftil- o fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},
fenilo- o naftilsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo o
naftil-alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}-carbonilo, fenilo- o
naftiloxicarbonilo, fenilo- o naftil-alcoxi
C_{1}-C_{7}carbonilo, carbamoilo,-
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7} y/o mono-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} y/o (mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo, tal
como N-mono- o
N,N-di-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(naftil- o fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolinocarbonilo, N-alquilo
C_{1}-C_{7}-piperazinocarbonilo,
N-mono- o
N,N-di-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-pirrolidinilo
sustituido o no sustituido-alquilo
C_{1}-C_{7}, ciano, alquenileno o -alquilieno
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7} (= alcanosulfonilo inferior),
fenilo- o naftilsulfonilo en donde el fenilo o naftilo es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo-
o naftil-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y N-mono
o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7},
y fenilo-, naftil-, fenilo-alquilo
C_{1}-C_{7}- o naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo.
Cuando R1, Y y R2 juntos forman un heterociclilo
con 3 a 14 átomos en el anillo unidos sustituido o no sustituido y
por lo menos un heteroátomo de nitrógeno que se une por vía de un
nitrógeno en el anillo, los heterociclos se seleccionan
preferiblemente de los heterociclos que comprenden nitrógeno
mencionados anteriormente que pueden ser no sustituidos o
sustituidos como se describe para heterociclilo sustituido o no
sustituido anteriormente, especialmente de pirrolidinilo, tal como
pirrolidino, oxopirrolidino, tal como
2-oxopirrolidino, piperidinilo, tal como piperidino
o piperidin-4-ilo,
N-alquilo inferiorpiperidino, morfolino,
tiomorfolino, S,S-dioxotiomorfolino y piperazinilo,
tal como piperazino, cada uno de los cuales es no sustituido o
sustituido como se define para heterociclilo sustituido,
especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, amino,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
inferior)-amino o alcanosulfonilo inferior, tal como
metanosulfonilo.
Se prefiere un grupo de los compuestos de la
fórmula I en donde cada X es hidrógeno. En otro grupo preferido de
compuestos de la fórmula I, X y X juntos son oxo.
El alquilo inferior R3 es preferiblemente
metilo.
Acilo es preferiblemente el grupo funcional (que
permanece después de la remoción del hidrógeno acídico) de un ácido
carbónico o sulfónico orgánico con (sin sustituyentes) 1 a 22 átomos
de carbono, y se selecciona preferiblemente del grupo que consiste
de arilaminocarbonilo C_{6}-C_{14} sustituido o
no sustituido (=arilo
C_{6}-C_{14}-NH-C(=O)-)
que se prefiere especialmente, heterociclilaminocarbonilo sustituido
o no sustituido (=
heterociclil-N-C(=O)-) en donde el
heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo que se prefiere
especialmente, arilaminosulfonilo C_{6}-C_{14}
sustituido o no sustituido (=
aril-NH-S(O)_{2}-),
heterociclilaminosulfonilo sustituido o no sustituido (=
heterocilil-NH-S(O)_{2})
en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo,
alcanosulfonilo inferior sustituido o no sustituido (=
inferior-alcano-S(O)_{2}-)
que se prefiere especialmente, arilsulfonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido (=
aril-S(O)_{2}-) que se prefiere
especialmente, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido (=
heterociclil-S(O)_{2}-) en donde el
heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, y arilcarbonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido (=
aril-C(=O)-).
En arilaminocarbonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido, el
arilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido
preferiblemente se define como antes; se prefiere más un grupo
funcional seleccionado de fenilaminocarbonilo en donde el fenilo es
no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta dos,
grupos funcionales independientemente seleccionados de alquilo
inferior, especialmente metilo, halo (muy preferido), especialmente
cloro; halo-alquilo inferior, tal como
trifluorometilo, alcoxi inferior, tal como metoxi, y ciano. Muy
preferido es
3-trifluorometil-fenilaminocarbonilo,
más preferido 4-fluorofenilaminocarbonilo y más
preferido 3- o 2-clorofenilaminocarbonilo.
En el heterociclilaminocarbonilo sustituido o no
sustituido en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el
anillo, el heterociclilo sustituido o no sustituido es
preferiblemente como se definió anteriormente; se prefiere más
pirazolil-aminocarbonilo (especialmente
pirazol-5-ilaminocarbonilo) o
isoxazolilaminocarbonilo (especialmente
isoxazol-3-ilaminocarbonilo), donde
cada pirazolilo o isoxazolil es no sustituido o sustituido por uno
o dos grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo
que consiste de alquilo inferior, tal como
terc-butilo, y fenilo que es no sustituido o
sustituido con halo, especialmente flúor o preferiblemente cloro,
alcoxi inferior, especialmente metoxi,
piperazino-alquilo inferior, especialmente
piperazinometilo, 4-alquilpiperazino
inferior-alquilo inferior, tal como
4-metilpiperazino-metilo, y
morfolino-alquilo inferior, especialmente
morfolinometilo. Muy preferido es
3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(4-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(3-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo
o
5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo.
En el arilaminosulfonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido es
preferiblemente como se describió anteriormente. Muy preferido es
3-trifluorometil-fenilaminosulfonilo,
más preferido 4-fluorofenilaminosulfonilo y más
preferido 3- o 2-clorofenilaminosulfonilo.
En el heterociclilaminosulfonilo sustituido o no
sustituido en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el
anillo, el heterocicliclo sustituido o no sustituido es
preferiblemente como se definió anteriormente; se prefiere más
pirazolil-aminosulfonilo (especialmente
pirazol-5-ilaminosulfonilo) o
isoxazolilaminosulfonilo (especialmente
isoxazol-3-ilaminosulfonilo), donde
cada pirazolilo o isoxazolil es no sustituido o sustituido por uno
o dos grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo
que consiste de alquilo inferior, tal como
terc-butilo, y fenilo que es no sustituido o
sustituido con halo, especialmente flúor o preferiblemente cloro,
alcoxi inferior, especialmente metoxi,
piperazino-alquilo inferior, especialmente
piperazinometilo, 4-alquilpiperazino
inferior-alquilo inferior, tal como
4-metilpiperazino-metilo, y
morfolino-alquilo inferior, especialmente
morfolinometilo. Muy preferido es
3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminosulfonilo.
En el alcanosulfonilo inferior sustituido o no
sustituido, alquilo inferior sustituido o no sustituido es
preferiblemente como se definió anteriormente; se prefiere más
fenilo-alcanosulfonilo inferior, tal como
fenilmetilosuffonilo o 2-feniletilsulfonilo, en
donde cada fenilo es no sustituido (preferido) o sustituido con uno
o más, por ejemplo hasta tres, grupos funcionales
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
inferior, por ejemplo metilo, halo, por ejemplo cloro o flúor,
halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo,
alcoxi inferior, por ejemplo metoxi, y ciano. Muy preferido es
fenilmetilosulfonilo o 2-feniletilsulfonilo.
En el arilsulfonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido es
preferiblemente como se definió anteriormente; se prefiere más
fenilsulfonilo en donde el fenilo es no sustituido o sustituido por
uno o más, por ejemplo hasta tres, más preferiblemente hasta dos,
grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que
consiste de alquilo inferior, por ejemplo metilo, halo (preferido),
tal como cloro (muy preferido) o flúor, halo-alquilo
inferior, por ejemplo trifluorometilo, alcoxi inferior, por ejemplo
metoxi; y ciano. Muy preferido es
2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2-, 3- o
4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-
metoxifenilsulfonilo,
2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo,
2,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2-, 3- o
4-trifluorometilfenilsulfonilo,
2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo,
y especialmente 2-, 3- o 4-clorofenilsulfonilo,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- o 2,6-diclorofenilsulfonilo,
2-cloro-4-cianofenilsulfonilo
o
4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo.
En el heterociclilsulfonilo sustituido o no
sustituido en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el
anillo, el heterociclilo sustituido o no sustituido es
preferiblemente como se describió anteriormente; se prefiere más
isoxazolilsulfonilo en donde el isoxazolilo es no sustituido o
sustituido por uno o más, por ejemplo hasta dos, independientemente
seleccionados de grupos funcionales alquilo inferior. Muy preferido
es 5-metil- o
3,5-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonilo.
En el arilcarbonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido es preferiblemente como se definió
anteriormente; se prefiere más benzoilo sustituido por uno o más,
por ejemplo hasta dos, independientemente seleccionados grupos
funcionales halo, especialmente cloro. Muy preferido es 2- o
3-clorobenzoilo.
B_{1} es N o CRo, B2 es preferiblemente
CRm.
Alquilo inferior Ro y Rm es preferiblemente
metilo, halo (que se prefiere especialmente) es especialmente cloro
(muy preferido) o flúor, y alcoxi inferior es preferiblemente
metoxi.
YR_{1}R_{2} es preferiblemente alquilamino
inferior, tal como etilamino, di-(alquilo
inferior)-amino, tal como dimetilamino, amino no
sustituido-alquilamino inferior,
N-mono-, N,N-di- o
N,N,N'-tri-(alquilo
inferior)-amino-alquilo
inferior-amino, tal como
2-(N,N-dimetilamino)-etilamino,
3-(N,N-dimetilamino)-etilaminopropilamino,
4-(N,N-dimetilamino)-butilamino,
2-(N,N-dimetilamino)-etil-N'-metilamino
o
3-(N,N-dimetilamino)-propil-N'-metilamino,
alcoxi inferior-alquilamino inferior, tal como
2-metoxietilamino o
3-metoxipropilamino,
pirrolidinil-alquilamino inferior, tal como
pirrolidinoalquilamino inferior, por ejemplo
2-pirrolidinoetilamino o
3-pirrolidinopropilamino,
piperidinil-alquilamino inferior, tal como
piperidin-4-ilmetiloamino,
piridil-alquilamino inferior, tal como 2- o
3-piridilmetiloamino, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, tal como ciclopropilamino,
piperidinilamino, tal como
piperidin-4-ilamino,
N-alquilpiperidinilamino inferior, tal como
N-metilpiperidin-4-ilamino,
pirrolidino, amino-, N-alquilamino inferior- o
N,N-di-alquilamino
inferior-pirrolidino, tal como
3-dimetilamino-pirrolidino, amino-,
N-alquilamino inferior- o
N,N-di-alquilamino
inferior-piperidino, tal como
4-dimetilamino-piperidino,
piperazino, N-alquilpiperazino inferior, tal como
4-metilpiperazino, N-alcanoilo
inferior-piperazino o
N-alcanosulfonilpiperazino inferior, tal como
4-metanosulfonilpiperazino.
El hidroxilo esterificado (como Q en un
compuesto de la fórmula XIII) es preferiblemente aciloxi con acilo
como se definió anteriormente, especialmente como se definió de
forma preferida anteriormente. Ejemplos son alcanoiloxi inferior o
benzoxiloxi.
El hidroxilo eterificado (preferido sobre el
hidroxilo esterificado como Q en un compuesto de la fórmula XIII)
es preferiblemente
- -
- alquiloxi inferior sustituido o no sustituido (un sustituyente preferido) con alquilo inferior sustituido o no sustituido como se definió anteriormente; más especialmente alcoxi inferior, tal como metoxi, hidroxil-alcoxi inferior, tal como 2-hidroxi-etoxi, alcoxi inferior-alcoxi inferior, tal como 2-metoxietoxi, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alcoxi inferior, tal como 2-(2-(metoxi)-etoxi)-etoxi, fenilo- o naftiloxi, o fenilo- o naftil-alcoxi inferior;
- -
- cicloalquiloxi C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido en donde cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido es preferiblemente como se definió anteriormente;
- -
- ariloxi C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido en donde arilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido es preferiblemente como se definió anteriormente; o
- -
- heterocicliloxi sustituido o no sustituido con heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo en donde el heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido es preferiblemente como se definió anteriormente.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Ellas
se pueden formar cuando los grupos que forman sales, tales como
grupos ácidos o básicos, están presentes tal que pueden existir en
forma disociada por lo menos parcialmente, por ejemplo en un rango
de pH de 4 a 10 en ambiente acuoso, o se puede aislar especialmente
en forma sólida.
Se forman tales sales, por ejemplo, como sales
de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o
inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un
átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente
aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo,
ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo,
ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo
ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico,
ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido
glutámico o ácido aspártico, ácido maleic, ácido hidroximaleico,
ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano- o
etano-sulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftaleno-disulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales cargados
negativamente, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar
las sales con bases, por ejemplo sales de metal o de amonio, tales
como sales de metal alcalino o metal de tierra alcalina, por
ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de
amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como
monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o
tri(2-hidroxietil)amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando un grupo básico y un grupo ácido están
presentes en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I
también puede formar sales internas.
También es posible utilizar para propósitos de
aislamiento y purificación sales farmacéuticamente no aceptables,
por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se
emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres
(cuando se pueden aplicar comprendidas en preparaciones
farmacéuticas).
En vista de la estrecha relación entre los
compuestos en la forma libre y en la forma de sus sales, que
incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios,
por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o
sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" y (que
incluyen también materiales de partida e "intermedios") aquí
anteriormente y adelante, especialmente a los compuestos de la
fórmula I, se debe entender como que se refiere también a una o más
sales de los mismos o una mezcla de un compuesto libre y una o más
sales del mismo, cada uno de los cuales está destinado a incluir
también cualquier solvato, precursor metabólico tal como éster o
amida del compuesto de la fórmula I, o sal de uno cualquiera o más
de estos, según sea apropiado y conveniente y si no se menciona
explícitamente de otra forma. Se pueden obtener y luego también
incluir las formas de cristal diferentes.
Cuando se utiliza la forma plural para los
compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades,
trastornos y similares, esta se entiende que significa un compuesto
único, sal, preparación farmacéutica, enfermedad o similares, y
viceversa.
