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ES2337272T5 - Monohidrato cristalino como inhibidor de quinasa - Google Patents

Monohidrato cristalino como inhibidor de quinasa Download PDF

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ES2337272T5
ES2337272T5 ES05722772T ES05722772T ES2337272T5 ES 2337272 T5 ES2337272 T5 ES 2337272T5 ES 05722772 T ES05722772 T ES 05722772T ES 05722772 T ES05722772 T ES 05722772T ES 2337272 T5 ES2337272 T5 ES 2337272T5
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ES
Spain
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compound
formula
cancer
monohydrate
cell
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ES05722772T
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English (en)
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ES2337272T3 (es
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Bang-Chi Chen
Roberto Droghini
Jean Lajeunesse
John D. Dimarco
Michael Galella
Ramakrishnan Chidambaram
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV)<br /><br /> **(Ver fórmula)**

Description

Monohidrato cristalino como inhibidor de quinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (IV) que es útil como inhibidor de quinasa, tales como inhibidor de la proteína tirosina quinasa y la quinasa p38.
Antecedentes de la invención
Las amidas aminotiazol-aromáticas de fórmula I
en la que Ar es arilo o heteroarilo, L es un conector alquileno opcional y R2, R3, R4 y R5, son como se definen en la
10 presente memoria descriptiva, son útiles como inhibidores de quinasas; en particular, inhibidores de la proteína tirosina quinasa y la quinasa p38. Se espera que sean útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la proteína tirosina quinasa tales como trastornos inmunológicos u oncológicos [véase la patente de Estados Unidos Nº 6.596.746 (la patente ‘746), cedida al presente cesionario e incorporada en el presente documento por referencia] y afecciones asociadas con la quinasa p38 tales como afecciones inflamatorias e inmunes, como se
15 describe en la solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/773,790, presentada el 6 de febrero de 2004, que reivindica la prioridad respecto de la solicitud Provisional de Estados Unidos con Nº de Serie 60/445.410, presentada el 6 de febrero de 2003 (en lo sucesivo la solicitud '410), ambas también cedidas al presente cesionario e incorporadas en el presente documento por referencia.
El compuesto de fórmula (IV), 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4
20 pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, es un inhibidor de SRC/ABL y es útil en el tratamiento de enfermedades oncológicas.
Otros planteamientos para preparar 2-aminotiazol-5-carboxamidas se describen en la patente '746 y en la solicitud '410. La patente '746 describe un procedimiento que implica el tratamiento de clorotiazol con n-BuLi seguido de reacción con fenil isocianatos para dar clorotiazol-benzamidas, que se elaboran adicionalmente para dar productos finales de aminotiazol-benzamida después de la protección, sustitución cloro-con-amino y desprotección, por ejemplo,
La solicitud '410 describe un procedimiento multi-etapa que implica, en primer lugar, convertir ésteres metílicos o etílicos del ácido aminotiazol carboxílico no sustituidos con N en ésteres del ácido bromotiazol carboxílico por diazotización con nitrito de terc-butilo y tratamiento posterior con CuBr2, por ejemplo,
después, hidrolizar los ésteres de bromotiazol resultantes para dar los ácidos carboxílicos correspondientes y convertir los ácidos en los cloruros de acilo correspondientes, por ejemplo,
después, finalmente, acoplar los cloruros de acilo con anilinas para producir intermedios de bromotiazol-benzamida que se elaboran adicionalmente para dar productos finales de aminotiazol-benzamida, por ejemplo,
Otros planteamientos para preparar 2-aminotiazol-5-carboxamidas incluyen acoplar ácidos 2-aminotiazol-5carboxilicos con aminas usando diversas condiciones de acoplamiento tales como DCC [Roberts y col., J. Med. Chem. (1972), 15, en la pág. 1310] y DPPA [Marsham et al., J. Med. Chem. (1991), 34, en la pág. 1594)].
Los procedimientos anteriores presentan desventajas con respecto a la producción de subproductos, el uso de reactivos de acoplamiento caros, rendimientos inferiores a los deseables y la necesidad de múltiples etapas de reacción para conseguir los compuestos de 2-aminotiazol-5-carboxamida.
Se ha reseñado que la reacción de N,N-dimetil-N'-(aminotiocarbonil)-formamidinas con a-halocetonas y ésteres da 5-carbonil-2-aminotiazoles. Véanse Lin, Y. y col., J. Heterocicl. Chem. (1979), 16, en la pág. 1377; Hartmann, H. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (2000), 1, en la pág. 4316; Noack, A. y col.; Tetrahedron (2002), 58, en la pág. 2137; Noack, A.; y col., Angew. Chem. (2001), 113, en la pág. 3097; y Kantlehner, W. y col., J. Prakt. Chem.IChem.-Ztg. (1996), 338, en la pág. 403. También se ha analizado la reacción de �-etoxi acrilatos y tioureas para preparar 2-aminotiazol-5-carboxilatos. Véase, Zhao, R., y col., Tetrahedron Lett. (2001), 42, en la pág. 2101. Sin embargo, se sabe que la bromación electrofílica de acrilanilida y crotonanilida experimenta tanto bromación aromática como adición con los dobles enlaces carbono-carbono a,�-insaturados. Véanse Autenrieth, Chem. Ber. (1905), 38, en la pág. 2550; Eremeev y col., Chem. Heterocicl. Compd. Engl. Transl. (1984), 20, en la pág. 1102.
Se desean procedimientos nuevos y eficaces para preparar 2-aminotiazol-5-carboxamidas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV).
Breve descripción de los dibujos
La invención se ilustra mediante referencia a los dibujos adjuntos que se describen a continuación.
La Figura 1 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (calculado a partir de coordinados atómicos generados a temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV).
La Figura 2 muestra una DSC y un TGA de la forma cristalina monohidrato del compuesto de Fórmula (IV).
La Figura 3 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para el solvato de butanol cristalino del compuesto de fórmula (IV).
La Figura 4 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a -40ºC) y un patrón de pXRD experimental (superior) para un solvato de etanol cristalino del compuesto de fórmula (IV).
La Figura 5 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a
temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para forma cristalina pura (N-6) del compuesto
de fórmula (IV).
La Figura 6 muestra un patrón de pXRD simulado (inferior) (a partir de parámetros atómicos purificados a
temperatura ambiente) y un patrón de pXRD experimental (superior) para una forma cristalina pura (T1H1-7) del
compuesto de fórmula (IV).
