ES2337134T3

ES2337134T3 - Derivados de c3-ciano-epotilona.

Info

Publication number: ES2337134T3
Application number: ES03714096T
Authority: ES
Inventors: Alicia Regueiro-Ren; Soong-Hoon Kim
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2010-04-21
Anticipated expiration: 2023-03-11
Also published as: DE60330651D1; PT1483251E; AU2003218110A1; WO2003078411A1; DK1483251T3; EP1483251A4; EP1483251A1; US20030191089A1; EP1483251B1; ATE452896T1; US6719540B2; CY1109906T1; SI1483251T1

Abstract

Un compuesto representado por fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: Q se selecciona del grupo constituido por **(Ver fórmula)** M es O, NR9, CR10R11; X es O o NH; R1, R2, R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo inferior; R6 está seleccionado del grupo constituido por arilo, arilo sustituido y heterociclo; R7 y R8 están seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y ciano; R9 está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R12C=O, R13OC=O, R14SO2, R15R16C=O, R17R18NSO2 y NR19R20; R10 y R11 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R21C=O, R22OC=O, R23NHC=O y NR25R25; y R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 y R25 están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y heterociclo con la condición de que R13 y R14 no pueden ser hidrógeno; R15 y R16, R17 y R18, R19 y R20, R24 y R25 pueden cada uno independientemente tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico; e isómeros, clatratos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos, la expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; los términos "alquilo sustituido" y "alcoxi sustituido" se refieren a grupo alquilo o alcoxi sustituido con uno a cuatro o más sustituyentes, seleccionado de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, amino disustituido en el que los dos sustituyentes en el grupo amino están seleccionados de alquilo, arilo, aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, alriltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, y en la que, como se destaca anteriormente, los propios sustituyentes están adicionalmente sustituidos, tales sustituyentes adicionales están seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo; la expresión "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte de anillo; la expresión "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a una entidad más grande a través de un grupo arilo; la expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con sustituyentes seleccionados a partir de alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y en los que el sustituyente puede estar adicionalmente sustituido con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido y aralquilo; la expresión "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos hidrocarburo cíclicos saturados opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de uno o más grupos alquilo como se describen anteriormente, o uno o más de los grupos descritos anteriormente como sustituyentes para grupos alquilo.

Description

Derivados de C-3-ciano-epotilona.

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de número de serie 60/363.441, presentada el 12 de marzo de 2.002.

La presente invención se refiere a compuestos de macrólidos sustituidos en 3-ciano que poseen actividad antitumoral, procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de estos compuestos para la fabricación de un medicamento.

Las epotilonas son compuestos de macrólidos que encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, las epotilonas A y B que tienen las estructuras:

1

se puede encontrar que ejercen efectos estabilizadores de microtúbulos similares a paclitaxel (TAXOL^{@}) y así ejercen actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tales como, células tumorales u otra enfermedad celular hiperproliferativa, véase Hofle, G., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 35, N.º: 13/14, 1567-1569 (1996); documento WO93/10121 publicado el 27 de mayo, 1993; y documento WO 97/19086 publicado el 29 de mayo, 1997.

El interés amplio en las epotilonas que se originó con el descubrimiento de su actividad estabilizadora de microtubulina se promovió por el hallazgo de que las epotilonas eran activas in vitro contra un número de líneas celulares cancerosas humanas resistentes a paclitaxel (Bollag, D.M. y col., Cancer Res., vol. 55, 2325-2333 (1995); Kowalski, R.J., y col., J. Biol. Chem., vol. 272, 2534-2541 (1997)). Adicionalmente, la síntesis total relativamente eficiente de epotilonas, comparada con aquella de paclitaxel ha conducido a esfuerzos exhaustivos en la síntesis de análogos de epotilona así como a la caracterización de su actividad biológica y de sus características de relación estructura/actividad (SAR). (Altmann, K.-H., y col. Curr. Opin. Chem. Biol., vol. 5, 424-431 (2001)).

Varios grupos han estado activos en esta área, incluyendo Danishefsky en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Research Center, Nicolaou en el Scripps Research Institute, Altmann en Novartis Pharma AG y Klar en Shering AG. Por ejemplo, el grupo de Danishefsky ha preparado y caracterizado la actividad biológica de derivados de 12,13-desoxiepotilona (Chou, T.-C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 95, 9642 (1998)). El grupo de Nicolaou en el Scripps Research Institute ha sintetizado 12, 13-ciclopropilo, 12, 13-ciclobutilo y análogos de epotilona de cadena lateral de piridina relacionados. (Nicolaou, K.C., J. Amer. Chem. Soc., vol. 123, 9313-9323 (2001)). Los derivados de epotilona que contienen 16 sustituciones de halo se han preparado por el grupo en Schering AG (documento WO 00/49021). Adicionalmente, Altmann en Novartis Pharma AG ha sintetizado un análogo de epotilona en el que el resto tiazol está bloqueado con-
formacionalmente por una funcionalidad bencenoide (Altmann, K.-H. y col., Chimica, vol. 54, n.º: 11.612-621 (2000)).

Ejemplos de compuestos de epotilona sustituidos en C-3 son aquellos que poseen un grupo éter, halo o sulfonilo (véase Schering AG, documento WO 00/66589); o donde C-2 y C-3 conjuntamente forman un enlace doble (véase Novartis, documentos WO 00/25929 y WO 00/37473).

Los derivados y análogos de epotilonas A y B se han sintetizado y probado frente a una diversidad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales. Tales análogos se describen en Hofle, G., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 35, n.º: 13/14, 1567-1569 (1996); Nicolaou, K.C., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, n.º: 19, 2097-2103 (1997); Su, D.-S., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, n.º: 19, 2093-2097 (1997); Su, D.-S., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 757-759 (1997); Meng, D., y col. J. Amer. Chem. Soc., vol. 119, 10073-10092 (1997); Yang, Z., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 166-168 (1997); Nicolaou, K.C., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 525-527 (1997); Nicolaou, K.C., y col., Nature, vol. 387, 268-272 (1997); Schinzer, D., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 36, 523-524 (1997); y Nicolaou, K.C., y col.,vol. 37, 2014-2045 (1998). Aunque las epotilonas A y B de producto natural han mostrado actividad citotóxica in vitro excelente contra líneas celulares cancerosas, quedan dificultades con respecto a su uso in vivo debido a una carencia de estabilidad, incluyendo estabilidad metabólica y toxicidad potencial (Lee, F., y col., Clin. Can. Res., vol. 7, 1429-1437 (2001)). Así, queda una necesidad en la técnica de compuestos de epotilona biológicamente activos con perfiles de estabilidad incrementada y seguridad incrementada.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de epotilona novedosos que poseen actividad antiproliferativa y antineoplásica y a procedimientos para preparación de estos compuestos. Además, la invención comprende compuestos de contenido farmacéutico de la invención. Adicionalmente, la invención comprende el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o evitar enfermedades o trastornos proliferativos y cáncer primario o metastático usando los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar o evitar cánceres que son sensibles a agentes de estabilización de microtúbulos.