En algunos casos, un compuesto de la presente
invención comprende uno o más centros quirales o muestra otra
asimetría (que lleva a enantiómeros) o de otra forma ser capaz de
existir en la forma de un estereoisómero, por ejemplo debido a más
de un centro quiral o mas de una asimetría o debido a anillos o
enlaces dobles que se permiten para el isomerismo Z/E (o
cis-trans) (diastereómeros). La presente invención
incluye ambas mezclas de dos o más de tales isómeros, tales como
mezclas de enantiómeros, especialmente racematos, así como también
preferiblemente isómeros purificados, especialmente enantiómeros
purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas.
Los compuestos de la fórmula I (así como también
algunos intermedios mencionados como preferidos adelante) tienen
propiedades farmacológicas valiosas y son útiles en el tratamiento
de enfermedades dependientes de cinasa, especialmente
Tie-2, por ejemplo, como fármacos para tratar una o
más enfermedades proliferativas.
Los términos "tratamiento" o "terapia"
(especialmente de enfermedades o trastornos dependientes de proteína
cinasa tirosina) se refieren al tratamiento profiláctico o
preferiblemente terapéutico (que incluye pero no se limita a
paliativo, de curado, de alivio de síntomas, de reducción de
síntomas, de regulación de cinasa y/o de inhibición de cinasa) de
dichas enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas
adelante.
Un animal de sangre caliente (o paciente) es
preferiblemente un mamífero, especialmente un humano.
Como se mencionó anteriormente y como se
menciona adelante el término "uso" (como verbo o sustantivo)
(que se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo), éste (si no lo indica
diferente o lo sugiere de manera diferente el contexto) incluye una
cualquiera o más de las siguientes realizaciones de la invención,
respectivamente (si no se establece otra cosa): el uso en el
tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína cinasa
(especialmente tirosina, más especialmente Tie-2),
el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para uso
en el tratamiento de una enfermedad dependiente de proteína cinasa,
métodos de uso de uno o más compuestos de la fórmula I en el
tratamiento de una proteína cinasa dependiente y/o enfermedad
proliferativa, preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más
compuestos de la fórmula I para el tratamiento de dicha enfermedad
dependiente de proteína cinasa, y uno o más compuestos de la
fórmula I en el tratamiento de dicha enfermedad dependiente de
proteína cinasa, según sea apropiado y conveniente, si no se
establece otra cosa. En particular, las enfermedades a ser tratadas
y que se prefieren así para "uso" de un compuesto de la fórmula
I se seleccionan de enfermedades ("dependiente" significa
también "soportadas", no solo "únicamente dependientes")
que dependen de la proteína cinasa (especialmente tirosina)
mencionadas adelante, especialmente enfermedades proliferativas
mencionadas adelante, más especialmente uno o más de estas y otras
enfermedades que dependen del Tie-2, por ejemplo
Tie-2 cinasa mutada y/o normal, activada
constitutivamente, altamente expresada aberrante-
mente.
mente.
La eficacia (especialmente importante y
preferida) de los compuestos de la fórmula I como inhibidores o
cinasa Tie-2 se pueden demostrar como sigue:
La inhibición de Autofosforilación del receptor
Tie-2 se pueden confirmar con un experimento in
vitro en células tal como células COS transfectadas (Número
ATCC: CRL-1651), que expresan permanentemente
Tie-2 (SwissProt AccNo Q02763), se siembran en
medio de cultivo completo (con 10% de suero de becerro fetal = FCS)
en placas de cultivo de células de 6 pozos e incubadas a 37ºC bajo
5% de CO_{2} hasta que ellas muestran aproximadamente 90% de
confluencia. Los compuestos a ser probados se diluyen luego en medio
de cultivo (sin FCS, con 0.1% de albúmina de suero bovino) y se
agrega a las células. Los controles comprenden compuestos de prueba
sin medio. Después de 40 min de incubación a 37ºC, se agrega arto
vanadato para dar la concentración final de 10 mM. Después de una
incubación adicional durante 20 minutos a 37ºC, se lavan las células
dos veces con PBS enfriado con hielo (solución salina amortiguada
con fosfato) y se lisan inmediatamente en 100 ml de amortiguador de
lisis por pozo. Luego los lisatos se centrifugan para remover los
núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína
de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial
(BIORAD). Los lisatos se pueden utilizar inmediatamente o, si es
necesario, almacenar a -20ºC.
Se lleva a cabo un ELISA de sandwich para medir
la fosforilación del Tie-2: un anticuerpo monoclonal
para Tie-2 (por ejemplo clon AB33
anti-Tie2, Upstate, Cat Nr. 05-584 o
anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza utilizando 0.1 ml
de una solución 2 mg/ml en placas ELISA negras (OptiPlate^{TM}
HTRF-96 de Packard). Luego se lavan las placas y se
saturan los restantes sitios de unión a proteína libres con 3% de
TopBlock® (Juro, Cat. # TB232010) en solución salina amortiguada
con fosfato con Tween 20® (monolaurato sorbitan polioxietileno
(20), ICI/Uniquema) (PBST). Los lisatos celulares (100 mg de
proteína por pozo) se incuban luego en estas placas durante la
noche a 4ºC junto con un anticuerpo antifosfotirosina acoplado con
fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed). Las (placas se lavan de
nuevo y la) unión del anticuerpo antifosfotirosina al receptor
fosforilado capturado se demuestra luego utilizando un sustrato AP
luminiscente (CDP-Star, listo para uso, con Emerald
II; Applied Biosystems). La luminiscencia se mide en un Contador de
Centelleo de Microplaca Top Count Packard. La diferencia entre la
señal del control positivo (estimulado con vanadato) y aquella del
control negativo (no estimulada) corresponde a la fosforilación
Tie-2 máxima (=100%). La actividad de las sustancias
probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de
fosforilación Tie-2 máxima, y la concentración de la
sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define
como IC_{50} (dosis inhibidora para 50% de inhibición). Para los
compuestos de la fórmula I, XII o XIII, se pueden encontrar los
valores IC_{50} preferiblemente en el rango de 0.005 a 10 \muM,
por ejemplo más preferiblemente de 0.005 a
6 \muM.
6 \muM.
La actividad de los compuestos de la invención
como inhibidores de la actividad de proteína tirosina cinasa KDR se
pueden probar como sigue: La inhibición de la autofosforilación del
receptor inducida por VEGF se pueden confirmar en las células tal
como células CHO transfectadas, que expresan permanentemente el
receptor VEGF-R2 humano (KDR), y se siembran en
medio de cultivo completo (con 10% suero de becerro fetal = FCS) en
placas de cultivo de células de 6 pozos y se incuba a 37ºC bajo 5%
CO_{2} hasta que muestran aproximadamente 80% de confluencia. Los
compuestos a ser probados se diluyen luego en medio de cultivo (sin
FCS, con 0.1% de albúmina de suero bovino) y se agrega a las
células. Los controles comprenden medio sin compuestos de prueba.
Después de 2 h de incubación a 37ºC, se agrega VEGF recombinante;
la concentración VEGF final es 20 ng/ml. Después de un periodo de
incubación adicional de cinco minutos a 37ºC, las células se lavan
dos veces con PBS enfriado con hielo (solución salina amortiguada
con fosfato) y se lisan inmediatamente en 100 \mul de amortiguador
de lisis por pozo. Los lisatos se centrifugan luego para remover
los núcleos celulares, y las concentraciones de proteína de los
sobrenadantes se determina utilizando un ensayo de proteína
comercial (BIORAD). Los lisatos se pueden utilizar inmediatamente
o, si es necesario, almacenar a -20ºC. Con este ensayo se puede
demostrar que los componentes de la presente invención pueden
mostrar valores IC_{50} para la inhibición que es mayor (menor
inhibición) que en el ensayo Tie-2. Especialmente
los compuestos de la fórmula I en donde R5 es un sulfonilo (arilo,
heterociclilo o alcano) sustituido o no sustituido son selectivos
para Tie-2, aunque también pueden ser útiles otros
compuestos de la fórmula I como inhibidores duales para ambos KDR y
Tie-2.
También se puede encontrar buena selectividad
utilizando ensayos in vitro conocidos en la técnica contra
una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste de CDK1;
IGF-R, cinasa de receptor de insulina,
Eph-B4, Raf (por ejemplo b- y/o
c-Raf), Flt-3, Her-1
y FGF-R3. Los sistemas de prueba para muchos de
estos se conocen en la técnica, ver por ejemplo WO 2005/070431.
Los resultados indican un perfil de selectividad
ventajoso de los compuestos de la fórmula I con una inhibición
bastante específica para la cinasa Tie-2, en donde
la selectividad no significa necesariamente que solo se inhiba la
cinasa Tie-2 a un grado ventajoso y
farmacéuticamente importante - en lugar también de otras cinasas,
por ejemplo c-Abl, Bcr-Abl,
c-Kit, c-Raf, Flt-1,
Flt-3, KDR, Her-1, cinasa PDGFR,
c-Src, cinasa de receptor RET,
FGF-R1, FGF-R2,
FGF-R3, FGF-R4, cinasas receptor
Efrina (por ejemplo, cinasa EphB2, cinasa EphB4 y cinasas Eph
relacionadas), cinasas caseína (CK-1,
CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1,
Jak2, Axl, Cdk1, cdk4, cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, cinasa de
receptor Insulina, o (especialmente activación constitutiva)
mutaciones de cinasas (activación de cinasas) tal como de
Bcr-Abl, c-Kit,
c-Raf, Flt-3,
FGF-R3, receptores PDGF, RET, y Met, también puede
se pueden inhibir a un grado para soportar la utilidad en relación
con la inhibición Tie-2.
La eficiencia de los compuestos de la fórmula I
como inhibidores de crecimiento de tumores se puede demostrar como
sigue:
Por ejemplo, con el fin de probar si un
compuesto de la fórmula inhibe la angiogenia mediada por VEGF in
vivo, se efecto en la respuesta angiogénica puede ser probada
inducida por VEGF en un modelo en plante de factor de crecimiento
en ratones: Una cámara de Teflón porosa (volumen 0.5 mL) se carga
con 0.8% p/v de heparina que contiene de agar (20 unidades/ml) con
o sin factor de crecimiento (2 mg/ml de VEGF humano) se implanta
subcutáneamente en el flanco dorsal de ratones C57/C6. Los ratones
se prueban con el compuesto de prueba (por ejemplo 25, 50 o 100
mg/kg p.o. una vez al día) o vehículo partiendo en el día de
implantación de la cámara y continuando durante 4 días después. Al
final del tratamiento, se sacrifican los ratones, y las cámaras se
remueven. El tejido vascularizado se crece alrededor de la cámara se
remueve cuidadosamente y se pesa, y el contenido de sangre se
evalúa al medir el contenido de hemoglobina del tejido (método
Drabkins; Sigma, Deisenhofen, Alemania). Se ha mostrado previamente
que estos factores de crecimiento inducen a aumentos dependientes de
dosis en peso y el contenido de sangre de éste tejido que crece
(caracterizado histológicamente por contener fibroblastos y vasos
sanguíneos pequeños) alrededor de las cámaras y que ésta respuesta
se bloquea por anticuerpos que neutralizan específicamente el VEGF
(ver Wood JM et al., Cancer Res. 60 (8),
2178-2189, (2000); y Schlaeppi et al., J.
Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342,
(1999)).
(1999)).
En vista de la alta expresión de la expresión de
angiopoyetin-2 antagonista de Tie-2
de la que se regula por aumento en sitios en donde tiene lugar la
angiogenia, este resultado corrobora sorprendentemente las
anteriores hallazgos. Adicionalmente, aunque se ha utilizado VEGF
para estimular la angiogenia en el modelo in vivo, los
inhibidores Tie-2 selectivos son duficientes para
inhibir la angiogenia. Por lo tanto los compuestos de la presente
invención pueden soportar tratamientos que inhiben la angiogenia
controlada por VEGF o reemplazarlos, especialmente cuando ellos no
son exitosos, y así es muy buena la adición al arsenal de fármacos
antineoplásicos tumor y terapias.
La angiogenia se relaciona con un prerequisito
para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de
aproximadamente 1-2 mm; hasta su límite, se pueden
suministrar oxígeno y nutrientes a las células de tumor células por
difusión. Cada tumor, independiente de su origen y su causa, es
dependiente de la angiogenia para su crecimiento después que ha
alcanzado un cierto tamaño. Tres mecanismos principales juegan un
papel importante en la actividad de los inhibidores de angiogenia
contra los tumores: 1) Inhibición del crecimiento de los vasos,
especialmente capilares, en tumores en reposo avasculares, con el
resultado de que no hay crecimiento de tumor neto al balance que se
alcanza entre la apoptosis y la proliferación; 2) Prevención de la
migración de células de tumor debido a la ausencia de flujo
sanguíneo a y de los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación
celular endotelial, evitando así el efecto de estimulación de
crecimiento paracrino ejercido en el tejido circundante por células
endoteliales que recubren normalmente los vasos.
En un sentido preferido de la invención, una
enfermedad o trastorno dependiente de la actividad de una proteína
(preferiblemente tirosina) cinasa, especialmente
Tie-2, en donde se pueden utilizar un compuesto de
la fórmula I es uno o más de una enfermedad proliferativa
(significa una dependiente inadecuado que incluye una afección
proliferativa, tal como una o más de leucemia, hiperplasia, fibrosis
(especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal
como fibrosis renal o cirrosis hepática), angiogenia, psoriasis,
aterosclerosis y proliferación de músculo liso en los vasos
sanguíneos, tal como estenosis o reestenosis luego de angioplastia.
Adicionalmente, un compuesto de la fórmula I se puede utilizar para
el tratamiento de trombosis y/o escleroderma.
Se prefiere el uso de un compuesto de la fórmula
I en la terapia (que incluye profilaxis) de un trastorno
proliferativo (especialmente que es dependiente de (por ejemplo
inadecuado) de la actividad Tie-2) seleccionado de
tumor o enfermedades cancerígenas, especialmente contra
preferiblemente una enfermedad de cáncer o tumor benigno o
especialmente maligno, más preferiblemente tumores sólidos, por
ejemplo carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula adrenal,
vejiga, mama, estómago (especialmente tumores gástricos), ovarios,
cuello uterino, endometrio, colon, recto, próstata, páncreas,
pulmón (por ejemplo carcinoma de célula macrosítica o microcítica,
vagina, tiroide, sarcoma, glioblastoma, mieloma, especialmente
mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma
de colon o adenoma colorectal, cáncer de piel, por ejemplo melanoma,
sarcoma de Kaposi, un tumor de cabeza y cuello, por ejemplo
carcinoma escamoso de la cabeza y cuello, que incluye neoplasias,
especialmente de carácter epitelial, por ejemplo en el caso
carcinoma mamario; una hiperproliferación epidérmica (diferente de
cáncer), especialmente psoriasis; hiperplasia de próstata;
mesoterioma pleural maligno; linfoma; o tumores líquidos
adicionales, por ejemplo leucemia.