Descripción detallada de la invención
Abreviaturas
Por facilidad de referencia, en el presente documento pueden usarse las siguientes abreviaturas:
Ph = fenilo
Bz = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
Pr = propilo
Iso-P = isopropilo
MeOH = metanol
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
Boc = terc-butiloxicarbonilo
CBZ = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
DMF = dimetil formamida
DMF-DMA= N,N-dimetilformamida dimetil acetal
DMSO = dimetilsulfóxido
DPPA = difenilfosforil azida
DPPF= 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
HATU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-0 N,N,N',N'-tetrametiluronio
LDA= di-isopropil amida de litio
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
KOH = hidróxido potásico
K2CO3 = carbonato potásico
POCl3 = oxicloruro de fósforo
EDC o EDCl = 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida
DIPEA = diisopropiletilamina
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol hidrato
NBS = N-bromosuccinamida
NMP = N-metil-2-pirrolidinona
NaH = hidruro sódico
NaOH = hidróxido sódico
Na2S2O3 = tiosulfato sódico
Pd = paladio
Pd-C o Pd/C = paladio sobre carbono
min = minuto(s)
l = litro
ml = mililitro
1l = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimol o milimoles
mequiv. = miliequivalente
TA o ta = temperatura ambiente
MFR = matraz de fondo redondo
t. ret. = tiempo de retención en la HPLC (minutos) sat. = saturarado ac. = acuoso TLC = cromatografía de capa fina HPLC = cromatografía líquida de alta resolución CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas EM = espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear
p.f. = punto de fusión DSC = calorimetría diferencial de barrido TGA = análisis termogravimétrico XRPD = patrón de difracción de polvo de rayos x pXRD = patrón de difracción de polvo de rayos x Definiciones Lo siguiente son definiciones de términos utilizados en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas.
La definición inicial proporcionada para un grupo o un término se aplica en el presente documento a ese grupo o
término a lo largo de toda la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
"Disolvente adecuado", como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a un solo disolvente así como a mezclas de disolventes. Los disolventes pueden seleccionarse, según sea apropiado para una etapa de reacción determinada, por ejemplo, entre disolventes polares apróticos tales como DMF, DMA, DMSO, dimetilpropilenourea, N-metilpirrolidona (NMP) y triamida hexametilfosfórica; disolventes de éter tales como éter dietílico, THF, 1,4-dioxano, t-butil metil éter, dimetoximetano y éter dimetílico de etilenglicol; disolventes alcohólicos tales como MeOH, EtOH e isopropanol; y disolventes que contienen halógeno tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano. Las mezclas de disolventes también pueden incluir mezclas bifásicas.
El término "suspensión", como se usa en el presente documento, pretende indicar una solución saturada del compuesto de Fórmula (IV) y más cantidad del compuesto de Fórmula (IV) para dar una solución heterogénea del compuesto de Fórmula (IV) y un disolvente.
La presente invención describe un monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV) en forma sustancialmente pura. Como se usa en el presente documento, "sustancialmente pura" significa un compuesto que tiene una pureza mayor del 90 por ciento, incluyendo el 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 y 100 por ciento.
Como un ejemplo, un monohidrato cristalino del compuesto de la fórmula (IV) puede ser sustancialmente puro porque tiene una pureza mayor del 90 por ciento, donde el resto menor del 10 por ciento de material comprende otra forma u otras formas del compuesto de la fórmula (IV), y/o la reacción y/o el procesamiento de impurezas que surgen de su preparación. Por lo tanto, puede emplearse un monohidrato cristalino del compuesto de la fórmula (IV) en forma sustancialmente pura en composiciones farmacéuticas en las que se añaden otros componentes deseados, por ejemplo, excipientes, vehículos o entidades químicas activas de estructura molecular diferente.
Cuando se disuelve, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV) pierde su estructura cristalina y, por lo tanto, se hace referencia como una solución del compuesto de fórmula (IV). Sin embargo, el monohidrato cristalino de lapresente invención puede usarse para la preparación de formulaciones líquidas en las que el fármaco está disuelto o suspendido. Además, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV) puede incorporarse en formulaciones sólidas.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV) se combina con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir las composiciones farmacéuticas de esta invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad que, cuando se administra sola o cuando se administra con un agente terapéutico adicional, es eficaz para prevenir, suprimir o mejorar la enfermedad o afección
o el progreso de la enfermedad o afección.
En una realización, la presente invención proporciona un monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV).
En otra realización, la forma de monohidrato está en forma sustancialmente pura.
En otra realización, la forma de monohidrato está en forma sustancialmente pura, en la que sustancialmente pura es una pureza de más del 90 por ciento.
En otra realización, la forma de monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos x sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 1.
En otra realización, la forma de monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un termograma de calorimetría diferencial de barrido y un análisis termogravimétrico sustancialmente de acuerdo con los que se muestran en la Figura 2.
En otra realización, la forma de monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos x (CuKaA = 1,5418 Å a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que comprende
cuatro o más valores 28 (como alternativa, que comprende cinco o más o que comprende seis o más valores 28) seleccionados entre el grupo que consiste en: 18,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,9 ± 0,2 y 28,0 ± 0,2.
En otra realización, la forma de monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos x (CuKaA = 1,5418 Å a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que comprende cuatro o más valores 28 (como alternativa, que comprende cinco o más o que comprende seis o más valores 28) seleccionados entre el grupo que consiste en: 4,6 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,6 ± 0,2.
En otra realización, la forma de monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de las celdas: a(Å) = 13,862(1);
b(Å) = 9,286(1);
c(Å) = 38,143(2);
Volumen = 4910(1) Å3
Grupo espaciador Pbca
Moléculas/celda unitaria 8
Densidad (calculada) (g/cm3) 1,300
donde el compuesto está a una temperatura de aproximadamente -50ºC.
En otra realización, la forma de monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) tiene una molécula de agua por molécula de fórmula (IV).
La forma de solvato de butanol del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes:
Dimensiones de las celdas: a(Å)= 22,8102(6);
b(Å) = 8,4691 (3);
c(Å) = 15,1436(5);
Volumen = 2910,5(2) Å3
Grupo espaciador P21/a
Moléculas/celda unitaria 4
Densidad (calculada) (g/cm3) 1,283,
El solvato de butanol cristalino del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos x (CuKaA = 1,5418 Å a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que comprende cuatro o más valores 28 (como alternativa, que comprende cinco o más o que comprende seis o más valores 28) seleccionados entre el grupo que consiste en: 5,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 y 24,6 ± 0,2.
En otra realización, la presente invención describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una de las formas cristalinas del compuesto de Fórmula (IV) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención describes el monohidrato cristalino del compuesto de Fórmula (IV) para uso en el tratamiento del cáncer.
En otra realización, la presente invención describe el monohidrato cristalino del compuesto de Fórmula (IV) para uso en el tratamiento de trastornos oncológicos, donde los trastornos se seleccionan entre leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cáncer de prostata.
En otra realización, la presente invención se refiere a un uso del monohidrato cristalino del compuesto de Fórmula (IV), en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos oncológicos, tales como los que se describen en el presente documento.
En otra realización, la presente invención se refiere al monohidrato cristalino del compuesto de Fórmula (IV) para uso en el tratamiento de trastornos oncológicos, como se describe en el presente documento, que son resistentes o intolerantes a Gleevec® (STI-571).
Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención que se indican en el presente documento. Se apreciará que cualquiera o todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, cualquier de elemento de una realización puede combinarse con todos y cada uno de los demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.
UTILIDAD
El compuesto de la reivindicación 1, preparado de acuerdo con la invención del presente documento, inhibe proteínas tirosina quinasas, especialmente quinasas de la familia Src tales como Lck, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk, y por tanto es útil en el tratamiento, incluyendo la prevención y la terapia, de trastornos asociados con proteínas tirosina quinasas tales como trastornos inmunológicos y oncológicos. El compuesto de la reivindicación 1 también puede inhibir tirosina quinasas receptoras incluyendo HER1 y HER2 y por tanto ser útil en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como psoriasis y cáncer. La capacidad de estos compuestos para inhibir HER1 y otras quinasas receptoras permitirá su uso como agentes antiangiogénicos para tratar trastornos tales como el cáncer y la retinopatía diabética. Los "trastornos asociados con proteínas tirosina quinasas" son los trastornos que son el resultado de una actividad tirosina quinasa aberrante y/o que se alivian por inhibición de una o más de estas enzimas. Por ejemplo, los inhibidores de Lck son valiosos en el tratamiento de varios trastornos de este tipo (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes) ya que la inhibición de Lck bloquea la activación de células
T. El tratamiento de enfermedades mediadas por células T, incluyendo la inhibición de la activación y proliferación de células T, es un uso particularmente preferido para el compuesto de la reivindicación 1 preparado de acuerdo con el procedimiento del presente documento.
El uso del compuesto de la reivindicación 1 en el tratamiento de trastornos asociados con proteínas tirosina quinasas se ejemplifica, pero sin limitación, por el tratamiento de una variedad de trastornos tales como: rechazo de trasplantes (tal como trasplante de órganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (como se emplea en el tratamiento de quemaduras)); protección frente a lesión isquémica o de reperfusión tal como lesión isquémica o de reperfusión provocada durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, ictus u otras causas; inducción de tolerancia al trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis); esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tal como enfisema; enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedad de injerto frente a huésped; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celiaca); psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoimmune tal como enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas suprarrenales); enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres incluyendo cánceres en los que se activan o sobreexpresan Lck u otras quinasas de la familia Src tales como Src, tales como carcinoma de colon y timoma, y cánceres en los que la actividad de quinasas de la familia Src facilita el desarrollo o la supervivencia tumoral; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica)
o alergias cutáneas; esclerodermia; micosis fungoides; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y/o lesión por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eccema; enfermedad de Behcet; pustulosis palmoplantar; pioderma gangrenoso; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea.
El compuesto de la presente invención es útil para el tratamiento de cánceres tales como leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer pulmonar microcítico (SCLC), cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de próstata y otros que se sabe que están asociados con proteínas tirosina quinasas tales como, por ejemplo, SRC, BCR-ABL y c-KIT. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de cánceres que son sensibles a y resistentes a agentes quimioterápicos que se dirigen a BCR-ABL y c-KIT, tales como, por ejemplo, Gleevec® (STI-571). En una realización de la invención, por ejemplo, el compuesto de la reivindicación 1 es útil en el tratamiento de pacientes con resistencia o intolerancia a Gleevec® (STI-571) para enfermedades tales
como leucemias mielógenas crónicas (CML) u otros cánceres (incluyendo otras leucemias) que se describen en el presente documento.
En otra realización de la invención el compuesto de la reivindicación 1 se administra junto con al menos un agente antineoplásico.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente antineoplásico" o "agente anticanceroso" es sinónima de "agente quimioterápico" y/o "agente antiproliferativo" y se refiere a compuestos que impiden que se multiplique el cáncer o las células hiperproliferativas. Los agentes antiproliferativos impiden que se multipliquen las células cancerosas por: (1) interferencia con la capacidad de las células para replicar el ADN y (2) inducción de la muerte celular y/o apoptosis en las células cancerosas.
Las clases de compuestos que pueden usarse como agentes citotóxicos antiproliferativos y/o agentes antiproliferativos incluyen los siguientes:
Agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazenos): Mostaza de uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalán, Clorambucilo, Pipobromán, Trietilen-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y Temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina desaminasa):
Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Ara-C, paclitaxel (el paclitaxel está disponible en el mercado como Taxol®), Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-a), Etopósido y Tenipósido.
Otros agentes citotóxicos antiproliferativos y/o agentes antiproliferativos son navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina.
La expresión "terapia de radiación" incluye, pero sin limitación, rayos x o rayos gamma que se suministran a partir de una fuente aplicada externamente tal como un haz o por implantación de fuentes radiactivas pequeñas. La terapia de radiación puede ser útil en combinación con compuestos de la presente invención.
Los siguientes también pueden ser útiles cuando se administren en combinación con compuestos de la presente invención.
Los agentes que afectan a los microtúbulos interfieren con la mitosis celular y son bien conocidos en la técnica por su actividad citotóxica antiproliferativa. Los agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención incluyen, pero sin limitación, alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832), tiocolchicina NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilonas naturales y sintéticas incluyendo, pero sin limitación epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo [14,1,0]heptadecano-5,9diona (descrita en la Patente de Estados Unidos 6.262.094, expedida el 17 de julio de 2001), [1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16pentametil-4-17-dioxabiciclo[14,1,0]-heptadecano-5,9-diona (descrita en el documento USSN 09/506.481 presentado el 17 de febrero de 2000 y los ejemplos 7 y 8 del presente documento), [1S,1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4tiazolil)etenil]-4-aza-17oxabiciclo[14,1,0]-heptadecano-5,9-diona, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano5,9-diona, y derivados de las mismas; y otros agentes de alteración de los microtúbulos. Los agentes antioneplásicos adicionales incluyen discodermolida (véase Service, (1996) Science, 274: 2009) estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. También se describen ejemplos de dichos agentes en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812.
En los casos en los que es conveniente volver quiescentes a las células aberrantemente proliferativas junto con o antes del tratamiento con los procedimientos quimioterápicos de la invención, también se pueden administrar al paciente hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
También son adecuados para el uso en los procedimientos quimioterápicos de combinación de la invención antiangiogénicos tales como inhibidores de la metoproteinasa de la matriz y también se incluyen otros inhibidores de VEGF, tales como anticuerpos anti-VEGF y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668. También pueden utilizarse anticuerpos anti-Her2 de Genetech. Un inhibidor de EGFR adecuado es EKB-569 (un inhibidor irreversible). También se incluye el anticuerpo C225 de Imclone inmunoespecífico para el EGFR e inhibidores de src.