En una realización, la invención se refiere a compuestos que se pueden clasificar generalmente como "compuestos de 3-cianoepotilona" que tienen la siguiente fórmula:

2

en la que:

Q se selecciona del grupo constituido por

3

M es O, NR_{9}, CR_{10}R_{11};

X es O o NH;

R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo inferior;

R_{6} está seleccionado del grupo constituido por arilo, arilo sustituido y heterociclo;

R_{7} y R_{8} están seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y ciano;

R_{9} está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, -C(=O)R_{12}, -C(=O)OR_{13}, -S(O_{2})R_{14}, -C(=O)NR_{15}R_{16}, -S(O_{2})NR_{17}R_{18} y -NR_{19}R_{20};

R_{10} y R_{11} están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, -C(=O)R_{21}, -C(=O)OR_{22}, -C(=O)NHR_{3} y -NR_{24}R_{25}; y

R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24} y R_{25} están independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y heterociclo con la condición de que

R_{13} y R_{14} no pueden ser hidrógeno;

R_{15} y R_{16}, R_{17} y R_{18}, R_{19} y R_{20}, R_{24} y R_{25} pueden cada uno independientemente tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico; e

isómeros, clatratos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar una diversidad de afecciones administrando una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto de fórmula (I) a un animal, preferentemente un mamífero, especialmente un sujeto humano en necesidad de los mismos (referido en el presente documento como un "paciente"). Antes de la administración, uno o más compuestos de esta invención están típicamente formulados como una composición farmacéutica que contiene una cantidad de dosificación efectiva de uno o más de tales compuestos en combinación con uno (o más) transportador(es)
o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para inducir estabilización de microtúbulos en células de mamíferos poniendo en contacto las células con un compuesto de la presente invención.

Las afecciones que se pueden tratar o evitar por los compuestos de esta invención, o por una composición farmacéutica de los mismos, incluyen pero no se limitan a cánceres primarios, cánceres metastáticos, tumores sólidos y tumores elevados por la sangre. En una realización, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar y/o evitar cánceres del cerebro, de mama, del sistema nervioso central, de estómago, de vejiga, de próstata, de colon, de recto, de hígado, de pulmón (tanto de células pequeñas como de células no pequeñas), de páncreas, de esófago, de boca, de faringe, de riñón, de hueso, de pituitaria, de ovario, uterino, de piel, de cabeza y cuello, de cuello del útero y de laringe.

En otra realización, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad preventivamente efectiva de uno o más compuestos de la invención y un transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento podrían también ser útiles en terapia de combinación con otros agentes anticancerígenos/citotóxicos, inhibidores de angiogénesis, vacunas anticancerígenas y tratamientos basados en anticuerpos. Adicionalmente, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento podrían ser útiles como un adjunto a terapias existentes y/o experimentales. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con quimioterapia o terapia de irradiación.

Los procedimientos de administración incluyen pero no se limitan a oral, parenteral, mucosal, y tópico; tales modos de administración incluyen adicionalmente intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intracerebral, epidural, sublingual, bucal, rectal, vaginal, intranasal, intraocular, oral y transdérmico. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas se formulan para inyección. Preferentemente, la administración oral estará en combinación con un antiácido u otro tampón adecuado efectivo en neutralizar la acidez del estómago.

Éstos y otros aspectos de esta invención serán evidentes tras referencia a la siguiente descripción detallada. Para ese fin, cierta patente y otros documentos se citan en el presente documento para exponer más específicamente diversos aspectos de esta invención.

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Los Compuestos

En una realización, la presente invención se refiere a análogos o derivados de epotilona químicamente y biológicamente estables que tienen un sustituyente 3-ciano. Ejemplos de tales análogos o derivados de epotilona que se pueden modificar para contener un sustituyente 3-ciano incluyen aquellos encontrados en las siguientes patentes de los E.E.U.U.: 4,272,525; 4,820,695; 5,545,624; 5,610,178; 5,677,287; 5,716,939; 5,760,011; 6,034,070; 6.121.029; 6,090,601; 6,124,453; 6,204,388; 6,211,412; 6,262,094; y 6,291,684.

Ejemplos adicionales de compuestos de epotilona que pueden estar sustituidos en la posición 3 con un sustituyente ciano incluyen aquellos encontrados en las Publicaciones Internacionales N.º^{s}: WO 00/43320, WO 00/01701,
WO 00/1702, WO 00/23452, WO 00/26349, WO 00/31247, WO 00/37473, WO 00/39276, WO 00/47584,
WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021, WO 00/50423, WO 00/57874, WO 00/63224, WO 00/63225,
WO 00/66589, WO 00/71521, WO 00/71556, WO 01/07439, WO 01/09113, WO 01/27308, WO 96/09312,
WO 92/19247, WO 93/10121, WO 94/21657, WO 95/02594, WO 96/26182, WO 97/19086, WO 97/38009,
WO 98/02460, WO 98/03662, WO 98/08505, WO 98/08849, WO 98/22461, WO 98/24427, WO 98/25929,
WO 98/38192, WO 98/47891, WO 98/54966, WO 99/01124, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/03849,
WO 99/07692, WO 99/12906, WO 99/16416, WO 99/27890, WO 99/43653, WO 99/44619, WO 99/54318,
WO 99/45319, WO 99/54330, WO 99/58534, WO 99/61599, WO 99/65884, WO 99/65913, WO 99/66028,
WO 99/67252 y WO 99/67253.

En otras palabras, la invención comprende compuestos de epotilona 3-ciano sustituidos activos y estables. En una realización, los compuestos activos incluyen aquellos que demuestran actividad de estabilización de microtubulina útil. Los compuestos estables incluyen aquellos que no se degradan fácilmente por exposición a ácido en el estómago. Se proporcionan más adelante ejemplos de compuestos de 3-cianoepotilona y su preparación.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de 3-ciano que tienen la fórmula general:

4

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en la que;

Q está seleccionada del grupo constituido por

5

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M es O, NR^{9}, CR_{10}R_{11};

X es O o NH;

R_{10} y R_{11} están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, -C(=O)R_{21}, -C(=O)OR_{22}, -C(=O)NHR_{23} y -NR_{24}R_{25}; y

R_{13} y R_{14} no pueden ser hidrógeno;

R_{15} y R_{16}, R_{17} y R_{18}, R_{19} y R_{20}, R_{24} y R_{25} pueden cada uno independientemente tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico; e isómeros, clatratos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos.