Un compuesto de la fórmula I o su uso hace
posible llevar a cabo la regresión de tumores y evitar la formación
metástasis de tumor y el crecimiento de las metástasis (también
micro).
Los compuestos de la fórmula I, con respecto a
su capacidad para inhibir la cinasa Tie-2, y así
para modular la angiogenia, son especialmente apropiados para el
uso contra enfermedades o trastornos relacionados con la actividad
inadecuada de la cinasa Tie-2, especialmente una
sobreexpresión de la misma.
Los compuestos de la fórmula I son especialmente
de uso para prevenir o tratar las mencionadas enfermedades y otras
enfermedades que se activan por la angiogenia persistente, tal como
la reestenosis, por ejemplo, reestenosis inducida por stent;
enfermedad de Cron; enfermedad de Hodgkin; nefroesclerosis maligna;
síndromes microangiopáticos trombóticos; rechazo de trasplante (por
ejemplo crónico) y glomerulopatía; enfermedades proliferativas de
células mesangiales; lesiones de tejido nervioso; para inhibir la
re-oclusión de los vasos después de tratamiento de
catéter de balón, para uso en prótesis vascular o después de
insertar dispositivos mecánicos para tener los vasos abiertos, tal
como, por ejemplo, stents, como inmunosupresores, como una ayuda en
la curación de heridas libres de cicatrices, y para tratar puntos
de la edad y dermatitis de contacto, enfermedades originadas por
neurovascularización ocular, especialmente retinopatías (por ejemplo
isquémico) tal como retinopatía diabética, glaucoma neurovascular o
degeneración macular (por ejemplo relacionada con la edad),
enfermedad de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma,
(hema)angioma, enfermedades proliferativas de células
mesangiales tal como enfermedades renales agudas o crónicas, por
ejemplo nefropatía diadética, obesidad, nefroesclerosis maligna,
síndromes de microangiopatìa trombótica o rechazo de trasplante, o
especialmente enfermedades renales inflamatorias, tal como
glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis
mesangioproliferativa, síndrome urémico hemolítico, nefropatía
diabética, nefroesclerosis hipersensible, ateroma, reestenosis
arterial, enfermedades autoinmune y/o inflamatorias, por ejemplo
inflamación aguda, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedades inflamatorias reumatoides u otras
enfermedades inflamatorias crónicas, diabetes, endometriosis, asma
crónica, ateroesclerosis post-trasplante o arterial,
trastornos neurodegenerativos, y especialmente enfermedades
neoplásicas tal como cánceres (especialmente tumores sólidos pero
también leucemias como se mencionó anteriormente), síndrome
mielodisplásico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia
mieloide agnogénica), mesotelioma, glioma y glioblastoma.
Preferiblemente, la invención se relaciona con
el uso de los compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en el tratamiento de tumores sólidos como
se menciona aquí.
Cuando se menciona antes o después el término
"uso", incluye una cualquiera o más o de las siguientes
realizaciones de la invención, respectivamente: el uso de un
compuesto de la fórmula I en el tratamiento de (especialmente
tirosina) enfermedades dependientes de proteína cinasa, su uso para
la fabricación de composiciones farmacéuticas para uso en el
tratamiento de dichas enfermedades, métodos de uso de un compuesto
de la fórmula I en el tratamiento de dichas enfermedades,
preparaciones farmacológicas que comprenden un compuesto de la
fórmula I para el tratamiento de dichas enfermedades, y un
compuesto de la fórmula I para uso en el tratamiento de dichas
enfermedades, según sea apropiado y conveniente, sino se establece
otra cosa. En particular, las enfermedades se pueden tratar y se
prefieren allí para uso de un compuesto de la fórmula (I)
seleccionado de (especialmente tirosina) dependiente de proteína
cinasa ("dependiente" significa también "soportado", no
solo "únicamente dependiente") enfermedades mencionadas
anteriormente, especialmente que corresponden a enfermedades
proliferativas, más especialmente enfermedades que dependen de
Tie-2.
Un compuesto de la fórmula I se puede preparar
de forma análoga a métodos que, para otros compuestos, que en
principio conocidos en la técnica, de tal manera que para los
compuestos novedosos de la fórmula I el proceso es novedoso como
proceso de analogía, preferiblemente al hacer reaccionar
a) un compuesto de la fórmula II,
en donde R1, R2, X, R3, B_{1},
B_{2}, Ro, Rm y R4 son como se define para un compuesto de la
fórmula I, con un ácido de la fórmula
III,
(III)R5-OH
en donde R5 es como se define para
un compuesto de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo capaz
de introducir un grupo funcional R5 como se define para un
compuesto de la fórmula I,
o
b) para la fabricación de un compuesto de la
fórmula I en donde los dos símbolos X juntos son oxo (=O) y los
símbolos restantes son como se define para un compuesto de la
fórmula I, un ácido de la fórmula IV,
en donde R2, Ro, Rm, B_{1},
B_{2}, R4 y R5 son como se define para un compuesto de la fórmula
I, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula
V,
en donde R1, R2 y Y son como se
define para un compuesto de la fórmula I,
o
c) para la fabricación de un compuesto de la
fórmula I en donde cada X es hidrógeno y los otros símbolos son
como se define para un compuesto de la fórmula I, un compuesto de la
fórmula VI,
en donde L es un grupo saliente y
R3, Ro, Rm, R4, R5, B1 y B2 son como se define para un compuesto de
la fórmula I, con un compuesto de la fórmula V como se define bajo
b);
y, si se desea, transformar un compuesto de la
fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar
una sal de un compuesto que se puede obtener de la fórmula I en el
compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre
que se puede obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o
separar una mezcla que se puede obtener de isómeros de un compuesto
de la fórmula I en isómeros individuales.
La reacción bajo a) preferiblemente tiene lugar
bajo condiciones habituales para la formación de enlaces de amida,
y el ácido de la fórmula III se utiliza tal como y se forma un
derivado reactivo in situ, por ejemplo al disolver los
compuestos de las fórmulas II y III en un disolvente adecuado, por
ejemplo N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
cloruro de metileno, tetrahidrofurano o una mezcla de dos o más de
tales disolventes, y/o por lo menos una base adecuada, por ejemplo
trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA),
N-metilmorfolina o piridina, junto con un agente de
acoplamiento adecuado que forma un derivado reactivo preferido de
ácido carbónico de la fórmula III in situ, por ejemplo
diciclohexilocarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol
(DCC/HOBT); tetrafluoroborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TPTU); tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU); o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (para uno revisión de otros posibles agentes de acoplamiento,
ver por ejemplo Klauser; Bodansky, Synthesis 1972,
453-463), preferiblemente hacer reaccionar a una
temperatura de entre aproximadamente -20 y 50ºC, especialmente
entre 0ºC y temperatura ambiente, para producir un compuesto de la
fórmula I. Alternativamente, se utiliza el ácido de la fórmula III
en la forma de un derivado reactivo, por ejemplo como el haluro de
ácido, tal como cloruro, como un anhídrido, como un éster activo,
o, si el grupo funcional R5aser introducido es un grupo
funcionalaminocarbonilo sustituido, especialmente arilaminoarbonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido o
heterociclilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, utilizando un
precursor de isocianato correspondiente donde, durante la reacción,
el grupo isocianato forma el grupo aminocarbonilo, preferiblemente
en la presencia de una base y/o un disolvente y a temperaturas
preferidas solo como se describe.
Para la reacción bajo b), ya sea un ácido
carbónico o un derivado reactivo es un haluro de ácido, tal como
cloruro, un anhídrido o un éster activo de un ácido carbónico de la
fórmula I, o preferiblemente el derivado activo se forma in
situ. Los disolventes apropiados, las temperaturas de reacción
y/o bases a ser agregadas y otras condiciones de reacción son por
ejemplo como se define bajo la reacción a).
Un grupo saliente L en la reacción c) es
preferiblemente halo o arilsulfoniloxi, tal como tolilsulfoniloxi,
o alcanosulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi. La reacción
preferiblemente tiene lugar bajo condiciones de sustitución
habituales, por ejemplo en la presencia de un disolvente apropiado o
mezcla de disolventes, tales como tetrahidrofurano, a temperaturas
preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente.
Los compuestos de la fórmula I, o formas
protegidas de los mismos obtenidas directamente de acuerdo con uno
cualquiera de los procedimientos precedentes o después de introducir
los grupos protectores, que se incluyen posteriormente como
materiales de partida para conversiones incluso si no se menciona
específicamente, se pueden convertir en diferentes compuestos de la
fórmula I de acuerdo con procedimientos conocidos, cuando se
requieren después de la remoción de los grupos protectores.
Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula I en
donde los dos sustituyentes X juntos son oxo, también se puede
convertir el oxo en tioxo por ejemplo en la presencia de un agente
de tionación apropiado, tal como reactivo de Lawesson bajo
condiciones habituales apropiadas.
En un compuesto de la fórmula I en donde R4 es
hidrógeno y los otros símbolos tienen los significados definidos
bajo formula I, se puede introducir un grupo funcional R4 = alquilo
sustituido o no sustituido mediante reacción de un compuesto de la
fórmula I en donde R4 es hidrógeno con un agente de alquilación, por
ejemplo un compuesto de la fórmula VII,
(VII)R4-G
en donde R4 es alquilo sustituido o
no sustituido y G es un grupo saliente, tal como halo, especialmente
cloro, bromo o yodo, arilsulfoniloxi, tal como toluolsulfoniloxi, o
alcanosulfoniloxi, tal como metansulfoniloxi, bajo condiciones de
reacción habituales y en la presencia de disolventes apropiados. Si
se requiere, se puede proteger el grupo 7-amino en
el anillo pirazolo[1,5-a] pirimidin central
antes (también ya en una etapa intermedia) y desproteger después de
la alquilación en una forma
habitual.
En los ejemplos, se pueden encontrar condiciones
de reacción habituales que se pueden utilizar para conversiones
análogas de diferentes compuestos de la fórmula I.
Se pueden preparar las sales de los compuestos
de fórmula I que tienen por lo menos un grupo formador de sal en
una forma conocida per se. Por ejemplo, se pueden formar las
sales de los compuestos de fórmula I que tienen grupos ácidos, por
ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos de metal, tales
como sales de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgánicos
adecuados, por ejemplo la sal de sodio de ácido
2-etilhexanoico, con compuestos de metal alcalino o
metales de tierra alcalina orgánicos, tales como los hidróxidos,
carbonatos o carbonatos de hidrógeno correspondientes, tales como
hidróxido, carbonato o hidrógeno carbonato de sodio o potasio, con
compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina
orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o solo se utiliza un
pequeño exceso del agente que forma sal preferiblemente. Se obtienen
las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I en forma
habitual, por ejemplo al tratar los compuestos con un ácido o un
reactivo de intercambio de anión adecuado. Se pueden formar las
sales internas de los compuestos de fórmula I que contienen grupos
formadores de sal ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxi
libre y un grupo amino libre, por ejemplo por la neutralización de
sales, tales como sales de adición ácida, al punto isoeléctrico,
por ejemplo con bases débiles, o mediante tratamiento con
intercambiadores de ión.
Se puede convertir una sal de un compuesto de la
fórmula I en forma habitual en el compuesto libre; se pueden
convertir las sales de metal y amonio, por ejemplo, mediante
tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición ácida, por
ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado. En
ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de ión
adecuados.
Se pueden separar las mezclas estereoisoméricas,
por ejemplo mezclas de diastereómeros, en sus isómeros
correspondientes en una forma conocida per se por medio de
métodos de separación apropiados. Se pueden separar las mezclas
diastereoméricas por ejemplo en sus diastereómeros individuales por
medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de
disolvente, y procedimientos similares. Esta separación tiene lugar
en el nivel de uno de los compuestos de partida o en un compuesto
de la fórmula I en si mismo. Se pueden separar los enantiómeros a
través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo
mediante la formación de sal con un ácido quiral puro enantiómero,
o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando
sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Los intermedios y productos finales se pueden
trabajar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo
utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)
cristalización, y similares.
Se pueden prepara los materiales de partida, que
incluyen intermedios, para los compuestos de la fórmula I, tal como
los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V y VI, por ejemplo, de
acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica, de acuerdo
con los métodos descritos en los ejemplos y la sección de adelante
con los Ejemplos del título, o con métodos análogos a aquellos
descritos en los ejemplos o la sección de adelante con los Ejemplos
del título, y/o se conocen o están disponibles comercialmente.
En la descripción posterior de los materiales de
partida e intermedios y su síntesis, (así como también en general
partes de los ejemplos), R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Ro, Rm, B_{1} y
B_{2} tienen los significados dados anteriormente para los
materiales de partida correspondientes o aquí para los compuestos de
la fórmula I o especialmente en los Ejemplos para los materiales de
partida respectivos o intermedios, si no se indica de otra forma
directamente o mediante el contexto. Se pueden introducir los grupos
protectores, se no se menciona específicamente, y remover en etapas
apropiadas con el fin de prevenir grupos funcionales, la reacción
que no se desea en la etapa o etapas de reacción correspondiente,
el empleo de grupos protectores, métodos para su introducción y su
remoción son como se describió anteriormente o adelante, por ejemplo
en las referencias mencionadas bajo "Condiciones de Proceso
Generales". La persona experta en la técnica fácilmente será
capaz de decidir cuándo y que grupos protectores son útiles o
se
requieren.
requieren.