También es adecuado para el uso como un agente citostático antiproliferativo Casodex™, que vuelve a los carcinomas dependientes de andrógenos no proliferativos. Otro ejemplo más de un agente citostático es el antiestrógeno Tamoxifeno que inhibe la proliferación o el desarrollo de cáncer de mama dependiente de estrógenos. Los inhibidores de la transducción de señales proliferativas celulares son agentes citostáticos. Son ejemplos los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de Her-2, inhibidores de MEK-1 quinasa, inhibidores de MAPK quinasa, inhibidores de PI3, inhibidores de quinasas Src e inhibidores de PDGF.
Como se ha mencionado, ciertos agentes antiproliferativos son agentes antiangiogénicos y antivasculares y, por interrupción del flujo sanguíneo hacia tumores sólidos vuelven a las células cancerosas quiescentes privándolas de nutrición. También puede utilizarse la castración, que también vuelve a los carcinomas dependientes de andrógenos no proliferativos. La privación de nutrientes por otros medios distintos de la interrupción quirúrgica del flujo sanguíneo es otro ejemplo de agente citostático. Una clase particular de agentes citostáticos antivasculares son las combretastatinas. Otros agentes citostáticos ilustrativos incluyen inhibidores de MET quinasa, inhibidores de MAP quinasa, inhibidores de tirosina quinasas receptoras y no receptoras, inhibidores de la señalización de integrinas e inhibidores de receptores del factor de crecimiento similar a insulina.
También son adecuadas antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina), citarabina (ara-C; Cytosar-U®); 6-tioguanina (Tabloid®), mitoxantrona (Novantrone®) y etopósido (VePesid®), amsacrina (AMSA) y ácido retinoico todo-trans (ATRA).
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en combinación con inhibidores de BCR-ABL tales como, pero sin limitación, Gleevec® (imatinib, STI-571) o AMN-107, el compuesto que se muestra a continuación
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en combinación con compuestos anticancerosos tales como fentanilo, doxorrubicina, interferón alfa-n3, palonosetrón, dolasetrón, anastrozol, exemestano, bevacizumab, bicalutamida, cisplatino, dacarbazina, citarabina, clonidina, epirrubicina, levamisol, toremifeno, fulvestrant, letrozol, tamsulosina, nitrato de galio, trastuzumab, altretamina, hidroxicarbamida, ifosfamida, interferón alfacon-1, gefitinib, granisetrón, leuprorelina, dronabinol, megestrol, petidina, prometazina, morfina, vinorrelbina, pegfilgrastim, filgrastim, nilutamida, tietilperazina, leuprorelina, pegaspargasa, muromonab-CD3, porfímero sódico, cisplatino, abarelix, capromab, samario SM153, lexidronam, paclitaxel, docetaxel, etopósido, triptorelina, valrubicina, nofetumomab merpentán tecnecio 99m Tc, vincristina, capecitabina, estreptozocina y ondansetrón.
Por lo tanto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo, pero sin limitación, los siguientes:
carcinoma incluyendo el de vejiga (incluyendo cáncer de vejiga acelerado y metastásico), mama, colon (incluyendo cáncer colorrectal), riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer pulmonar microcítico y no microcítico y adenocarcinoma pulmonar), ovario, próstata, testículo, tracto genitourinario, sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exocrino), esófago, estómago, vesícula biliar, cuello uterino, tiroides y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas);
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, tricoleucemia, linfoma histiocítico y linfoma de Burkitt;
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide y leucemia promielocítica;
tumores del sistema nervioso central y periférico incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
tumores de origen mesenquimatoso incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma;
y otros tumores incluyendo melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, seminoma, cáncer tiroideo folicular y teratocarcinoma.
La presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de una diversidad de enfermedades proliferativas no cancerosas.
La invención es útil para tratar el GIST, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de colon, NSCLC, CML y ALL, sarcoma y diversos cánceres pediátricos.
El compuestos de la presente invención es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa y como tal es útil en el tratamiento de trastornos inmunológicos además de trastornos oncológicos. La Patente de Estados Unidos Nº
6.596.746 describe la utilidad del compuesto en trastornos inmunológicos y se incorpora por la presente por referencia para la descripción del compuesto en dichos trastornos inmunológicos.
La presente invención también incluye una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de las combinaciones de esta invención con
o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un agente o agentes antiproliferativos, el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos implican el uso de un agente neoplásico en combinación con el compuesto de la reivindicación 1. Las composiciones de la presente invención pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables tales como alumbre, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes, agentes saporíferos, adyuvantes y similares. Los agentes antineoplásicos, compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperiotoneal, subcutánea, rectal y tópica.
La presente invención también proporciona el uso del compuesto obtenido con el procedimiento de la invención para preparar además composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con quinasa Src, incluyendo las afecciones descritas anteriormente. Dichas composiciones pueden contener otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saporíferos, etc.) de acuerdo con procedimientos tales como los bien conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se va a tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico de sitio o de la cantidad de fármaco que se va a administrar. La administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistémico se prefiere para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos de la reivindicación 1 pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; por vía tópica tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables); por vía nasal, tal como mediante pulverización para inhalación; por vía tópica tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal, tal como en forma de supositorios; o liposomalmente. Pueden administrarse formulaciones de unidad de dosificación que contengan vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El compuesto de la reivindicación 1, preparado de acuerdo con el procedimiento de la invención, puede administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. Puede conseguirse una liberación inmediata o una liberación prolongada con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Las composiciones ejemplares para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saporíferos tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, prolongadores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. El compuesto de la reivindicación 1 también puede administrarse por vía oral por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos o secados por congelación. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida, tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden incluirse en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a las mucosas tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero de poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También pueden añadirse lubricantes, emolientes, saporíferos, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y el uso.
Un ejemplo de una composición para administración oral es el compuesto de la reivindicación 1, lactosa monohidrato (fase intragranular), celulosa microcristalina (fase intragranular), croscarmelosa sódica (fase intragranular), hidroxipropilcelulosa (fase intragranular), celulosa microcristalina (fase extragranular), croscarmelosa sódica (fase extragranular) y estearato de magnesio (fase extragranular).
Las composiciones ejemplares para administración nasal en aerosol o por inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos parenteralmente aceptables tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónica u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
La cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo al día, que pueden administrarse en una sola dosis o en forma de dosis individuales divididas tales como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del sujeto; el modo y momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares. Por lo tanto, cuando se usa en el presente documento el término "paciente", este término pretende incluir todos los sujetos, más preferiblemente especies de mamíferos, que estén afectados por mediación de los niveles de quinasa Src.
Cuando se administran por vía intravenosa, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula IV se administra usando las formulaciones de la invención. En una realización, los compuestos de la presente invención se administran por infusión IV durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, más preferiblemente de aproximadamente 45 minutos a 90 minutos, y más preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Típicamente, los compuestos se administran por vía intravenosa en una dosis de aproximadamente 0,5 mg/m2 a 65 mg/m2, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/m2 a 50 mg/m2, más preferiblemente de aproximadamente 2,5 mg/m2 a 30 mg/m2, y más preferiblemente de aproximadamente 25 mg/m2.