Lo siguiente son definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a términos como se usan por toda esta memoria descriptiva, a menos que estén limitadas de otra forma en casos específicos, bien individualmente o bien como parte de un grupo mayor.

La expresión "alquilo" hace referencia a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" hace referencia a grupos alquilo opcionalmente sustituidos que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo sustituido" hace referencia a un grupo alquilo sustituido con uno a cuatro o más sustituyentes, tales como halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, amino disustituido en el que los dos sustituyentes en el grupo amino están seleccionados de alquilo, arilo, aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, alriltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo SO_{2}NH_{2}), sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo CONH_{2}), carbamilo sustituido (por ejemplo alquilo-CONH, arilo-CONH, aralquilo-CONH o casos donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionado de alquilo, arilo o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. En el que, como se destaca anteriormente, los sustituyentes están adicionalmente sustituidos en sí mismos, tales sustituyentes adicionales están seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo. Las definiciones dadas en el presente documento para alquilo y alquilo sustituido se aplican también a la parte de alquilo de grupos alcoxi.

La expresión "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburos alifáticos insaturados opcionalmente sustituidos que tienen de uno a nueve carbonos y uno o más dobles enlaces. Los sustituyentes pueden incluir uno o más grupos sustituyentes como se describen anteriormente para alquilo sustituido.

La expresión "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

La expresión "arilo" se refiere a grupos hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte de anillo, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.

La expresión "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a una entidad más grande a través de un grupo alquilo, tal como bencilo.

La expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar sustituido adicionalmente por uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido y aralquilo.

La expresión "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos hidrocarburos cíclicos saturados opcionalmente sustituidos, que contienen preferentemente 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo, que pueden condensarse adicionalmente con un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado. Los grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo y adamantilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se describen anteriormente, o uno o más de los grupos descritos anteriormente como sustituyentes para grupos alquilo.

Los términos "heterociclilo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, insaturado, parcialmente insaturado, o totalmente saturado, por ejemplo, que es un sistema de anillos de 4 a 7 miembros monocíclico, de 7 a 11 miembros bicíclico, o de 10 a 15 miembros tricíclico, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contenga un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden también cuaternizarse opcionalmente. El grupo heterocíclico puede estar unido a una molécula mayor en cualquier heteroátomo o átomo de carbono.

Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazoilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, sulfona de tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfomlinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo y triazolilo, y similares.

Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo([2,3-c]piridinilo), furo([3,1-b]piridinilo) o furo([2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, sulfona de dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo y
similares.

Los sustituyentes ejemplares para los términos "heterociclilo", "heterocíclico" y "heterociclo" incluyen uno o más grupos sustituyentes como se describen anteriormente para alquilo sustituido o arilo sustituido y heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos, aziridinas y similares.

La expresión "alcanoílo" se refiere a -C(O)-alquilo.

La expresión "alcanoílo sustituido" se refiere a -C(O)-alquilo sustituido.

La expresión "aroílo" se refiere a -C(O)-arilo.

La expresión "aroílo sustituido" se refiere a -C(O)-arilo sustituido.

La expresión "trialquilsililo" se refiere a -Si(alquilo)_{3}.

La expresión "arildialquilsililo" se refiere a -Si(alquilo)_{2}(arilo).

La expresión "diarilalquilsililo" se refiere a -Si(arilo)_{2}(alquilo).

La expresión "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.

Los compuestos de la invención, particularmente de fórmula I, forman sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroácético, ácido maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y diversos otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Tales sales están formadas haciendo reaccionar un compuesto representado por fórmula I en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido por evaporación.

Los compuestos representados por fórmula I pueden formar también sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y tributilamina, con piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Tales sales se pueden obtener, por ejemplo, intercambiando protones de ácidos carboxílicos, si están presentes en un compuesto representado por fórmula I, con el ión deseado en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido por evaporación. Se pueden formar otras sales como se conoce por aquellos expertos en la técnica.

Además, se pueden formar los iones bipolares ("sales internas") y están incluidos en la expresión sales como se usa en este documento.

Los solvatos de los compuestos representados por fórmula I están contemplados también en el presente documento.

Los compuestos de la invención pueden existir como múltiples isómeros ópticos, isómeros geométricos y estereoisómeros. Mientras los compuestos mostrados en el presente documento se representan para una orientación óptica, están incluidos en la presente invención todos los isómeros y mezclas de los mismos.

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Los compuestos preferidos representados por la fórmula I

6

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son aquellos en los que:

Q está seleccionada del grupo constituido por

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M es O, NR_{9}, CR_{10}R_{11};

X es O o NH;

R_{6} es un grupo heterocíclico según se define en el presente documento que incluye pero no está limitado a:

8

pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo y triazolilo;

R_{9} está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R_{12}C=O, R_{13}OC=O, R_{14}SO_{2}, R_{15}R_{16}NC=O, R_{17}R_{18}NSO_{2} y NR_{19}R_{20};

R_{10} y R_{11} están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R_{21}C=O, R_{22}OC=O, R_{23}NHC=O y NR_{25}R_{25}; y

R_{13} y R_{14} no pueden ser hidrógeno;

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Composiciones y Formulaciones Farmacéuticas

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención tales como un compuesto representado por fórmula I capaz de tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas en una cantidad efectiva para esto y un transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe más adelante y se pueden formular, por ejemplo, empleando transportadores o vehículos sólidos o líquidos, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada, tales como excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas y similares de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica o exigidas por la práctica farmacéutica aceptada. Los compuestos representados por fórmula I se pueden formular también en composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral. Aproximadamente 0,1 a 500 mg de un compuesto representado por fórmula I pueden estar compuestos por un vehículo, transportador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, etc. fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria como se exige por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es preferentemente tal que se obtenga una dosificación unitaria indicada en el intervalo.

En una realización específica, la expresión "farmacéuticamente aceptable" quiere decir aprobado por una agencia del Gobierno Federal o del gobierno de un estado o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para usar en animales y más particularmente en seres humanos. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en el presente documento incluye pero no se limita a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en los presentes usos y composiciones.

Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir volumen; ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión; metilcelulosa como un potenciador de viscosidad; edulcorantes, tales como fructosa, aspartama o sacarina; agentes aromatizantes, tales como menta, aceite de gaulteria; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetecible. Los comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, uno o más de microcelulosa cristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio, lactosa y otros excipientes, aglutinantes, extendedores, disgregantes, diluyentes y lubricantes reconocidos en la técnica. Los comprimidos moldeados, los comprimidos prensados y los comprimidos secados por congelación son formas ejemplares que se pueden usar. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan el/los presente(s) compuesto(s) con diluyentes que se disuelven rápidamente tales como manitol, lactosa, sacarosa y ciclodextrinas. También pueden estar incluidos en tales formulaciones excipientes de peso molecular alto tales como celulosas microcristalinas, polietilenoglicoles (PEG) y similares. Tales formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la adhesión mucosal tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo Gantrez®, disponible de Aldrich®) y agentes para controlar liberación tales como copolímero poliacrílico, carbopol y similares. Se pueden añadir también lubricantes, agentes deslizantes, aromas, agentes colorantes y estabilizadores reconocidos en la técnica para facilidad de fabricación y uso. Adicionalmente, donde están en forma de comprimido o píldora, las composiciones pueden estar recubiertas para retardar disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción mantenida durante un periodo de tiempo prolongado. Preferentemente, las composiciones orales se coadministran con un antiácido para ayudar en neutralizar fluidos gastrointestinales para evitar descomposición del/de los compuesto(s) activo(s). Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto director osmóticamente activo son también adecuadas para compuestos o composiciones farmacéuticas administrados oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que circunda la cápsula está embebido por el compuesto director, que se hincha para desplazar al agente o a la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero según se opone a los perfiles fortalecidos de formulaciones de liberación inmediata. Se puede usar también un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol.

Las composiciones ejemplares para administración por aerosol nasal o por inhalación incluyen soluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar biodisponibilidad, y/o otros agentes solubilizadores o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables, no tóxicos adecuados, incluyendo tensioactivos tales como aceite de ricino polioxietilado, Cremphor EL®, polisorbato 80, manitol, 1,3-butanodiol, polietilenoglicol, etanol, agua, solución de Ringer, Solución de Ringer con Lactato, soluciones de dextrosa, soluciones salinas isotónicas tales como solución de cloruro de sodio isotónica, u otros agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico y similares. En una realización, inmediatamente antes de usar se reconstituye un compuestos de la presente invención bien en Agua Estéril para Inyección, USP, Dextrosa al 5% en Agua (D_{5}W) o Cloruro de Sodio al 0,9% para Inyección, USP.

Las composiciones ejemplares para administración rectal, incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenoglicoles, que son sólidos a temperatura ordinaria, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase® (aceite mineral gelificado con polietileno disponible de la Bristol-Myers Squibb Company). Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar tópicamente para tratar placas asociadas con soriasis y como tales pueden formularse como una crema o pomada.

Cuando se administran a un paciente, los compuestos están preferentemente en forma aislada. Por "aislada" se quiere decir que antes de la administración, el compuesto se separa de otos componentes de una mezcla de reacción química orgánica de síntesis o de fuente de producto natural. Preferentemente, los compuestos están aislados por medio de técnicas convencionales, por ejemplo, extracción seguida por cromatografía, recristalización, u otra técnica convencional.

Usos y Utilidad de los Compuestos

La invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratamiento y/o prevención de cánceres por administración a un paciente de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" quiere decir la cantidad de un compuesto de la invención que facilitará la respuesta biológica o médica deseada por el veterinario o trabajador clínico que está tratando enfermedades en el paciente.

La expresión "cantidad profilácticamente efectiva" quiere decir la cantidad de un compuesto de la presente invención que evitará o inhibirá la aflicción o mitigará la aflicción de un paciente con una afección médica que un veterinario o trabajador clínico está intentando evitar, inhibir o mitigar. Sin estar limitados por ninguna teoría particular, los compuestos de la invención, y en particular aquellos de fórmula I, se cree que son fundamentalmente agentes estabilizadores de microtúbulos. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de cánceres y otras enfermedades proliferativas incluyendo, pero no limitadas a, las siguientes:

-: carcinoma, incluyendo aquel de la vejiga, mama, colon, riñón, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello de útero, tiroides y piel; incluyendo carcinoma celular escamoso;

-: tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células velludas y linfoma de Burkets;

-: tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;

-: tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, osteosarcoma y rabdomiosarcoma;

-: otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, xenoderma pigmentosum, tetratocarcinoma, queratoactantoma, neuroblastoma, cáncer folicular de tiroides y glioma;

-: tumores del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas.

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Los compuestos de la presente invención son también útiles en tratar o evitar cánceres del cerebro, de mama, del sistema nervioso central, de estómago, de vejiga, de próstata, de colon, de recto, de hígado, de pulmón (tanto de células pequeñas como de células no pequeñas), de páncreas, de esófago, de boca, de faringe, de riñón, de hueso, de pituitaria, de ovario, uterino, de piel, de cabeza y cuello, de cuello del útero y de laringe.

Los compuestos representados por fórmula I también inhibirán angiogénesis, afectando de este modo el crecimiento de tumores y proporcionando tratamiento de tumores y trastornos relacionados con tumores. Tales propiedades antiangiogénicas de los compuestos representados por fórmula I serán útiles en el tratamiento de otras afecciones sensibles a agentes antiangiogénesis incluyendo, pero no limitadas a, ciertas formas de ceguera relacionadas con neovascularización retinal, artritis, especialmente artritis inflamatoria, esclerosis múltiple, reestenosis y soriasis.

Los compuestos de la invención según se representan por fórmula I inducirán o inhibirán apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológica crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de rutas apoptóticas contribuyen a la patogénesis de una diversidad de enfermedades humanas. Los compuestos representados por fórmula I, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades humanas con aberraciones en apoptosis incluyendo, pero no limitadas a, lesiones cancerosas y precancerosas, enfermedades relacionadas con la respuesta inmune, infecciones víricas, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético y enfermedad renal.

Sin desear adherirse a cualquier mecanismo o morfología, los compuestos de la invención se pueden usar también para tratar afecciones distintas de cáncer u otras enfermedades proliferativas. Tales afecciones incluyen, pero no se limitan a infecciones víricas tales como herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus; enfermedades autoinmunes tales como lupus eritrematoso sistémico; glomerulonefritis mediada inmune, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y diabetes mellitus autoinmune; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; SIDA; síndromes mielodisplásicos; anemia aplásica; infartos de miocardio asociados con daño isquémico; apoplejía y daño por reperfusión; reestenosis; arritmia; aterosclerosis; enfermedades del hígado inducidas por toxinas o inducidas por alcohol; enfermedades hematológicas tales como anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis y artritis; rinosinusitis sensible a aspirina; fibrosis cística; esclerosis múltiple; enfermedades del riñón; y dolor canceroso.

La presente invención proporciona así el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar un animal, preferentemente mamíferos y especialmente seres humanos, en necesidad de tratamiento para cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente, especialmente cáncer u otras enfermedades proliferativas, comprendiendo la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de al menos un compuesto representado por fórmula I. Otros agentes terapéuticos tales como aquellos descritos más adelante pueden emplearse con los compuestos de la invención en el presente uso. En el uso de la presente invención, tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) se pueden administrar antes de, simultáneamente con o después de la administración del/de los compuesto(s) de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes quienes bien están sufriendo actualmente quimioterapia así como a aquellos que no sufren quimioterapia. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a pacientes quienes han sufrido previamente quimioterapia así como a aquellos quienes nunca han sufrido quimioterapia. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes quienes bien están sufriendo actualmente terapia de irradiación así como a aquellos que no sufren terapia de irradiación. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a pacientes quienes han sufrido previamente terapia de irradiación así como a aquellos que nunca han sufrido terapia de irradiación.