Los intermedios de la fórmula II en donde X y X
juntos forman oxo (=O) y los otros símbolos son como se define para
un compuesto de la fórmula I se puede preparar como se describe para
los intermedios INT7 (que caen bajo formula I) en los esquemas
Generales en la sección de Ejemplos, o en analogía a estos.
Se pueden obtener los intermedios de la fórmula
II en donde cada X es hidrógeno al hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula INT2 (ver esquema General 1 y 2 en la Sección de
Ejemplos), sise requiere bajo la protección del grupo amino (s) y
desprotección en una etapa apropiada, en la presencia de un reductor
apropiado, tal como hidruro de Litio-Aluminio
(LAH), en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, por
ejemplo a temperaturas de 0 a 50ºC, para dar un compuesto de la
fórmula VIII,
en donde R3, Ro, Rm, B_{1} y
B_{2} son como se define para un compuesto de la fórmula I, que
luego se puede convertir a un compuesto de la fórmula II en donde
cada X es hidrógeno mediante introducción del grupo saliente L por
ejemplo con un halogenoide arilsulfonilo o alcanosulfonilo (para dar
un grupo L arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi) o con un cloruro de
ácido inorgánico, tal como tionilcloruro, en un disolvente
apropiado, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas de
0 a 50ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente.
Se puede obtener un intermedio de la fórmula IV
por ejemplo, como o en analogía a los intermedios
INT4-1, INT4-2,
INT4-3 y INT4-4 y las etapas
precedentes que incluyen los precursores mediante los métodos dados
en los Esquemas de reacción en la sección de Ejemplos.
Se puede obtener un intermedio de la fórmula VI,
por ejemplo, al reducir un compuesto de la fórmula IX,
(que se obtiene por ejemplo como se
describe en la WO 2005/054238), en donde R3, Ro, Rm, B_{1} y
B_{2} son como se define para un compuesto de la fórmula I, en la
presencia de un reductante apropiado, por ejemplo hidrógeno en la
presencia de un catalizador tal como Níquel Raney en un disolvente
apropiado, tal como metanol a temperaturas por ejemplo en el rango
de 0 a 50ºC, a la amina correspondiente de la fórmula
X,
que luego se puede acilar en
analogía a las variante de proceso de fabricación a) con un
compuesto de la fórmula III y luego si se desea reemplazar un
hidrógeno R4 por alquilo sustituido o no sustituido R4 mediante
reacción con un compuesto de la fórmula VII bajo condiciones de
alquilación como se describe para reacciones de conversión de los
compuestos de la fórmula I para dar un compuesto de la fórmula
XI,
que luego se hace reaccionar con
alquilo inferior de éster de ácido
5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico
(por ejemplo etilo) a un compuesto de la fórmula
XII
en donde Alk es alquilo inferior
sustituido o no sustituido, preferiblemente alquilo inferior, por
ejemplo etilo (que es un éster de un compuesto de la fórmula IV)
que luego se puede reducir a un compuesto de la fórmula XIII, en
donde Q es hidroxilo (el cual se puede convertir a un compuesto de
la fórmula
XIII
en donde Q es hidroxilo mediante
introducción de acilo, por ejemplo con un halogenoide acilo, en la
presencia de una base de nitrógeno terciaria, o bajo otras
condiciones de acilación comparables a aquellas para la reacción b)
anterior entre los compuestos de las fórmulas IV y V) en la
presencia de un reductor apropiado, tal como hidruro de
Litio-Aluminio (LAH), en un disolvente apropiado,
tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50ºC,
que luego se puede convertir a un compuesto de la fórmula VI
mediante introducción del grupo saliente L por ejemplo con un
halogenoide arilsulfonil- o alcanosulfonilo (para dar un grupo L
arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi) o con un cloruro de ácido
inorgánico, tal como tionilcloruro, en un disolvente apropiado, tal
como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50ºC, por
ejemplo a temperatura
ambiente.
Para la fabricación de un compuesto de la
fórmula XIII en donde Q alcoxi eterificado, es posible hacer
reaccionar el alcohol alcohol eterificado con un compuesto de la
fórmula VI bajo condiciones de reacción comparables como se dió
anteriormente bajo c) para la reacción de los compuestos de las
fórmulas VI y V.
Otros materiales de partida, por ejemplo
aquellos de la fórmula III, V o VII, se conocen en la técnica, están
disponibles comercialmente y/o se pueden preparar de acuerdo con
procedimientos estándar, por ejemplo en analogía a o mediante los
métodos descritos en los Ejemplos.
Lo siguiente aplica en general a todos los
procesos mencionados aquí anteriormente y aquí adelante, aunque se
prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas
anteriormente y adelante:
En cualquiera de las reacciones mencionadas aquí
anteriormente y adelante, se pueden utilizar grupos protectores
cuando sea apropiado o se desee, aún si esto no se menciona
específicamente, para proteger los grupos funcionales que no están
destinados a tomar parte en una reacción dada, y ellos se pueden
introducir y/o remover en etapas apropiadas o deseadas. Por lo
tanto se incluyen reacciones que comprenden el uso de grupos
protectores incluidos como posibles reacciones sin mención
específica de la protección y/o desprotección que se describen en
esta especificación.
Dentro del alcance de esta descripción solo un
grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto
final deseado particular de la fórmula I se designa un "grupo
protector", a menos que el contexto indique otra cosa. Las
protección de los grupos funcionales mediante tales grupos
protectores, los grupos protectores en sí mismos, y las reacciones
apropiadas para su remoción se describen por ejemplo en las frases
de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York
1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in
Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in
"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer),
Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der
organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl,
4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in
H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosäuren. Peptide,
Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie,
Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann,
"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"
(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives),
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los
grupos protectores es que ellos se pueden remover fácilmente (es
decir sin la ocurrencia de reacciones secundarias no deseadas) por
ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotólisis o alternativamente
bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo mediante división
enzimática).
Se pueden llevar a cabo todas las etapas de
proceso mencionadas anteriormente bajo condiciones de reacción que
se conocen per se, preferiblemente aquellas mencionadas
específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en la presencia
de disolventes o diluyentes, preferiblemente disolventes o
diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y ellos
se disuelven, en la ausencia o presencia de agentes catalizadores,
de condensación o de neutralización, por ejemplo intercambiadores
de ión, tales como intercambiadores de catión, por ejemplo en la
forma H^{+}, que dependen de la naturaleza de la reacción y/o de
los reactivos en temperaturas reducidas, normales o elevadas, por
ejemplo e un rango de temperatura de aproximadamente -100ºC a
aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a
aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura
ambiente, de -20 a 40ºC o a temperatura de reflujo, bajo presión
atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo
presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera
de argón o nitrógeno.
Se pueden seleccionar los disolventes de
aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción
particular que incluyen aquellos mencionados específicamente o, por
ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo
inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato
de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter de
dietilo, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano,
hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno,
alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o
2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo,
hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o
cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o dimetil
acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por
ejemplo piridina o
N-metilpirrolidin-2-ona,
anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido
alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos
cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o
isopentano, o mezclas de estos, por ejemplo soluciones acuosas, a
menos que se indique de otra forma en la descripción de los
procesos. Tal mezcla de disolventes también se puede utilizar en el
trabajo, por ejemplo mediante cromatografía o particionamiento.
Se pueden trabajar y/o purificar los intermedios
y producto finales de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo
utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)
cristalización, destilación (bajo presión normal o reducida),
destilación por vapor y similares.
La invención se relaciona también con aquellas
formas del proceso en las que un compuesto obtenible como intermedio
en cualquier etapa se utiliza como material de partida y se llevan
a cabo las etapas de proceso restantes, o en las que se forma un
material de partida bajo la condiciones de reacción o se utiliza en
la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la
forma de una sal, o un compuesto obtenido por el proceso de acuerdo
con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se
procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente
invención se utilizan aquellos materiales de partida preferiblemente
para que resulten en los compuestos de la fórmula I descritos como
los que se prefieren. Se dan especial preferencia a las condiciones
de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en
los Ejemplos. La invención también se relaciona con materiales de
partida novedosos y también especialmente con un compuesto de la
fórmula XII (también un material de partida) o un compuesto de la
fórmula XIII (un material de partida con Q = hidroxilo o un
derivado del mismo), para las fórmulas ver anteriormente.
En las siguientes realizaciones preferidas así
como también en las realizaciones precedentes y siguientes de
alcance más general, una cualquiera o más de todas las expresiones
generales se pueden reemplazar mediante las definiciones
específicas más correspondientes proporcionadas anteriormente y
adelante, produciendo así realizaciones preferidas más fuertes de
la invención.
Se prefiere un compuesto de la fórmula I, en
donde
R5 es arilaminocarbonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido que se
prefiere especialmente, heterociclilaminocarbonilo sustituido o no
sustituido que se prefiere especialmente y en donde el heterociclilo
tiene 3 a 14 átomos en el anillo, arilaminosulfonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido,
heterociclilaminosulfonilo sustituido o no sustituido en donde el
heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, alcanosulfonilo
inferior sustituido o no sustituido que se prefiere especialmente,
arilo C_{6}-C_{14} sustituido o no
sustituidosulfonilo que se prefiere especialmente,
heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido en donde el
heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, o arilcarbonilo
C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido,
y los otros símbolos R1, R2, Y, X, R3, R4,
B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la
reivindicación 1,
o una sal del mismo (preferiblemente
farmacéuticamente aceptable).
También se prefiere un compuesto de la fórmula
I, en donde R5 es fenilaminocarbonilo en donde el fenilo es no
sustituido o sustituido por uno o más grupos funcionales
independientemente seleccionados de alquilo inferior, halo (muy
preferido), especialmente cloro; halo-alquilo
inferior, alcoxi inferior y ciano;
pirazolil-aminocarbonilo o isoxazolilaminocarbonil
donde el pirazolilo o isoxazolilo es no sustituido o sustituido por
uno o dos grupos funcionales independientemente seleccionados del
grupo que consiste de alquilo inferior y fenilo que es no
sustituido o sustituido con halo, alcoxi inferior,
piperazino-alquilo inferior,
4-alquilpiperazino inferior-alquilo
inferior y morfolino-alquilo inferior;
pirazolil-aminosulfonilo o isoxazolilaminosulfonilo,
donde cada pirazolilo o isoxazolilo es no sustituido o sustituido
por uno o dos grupos funcionales independientemente seleccionados
del grupo que consiste de alquilo inferior y fenilo que es no
sustituido o sustituido con halo, alcoxi inferior,
piperazino-alquilo inferior,
4-alquilpiperazino inferior-alquilo
inferior y morfolinoalquilo inferior;
fenilo-alcanosulfonilo inferior, en donde el fenilo
es no sustituido (preferido) o sustituido con uno o más, por ejemplo
hasta tres, grupos funcionales independientemente seleccionados del
grupo que consiste de alquilo inferior, halo (especialmente
preferido), halo-alquilo inferior, alcoxi inferior y
ciano; fenilsulfonilo en donde el fenilo es no sustituido o
sustituido por uno o más grupos funcionales independientemente
seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halo
(preferido), halo-alquilo inferior, alcoxi inferior
y ciano;
y los otros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4,
B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados para un
compuesto de la fórmula I en la reivindicación 1,
o una sal de los mismos (preferiblemente
farmacéuticamente aceptable).
Se prefiere más un compuesto de la fórmula I en
donde R5 es
3-trifluorometil-fenilaminocarbonilo,
4-fluorofenilaminocarbonilo, 3- o
2-clorofenilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(4-(4-metilpiperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(3-(4-metilpiperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo,
3-terc-butil-1-(4-(morfolino-
metil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminosulfonilo, fenilmetilosulfonilo o 2-feniletilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo sulfonilo, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo, o especialmente 2-, 3- o 4-clorofenilsulfonilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- o 2,6-diclorofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo o 4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo; y los otros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1, o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
metil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminosulfonilo, fenilmetilosulfonilo o 2-feniletilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo sulfonilo, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo, o especialmente 2-, 3- o 4-clorofenilsulfonilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- o 2,6-diclorofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo o 4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo; y los otros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1, o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
Muy preferido es también un compuesto de la
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o cualquier párrafo
precedente en esta sección en realizaciones preferidas en donde
R1R2Y - tomados juntos- es alquilamino inferior,
di-(alquilo inferior)-amino, amino no
sustituido-alquilamino inferior,
N-mono-, N,N-di- o
N,N,N'-tri-(alquilo
inferior)-amino-alquilo
inferior-amino, alcoxi
inferior-alquilamino inferior,
pirrolidinil-alquilamino inferior,
oxopirrolidinil-alquilamino inferior,
piperidinil-alquilamino inferior,
N-alquilpiperidinilo
inferior-alquilamino inferior,
piridil-alquilamino inferior, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6}, piperidinilamino,
N-alquilpiperidinilamino inferior, pirrolidino,
amino-, N-alquilamino inferior- o
N,N-di-alquilamino
inferior-pirrolidino, amino-,
N-alquilamino inferior- o
N,N-di-alquilamino
inferior-piperidino, piperazino,
N-alquilpiperazino inferior,
N-alcanoilo inferior-piperazino,
N-alcanosulfonilo
inferior-piperazino, morfolino, tiomorfolino o
S,S-dioxotiomorfolino;
R5 es como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4; y los otros símbolos R3, R4, X, B_{1},
B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación
1, o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente
aceptable).
Es altamente preferido un compuesto de la
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o cualquier párrafo
precedente en esta sección en realizaciones preferidas en donde
R1, R2 y Y son como se define en la
reivindicación 1 o uno cualquiera de los párrafos precedentes,
R5 es como se define en la reivindicación 1 o
uno cualquiera de los párrafos precedentes,
R3 es hidrógeno o metilo,
R4 es hidrógeno,
cada X se establece para hidrógeno,
B_{1} es N o CRo,
B_{2} es CRm,
y cada uno de Ro y Rm, independientemente del
otro, es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi, preferiblemente
cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
o un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 o cualquier párrafo precedente en esta sección en
realizaciones preferidas en donde
R1, R2 y Y son como se define en la
reivindicación 1 o uno cualquiera de los párrafos precedentes,
R5 es como se define en reivindicaciones 1 o uno
cualquiera de los párrafos precedentes;
R3 es hidrógeno o metilo,
R4 es hidrógeno,
ambos X juntos forman oxo,
B_{1} es N o CRo,
B_{2} es CRm,
y cada uno de Ro y Rm, independientemente del
otro, es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi, preferiblemente
cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también se relaciona con un
compuesto de la fórmula XII, o una sal del mismo (especial y
farmacéuticamente aceptable), en donde los símbolos son como se
define para un compuesto de la fórmula I (especialmente como en una
de las realizaciones preferidas de los mismos como se da en uno
cualquiera de los párrafos precedentes de la presente Sección en
"Realizaciones preferidas de acuerdo con la invención").