Un experto en la materia sabrá convertir fácilmente dosis de mg/kg a mg/m2 dada la altura y/o el peso del paciente (véase, por ejemplo, http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Como se ha analizado anteriormente, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula IV, pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa o por ambas. En particular, los procedimientos de la invención incluyen protocolos
de dosificación tales como una vez al día durante de 2 a 10 días, preferiblemente cada 3 a 9 días, más preferiblemente cada 4 a 8 días y, más preferiblemente cada 5 días. En una realización, hay un periodo de 3 días a 5 semanas, como alternativa de 4 días a 4 semanas, o de 5 días a 3 semanas o de 1 semana a 2 semanas entre ciclos en el que no se realiza tratamiento. En otra realización, las formas cristalinas de los compuestos de fórmula IV, pueden administrarse por vía oral, intravenosa o ambas una vez al día durante 3 días, con un periodo de 1 semana a 3 semanas entre ciclos en el que no se realiza tratamiento. En otra realización más, los compuestos de la presente invención, las formas cristalinas de los compuestos de fórmula IV, pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa o por ambas una vez al día durante 5 días, con un periodo de 1 semana a 3 semanas entre ciclos en el que no se realiza tratamiento.
En otra realización el ciclo de tratamiento para la administración de los compuestos de la presente invención, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula IV, es una vez al día durante 5 consecutivos y el periodo entre ciclos de tratamiento es de 2 a 10 días, o como alternativa de una semana. En una realización, un compuesto de la reivindicación 1, por ejemplo, un compuesto de fórmula IV, se administra una vez al día durante 5 consecutivos, seguido de 2 días en los que no se realiza tratamiento.
El compuesto de la presente invención, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula IV, también puede administrarse por vía oral, por vía intravenosa o por ambas una vez cada 1 a 10 semanas, cada 2 a 8 semanas, cada 3 a 6 semanas, como alternativa cada 3 semanas.
En otro procedimiento de la invención, el compuesto de la presente invención, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula IV, se administra en un ciclo de 28 días en el que los compuestos se administran por vía intravenosa los días 1, 7 y 14 y se administran por vía oral el día 21. Como alternativa, el compuesto de la presente invención, el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula IV, se administran en un ciclo de 28 días en el que los compuestos de fórmula IV se administran por vía oral el día 1 y se administran por vía intravenosa los días 7, 14 y 28.
De acuerdo con los procedimientos de administración del compuesto cristalino de la invención, el compuesto de fórmula IV se administra hasta que el paciente muestra una respuesta, por ejemplo, una reducción del tamaño tumoral, o hasta que se alcanza una toxicidad limitante de dosis.
El compuesto dentro del alcance de la invención puede ensayarse para determinar su actividad como inhibidores de proteínas quinasas usando los ensayos descritos a continuación o variaciones del mismo que se incluyen en el nivel común de especialidad en la técnica.
Ensayos celulares
(1) Fosforilación de tirosina celular
Se incubaron células T Jurkat con el compuesto de ensayo y después se estimularon por adición de anticuerpo contra CD3 (anticuerpo monoclonal G19-4). Las células se lisaron después de 4 minutos o en otro momento deseado por adición de un tampón de lisis que contenía detergente NP-40. Se detectó la fosforilación de proteínas por inmunotransferencia con anti-fosfotirosina. La detección de la fosforilación de proteínas de interés específicas tales como ZAP-70 se detecta por inmunoprecipitación con anticuerpo anti-ZAP-70 seguida de inmunotransferencia con anti-fosfotirosina. Dichos procedimientos se describen en Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara,
J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B. y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y en las referencias incorporadas en el mismo. Los inhibidores de Lck inhiben la fosforilación de tirosina de proteínas celulares inducida por anticuerpos anti-CD3.
Para la preparación de G19-4, véase Hansen, J. A., Martin, P. J., Beatty, P. G., Clark, E. A. y Ledbetter, J. A., "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies," en Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein, y S. Schlossman, eds. (Nueva York: Springer Verlag), págs. 195212 (1984); y Ledbetter, J. A., June, C. H., Rabinovitch, P. S., Grossman, A., Tsu, T. T. e Imboden, J. B., "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/Tcell receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
(2) Ensayo de Calcio
Los inhibidores de Lck bloquean la movilización de calcio en células T estimuladas con anticuerpos anti-CD3. Las células se cargan con el colorante indicador de calcio indo-1, se tratan con anticuerpo anti-CD3 tal como el anticuerpo monoclonal G19-4 y se mide la movilización de calcio usando citometría de flujo por registro de los cambios en la relación de indo-1 azul/violeta como se describe en Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B. y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H202 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y en las
referencias incorporadas en el mismo.
(3) Ensayos de proliferación
Los inhibidores de Lck inhiben la proliferación de células T de sangre periférica humana normal estimuladas para crecer con anticuerpos anti-CD3 más anti-CD28. Se recubrió una placa de 96 pocillos con anticuerpo monoclonal contra CD3 (tal como G19-4), se dejó que se uniera el anticuerpo y después se lavó la placa. El anticuerpo unido a la placa sirve para estimular las células. Se añadieron células T de sangre periférica humana normal a los pocillos junto con compuesto de ensayo más anticuerpo anti-CD28 para proporcionar una coestimulación. Después de un periodo de tiempo deseado (por ejemplo, de 3 días), se añade la [3H]-timidina a las células y después de una incubación adicional para permitir la incorporación del marcador en el ADN recién sintetizado, las células se recogen y se realiza un recuento de las mismas en un contador de escintilación para medir la proliferación celular.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no deberían interpretarse como una limitación de la misma.
Ejemplos
Ejemplo 5
Preparación de:
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida (El compuesto de Fórmula (IV))
5A. 1-(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)tiourea
A una suspensión en agitación de 4-amino-5-cloro-2-metilpirimidina (6,13 g, 42,7 mmol) en THF (24 ml) se le añadió isotiocianato formiato de etilo (7,5 ml, 63,6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 5 h, se añadió otra porción de isotiocianato formiato de etilo (1,0 ml, 8,5 mmol) y, después de 10 h, se añadió una porción final (1,5 ml, 12,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h más. La suspensión se evaporó al vacío para retirar la mayor parte del disolvente y al residuo se le añadió heptano (6 ml). El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con heptano (2 x 5 ml), dando 8,01 g (rendimiento del 68%) del intermedio de 6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilcarbamotioilcarbamato de etilo.
Una solución de 6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilcarbamotioilcarbamato de etilo (275 mg, 1,0 mmol) e hidróxido sódico 1 N (3,5 equiv.) se calentó y se agitó a 50ºC durante 2 h. La suspensión resultante se enfrió a 20-22ºC. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó, dando 185 mg de 1-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)tiourea (rendimiento del 91%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 0 2,51 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,91 (s, 1H); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) 0: 25,25, 104,56, 159,19, 159,33, 167,36, 180,91.