La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se puede determinar por metodologías bien conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser humano desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 200 mg/kg/día, que se pueden administrar en una dosis individual o en forma de dosis divididas individuales dadas, por ejemplo, hasta cuatro veces por día. Preferentemente, los compuestos se administran oralmente, intravenosamente o de ambas formas, en una dosificación de menos de 100 mg/kg/día, en una dosificación individual o en 2 a 4 dosis divididas. Se entenderá que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular pueden variarse y dependerán de una diversidad de factores reconocidos por aquellos expertos en la técnica incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección en particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, lo más preferentemente mamíferos, especialmente seres humanos.

Típicamente, los compuestos de la presente invención se administran hasta que los pacientes muestran una respuesta, por ejemplo, una reducción en tamaño del tumor, o hasta que se observa toxicidad limitante de dosis. Alguien de habilidad ordinaria en la técnica sabrá fácilmente cuando un paciente muestra una respuesta o cuando se observa toxicidad limitante de dosis. Las toxicidades que limitan la dosis común asociadas con compuestos de fórmulas I y II incluyen, pero no se limitan a, fatiga, artralgia/mialgia, anorexia, hipersensibilidad, neutropenia, trombocitopenia y neurotoxicidad.

En una realización, los compuestos de la presente invención se administran por infusión intravenosa durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, más preferentemente aproximadamente 45 minutos a 90 minutos y lo más preferentemente aproximadamente 1 hora. En particular, los usos de la invención comprenden protocolos de dosificación tales como una vez al día durante 2 a 10 días, preferentemente cada 3 a 9 días, más preferentemente cada 4 a 8 días y lo más preferentemente cada 5 días. En una realización hay un periodo de 3 días a 5 semanas, preferentemente 4 días a 4 semanas, más preferentemente 5 días a 3 semanas y lo más preferentemente 1 semana a 2 semanas, entre ciclos en el que no hay ningún tratamiento. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, intravenosamente, o de ambas formas, una vez al día durante 3 días con un periodo de preferentemente 1 semana a 3 semanas entre ciclos en el que no hay ningún tratamiento. En aún otros compuestos de realización de la presente invención se pueden administrar oralmente, intravenosamente, o de ambas formas, una vez al día durante 5 días, con un periodo de preferentemente 1 semana a 3 semanas entre ciclos en los que no hay ningún tratamiento.

En una realización preferida el ciclo de tratamiento para administración de los compuestos de la presente invención es una vez al día durante 5 días consecutivos y el periodo entre ciclos de tratamiento es de 2 a 10 días, preferentemente una semana.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también oralmente, intravenosamente, o de ambas formas cada 1 a 10 semanas, preferentemente cada 2 a 8 semanas, más preferentemente cada 3 a 6 semanas, e incluso más preferentemente cada 3 semanas. En una realización, los compuestos de la presente invención se administran una vez cada 3 semanas.

Los compuestos de la invención se pueden administrar bien solos o bien en combinación con otros agentes y tratamientos anticancerígenos y citotóxicos útiles en le tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas. Tales agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente con los compuestos representados por fórmula I. Son especialmente útiles combinaciones de fármacos anticancerígenos y citotóxicos en las que el segundo fármaco elegido actúa en una manera diferente o en una fase diferente del ciclo celular, por ejemplo, en fase S, que los presentes compuestos de fórmula I que ejercen sus efectos en la fase G_{2}-M. Las clases de ejemplo de agentes anticancerígenos y citotóxicos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno, alquilsulfonatos, nitrosoureas, etileniminas y triacenos; antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; antibióticos; tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina y plicamicina; enzimas, tales como L-asparraginasa; inhibidores de farnesil-proteintransferasa; agentes hormonales, tales como glucocorticoides, estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas y antagonistas de hormona de liberación de hormona luteinizante, acetato de octreotida, agentes disruptores de microtúbulos, tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizadores de microtúbulos tales como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®) y epotilonas A-F o sus análogos o derivados; productos derivados de plantas; tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán); inhibidores de prenil-proteintransferasa; y agentes misceláneos, tales como hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino tales como cisplatina y carboplatina; y otros agentes usados como agentes anticancerígenos y citotóxicos tales como modificadores de respuesta biológica, factores de crecimiento; moduladores inmunes y anticuerpos monoclonales. Los compuestos de la invención se pueden usar también en conjunción con quimioterapia o terapia de irradiación.

Ejemplos representativos de estas clases de agentes anticancerígenos/citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, cisplatina, carboplatina, cimetidina, carminomicina, clorhidrato de mecloretamina, pentametilmelamina, tiotepa, tenipósido, ciclofosfamida, clorambucilo, demetoxihipocrelina A, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, Treosulfán, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, fosfato de etopósido, tenipósido, etopósido, leurosidina, leurosina, vindesina, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, crisnatol, Clorambucilo, megestrol, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, busulfán, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), lovastatina, ión 1-metil-4-fenilpiridinio, semustina, estaurosporina, estreptozocina, tiotepa, ftalocianina, dacarbazina, aminopterina, metotrexato, trimetrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina (ara C), porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, clorhidrato de doxorrubicina, leucovorina, ácido micofenólico, daunorrubicina, deferoxamina, floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, idarrubicina, epirrubicán, pirarrubicán, zorrubicina, mitoxantrona, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorrelbina, vertoporfina, placlitaxel, tamoxifeno, raloxifeno, tiazofurano, tioguanina, ribavirina, EICAR, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, bicalutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diyneses, levamisol, aflacón, inferferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecán, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, verapamilo, VP-16, altretamina, tapsigargina, topotecán y cualesquiera análogos o derivados de los mismos.

Los miembros preferidos de las clases de agentes anticancerígenos/citotóxicos discutidos anteriormente incluyen, sin limitación deseada, placlitaxel, cisplatina, carboplatina, clorhidrato de doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, arabinósido de citosina, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido, melfalán, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina y leurosina.