La invención también se relaciona con un
compuesto de la fórmula XIII, o una sal del mismo (especial y
farmacéuticamente aceptable), en donde Q es hidroxilo o hidroxilo
eterificado o esterificado (especialmente hidroxilo, alcoxi
inferior o alcoxi inferior-alcoxi inferior) y los
otros símbolos son como se define para un compuesto de la fórmula I
(especialmente como en una de las realizaciones preferidas de los
mismos como se da en uno cualquiera de los párrafos precedentes de
la presente Sección en "Realizaciones preferidas de acuerdo con la
invención").
Se prefiere más un compuesto de la fórmula I,
XII o XIII o una sal de los mismos (preferiblemente
farmacéuticamente aceptable), como se ejemplifica aquí adelante
bajo "Ejemplos", o su USO como se definió anteriormente.
La invención también se relaciona con
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
(preferiblemente novedoso) de la fórmula I, con su uso en el
tratamiento terapéutico (en un amplio aspecto de la invención
también profiláctico) o un método de tratamiento de una enfermedad o
trastorno que depende de la actividad de la proteína cinasa
inadecuada (especialmente Tie-2), especialmente los
trastornos o enfermedades preferidos mencionados anteriormente, con
los compuestos para dicho uso y con preparaciones farmacéuticas y su
fabricación, especialmente para dicho usos. Más generalmente, las
preparaciones farmacéuticas son útiles en el caso de compuestos de
la
fórmula I.
fórmula I.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de
la presente invención pueden estar presentes en o estar empleados,
por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que
comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente
activo junto o en mezcla con uno o más portadores sólidos o
líquidos, orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente aceptables
(materiales portadores).
La invención también se relaciona con una
composición farmacéutica que es adecuada para la administración a
un animal de sangre caliente, especialmente un humano (o con células
o estirpes celulares derivadas de un animal de sangre caliente,
especialmente un humano, por ejemplo linfocitos), para el
tratamiento (esto, en un amplio aspecto de la invención, también
incluye la prevención de (=profilaxis contra)) una enfermedad que
responde a la inhibición de la actividad de la proteína cinasa
(especialmente Tie-2), que comprende una cantidad
de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, preferiblemente que es efectiva en dicha
inhibición, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son aquellas para administración entérica, tal como
nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como administración
intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente
(especialmente un humano), que comprenden una dosis efectiva del
ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una
cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable.
La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de
sangre caliente, el peso corporal, la edad y la afección del
individuo, los datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad a
ser tratada y el modo de administración.
La invención también se relaciona con un método
para el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición
de una enfermedad que depende de la actividad inadecuada de una
proteína cinasa (especialmente Tie-2); que
comprende administrar una cantidad profiláctica o especialmente
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente a un
animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que, en cuenta de
una de las enfermedades mencionadas, requiere tal tratamiento.
La dosis de un compuesto de la fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma a ser administrada a
animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente
70 kg de peso corporal, preferiblemente es de aproximadamente 3 mg
a aproximadamente 10 g, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg
a aproximadamente 1.5 g, más preferiblemente de aproximadamente 100
mg a aproximadamente 1000 mg/persona/día, dividido preferiblemente
en 1-3 dosis sencillas que pueden, por ejemplo, ser
del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la
dosis de los adultos.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de
aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden
estar, por ejemplo, en forma de dosificación unitaria, tal como en
la forma de ampollas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o
cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan en una forma conocida per se, por
ejemplo por medio de procesos de disolución convencional,
liofilización, mezcla, granulación, o confección.
Soluciones del ingrediente activo, y también las
suspensiones, y especialmente soluciones acuosas isotónicas o
suspensiones, se utilizan preferiblemente, si es posible, por
ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el
ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo
manitol, para tales soluciones o suspensiones a ser producidas
antes de uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar
y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo agentes
conservantes, estabilizadores, humectantes y/o emulsificantes,
solubilizantes, sales para la regulación de la presión osmótica y/o
amortiguadores, y se preparan en una forma conocida per se,
por ejemplo por medio de procesos de disolución convencional o
liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender
sustancias que incrementan la viscosidad, tal como
carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano,
povidona o gelatina.
Las suspensiones en aceite comprenden el
componente de aceite vegetal, sintético o aceites
semi-sintéticos habituales para propósitos de
inyección. Se puede mencionar como tal especialmente los ésteres de
ácidos grasos líquidos que contienen como el componente ácido una
cadena de ácido graso larga que tiene de 8-22,
especialmente de 12-22, átomos de carbono, por
ejemplo ácido laurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido
pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico,
ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados
correspondientes, por ejemplo ácido oléico, ácido elaídico, ácido
erúcico, ácido brasídico o ácido linoléico, si se desea con la
adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno.
El componente de alcohol de aquellos ésteres de ácidos grasos tiene
un máximo de 6 átomos de carbono y es mono- o
poli-hidroxi, por ejemplo un alcohol mono-, di- o
tri-hidroxi, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
butanol o pentanol o isómeros los mismo, pero especialmente glicol y
glicerol. Por lo tanto se mencionan los siguientes ejemplos de
ésteres de ácidos grasos: etil oleato, isopropil miristato,
isopropil palmitato, "LabrafilM2375" (trioleato polioxietilen
glicerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de
ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de C8 a C12,
Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tal como
aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva,
aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soya y aceite de
maní.
La inyección o las composiciones de infusión se
preparan en la forma habitual bajo condiciones estériles; la misma
aplica también para introducir las composiciones en las ampolletas o
frascos y sellar los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral también se pueden obtener al combinar el
ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granular una
mezcla resultante, y procesar la mezcla, si se desea o es
necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en
comprimidos, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible para
ellas ser incorporadas en portadores plásticos que permiten a los
ingredientes activos difundirse o ser liberados en cantidades
medidas.
Los portadores adecuados son especialmente
rellenos, tal como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol
o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogen fosfato de calcio, y
aglutinantes, tal como pastas de almidón utilizando por ejemplo
almidón de maíz trigo, arroz o papa, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de
sodio y/o povidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tal como lo
almidones mencionados anteriormente, y/o almidón de carboximetilo,
povidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal
como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente
acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico,
talco, ácido esteárico o sales los mismos, tal como estearato de
magnesio o calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de las grageas
se suministran con recubrimientos adecuados, opcionalmente
entéricos, que se utilizan, inter alia, soluciones de azúcar
concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, povidona,
polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de
recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados, o, para la
preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de
preparaciones de celulosa adecuadas, tal como ftalato de
etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas
son cápsulas cargadas secas hechas de gelatina y cápsulas selladas
blandas hechas de gelatina y un plastificantes, tal como glicerol o
sorbitol. Las cápsulas cargadas secas pueden comprender el
ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo con
rellenos, tal como lactosa, aglutinantes, tal como almidones, y/o
deslizantes, tal como estearato de magnesio o talco, y si se desea
con estabilizadores. En cápsulas blandas el ingrediente activo se
disuelve preferiblemente o se suspende en excipientes aceitosos
adecuados, tal como aceites grasos, aceite de parafina o
polietilenglicoles líquidos, es posible también agregar
estabilizantes y/o agentes bacterianos. Se pueden agregar tintes o
pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas o estuches
de cápsulas, por ejemplo para propósitos de identificación o para
indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
También se pueden utilizar un compuesto de la
fórmula I para tomar ventaja en combinación con otros agentes
antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero
no se limitan a inhibidores aromatasa; antiestrógenos; inhibidores
topoisomerasa I; inhibidores topoisomerasa II; agentes activos
microtúbulo; agentes de alquilación; inhibidores de deacetilasa
histona; compuestos que incluyen procesos de diferenciación celular;
inhibidores de ciclooxigenasa; inhibidores MMP; inhibidores mTOR;
antimetabolitos antineoplásicos; compuestos platino; compuestos
dirigidos/reductores de una proteína o de la actividad de la cinada
lípida y compuestos antiangiogénicos adicionales; los compuestos
que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de una proteína o
fosfatasa lípida; agonistas de gonadorelina;
anti-andrógenos; inhibidores de aminopeptidasa
metionina; bifosfonatos; modificadores de respuestas biológicas;
anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa;
inhibidores de isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de
telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el
tratamiento de cánceres hematológicos; compuestos que van dirigidos,
reducen o inhiben la actividad del FIt-3;
inhibidores Hsp90; y temozolomida (TEMODAL®).
El término "inhibidor aromatasa" como se
utiliza aquí se relaciona con un compuesto que inhibe la producción
de estrógenos, es decir la conversión de los sustratos
androstenediona y testosterona a estrona y estradiol,
respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides,
especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular,
no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida,
piridoglutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol,
fadrozol, anastrozol y letrozol. Se puede administrar exemestano,
por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la
marca registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo,
en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo,
en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada ARIMIDAX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo,
en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada FEMARA o FEMAR. La aminoglutetimida se puede administrar,
por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la
marca registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que
comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor aromatasa
es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos de
receptor de hormonas, por ejemplo tumores de mama.
El término "antiestrógeno" como se utiliza
aquí se relaciona con un compuesto que antagoniza el efecto de los
estrógenos en el nivel de receptor de estrógeno. El término incluye,
pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y
clorhidrato de raloxifeno. Se puede administrar Tamoxifeno, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la
marca registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo bajo la marca registrada EVISTA.
El fulvestrant se puede formular como se
describe en US 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la
forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
FASLODEX. Una combinación de la invención que comprende un agente
quimioterapéutico que en un antiestrógeno es particularmente útil
para el tratamiento de tumores positivos de receptor de estrógenos,
por ejemplo tumores de mama.
El término "anti-andrógeno"
como se utiliza aquí se relaciona con cualquier sustancia que es
capaz de inhibir los efectos biológicos de los hormonas
androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX),
que se puede formular, por ejemplo como se describe en la US
4,636,505.
El término "agonista gonadorelina" como se
utiliza aquí incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y
acetato de goserelina. La goserelina se describe de la US 4,100,274
y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se
comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZOLADEX. Abarelix
se puede formular, por ejemplo como se describe en la US
5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I"
como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a topotecan,
gimatecan, irinotecan, camptoteciana y sus análogos,
9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina
macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en
WO99/17804). Irinotecan se puede administrar, por ejemplo en la
forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
CAMPTO-SAR. Topotecan se puede administrar, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la
marca registrada HYCAMTIN.
El término "inhibidor de topoisomerasa II"
como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a las antraciclinas
tal como doxorubicina (que incluye la formulación liposómica, por
ejemplo CAELYX), daunorubicina, epirubicina, idarubicina y
nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y
io-soxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y
teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo en la
forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo en la
forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
VM 26-BRISTOL. La doxorubicina se puede administrar,
por ejemplo en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la
marca registrada ADRIBLASTINA o ADRIAMICINA. La epirubicina se
puede administrar, por ejemplo en la forma en que se comercializa,
por ejemplo bajo la marca registrada
FARMORUBICINA. La idarubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada NOVANTRON.
FARMORUBICINA. La idarubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada NOVANTRON.
El término "agente activo microtúbulo" se
relaciona con la estabilización de microtúbulos, agentes de
desestabilización de microtúbulos e inhibidores de polimerización
microtublina que incluyen, pero no se limitan a taxanos, por
ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo,
vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina
especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina,
discodermolidas, cochicina y epotilonas y sus derivados, por
ejemplo epotilona B o un derivado del mismo. El paclitaxel se puede
administrar por ejemplo en la forma en que se comercializa, por
ejemplo TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en
la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por
ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede
administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por
ejemplo bajo la marca registrada FARMISTIN. La discodermolida se
puede obtener, por ejemplo, como se describe en la US 5,010,099.
También se incluyen derivados de Epotilona que se describen en la WO
98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO
98/22461 y WO 00/31247. Se prefiere especialmente Epotilona A y/o
B.
El término "agente de alquilación" como se
utiliza aquí incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida,
ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel). Se La
ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que
se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada CICLOSTIN. La
ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se
comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada HOLOXAN.
El término "inhibidores de desacetilasa
histona" o "inhibidores HDAC" se relaciona con los
compuestos que inhiben la desacetilasa histona y que poseen
actividad antiproliferativa. Esto incluye compuestos descritos en
la WO02/22577, especialmente
N-hidroxi-3-[4[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida,
N-hidroxi-3-[4-[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se incluye
especialmente adicionalmente ácido Suberoilanilida hidroxámica
(SAHA).
El término "antimetabolito antineoplásico"
incluye, pero no se limita a, 5-Fluorouracilo o
5-FU, capecitabina, gemcitabina, agentes de
desmetilación de ADN, tales como 5-azacitidina y
decitabina, metotrexato y edatrexato. La capecitabina se puede
administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por
ejemplo bajo la marca registrada XELODA. La gemcitabina se puede
administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por
ejemplo bajo la marca registrada GEMZAR. También se incluye el
anticuerpo monoclonal trastuzumab que se puede administrar, por
ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada HERCEPTINA.
El término "compuesto de platino" como se
utiliza aquí incluye, pero no se limita a, carboplatino,
cis-platino, cisplatino y oxaliplatino. La
carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se
comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada CARBOPLAT. La
oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se
comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ELOXATINA.