5B. (E)-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-3-etoxiacrilamida
A una solución fría en agitación de 2-cloro-6-metilanilina (59,5 g 0,42 mol) y piridina (68 ml, 0,63 mol) en THF (600 ml) se le añadió lentamente cloruro de 3-etoxiacriloílo (84,7 g, 0,63 mol) manteniendo la temperatura a 0-5ºC. Después, la mezcla se calentó y se agitó durante 2 h a 20ºC. Se añadió ácido clorhídrico (1 N, 115 ml) a 0-10ºC. La mezcla se diluyó con agua (310 ml) y la solución resultante se concentró al vacío, dando una suspensión espesa. La suspensión se diluyó con tolueno (275 ml) y se agitó durante 15 min a 20-22ºC y después durante 1 h a 0ºC. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (2 x 75 ml) y se secó, dando 74,1 g (rendimiento del 73,6%) de (E)-N-(2-cloro-6-metilfenil)-3-etoxiacrilamida). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): 0 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,15
(s, 3H), 3,94 (c, 2H, J = 7 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,10-7,27 (m, 2H, J = 7,5 Hz), 7,27-7,37 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 12-4 Hz), 9,28 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 0: 14,57, 18,96, 67,17, 97,99, 126,80, 127,44, 129,07, 131,32, 132,89, 138,25, 161,09, 165,36.
5C. 2-Amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)tiazol-5-carboxamida
A una mezcla del compuesto 5B (5,00 g, 20,86 mmol) en 1,4-dioxano (27 ml) y agua (27 ml) se le añadió NBS (4,08 g, 22,9 mmol) de -10ºC a 0ºC. La suspensión se calentó y se agitó a 20-22ºC durante 3 h. Se añadió tiourea (1,60 g, 21 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC. Después de 2 h, la solución resultante se enfrió a 20-22ºC y se añadió gota a gota hidróxido de amonio conc. (4,2 ml). La suspensión resultante se concentró al vacío hasta alcanzar aproximadamente la mitad del volumen y se enfrió a 0-5ºC. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua fría (10 ml) y se secó, dando 5,3 g (rendimiento del 94,9%) de 2-amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)tiazol-5carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 2,19 (s, 3H), 7,09-7,29 (m, 2H, J = 7,5), 7,29-7,43 (d, 1H, J = 7,5), 7,61 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) 5: 18,18, 120,63, 126,84, 127,90, 128,86, 132,41, 133,63, 138,76, 142,88, 159,45, 172,02.
5D. 2-(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloro-6-metilfenil)tiazol-5-carboxamida
A una solución en agitación del compuesto 5C (5,00 g, 18,67 mmol) y 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (3,65 g 22,4/mmol) en THF (65 ml) se le añadió lentamente una solución al 30% en peso de t-butóxido sódico en THF (21,1 g, 65,36 mmol) con refrigeración para mantener la temperatura a 10-20ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se enfrió a 0-5ºC. Se añadió lentamente ácido clorhídrico 2 N (21,5 ml) y la mezcla se agitó durante 1,75 h a 0-5ºC. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (15 ml) y se secó, dando 6,63 g (rendimiento del 86,4%) del compuesto 5D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,18-7,34, ( m, 2H, J = 7,5), 7,34-7,46 (d, 1H, , J = 7,5), 8,31 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
5E. Ejemplo 5
A una mezcla del compuesto 5D (4,00 g, 10,14 mmol) e hidroxietilpiperazina (6,60 g, 50,69 mmol) en n-butanol (40 ml) se le añadió DIPEA (3,53 ml, 20,26 mmol). La suspensión se calentó a 118ºC durante 4,5 h y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con n-butanol (5 ml) y se secó. El producto (5,11 g) se disolvió en EtOH caliente al 80%-H2O (80 ml), y la solución se aclaró por filtración. La solución caliente se diluyó lentamente con agua (15 ml) y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido se
recogió por filtración al vacío, se lavó con etanol al 50%-agua (5 ml) y se secó, produciendo 4,27 g (rendimiento del 83,2%) de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida en forma de monohidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (t, 2H, J = 6), 2,48 (t, 4H, J = 6,3), 3,50 (m, 4H), 3,53 (c, 2H, J = 6), 4,45 (t, 1H, J = 5,3), 6,04 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,6), 7,27 (dd, 1H, J = 7,6,1,7), 7,40 (dd, 1H, J = 7,6, 1,7), 8,21 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,47.
Ejemplo 6
Preparación de:
N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5-carboxamida
A una suspensión de la (E)-N-(2-cloro-6-metilfenil)-3-etoxiacrilamida 5B (120 mg, 0,50 mmol) en THF (0,75 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió NBS (98 mg, 0,55 mmol) a 0ºC. La mezcla se calentó y se agitó a 20-22ºC durante 3 h. A esta se le añadió la 1-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)tiourea 5A (100 mg, 0,49 mmol), y la suspensión se calentó y se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La suspensión se enfrió a 20-22ºC y el sólido se recogió por filtración al vacío, dando 140 mg (rendimiento del 71%) de la 2-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloro-6metilfenil)tiazol-5-carboxamida 5D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,187,34, ( m, 2H, J = 7,5), 7,34-7,46 (d, 1H, , J = 7,5), 8,31 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
El compuesto 5D se preparó para dar N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4ilamino)tiazol-5-carboxamida, siguiendo la Etapa 5E.
PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS
Resonancia Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSRMN)
Todas las mediciones de RMN de C-13 de estado sólido se realizaron con un espectrómetro de RMN Bruker DSX400, 400 MHz. Se obtuvieron espectros de alta resolución usando desacoplamiento de protones de alta energía y la secuencia de pulso TPPM y polarización cruzada con amplitud de rampa (RAMP-CP) con giro en ángulo mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (A. E. Bennett y col., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X Wu y S. O. Smith, J. Magn. Reson, A, 1994, 110, 219-227). Se usaron para cada experimento aproximadamente 70 mg de muestra empaquetada en un rotor de Circonio de diseño en forma de cartucho. Los desplazamientos químicos (5) se compararon con un patrón de adamantano externo, ajustándose la resonancia de alta frecuencia a 38,56 ppm
(W. L. Earl y D. L VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
Difracción en polvo de rayos x
Un experto en la materia apreciará que puede obtenerse un patrón de difracción de rayos X con un error de medición que depende de las condiciones de medición empleadas. En particular, se sabe en general que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición empleadas. Debería entenderse además que las intensidades relativas también pueden variar dependiendo de las condiciones experimentales y, por consiguiente, no debería tenerse en cuenta el orden de intensidad exacto. Además, un error de medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos X convencional es típicamente de aproximadamente el 5% o inferior, y dicho grado de error de medición debería tenerse en cuenta como perteneciente a los ángulos de difracción mencionados anteriormente. Por consiguiente, debe entenderse que las formas cristalinas de la presente invención no se limitan a las formas cristalinas que proporcionan patrones de difracción de rayos X completamente idénticos a los patrones de difracción de rayos X representados en las Figuras adjuntas que se describen en el presente documento. Cualquier forma cristalina que proporcione patrones de difracción de rayos X sustancialmente idénticos a los descritos en las Figuras adjuntas se incluye en el alcance de la presente invención. La capacidad para determinar identidades sustanciales de patrones de difracción de rayos X está dentro del ámbito de un experto en la materia.