Ejemplos adicionales de agentes anticancerígenos y otros agentes citotóxicos incluyen los siguientes: derivados de epotilona como se encuentran en la Patente Alemana N.º: 4138042.8 y en las Publicaciones Internacionales
PCT N.º^{s}: WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 00/43320, WO 00/01701, WO 00/1702, WO 00/23452, WO 00/26349,
WO 00/31247, WO 00/37473, WO 00/39276, WO 00/47584, WO 00/49019, WO 00/49020, WO 00/49021,
WO 00/50423, WO 00/57874, WO 00/63224, WO 00/63225, WO 00/66589, WO 00/71521, WO 00/71556,
WO 01/07439, WO 01/09113, WO 01/27308, WO 96/09312, WO 92/19247, WO 93/10121, WO 94/21657,
WO 95/02594, WO 96/26182, WO 97/38009, WO 98/02460, WO 98/03662, WO 98/08505, WO 98/08849,
WO 98/24427, WO 98/47891, WO 98/54966, WO 99/01124, WO 99/03849, WO 99/07692, WO 99/12906,
WO 99/16416, WO 99/43653, WO 99/44619, WO 99/54318, WO 99/45319, WO 99/54330, WO 99/58534,
WO 99/61599, WO 99/65884, WO 99/65913, WO 99/66028, WO 99/67252, WO 99/67253 y WO 99/28324; inhibidores de quinasa dependientes de ciclina como se encuentran en WO 99/24416; e inhibidores de prenil-proteintransferasa como se encuentran en WO 97/30992 y WO 98/54966.

Los compuestos representados por fórmula I, así como combinaciones de los mismos con los otros agentes anticancerígenos/citotóxicos discutidos anteriormente se pueden formular o coadministrar con otros agentes terapéuticos que están seleccionados por sus utilidades particulares en proporcionar ciertas terapias asociadas con las afecciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con agentes para evitar náuseas, hipersensibilidad e irritación gástrica, tales como antieméticos y antihistamínicos H_{1} y H_{2}. Los compuestos de la presente invención se pueden formular también con compuestos antiangiogénesis, inhibidores de topoisomerasas y formulaciones de anticuerpos.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con antagonistas de angiogénesis. Estos incluyen inhibidores de factor de crecimiento epidérmico (EGF), quinasas de familia EGF (por ejemplo, EGF tirosina quisasas), metaloproteinasa de matriz (MMP), receptor de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), receptor de factor de crecimiento endotelial (FGFR) y proteína 2 adaptadora de metionina (Met AP2). Los antagonistas de angiogénesis preferidos incluyen también anticuerpos dirigidos contra factores de angiogénesis.

Los ejemplos representativos de estas clases de antagonistas de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, indolinationas, piridopirimidinas, quinazolinas, fenil-pirrolo-pirimidinas, trastuzumab, IMC-C225, AG 1571 (SU 5271), SU 5416, SU 68, Interferón-alfa, Interleucina-12, IM 862, EMD-121974, inhibidor de flujo de entrada de calcio (CAI), neomicina, escualamina, endostatina, SI-27, MMI-166, marimastat, BAY-129556, prinomastat (AG-3340), metastat (COL-3), CGS-27023A y BMS-275291.

Los agentes terapéuticos anteriormente discutidos, cuando se emplean en combinación con los compuestos representados por fórmula I, se pueden usar en su dosificación terapéutica usual como se proporciona, por ejemplo, en el Vademécum de los médicos de EE.UU. (56ª edición, 2002) o como se determine de otra forma por el practicante médico.

Vías de Administración

Los compuestos representados por fórmula I se pueden administrar por cualesquiera medios adecuados, por ejemplo, oralmente, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente; como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles, por técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares o intraesternales; nasalmente, tal como por pulverizador de inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o pomada; o rectalmente tal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosificación unitaria que contienen transportadores o vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede lograr por el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, por el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden administrarse también liposomalmente. Por ejemplo, la sustancia activa se puede utilizar en una composición tal como un comprimido, cápsula, solución o suspensión que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg por dosificación unitaria de un compuesto o mezcla de compuestos representados por fórmula I o en una forma tópica que contiene, por ejemplo, compuesto al 0,01 a 5% en peso representado por fórmula I, uno a cinco tratamientos por día. Las realizaciones particulares incluyen, pero no se limitan a, formas de dosificación unitaria de 1 mg, 5 mg,
10 mg, 25 mg, 100 mg, 250 mg y 500 mg.

En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención localmente al área en necesidad de tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitación, por infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunción con un vendaje de herida después de cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de sialastic, o fibras. En una realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o en el primer sitio) del cáncer primario, metástasis o tumor sólido.

Determinación de actividad in vivo e in vitro

Se puede demostrar que los compuestos de la presente invención inhiben cáncer primario, proliferación de células tumorales en metástasis, proliferación de tumores sólidos, transformación celular y tumorogénesis in vivo e in vitro usando una diversidad de ensayos conocidos en la técnica, o descritos en el presente documento (Borzilleri y col., J. Amer. Chem. Soc., vol. 122, 8890 (2000); Lee y col., An Ephotilone Analog Possesing Potent Activity Against Paclitaxel-Sensitive and -Resistant Human Tumors Book of Abstracts, 91^{st} Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, San Francisco, CA, 1-5 de abril, 2000; American Association form Cancer research, Filadelfia, PA, 2000, LB-34; Lee y col., Clin. Cancer Res., vol. 7, 1429 (2001)). Tal actividad se puede demostrar en un ensayo in vitro poniendo en contacto los compuestos de la presente invención con células cancerígenas humanas. En general, las células cancerígenas humanas se exponen a concentraciones que varían de los compuestos de la presente invención, seguido por medir la supervivencia celular en relación a controles (Borzillen y col, ídem). Tales análisis pueden usar células de una línea celular cancerosa, o células de un paciente. Se pueden usar muchos ensayos bien conocidos en la técnica para evaluar tal supervivencia y/o crecimiento; por ejemplo, la proliferación celular se puede someter a ensayo midiendo la incorporación de (^{3}H)-timidina, por cuenta celular directa, detectando cambios en trascripción, traducción o actividad de genes conocidos tales como proto-oncogenes (por ejemplo, fos, myc) o marcadores del ciclo celular (Rb, cdc2, ciclina A, D1, D2, D3, E, etc.).

Se puede demostrar también que los compuestos de la presente invención alteran la proliferación celular en células de cultivo in vitro usando procedimientos que se conocen bien en la técnica. Los ejemplos específicos de modelos de cultivos celulares para cáncer cerebral primario y metástasis cerebral incluyen, pero no se limitan a, aquellos encontrados en las siguientes patentes de los Estados Unidos: 6,194,158; 6,051,376 y 6,071,696.

Se puede demostrar también que los compuestos de la presente invención inhiben la transformación celular (o la progresión a fenotipo maligno) in vitro. En esta realización, las células con un fenotipo celular transformado se ponen en contacto con uno o más compuestos de la presente invención y se examinan en busca de cambios en características asociadas con un fenotipo transformado (un grupo de características in vitro asociadas con una capacidad tumorogénica in vivo), por ejemplo, pero no limitados a, formación de colonias en agar blando, una morfología celular más redondeada, unión a sustrato menos estricta, pérdida de inhibición por contacto, pérdida de dependencia de unión, liberación de proteasas tales como activador de plasminógeno, transporte de azúcar incrementado, requerimiento de suero disminuido, o expresión de antígenos fetales, etc. (véase Luria y col., 1978, General Virology, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, páginas 436-446).