El término "compuestos dirigidos/que reducen
una proteína o actividad de cinasa de lípido y adicionalmente
compuestos anti-angiogénicos" como se utiliza
aquí incluye, pero no se limita a: proteína tirosina cinasa y/o
serina y/o inhibidores de cinasa treonina o inhibidores de cinasa de
lípido, por ejemplo:
- a)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tal como compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad del PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor PDGF, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por ejemplo imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111;
- b)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR);
- c)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad del receptor 1 del factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1R), tal como los compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad del IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben el receptor IGF-1R, tal como aquellos compuestos descritos en la WO 02/092599;
- d)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasa del receptor Turk;
- e)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de receptor familia tirosina cinasa del receptor Ax1;
- f)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad del receptor c-Met;
- g)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de las tirosinas cinasas del receptor c-Kit (parte de la familia PDGFR), tal como los compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de la familia tirosina cinasa del receptor c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo imatinib;
- h)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génicos (por ejemplo cinasa BCR-Abl), tal como los compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génicos, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por ejemplo imatinib; PD180970; AG957; NSC 680410; o PD173955 de ParkeDavis;
- i)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de los miembros de la proteína cinasa C (PKC) y la familia Raf de cinasas serina/treonina, los miembros de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK y y miembros de la familia Ras/MAPK, o familia cinasa PI(3), o de la familia cinasa relacionada con cinasa PI(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de la ciclina (CDK) y son especialmente aquellos derivados de estaurosporina descritos en la US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; ejemplos de otros compuestos incluyen por ejemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos isoquinolina tal como aquellos descritos en la WO 00/09495; FTIs; PD184352 o QAN697 (un inhibidor P13K);
- j)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de una proteína tirosina cinasa, tal como mesilato imatinib (GLIVEC/GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es preferiblemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente un compuesto seleccionado de la clase bencilidenomalonitrilo o la clase de compuestos S-arilbencenomalonitrilo o quinolino bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste de Tirfostin A23/RG-50810; AG 99; Tirfostin AG 213; Tirfostin AG 1748; Tirfostin AG 490; Tirfostin B44; Tirfostin B44 enantiómero (+) Tirfostin AG 555; AG 494; Tirfostin AG 556, AG957 y éster de adamatil adafostina de ácido (4-{[(2,5-dihidroxifenilo)metil]amino}benzoico, NSC 680410, adafostina);
- k)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasas del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodimeros), tal como compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico que son compuestos especialmente, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia de tirosina cinasa del receptor EGF, por ejemplo receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen al EGF o ligandos relacionados con EGF, y con en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente descritos en la WO 97/02266, por ejemplo el compuesto de ej. 39, o en la EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498. WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688. La WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo compuesto ZD 1839) y WO95/03283 (por ejemplo compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (HerpetinR), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que se describen en la WO 031013541; y
- l)
- compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tal como PTK-787 o Avastina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anti-angiogénicos
adicionales incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su
actividad, por ejemplo inhibición de cinasa de lípido o proteína no
relacionada por ejemplo talidomida (THALOMID) y
TNP-470 o RAD001.
Los compuestos que van dirigidos, reducen o
inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa de lípidos son por
ejemplo inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, por
ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que induce los procesos de
diferenciación celular son por ejemplo ácido retinóico, \alpha-
\gamma- ó \delta-tocoferol o \alpha- \gamma-
ó \delta-tocotrienol.
El término "inhibidor ciclooxigenasa" como
se utiliza aquí incluye, pero no se limita a, por ejemplo
inhibidores Cox-2, ácido 5-alquil
sustituido 2-arilaminofenilacético y derivados, tal
como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib,
valdecoxib o ácido
5-alquil-2-arilaminofenilacético,
por ejemplo ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil
acético, lumiracoxib.
El término "inhibidores mTOR" se relaciona
con los compuestos que inhiben el objetivo mamífero de rapamicina
(mTOR) y que posee actividad antiproliferativa tal como sirolimus
(Rapamune®), everolimus (Certican^{TM}), CCI-779
y ABT578.
El término "bisfosfonatos" como se utiliza
aquí incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico,
tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y
zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por
ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede
administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por
ejemplo bajo la marca registrada BONEFOS. El "ácido
tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que
se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada SKELID. El
"ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo en la
forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
AREDIA^{TM}. El "ácido alendrónico" se puede administrar,
por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la
marca registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede
administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por
ejemplo bajo la marca registrada BONDRANAT. El "ácido
risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que
se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ACTONEL. El
"ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo en la
forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
ZOMETA.
El término "inhibidor de heparanasa" como
se utiliza aquí se refiere a los compuestos que van dirigidos,
reducen o inhiben la degradación de sulfato de heparina. El término
incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de respuesta
biológica" como se utiliza aquí se refiere a linfocina o
interferones, por ejemplo interferón \gamma.
El término "inhibidor de isoformas oncogénicas
Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, o
N-Ras, como se utiliza aquí se refiere a los
compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad
oncogénica de Ras por ejemplo un "inhibidor de transferasa
farnesilo", por ejemplo L-744832, DK8 g557 o
R115777 (Zamestra).
\newpage
El término "inhibidor de telomerasa" como
se utiliza aquí se refiere a los compuestos que van dirigidos,
reducen o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que
van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de telomerasa are
especialmente compuestos que inhiben el receptor telomerasa, por
ejemplo telomestatina.
El término "inhibidor de aminopeptidasa
metionina" como se utiliza aquí se refiere a los compuestos que
van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de aminopeptidasa
metionina. Los compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la
actividad de aminopeptidasa metionina son por ejemplo bengamida o un
derivado del mismo.
El término "inhibidor proteasoma" como se
utiliza aquí se refiere a los compuestos que van dirigidos, reducen
o inhiben la actividad de la proteasoma. Los compuestos que van
dirigidos, reducen o inhiben la actividad de la proteasoma incluyen
por ejemplo PS- 341 y MLN 341.
El término "inhibidor de matriz de
metaloproteinasa" o ("inhibidor MMP") como se utiliza aquí
incluye, pero no se limita a inhibidores no peptidomiméticos y
peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por
ejemplo inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat y su
marimastat análogo biodisponible oralmente
(BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC
683551) BMS-279251, BAY 12-9566,
TAA211, MM1270B o AAJ996.
El término "agentes utilizados en el
tratamiento de neoplasias hematológicas" como se utiliza aquí
incluye, pero no se limita a inhibidores de tirosina cinasa
similares a FMS por ejemplo compuestos dirigidos, que reducen o
inhiben la actividad de Flt-3; interferón,
1-b-D-arabinofuranosilcitosina
(ara-c) y bisulfan; e inhibidores ALK por ejemplo
compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la cinasa de linfoma
anaplásica.
El término "compuestos que van dirigidos,
reducen o inhiben la actividad del Flt-3" son
especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben
Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado
de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores HSP90" como se
utiliza aquí incluye, pero no se limita a, compuestos dirigidos, que
reducen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca del HSP90; que
degrada, dirige, reduce o inhiben las proteínas de cliente HSP90 a
través de una ruta de proteasoma de ubiquitina.
Los compuestos dirigidos, que reducen o inhiben
la actividad ATPasa intrínseca del HSP90 son especialmente
compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa
del HSP90 por ejemplo,
17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina
(17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos
relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores HDAC.
El término "anticuerpos antiproliferativos"
como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a trastuzumab
(Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin^{TM}), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan por ejemplo anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpo multiespecíficos formados de por lo menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos mientras que ellos exhiben la actividad biológica deseada.
(Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin^{TM}), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan por ejemplo anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpo multiespecíficos formados de por lo menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos mientras que ellos exhiben la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda
(AML), los compuestos de la fórmula 1 se pueden utilizar en
combinación con terapias estándar para la leucemia, especialmente en
combinación con terapias utilizadas para el trataiento de AML. En
particular, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en
combinación con por ejemplo inhibidores de famesil transferasa
y/otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tal como
Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C,
VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina,
Carboplatino y PKC412.
La estructura de los agentes activos
identificados por los nos. de código genérico, o nombres comerciales
se pueden tomar de la actual edición del compendio estándar "The
Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo Patents
International (por ejemplo IMS World Publications).
Los compuestos mencionados anteriormente, que se
pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula I, se
puede preparar y administrar como se describe en la técnica tal como
en los documentos citados anterior-
mente.
mente.
Un compuesto de la fórmula I también se puede
utilizar para tomar ventaja en combinación con los procesos
terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o
especialmente la radiación.
Un compuesto de la fórmula I puede ser utilizado
en particular como un radio sensibilizador, especialmente para el
tratamiento de tumores que presentan pobre sensibilidad a la
radioterapia.
"Combinación", significa una combinación
fija en una forma de dosificación unitaria, o un kit de partes para
la administración combinada en donde un compuesto de la fórmula I y
un socio de combinación se pueden administrar independientemente en
el mismo momento o en forma separada dentro de intervalos de tiempo
que permiten especialmente que los socios de combinación muestren
un efecto cooperativo, sinérgico, o al hacer uso de programas de
administración que representen cualquier combinación de los
mismos.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de la misma:
- Ácido
- acetilo
- Ac.
- acuoso
- Boc
- terc-butoxicarbonilo
- Solución salina
- solución de cloruro de sodio saturada
- Celita
- marca comercial de Celite Corp. para ayudante de filtración basado kieselguhr
- conc.
- concentrado
- DCM
- diclorometano
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMT-MM
- cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
- EDC
- Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- ES-MS
- espectrometría de masa por electrorociado
- Et
- etilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- h
- HORA(s)
- HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión
- HyFlo
- tierra diatomácea basada en ayudante de filtración
- IPr
- isopropilo
- LAH
- hidruro de aluminio litio
- Me
- metilo
- min
- minuto(s)
- mL
- mililitro(s)
- MS
- Espectroscopia de Masa
- NaOMe
- metoxilato de sodio
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- Ph
- fenilo
- TA
- temperatura ambiente
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TMS
- trimetilsililo
- WSCD
- = EDC
Prop-sol solución de anhídrido
propilfosfónico en DMF
\vskip1.000000\baselineskip
Se desarrolla cromatografía flash al utilizar
gel de sílice (Merck; 40 - 63 mm). Para la cromatografía de capa
fina, se utilizan placas prerecubiertas de gel de sílice (Merck 60
F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemania)). Se desarrollan mediciones
^{1}RMN en un espectrómetro Varian Gemini 400 o un Bruker DRX 500
o un Bruker DXR 400 utilizando tetrametilsilano como estándar
interno. Se expresan los cambios químicos (\delta) en ppm campo
abajo de tetrametilsilano. Se obtiene en espectro de masa de
electrorociado con un Instrumento Fisons Instruments VG Platform
II. Se utilizan los disolventes y químicos comercialmente
disponibles para la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Columna: Nucleosil 100-3 C18, 70 x 4.0 mm.
- \quad
- Velocidad de flujo: 1.0 ml/min
- \quad
- Fase Móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/1 00,v/v)
- \quad
- Gradiente: gradiente lineal de 20% B a 100% B en 7 min
- \quad
- Detección: UV a 215 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Columna: Speed ROD RP18e, 50 x 4.6 mm.
- \quad
- Velocidad de flujo: 2.0 ml/min
- \quad
- Fase Móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
- \quad
- Gradiente: gradiente lineal de 0% B a 100% B en 2 min luego 100% B 2 min
- \quad
- Detección: UV a 215 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Columna: YMC-pack ODS-AQ, 50 x 4.6 mm.
- \quad
- Velocidad de flujo: 2.5 ml/min
- \quad
- Fase Móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v). B) TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
- \quad
- Gradiente: gradiente lineal de 10% B a 80% B en 6 min luego 80% B 2 min
- \quad
- Detección: UV a 215 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Columna: YMC-pack ODS-AQ, 50 x 4.6 mm.
- \quad
- Velocidad de flujo: 3.0 ml/min
- \quad
- Fase Móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
- \quad
- Gradiente: gradiente lineal de 10% B a 80% B en 5 min luego 80% B 1.5 min
- \quad
- Detección: UV a 215 nm.
Se pueden identificar las condiciones HPLC A, B,
C, y D mediante el prefijo subíndice de los valores T_{Ret} dados
en los ejemplos. Por ejemplo B en _{BtRet} = ....Min significa
condición -B en el caso de HPLC.
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Esquema general
1
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Esquema general
2
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Esquema general
3
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Esquema general
4
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Se pueden obtener los intermedios INT6, INT7
como la mezcla racémica cuando será utilizada la amina racémica o
quiral, o la resolución óptica de INT6 y INT7 utilizando un ácido
quiral apropiado (tal como ácido tartárico etc.) puede proporcionar
INT6 y INT7 puros enantioméricamente correspondientes. Y se puede
separar el producto final INT5-1,
INT5-2, INT5-3 y
INT5-4 en los enantiómeros puros mediante técnicas
comunes como cromatografía quiral.
R1, R2, Ro, Rm, B_{1}, B_{2} y Y (que es más
preferiblemente N) son preferiblemente como se describe bajo
formula I y más preferiblemente como se describe en los ejemplos,
R_{5}* es un grupo funcional que complementa la fórmula dada en
los esquemas de reacción para dar un grupo funcional R_{5}
correspondiente en un compuesto de la fórmula I, especialmente como
se describe en los ejemplos.
Ejemplo
1
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Se agita una mezcla de ácido
7-amino-6-[4-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(100 mg, 0.21 mmol), 3-(dimetilamino)-pirrolidina
(48 mg, 0.42 mmol), EDC (61 mg, 0.32 mmol) y HOAt (44 mg, 0.32
mmol) en DMF (1.1 mL), Et_{3}N (0.29 mL, 2.1 mmol) durante 20 h a
temperatura ambiente y durante 2 h a 40ºC. Se agrega EtOAc y se
lava la capa orgánica con solución salina, se seca sobre MgSO_{4}
y se evapora in vacuo. La cromatografía flash en gel de
sílice proporciona el compuesto del título como cristal incoloro;
ES-MS: M+ = 576.8; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.94
min.