Se obtuvieron datos de difracción en polvo de rayos X para las formas cristalinas de compuesto (IV) usando un goniómetro de plataforma chi manual Bruker GADDS (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, Wl 53711 EEUU) (Sistema General de Difracción con Detector de Área). Las muestras en polvo se colocaron en capilares de vidrio de pared fina de 1 mm o menos de diámetro; el capilar se giró durante la recogida de datos. La distancia muestra-detector era de 17 cm. La radiación era Cu Ka (45 kV 111 mA, A, = 1,5418 Å). Se recogieron datos para 3<28<35° con un tiempo de exposición de muestra de al menos 300 segundos.
Rayos X de un solo cristal
Todos los datos de un solo cristal se recogieron en un sistema Kappa CCD2000 de Bruker-Nonius (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, Wl 53711 EEUU) usando radiación Cu Ka (A, = 1,5418 Å) y se corrigieron sólo por los factores de polarización de Lorentz. Se realizó la indexación y el procesamiento de los datos de intensidad medidos con el paquete de programas informáticos HKL2000 (Otwinowski, Z. y Minor, W. (1997) en Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W. C. Jr y Sweet, R. M. (Academic, NY), Vol. 276, págs. 307-326) en la serie de programas Collect (Interfaz de usuario de recogida y procesamiento de datos: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B. V., 1998).
Las estructuras se disolvieron mediante procedimientos directos y se refinaron en base a las reflexiones observadas usando el paquete de programas informáticos SDP (SDP, Paquete de Determinación de la Estructura, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. Los factores de dispersión, incluyendo f' y f" en el programa informático SDP se tomaron de las "International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, Inglaterra, 1974; Vol IV, Tablas 2.2A y 2.3.1) con modificaciones locales minoritarias, o el paquete cristalográfico MAXUS (serie de programas informáticos de resolución y refinamiento maXus S. Mackay, C. J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland, maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data).
Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron por medio de una matriz completa de mínimos cuadrados. La función minimizada en los refinamientos era 2W(IFol -IFCI)2. R se define como 2||FoI-IFC||/2IFoI mientras que RW = [FW (||FOI-IFCI)2/2WIFOI2]1/2 donde w es una función de ponderación apropiada basada en errores en las intensidades observadas. Se examinaron mapas de diferencias en todas las fases del refinamiento. Se introdujeron hidrógenos en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos pero no se variaron los parámetros del hidrógeno.
Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron por medio de una matriz completa de mínimos cuadrados. La función minimizada en los refinamientos era 2w(IFol -IFCI)2. R se define como 2||FoI-IFc||/2IFOI mientras que RW = [2w (IFoI-IFcI)2/2wIFoI2]1/2 donde w es una función de ponderación apropiada basada en errores en las intensidades observadas. Se examinaron mapas de diferencias en todas las fases del refinamiento. Se introdujeron hidrógenos en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos pero no se variaron los parámetros del hidrógeno.
Calorimetría de Barrido Diferencial
El instrumento de DSC usado para ensayar las formas cristalinas era un TA Instruments® modelo Q1000. La celda/cámara de muestras de DSC se purgó con 100 ml/min de gas nitrógeno de ultra alta pureza. El instrumento se calibró con indio de alta pureza. La exactitud de la temperatura de muestra medida con este procedimiento está dentro del intervalo de aproximadamente +/-1ºC y el calor de fusión puede medirse dentro de un intervalo de error relativo de aproximadamente +/-5%. La muestra se colocó en un recipiente de DSC de aluminio abierto y se midió frente a un recipiente de referencia vacío. Se colocaron al menos 2 mg de polvo de muestra en el fondo del recipiente y se golpeo suavemente hacia abajo para asegurar un buen contacto con el recipiente. El peso de la muestra se midió con exactitud y se registró hasta una centésima de miligramo. El instrumento se programó para calentarse a 10ºC por minuto en el intervalo de temperatura de entre 25 y 350ºC.
El flujo térmico que se normalizó por un tamaño de muestra, se representó frente a la temperatura de muestra medida. Los datos se describieron en unidades de vatios/g ("W/g"). La representación se realizó con los picos endotérmicos señalando hacia abajo. El pico endotérmico de fusión se evaluó por la temperatura de inicio, la temperatura máxima y el calor de fusión extrapolados en este análisis.
Análisis termogravimétrico (TGA)
El instrumento de TGA usado para ensayar las formas cristalinas era un TA Instruments® modelo Q500. Se analizaron muestras de al menos 10 miligramos a una velocidad de calentamiento de 10ºC por minuto en el intervalo de temperatura entre 25ºC y aproximadamente 350ºC.
Ejemplo 8
Preparación de:
monohidrato cristalino de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol5-carboxamida (IV)
Se muestra aquí un ejemplo del procedimiento de cristalización para obtener la forma monohidrato cristalina: Cargar 48 g del compuesto de fórmula (IV). Cargar aproximadamente 1056 ml (22 ml/g) de alcohol etílico, u otro alcohol adecuado. Cargar aproximadamente 144 ml de agua. Disolver la suspensión por calentamiento a aproximadamente 75ºC. Opcional: Limpiar el filtro por transferencia de la solución de compuesto de fórmula (IV) a 75ºC a través del filtro del
precalentado y hacia el receptor. Aclarar el reactor de disolución y los conductos de transferencia con una mezcla de 43 ml de etanol y 5 ml de agua. Calentar el contenido en el receptor a 75-80ºC y mantener a 75-80ºC para conseguir una disolución completa. Cargar aproximadamente 384 ml de agua a una velocidad tal que la temperatura del lote se mantenga entre 75
80ºC.
Enfriar a 75ºC; y opcionalmente, cargar cristales de siembra de monohidrato. Los cristales de siembra no son esenciales para obtener el monohidrato pero proporcionan un mejor control de la cristalización. Enfriar a 70ºC y mantener a 70ºC durante aproximadamente 1 h. Enfriar desde 70 hasta 5ºC durante 2 h y mantener la temperatura entre 0 y 5ºC durante al menos 2 h. Filtrar la suspensión de cristal. Lavar la torta de filtro con una mezcla de 96 ml de etanol y 96 ml de agua. Secar el material a � 50ºC a presión reducida hasta que el contenido de agua sea del 3,4 al 4,1% por KF para dar
41 g (85 M%). Como alternativa, el monohidrato puede obtenerse mediante: 1) Una solución acuosa de la sal de acetato del compuesto IV se sembró con monohidrato y se calentó a 80ºC para
dar monohidrato a granel.