Se puede usar la perdida de invasividad o la adhesión reducida para demostrar los efectos anticancerígenos de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, un aspecto crítico de la formación de un cáncer metastático es la capacidad de una célula precancerosa o cancerosa para separarse del sitio primario de enfermedad y establecer una nueva colonia de crecimiento en un sitio secundario. La capacidad de una célula para invadir sitios periféricos es reflectante de un potencial para un estado canceroso. La pérdida de invasividad se puede medir por una diversidad de técnicas conocidas en la técnica incluyendo, por ejemplo, la inducción de adhesión célula-célula mediada por E-cadherina. Tal adhesión mediada por E-cadherina puede dar como resultado reversión fenotípica y pérdida de invasividad (Hordijk y col., Science, vol. 278, 1464-66 (1997)).

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Se puede demostrar también que los compuestos de la presente invención inhiben la formación de tumores in vivo. Un amplio número de modelos animales de trastornos hiperproliferativos, incluyendo tumorogénesis o dispersión metastática, se conocen en la técnica (véase Tabla 317-1, Capítulo 317, "Principles of Neoplasia", en Harrison's Principals of Internal Medicine, 13ª edición, Isselbacher y col., eds., McGraw-Hill, Nueva York, p. 1814 y Lovejoy y col., 1997, J. Pathol. 181: 130-135). En particular, la utilidad de los compuestos de la presente invención puede demostrarse por medio de sus efectos en xenotransplantes de tumores de seres humanos en ratónes atímicos (Lee y col., An Epothilone Analog Possessing Potent Activity Against Paclitaxel-Sensitive and -Resistant Humean Tumors Book of Abstracts, 91^{st} Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, San Francisco, CA, April 1-5, 200 American Association for Cancer Research, Filadelfia, PA, 2000, LB-34; Lee y col. Clin. Cancer Res., vol. 7, 1429 (2001)). Adicionalmente, se han descrito modelos animales generales aplicables a muchos tipos de cáncer, incluyendo, pero no restringidos a, el modelo de ratón deficiente en p-53 (Donehower, 1996, Semin. Cancer Biol. 7: 269-278), el ratón Min (Shoemaker y col., 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332: F25-F48) y respuestas inmunes a tumores en rata (Frey, 1997, Methods, 12: 173-188).

Por ejemplo, se puede administrar un compuesto de la presente invención a un animal de prueba, preferentemente a un animal de prueba predispuesto a desarrollar un tumor primario, y el animal de prueba se examinó subsiguientemente para una incidencia disminuida de formación de tumores en comparación con controles a los que no se administró el compuesto. Alternativamente, se puede administrar un compuesto de la presente invención a animales de prueba que tengan tumores primarios (por ejemplo, animales en los que se hayan inducido tumores por introducción de células malignas, neoplásicas, o transformadas, o por administración de un carcinógeno) y examinar subsiguientemente los tumores en los animales de prueba para regresión tumoral en comparación con animales de control no administrados con el compuesto. Se describen ensayos in vitro adicionales en los ejemplos más adelante.

Ensayo de Polimerización de Tubulina In Vitro

La tubulina de cerebro de ternero ciclada dos veces (2x) se prepara siguiendo el procedimiento de Williams y Lee (Williams, R.C., Jr. y Lee J.C., Methods in Enzymology, 85, 376-385 (1982)) y se almacena en nitrógeno líquido antes de usar. La cuantificación de potencia de polimerización de tubulina se lleva a cabo siguiendo una modificación del procedimiento descrito por Swindell, C.S., y col., en J. Med. Chem., 34, 1176-1184 (1991). La modificación usada, en parte, resulta en la expresión de potencia de polimerización de tubulina como una concentración efectiva para cualquier compuesto dado.

De acuerdo con este procedimiento, se mezclan concentraciones que difieren de un compuesto a estudiarse con un tampón de polimerización (MES ácido [2-(4-morfolino)etanosulfónico] 0,1 M, EGTA [ácido etilenoglicol-bis-(beta-aminoetiléter)-N,N'-tetraacético] 1mM, MgCl_{2} 0,5 mM, pH 6,6) y se añaden a la tubulina preparada, mezclada también con un tampón de polimerización correspondiente, estando ambas mezclas a 37ºC. La mezcla resultante se sitúa después en los pocillos de microcubeta de un espectrofotómetro de ultravioleta (Beckman Instruments, Modelo DU 7400). Generalmente, se usan en este procedimiento una concentración de proteína de microtúbulos final de 1,0 mg/ml y concentraciones de compuesto de 2,5, 5,0 y 10 \muM.

Las pendientes iniciales de cambio de D.O. medidas cada diez segundos se calculan por el programa de software que acompaña al espectrofotómetro después de que se midan manualmente los tiempos iniciales y finales de la región lineal que comprende al menos tres puntos temporales. Según las condiciones descritas las varianzas temporales son generalmente <10^{-6}, las pendientes varían desde 0,03 hasta 0,002 unidades de absorbancia/minuto y la absorbancia máxima es de 0,15 unidades de absorbancia.

La concentración efectiva (CE_{0,01}) se define como la concentración interpolada capaz de inducir una pendiente inicial de velocidad de 0,01 D.O./minuto y se calcula usando la fórmula: CE_{0,01} = concentración/pendiente.

Los valores de CE_{0,01} se expresan como la media con desviación estándar obtenida a partir de tres concentraciones diferentes. Los valores de CE_{0,01} para los compuestos de la invención varían de 0,01 a 1000 \muM.

Ensayo de Citotoxicidad In Vitro

La citotoxicidad se evalúa en células de carcinoma de colon humano HCT-116 por el ensayo de MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfenil)-2H-tetrazolio, sal interior) de Riss y col., Mol. Biol. Cell., 3 (Supl.), 184 (1992).

De acuerdo con este ensayo, las células de carcinoma de colon humanas HCT-116 se plaquean a 4.000 células/pocillo en placas de microvaloración de 96 pocillos. Veinticuatro horas después de plaquear, se añade(n) el/los compuesto(s) a estudiarse y se diluye(n) en serie. Las células se incuban después a 37ºC durante 72 horas. Después de incubación, se añaden a las células MTS (a una concentración final de 333 \mug/ml) y un agente de acoplamiento de electrón (metosulfato de fenazina 25 \muM).