Intermedio
1.1
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Se refluye una mezcla de éster de etilo de ácido
7-amino-6-[4-(2,3-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(1.03 g, 2.03 mmol) y NaOH (2 g) en EtOH (20 mL) y H_{2}O (5 mL)
durante 2 horas. Se vierte la mezcla resultante en una mezcla de
hielo y agua, y después de neutraliza por AcOH, se aísla el producto
mediante filtración y se lava con agua, y se seca bajo presión
reducida al compuesto del título como cristal incoloro;
ES-MS: M = 478.0; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.26
min.
Intermedio
1.2
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Se agita una mezcla de éster de etilo de ácido
7-amino-6-(4-amino-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(1.46 g, 4.37 mmol) y cloruro de
2,3-diclorobencenosulfonilo (1.29 g, 5.24 mmol) en
piridina (20 mL) durante 5 horas a temperatura ambiente. Se vierte
la mezcla resultante en una mezcla de hielo y agua, y se aísla el
producto mediante filtración y se lava con agua, y se seca bajo
presión reducida para dar el compuesto del título como polvo
amarillo; ES-MS: M+H = 507.8; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 3.79 min.
Intermedio
1.3
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Se agita una mezcla de éster de etilo de ácido
7-amino-6-(4-nitro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(2.0 g, 5.5 mmol) y 5% de Pd/C (0.1 g) en EtOH (200 mL) y THF (100
mL) bajo una atmósfera de H_{2} (1 bar). Después de 24 h, se
filtra la mezcla de reacción a través de Celita y se lava
cuidadosamente con THF. La concentración in vacuo
proporciona el compuesto del título como cristal incoloro;
ES-MS: M+H = 298. 1; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.28
min.
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Intermedio
1.4
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Se refluye una mezcla de
3-dimetilamino-2-(4-nitro-fenil)-acrilonitrilo
(3.0 g, 13.8 mmol) (ver por ejemplo Bulletin des Societes Chimiques
Belges 1994, 103(12), 697-703) y éster de
etilo de ácido
5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico
(2.14 g, 13.8 mmol) en AcOH (25 mL) y solución de EtOH de HCl 1.25
M (25 ml) durante 14 horas. Se concentra la mezcla resultante in
vacuo, y se aísla el producto mediante filtración y se lava con
CH_{3}CN, y se seca bajo presión reducida para producir el
compuesto del título como cristal incoloro; ES-MS:
M+H = 328.0; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.98 min.
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Ejemplo
2
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Se agita una mezcla de
[7-amino-6-(4-amino-2-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
(80 mg, 0.21 mmol) y 2-clorofeniloisocianato (42 mg,
0.27 mmol) en piridina (1.1 mL) durante 3 h a temperatura ambiente.
Se agrega EtOAc y se lava la capa orgánica con solución salina, se
seca sobre MgSO_{4} y se evapora in vacuo. La
cromatografía flash en gel de sílice proporciona el compuesto del
título como cristal incoloro; ES-MS: M+ = 533.0;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.06 min.
Intermedio
2.1
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Se agita una mezcla de
[7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona
(3.5 g, 8.55 mmol) y 10% de Pd/C (350 mg) en MeOH (200 mL) bajo una
atmósfera de H_{2} (1 bar). Después de 3 h, se filtra la mezcla
de reacción a través de Celita y se lava cuidadosamente con MeOH y
THF. La concentración in vacuo proporciona el compuesto del
título como polvo incoloro; ES-MS: M+H = 380.1;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 0.90 min.
Intermedio
2.2
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Se agita una mezcla de ácido
7-amino-6-(2-metil-4-nitro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(200 mg, 0.63 mmol), 3-(dimetilamino)-pirrolidina
(110 mg, 0.96 mmol), una cantidad catalítica de DMAP y
Prop-sol (0.74 mL, 2.52 mmol) en DMF (4 mL),
Et_{3}N (4 mL) durante 17 h a temperatura ambiente. Se agrega
EtOAc y se lava la capa orgánica con solución salina, se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora in vacuo. La cromatografía flas en
gel de sílice proporciona el compuesto del título como polvo
incoloro; ES-MS: M+H = 410.1; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 1.67 min.
Intermedio
2.3
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Se refluye una mezcla del Intermedio 2.4 (4.0 g,
11.7 mmol) en EtOH (36 mL) y NaOH 4 M acuoso (15 mL) durante 6.5
horas. Se vierte la mezcla resultante en una mezcla de hielo y agua,
y después de neutraliza por AcOH, se aísla el producto mediante
filtración y se lava con agua, y se seca bajo presión reducida al
Intermedio 2.3 como cristal blanco; ES-MS: M =
313.1; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.23 min.
\newpage
Intermedio
2.4
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Se refluye una mezcla de
3-dimetilamino-2-(3-metil-4-nitro-fenil)-acrilonitrilo
(1.2 g, 5.19 mmol) (ver por ejemplo Bulletin des Societes Chimiques
Belges 1994, 103(12), 697-703) y éster de
etilo de ácido
5-Amino-1H-pirazol-4-carboxílico
(810 mg, 5.19 mmol) en AcOH (15 mL) y solución de EtOH de HCl 1.25
M (15 ml) durante 5.5 h. Se concentra la mezcla resultante in
vacuo, y se aísla el producto mediante filtración y se lava con
CH_{3}CN, y se seca bajo presión reducida al Intermedio 2.4 como
cristal incoloro; ES-MS: M+H = 232.1; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.12 min.
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Intermedio
2.5
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Se disuelve el intermedio 2.6 (1.61 g, 9.13
mmol) en tolueno (20 mL) y se agrega N,N-dimetil
formamida dimetil acetal (2.4 mL, 18.2 mmol) a ta. Luego se
calienta la reacción a 120ºC y se agita durante 12 h. Esta
posteriormente se enfría de nuevo y se remueven todos los volátiles
bajo presión reducida. Se seca el producto restante bajo alto vacío
para dar el compuesto del título como un aceite amarillo y se
utiliza directamente en la siguiente etapa. ES-MS:
M+H = 232.1.
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Intermedio
2.6
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Se prepara el compuesto del título en el mismo
método partiendo de
4-fluoro-3-metilnitrobenceno
(ver
WO2005/054238) y cloruro de 2,3-diclorobenceno sulfonilo. ES-MS: M-H = 174.9, HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90 min.
WO2005/054238) y cloruro de 2,3-diclorobenceno sulfonilo. ES-MS: M-H = 174.9, HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90 min.
Ejemplo
95
Se disuelve
N-[4-(7-Amino-3-clorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benceno
sulfonamida (195 mg, 0.40 mmol) en THF (4 mL) y se agrega N,N,N
trimetil-1,3-propildiamina (0.077
mL, 0.52 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la reacción durante
2 h y luego se concentra. Se disuelve el residuo sólido en H_{2}O
y se basifica con NaOH diluido que lleva a formación de un
precipitado blanco del compuesto del título que se aísla mediante
filtración y se seca bajo vacío. ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 8.33 (s, 1H). 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.48
(d, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.29 (s, 3H),
2.19-2.14 (m, 2H), 2.01-1.93 (m,
2H).
Intermedio
95.1
Se disuelve
N-[4-(7-Amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-bencenosulfona
amida (150 mg, 0.32 mmol) en THF (3 mL) y se trata con cloruro de
tionilo (0.154 mL, 1.29 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la
mezcla de reacción durante 1.5 h y luego se someta a trabajo acuoso.
Para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, que se
somete directamente a la siguiente etapa.
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Intermedio
95.2
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Se disuelve éster de etilo de ácido
7-Amino-6-[2-cloro-benceno
sulfonilamino)3-cloro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(500 mg, 0.98 mmol) en THF (6 mL) a temperatura ambiente. Se trata
con LAH (112 mg, 2.97 mmol) en porciones pequeñas y se agita
durante 2 h. Se someta a trabajo acuoso la mezcla de reacción. Se
combinan las capas orgánicas se secan y se concentran para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo.
ES-MS:M+= 463.6, HPLC: _{CtRet} = 1.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
95.3
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Se disuelve
2-Cloro-N-[3-cloro-4-((-1-ciano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benceno
sulfonamida (3.3 g, 8.0 mmol) en HCl/EtOH (1.25 M) y se trata con
éster de etilo de ácido
5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico
(1.2 g, 8.0 mmol) a temperatura ambiente. Luego se agita la mezcla
de reacción a 100ºC durante la noche y se le permite enfriar a
temperatura ambiente de nuevo. Se diluye con H_{2}O, que lleva a
formación de un precipitado amarillo del compuesto del título que
se aísla mediante filtración y se seca bajo vacío para dar un polvo
amarillo. ES-MS: M+ = 506.1; ^{1}H RMN
(MeOH-d4) 8.49 (s, 1H), 8.23, (d, 1H), 8.05 (s, 1H),
7.63 (d, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35
(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 1.42 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
95.4
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(Z)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo
(1.57 g, 7.1 mmol) en piridina (30 mL). Se agrega en forma de gota
cloruro de 2-Clorobenceno sulfonilo (0.98 mL, 7.1
mmol) a temperatura ambiente y se agita la mezcla de reacción
durante 45 min. Se concentra bajo presión reducida y se purifica el
producto crudo residual mediante cromatografía flash (SiO_{2},
gradiente CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 0-5% MeOH) para dar
el compuesto del título como un sólido amarillo.
ES-MS: M+ = 341.9, HPLC: _{CtRet} = 2.27 min.
Intermedio
95.5
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Se disuelve
(Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo
(2.9 g, 11.5 mmol) en MeOH (150 mL) y se somete a hidrogenación
sobre níquel Raney (0.8 g) a presión y temperatura ambiente durante
4 h. Luego se filtra la mezcla de reacción sobre una almohadilla de
celita. Se concentra el filtrado y se seca bajo vacío para dar el
compuesto del título como un sólido marrón. ES-MS:
M+ = 222.1, HPLC: _{CtRet} = 1.61 min
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
95.6
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-Cloro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo
(ver WO2005/054238, ex 57b; 5.5 g, 26 mmol) en tolueno (55 mL) y se
trata con dimetoximetil-dimetil amina (3.0 g, 26
mmol). Se calienta posteriormente la mezcla de reacción a reflujo
durante 6 h, se enfría a ta de nuevo y se concentra para dar el
compuesto del título como un aceite marrón que se utiliza
directamente en la siguiente etapa. ES-MS: M+ =
253.7; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.53
(s, 1H), 7.37 (s, 1H).
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Ejemplo
96
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Se disuelve
N-(4-(7-Amino-3-clorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benceno
sulfonamida (195 mg, 0.40 mmol) en THF (4 mL) y se agrega N,N,N
trimetil-1,3-propildiamina (0.077
mL, 0.52 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la reacción durante
2 h y luego se concentra. Se disuelve el residuo sólido en H_{2}O
y se basifica con NaOH diluido que lleva a formación de un
precipitado blanco del compuesto del título que se aísla mediante
filtración y se seca bajo vacío. ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),
7.60 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.48
(d, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.29 (s, 3H),
2.19-2.14 (m, 2H), 2.01-1.93 (m,
2H).
\newpage
Intermedio
96.1
Se disuelve
N-[4-(7-Amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-bencenosulfona
amida (150 mg, 0.32 mmol) en THF (3 mL) y se trata con cloruro de
tionilo (0.154 mL, 1.29 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la
mezcla de reacción durante 1.5 h y luego se someta a trabajo acuoso.
Para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, que se
somete directamente a la siguiente etapa.
Intermedio 96.2 (Compuesto de la
fórmula
XIII)
Se disuelve éster de etilo de ácido
7-Amino-6-[2-cloro-benceno
sulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(500 mg, 0.98 mmol) en THF (6 mL) a temperatura ambiente. Se trata
con LAH (112 mg, 2.97 mmol) en porciones pequeñas y se agita
durante 2 h. Se someta a trabajo acuoso la mezcla de reacción. Se
combinan las capas acuosas, se secan y se concentran para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo. ES-MS:
M+ = 463.6, HPLC: _{c}t_{Ret}= 1.00 min.
Intermedio 96.3 (Compuesto de la
fórmula
XII)
Se disuelve
2-Cloro-N-(3-cloro-4-((-1-ciano-2-dimetilamino-vinil)fenil]-benceno
sulfonamida (3.3 g, 8.0 mmol) en HCl/ETOH (1.25 M) y se trata con
éster de etilo de ácido
5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico
(1.2 g, 8.0 mmol) a temperatura ambiente. Luego se agita la mezcla
de reacción a 100ºC durante la noche y se le permite enfriar a
temperatura ambiente de nuevo. Se diluye con H_{2}O, que lleva a
formación de un precipitado amarillo del compuesto del título que
se aísla mediante filtración y se seca bajo vacío para dar un polvo
amarillo. ES-MS: M+ = 506.1; ^{1}H RMN
(MeOH-d4) 8.49 (s, 1H), 8.23, (d, 1H), 8.05 (s, 1H),
7.63 (d, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35
(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 1.42 (t, 3H).
Intermedio
96.4
Se disuelve
(Z)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo
(1.57 g, 7.1 mmol) en piridina (30 mL). Se agrega en forma de gota
cloruro de 2-Clorobenceno sulfonilo (0.98 mL, 7.1
mmol) a temperatura ambiente y se agita la mezcla de reacción
durante 45 min. Se concentra bajo presión reducida y se purifica el
producto crudo residual mediante cromatografía flash (SiO_{2}.
gradiente CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 0-5% MeOH) para dar
el compuesto del título como un sólido amarillo.
ES-MS: M+ = 341.9, HPLC: _{CtRet} = 2.27 min.
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Intermedio
96.5
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Se disuelve
(Z)-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo
(2.9 g, 11.5 mmol) en MeOH (150 mL) y se somete a hidrogenación
sobre níquel Raney (0.8 g) a presión y temperatura ambiente durante
4 h. Luego se filtra la mezcla de reacción sobre una almohadilla de
celita. Se concentra el filtrado y se seca bajo vacío para dar el
compuesto del título como un sólido marrón. ES-MS:
M+ = 222.1, HPLC: ctRel = 1.61 min
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
96.6
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Se disuelve
2-Cloro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo
(ver WO2005/054238, ex 57b; 5.5 g, 26 mmol) en tolueno (55 mL) y se
trata con dimetoximetil-dimetil amina (3.0 g, 26
mmol). Se calienta posteriormente la mezcla de reacción a reflujo
durante 6 h, se enfría a ta de nuevo y se concentra para dar el
compuesto del título como un aceite marrón que se utiliza
directamente en la siguiente etapa. ES-MS: M+ =
253.7; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.53
(s, 1H), 7.37 (s, 1H).