2) Una solución acuosa de la sal de acetato del compuesto IV se sembró con monohidrato. Tras reposar varios días a temperatura ambiente, se había formado monohidrato a granel. 3) Una suspensión acuosa de compuesto IV se sembró con monohidrato y se calentó a 70ºC durante 4 horas para
dar monohidrato a granel. En ausencia de siembra, una suspensión acuosa de compuesto IV se mantenía sin
cambios después de 82 días a temperatura ambiente. 4) Una solución de compuesto IV en un disolvente tal como NMP o DMA se trató con agua hasta que la solución se volvió turbia y se mantuvo a 75-85ºC durante varias horas. Se aisló el monohidrato después de enfriar y filtrar.
5) Una solución de compuesto IV en etanol, butanol y agua se calentó. La solución caliente se sembró por adición
de monohidrato y después se enfrió. Se aisló el monohidrato tras enfriar y filtrar. Un experto en la materia apreciará que el monohidrato del compuesto de fórmula (IV) puede representarse por la XRPD que se muestra en la Figura 1 o mediante un muestreo representativo de picos como se muestra en la Tabla
1.
En la Tabla 1 se muestran picos representativos tomados de la XRPD del monohidrato del compuesto de fórmula (IV).
Tabla 1
2-Theta d(Å) Altura 17,994 4,9257 915 18,440 4,8075 338 19,153 4,6301 644 19,599 4,5258 361 21,252 4,1774 148 24,462 3,6359 250 25,901 3,4371 133 28,052 3,1782 153
La XRPD también se caracteriza por la siguiente lista que comprende valores 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 4,6 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,6 ± 0,2. La 5 XRPD también se caracteriza por la lista de valores 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 18,0 ± 0,2, 18,4 ±
0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,9 ± 0,2 y 28,0 ± 0,2. Se obtuvieron datos de rayos x de un solo cristal a temperatura ambiente (+25º). La estructura molecular se confirmó como una forma monohidrato del compuesto de Fórmula (IV).
Se obtuvieron los siguientes parámetros de celda unitaria para el monohidrato del compuesto de fórmula (IV) a 10 partir del análisis de rayos x a 25ºC. a(Å) = 13,8632(7); b(Å) = 9,3307(3); c(Å) = 38,390(2); V(Å3) 4965,9(4); Z’ = 1; Vm = 621 Grupo espacial Pbca Moléculas/celda unitaria 8
15 Densidad (calculada) (g/cm3) 1,354 Donde Z' = número de moléculas de fármaco por unidad asimétrica. Vm = V(celda unitaria) / (Z moléculas de fármaco por celda).
También se obtuvieron los datos de rayos x de un solo cristal a -50ºC. La forma monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) se caracteriza por parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes: 20 Dimensiones de celda: a(Å) = 13,862(1); b(Å) = 9,286(1); c(Å) = 38,143(2);
Volumen = 4910(1) Å3
Grupo espacial Pbca
25 Moléculas/celda unitaria 8 Densidad (calculada) (g/cm3) 1,300 donde el compuesto está a una temperatura de aproximadamente -50ºC. La XRPD simulada se calculó a partir de los parámetros atómicos refinados a temperatura ambiente. El monohidrato del compuesto de fórmula (IV) está representado por la DSC que se muestra en la Figura 2. La DSC
30 se caracteriza por un pico amplio entre aproximadamente 95ºC y 130ºC. Este pico es amplio y variable y se corresponde con la pérdida de una molécula de agua de hidratación como se observa en la gráfica de TGA. La DSC también tiene un pico característico a aproximadamente 287ºC que se corresponde con la fusión de la forma deshidratada del compuesto de fórmula (IV).
El TGA para el monohidrato del compuesto de Fórmula (IV) se muestra en la Figura 2 junto con la DSC. El TGA muestra una pérdida de peso del 3,48% desde 50ºC hasta 175ºC. La pérdida de peso se corresponde con una 5 pérdida de una molécula de agua de hidratación del compuesto de Fórmula (IV).
El monohidrato también puede prepararse por cristalización a partir de disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, propanol, i-propanol, butanol, pentanol y agua.
Ejemplo 9
Preparación de:
10 solvato de n-butanol de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(3-hidroxietil)piperazin-1il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazol-5carboxamida cristalino
El solvato de butanol cristalino del compuesto de fórmula (IV) se prepara por disolución de compuesto (IV) en 1butanol con calentamiento a reflujo (1116-118ºC) a una concentración de aproximadamente 1 g/25 ml de disolvente. Tras el enfriamiento, el solvato de butanol cristaliza en la solución. Se filtra, se lava con butanol y se seca.
15 Se obtuvieron los siguientes parámetros de celda unitaria a partir del análisis de rayos X para el solvato de butanol cristalino obtenido a temperatura ambiente: a(Å) = 22,8102(6); b(Å) = 8,4691 (3); c(Å) = 15,1436(5); V(Å) 2910,5(2); Z' = 1; Vm = 728 Grupo espacial P21/a 20 Moléculas/celda unitaria 4
Densidad (calculada) (g/cm3) 1,283 Donde Z' = número de moléculas de fármaco por unidad asimétrica. Vm = V(celda unitaria) / (Z moléculas de fármaco por celda).
Un experto en la materia apreciará que el solvato de butanol del compuesto de fórmula (IV) puede representarse
25 mediante la XRPD que se muestra en la Figura 3 o mediante un muestreo representativo de picos. Los picos representativos para el solvato de butanol cristalino son valores 20 de 5,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 y 24,6 ±0,2,

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV)
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos x (CuKα A
    5 = 1,5418 Å a una temperatura de aproximadamente 23ºC) que comprende cuatro o más valores 2θ seleccionados del grupo que consiste en: 18 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,9 ± 0,2 y 28,0 ± 0,2,
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos x de acuerdo con el mostrado en la Figura 1.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a 10 los siguientes: Dimensiones de celda: a(Å) = 13,8632(7);
    b(Å) = 9,3307(3); c(Å) = 38,390(2);
    Volumen = 4965,9(4) Å3
    15 Grupo espacial Pbca Moléculas/celda unitaria 8 Densidad (calculada) (g/cm3) 1,354.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que existe una molécula de agua por molécula de fórmula (IV).
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.
    Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.
  8. 8.
    Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastornos oncológicos, en el que los trastornos se seleccionan de leucemia
    25 mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer pulmonar microcítico (SCLC), cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cáncer de próstata.
  9. 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia. 30 10. Un procedimiento para preparar el monohidrato cristalino del compuesto de fórmula (IV)
    que comprende calentar y disolver el compuesto de fórmula (IV) en una mezcla de etanol/agua y cristalizar el monohidrato a partir de la mezcla de etanol/agua a medida que se enfría.
  10. 11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el solvato de butanol del compuesto de fórmula (IV) se disuelve en la mezcla de etanol/agua.
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