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Ejemplo
97
(Compuesto de la fórmula XII -
también útil como intermedio para compuestos de la fórmula
I)
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Se prepara el compuesto del título en analogía a
intermedio 96.3 partiendo de
2-fluoro-4-nitrofenil)-acetonitrilo
(ver WO2005/054238). ES-MS: M+ = 490.9, p.f.
271-273ºC.
\newpage
Ejemplo
98
(Compuesto de la fórmula XIII -
también útil como intermedio para los compuestos de la fórmula
I)
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Se prepara el compuesto del título en analogía
al intermedio 96.2 a partir de éster de etilo de ácido
7-amino-6-[2-clorobenceno
sulfonilamino)-3-fluoro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
ES-MS: M+ = 448.6. p.f.
204-208ºC.
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Ejemplo
99
(Compuesto de la fórmula XII -
también útil como intermedio para compuestos de la fórmula
I)
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Se prepara el compuesto del título en analogía a
intermedio 96.3 partiendo de
2-fluoro-4-nitrofenil)-acetonitrilo
(ver WO2005/054238) y cloruro de 2,3-diclorobenceno
sulfonilo. ES-MS: M+ = 525.4, p.f.
200-205ºC.
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Ejemplo
100
(Compuesto de la fórmula XIII -
también útil como intermedio para los compuestos de la fórmula
I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título en analogía
al intermedio 96.2 a partir de éster de etilo de ácido
7-amino-6-[2,3-diclorobenceno
sulfonilamino)-3-fluoro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
ES-MS: M+ = 481.6; HPLC: _{B}t_{Ret} = 2.00
min.
Ejemplo
101
(Ejemplo para un compuesto de la
fórmula XIII con hidroxi
eterificado)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título en analogía a
ejemplo 96 mediante apagado directo de
N-[4-(7-amino-3-clorometilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-bencenosulfona-amida
con MeOH a ta. ES-MS: M+ = 495.6; ^{1}H RMN
(MeOH-d4) 8.19 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),
7.80 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H),
7.11-7.09 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.36
(s, 3H). HPLC: BtRel = 2.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
101.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara en analogía al intermedio 96.1 a
partir de
N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida
y se utiliza directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
(Ejemplo para un compuesto de la
fórmula XIII con hidroxi
eterificado)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título en analogía a
ejemplo 96 mediante apagado directo de
N-[4-(7-amino-3-clorometil
pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-bencenosulfona-amida
con metoxietanol a ta. ES-MS: M+ = 539.8; ^{1}H
RMN (MeOH-d4) 8.19 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.81 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H),
7.11-7.09 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.71 (s, 2H),
3.66-3.63 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H)
3.28 (s, 3H). HPLC: _{B}t_{Ret} = 2.09
min.
min.
\newpage
Ejemplo
103
(Ejemplo para un compuesto de la
fórmula
XIII)
Se prepara el compuesto del título en analogía
al intermedio 96.2 a partir de éster de etilo de ácido
7-amino-6-[2,3-diclorobenceno
sulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(intermedio 1.1). ES-MS: M+ = 463.7; HPLC:
_{B}t_{Ret} = 1.99 min
Ejemplo
104
Se prepara el compuesto del título en analogía
al ejemplo 96 mediante apagado directo de
N-[4-(7-amino-3-clorometil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2,3-diclorofenil]-benceno-sulfonamida
con solución 2M de dimetilamina en THF a ta. ES-MS:
M+ = 445.7; HPLC: _{B}t_{Ret} = 1.94 min.
Ejemplo
105
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda,
cada una comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno de los
compuestos de la fórmula I mencionados en uno cualquiera de los
ejemplos precedentes, como sigue:
Proceso de preparación: se suspende el
ingrediente activo pulverizado en Lauroglykol* (propilenglicol
laurato, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un
pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de
aproximadamente 1 a 3 mm. Luego se introducen 0.419 g porciones de
la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina
para relleno de cápsula.
Ejemplo
106
Se preparan los comprimidos, que comprende, como
ingrediente activo, 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de
la fórmula I de los Ejemplos 1 a 132 con la siguiente composición,
siguiendo procedimientos estándar:
Fabricación: Se mezcla el ingrediente activo con
los materiales portadores y se comprime por medio de un am'quina
para compresión (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm). Avicel® es
celulosa microcristalina (FMC, Philadelphia, USA). PVPPXL es
povidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silito
(Degussa, Alemania).
Claims (18)
-
\global\parskip0.920000\baselineskip
1. Un compuesto de la fórmula I,\vskip1.000000\baselineskip
65 \vskip1.000000\baselineskip
en donde- \quad
- cada uno de R1 y R2 es, independientemente del otro, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido o no sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido o heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y Y es N,
- \quad
- o R1, Y y R2 juntos forman un heterociclilo con 3 a 14 átomos en el anillo sustituido o no sustituido y por lo menos un heteroátomo de nitrógeno que se une por vía de un nitrógeno en el anillo;
- \quad
- cada uno de los dos X se establece para hidrógeno o ambos forman oxo o tioxo;
- \quad
- R3 es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
- \quad
- R4 es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido;
- \quad
- R5 es acilo;
- \quad
- B_{1} es N o CRo,
- \quad
- B_{2} es N o CRm,
- \quad
- y cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro(s), es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, halo o alcoxi C_{1}-C_{7}; o una sal de los mismos.
- 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
- \quad
- R5 es arilaminocarbonilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido que se prefiere especialmente, heterociclilaminocarbonilo sustituido o no sustituido que se prefiere especialmente y en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, arilaminosulfonilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido, heterociclilaminosulfonilo sustituido o no sustituido en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, alcanosulfonilo inferior sustituido o no sustituido que se prefiere especialmente, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituidosulfonil que se prefiere especialmente, heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido en donde el heterociclilo tiene 3 a 14 átomos en el anillo, o arilcarbonilo C_{6}-C_{14} sustituido o no sustituido, y los otros símbolos R1, R2, Y, X, R3, R4, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1, o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
- 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
- \quad
- R5 es fenilaminocarbonilo en donde el fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más grupos funcionales independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo (muy preferido), especialmente cloro;
- \quad
- halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} y ciano;
- \quad
- pirazolil-aminocarbonilo o isoxazolilaminocarbonil donde el pirazolilo o isoxazolilo es no sustituido o sustituido por uno o dos grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7} y fenilo que es no sustituido o sustituido con halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, piperazino-alquilo C_{1}-C_{7}, 4-alquilopiperazino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} y morfolino-alquilo C_{1}-C_{7}; pirazolil-aminosulfonilo o isoxazolilaminosulfonilo, donde cada pirazolilo o isoxazolil es no sustituido o sustituido por uno o dos grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7} y fenilo que es no sustituido o sustituido con halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, piperazino-alquilo C_{1}-C_{7}, 4-alquilopiperazino C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7} y morfolino-alquilo C_{1}-C_{7}; fenil alcanosulfonilo C_{1}-C_{7}, en donde el fenilo es no sustituido (preferido) o sustituido con uno o más, por ejemplo hasta tres, grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, halo (especialmente preferido), halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} y ciano;
- \quad
- fenilsulfonilo en donde el fenilo es no sustituido o sustituido por uno o más grupos funcionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, halo (preferido), halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} y ciano; y los otros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
- 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
- \quad
- R5 es 3-trifluorometil-fenilaminocarbonilo, 4-fluorofenilaminocarbonilo, 3- o 2-clorofenilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-(4-metilpiperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(3-(4-metilpiperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilamino- carbonilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonilo, 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminosulfonilo, fenilmetilosulfonilo o 2-feniletilsulfonilo, 2,3-dimetilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metilfenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilsulfonilo, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2,5-dimetoxifenilsulfonilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonilo, o especialmente 2-, 3- o 4-clorofenilsulfonilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- o 2,6-diclorofenilsulfonilo, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilo o 4-fluoro-2-clorofenilsulfonilo; y los otros símbolos R1, R2, X, Y, R3, R4, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
- 5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde
- \quad
- R1R2Y - tomados juntos- es alquilamino C_{1}-C_{7}, di-(alquilo C_{1}-C_{7})-amino, amino no sustituido- alquilamino C_{1}-C_{7}, N-mono-, N,N-di- o N,N,N'-tri-(alquilo inferior)-amino-alquilo C_{1}-C_{7}-amino, alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilamino C_{1}-C_{7}, pirrolidinil-alquilamino C_{1}-C_{7}, oxopirrolidinil-alquilamino C_{1}-C_{7}, piperidinil-alquilamino C_{1}-C_{7}, (N-alquilpiperidinil C_{1}-C_{7})-alquilamino C_{1}-C_{7}, piridil-alquilamino C_{1}-C_{7}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, piperidinilamino, N-alquilpiperidinilamino C_{1}-C_{7}, pirrolidino, amino-, N-alquilamino C_{1}-C_{7}- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}-pirrolidino, amino-, N-alquilamino C_{1}-C_{7}- o N,Ndi-alquilaminopiperidino C_{1}-C_{7}, piperazino, N-alquilopiperazino C_{1}-C_{7}, N-alcanoil C_{1}-C_{7}-piperazino, N-alcanosulfonil C_{1}-C_{7}-piperazino, morfolino, tiomorfolino o S,S-dioxotiomorfolino;
- \quad
- R5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
- \quad
- y los otros símbolos R3, R4, X, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm tienen los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- o una sal de los mismos (preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
- 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde
- \quad
- R1, R2 y Y son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5,
- \quad
- R5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
- \quad
- R3 es hidrógeno o metilo,
- \quad
- R4 es hidrógeno,
- \quad
- cada X se establece para hidrógeno,
- \quad
- B_{1} es N o CRo,
- \quad
- B_{2} es CRm,
- \quad
- y cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi, preferiblemente cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde
- \quad
- R1, R2 y Y son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 5.
- \quad
- R5 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
- \quad
- R3 es hidrógeno o metilo,
- \quad
- R4 es hidrógeno,
- \quad
- ambos X juntos forman oxo,
- \quad
- B_{1} es N o CRo,
- \quad
- B_{2} es CRm,
- \quad
- y cada uno de Ro y Rm, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi, preferiblemente cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo de compuestos con los nombres
- \quad
- N-{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-fenilo}-2,3-dicloro- bencenosulfonamida
- \quad
- 1-{4-[7-amino-3-(3-dimetilamino-pirrolidina-1-carbonil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-3-metil-fenilo}-3-(2- cloro-fenil)-urea
- \quad
- N-[4-(7-amino-3{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-2-cloro-bencenosulfonamida, y
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-{[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-metil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]- 2-cloro-bencenosulfonamida
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-dimetilaminometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-bencenosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos representado en la siguiente tabla:
66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. - 10. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende hacer reaccionar
- a)
- un compuesto de la fórmula II,
76 - \quad
- en donde R1, R2, X, R3, B_{1}, B_{2}, Ro, Rm y R4 son como se define para un compuesto de la fórmula I, con un ácido de la fórmula III,
(III)R5-OH- \quad
- en donde R5 es como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo capaz de introducir un grupo funcional R5 como se define para un compuesto de la fórmula I, o
- b)
- para la fabricación de un compuesto de la fórmula I en donde los dos símbolos X juntos son oxo (=O) y los símbolos restantes son como se define para un compuesto de la fórmula I, un ácido de la fórmula IV,
77 - \quad
- en donde R2, Ro, Rm, B_{1}, B_{2}, R4 y R5 son como se define para un compuesto de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula V,
78 - \quad
- en donde R1, R2 y Y son como se define para un compuesto de la fórmula I, o
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
- c)
- para la fabricación de un compuesto de la fórmula I en donde cada X es hidrógeno y los otros símbolos son como se define para un compuesto de la fórmula I, un compuesto de la fórmula VI,
79 - \quad
- en donde L es un grupo saliente y R3, Ro, Rm, R4, R5, B_{1} y B_{2} son como se define para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula V como se define bajo b);
- \quad
- y, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se puede obtener de la fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre que se puede obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se puede obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I en isómeros individuales.
- 11. Un compuesto de la fórmula XIII,
80 - \quad
- en donde Q es hidroxilo o hidroxilo esterificado o eterificado y R3, R4, R5, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 12. Un compuesto de la fórmula XIII de acuerdo con la reivindicación 11 en donde Q es hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{7} o alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi C_{1}-C_{7} y R3, R4, R5, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 13. Un compuesto de la fórmula XIII de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, seleccionado del grupo de compuestos con los siguientes nombres:
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-clorofenil]-benceno sulfonamida;
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2-cloro-benceno sulfonamida;
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida;
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-metoximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida;
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-(2-metoxietoximetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-fluorofenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida; y
- \quad
- N-[4-(7-amino-3-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benceno sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 14. Un compuesto de la fórmula XII.
81 en donde Alk es alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, y R3, R4, R5, B_{1}, B_{2}, Ro y Rm son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 15. Un compuesto de la fórmula XII de acuerdo con la reivindicación 14 seleccionado del grupo de compuestos con los nombres éster de etilo de ácido 7-amino-6-[2-cloro-benceno sulfonilamino)-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico; y éster de etilo de ácido 7-amino-6-[2,3-dicloro-benceno sulfonilamino)-3-fluoro-fenil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 16. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un compuesto de la fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o un compuesto de la fórmula XII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de una proteína cinasa, especialmente cinasa Tie-2.
- 17. Una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un compuesto de la fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o un compuesto de la fórmula XII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, y por lo menos un material portador farmacéuticamente aceptable.
- 18. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un compuesto de la fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o un compuesto de la fórmula XII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, para uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico de un cuerpo de animal o humano, especialmente para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, preferiblemente una enfermedad que depende de Tie-2.
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