Una enzima deshidrogenada en células vivas reduce la MTS a una forma que absorbe luz en 492 nM, que puede cuantificarse espectrofotométricamente. La absorbancia es directamente proporcional al número de las células vivas, es decir cuanto mayor sea la absorbancia mayor es el número de células vivas presentes. Los resultados se expresan como valores de CI_{50} que varían de 0,01 a 1000 nM. CI_{50} es la concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación celular (es decir, absorbancia a 450 nM) al 50% de aquella de células control no tratadas.

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En una realización preferida, los valores de CI_{50} para compuestos de la invención están en el intervalo de 0,01 a 1000 nM en el ensayo de citotoxicidad in vitro, sin embargo, compuestos con actividad fuera de este intervalo están incluidos en ciertas realizaciones.

Procedimientos Generales de Preparación

Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de los compuestos de partida nombrados y por los procedimientos generales descritos en los siguientes esquemas. Los compuestos de partida son materiales conocidos y se pueden obtener por un procedimiento de fermentación como se describe, por ejemplo en Hofle, G., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 35, N.º: 13/14, 1567-1569 (1996); por semisíntesis a partir de materiales de partida de epotilona conocidos como se describen, por ejemplo, por Vite, G., y col. en el documento WO 99/02514 o en Borzilleri y col., J. Amer. Chem. Soc., vol. 122, 8890 (2000); o por síntesis total a partir de materiales de partida conocidos como se describen, por ejemplo, por Nicolau, K.C. y col., Angew. Chem., Int. Ed., vol. 37 (15), 2014-2045 (1998) o Danishefsky, S.J. y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 35, 2801 (1996). Todos los sustituyentes son según se definen en los esquemas que siguen o según se definen anteriormente.

Los compuestos representados por fórmula I se pueden preparar como se muestra en el Esquema I.

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Esquema 1

9

Los compuestos representados por fórmula I se pueden preparar a partir de compuestos representados por fórmula II como se esboza en el Esquema 1. La preparación de los compuestos representados por fórmula II se discutirá más adelante. El compuesto de fórmula 1A, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II en condiciones de reacción estándar con ácido fórmico, trietilamina y anhídrido acético en diclorometano. El compuesto representado por fórmula 1A se convierte en un compuesto representado por fórmula 1B por una reacción de eliminación con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en diclorometano como se enseña, por ejemplo, en el documento WO 97/19086. La retirada del grupo formiato en compuesto 1B por reacción con amoniaco en metanol proporciona un compuesto representado por fórmula 1C.

El compuesto representado por fórmula 1D, donde P_{1} es un grupo protector de oxígeno, se puede preparar a partir de un compuesto representado por fórmula 1C por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como se describe, por ejemplo, por Corey, E.J. y Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190. Los compuestos representados por fórmula 1E se pueden preparar a partir de un compuesto representado por fórmula 1D por tratamiento con cianuro potásico en dimetilformamida. La desprotección de un compuesto de fórmula 1E, donde el grupo protector representado por P_{1} es por ejemplo, trietilsililo, se puede llevar a cabo usando una solución 2:1:1 de ácido acético, tetrahidrofurano y agua o fluoruro de hidrógeno-piridina proporcionando de este modo un compuesto representado por fórmula I.

Los compuestos representados por fórmula II en los que Q es oxiranilo, es decir en los que Q está representada por la primera estructura dada anteriormente y M es O, se pueden sintetizar a partir de un proceso de fermentación como se describe en Hofle, G., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, N.º: 13/14, 1567-1569, o por síntesis total como se describe en Nicolau, K.C., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2014-2045.

Esquema 2

10

El esquema 2 ilustra la síntesis de compuestos representados por fórmula II

donde Q es un grupo aziridinilo, es decir, en el que Q está representado por:

11

y M es NR_{9}. Un compuesto representado por fórmula 2A, donde P_{1} es un grupo protector de oxígeno, tal como trietilsililo, se puede preparar a partir de un compuesto representado por la fórmula II por procedimientos conocidos como se discute por Corey, E.J. y Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190. Los compuestos representados por fórmulas 2B y 2C se preparan por tratamiento con una azida tal como azida de sodio, en un disolvente polar, tal como DMF. Se puede preparar un compuesto representado por fórmula 2D a partir de compuestos representados por fórmulas 2B y 2C por la reacción de Staudiger, que se discute por Itah, Y., y col., J. Org. Chem., (1978) 43, 4271. Se puede preparar un compuesto representado por fórmula 2E donde R_{9} no es H, a partir de un compuesto representado por la fórmula 2D usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto representado por fórmula 2E, donde P_{1} es un grupo trimetilsililo, se puede tratar para retirar el grupo protector usando ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano para proporcionar un compuesto representado por fórmula 2F, es decir un compuesto representado por fórmula II en el que Q es un grupo aziridinilo, es decir, en el que Q está representada por la estructura dada anteriormente y M es NR_{9} y R_{1} a R_{9} son según se definen anteriormente.

Como se muestra en el Esquema 3 más adelante, compuestos representados por fórmula II

donde Q es un grupo ciclopropanilo, es decir, en donde Q está representado por:

12

y M es CR_{10}R_{11}. Un compuesto representado por fórmula 3A, se puede preparar por reacción del material de partida con cloruro de tungsteno (IV) y n-butillitio (véase por ejemplo: Sharpless, K.B., y col., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190). Se puede preparar un compuesto representado por fórmula 3B a partir de un compuesto representado por fórmula 3A por procedimientos conocidos en la técnica, véase por ejemplo Corey, E.J. y Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 6190. Se puede preparar un compuesto representado por fórmula 3C a partir de un compuesto representado por fórmula 3B por adición de un grupo carbeno de acuerdo con el procedimiento descrito por Denmark, S.E., y col., J. Org. Chem., (1991) 56, 6974. La desprotección de un compuesto representado por fórmula 3C, por ejemplo cuando P_{1} es un grupo trietilsililo, usando una solución 2:1:1 de ácido acético, tetrahidrofurano y agua o fluoruro de hidrógeno-piridina, proporciona un compuesto representado por fórmula II (3D) donde Q es un ciclopropano, es decir, en el que Q está representado por la segunda estructura dada anteriormente, M es CR_{10}R_{11} y R_{1} a R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se describen anteriormente.

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Esquema 3

13

Procedimientos para la preparación de compuestos de esquemas 2 y 3 se pueden encontrar también en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos N.º: 09/280,191 y Regueiro-Ren y col., Org. Lett., (2001) 3, 2693.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la práctica de la invención.

Ejemplo 1

14

11-hidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano-7-carbonitrilo

Etapa 1

Sililación C-7

Se añadieron 2,52 ml de N,N-diisopropiletilamina (1,871 g, 14,475 mmol, 15 eq.) y 118 mg de DMAP (N,N-dimetilaminopiridina) (0,965 mmol, 1 eq.) a una solución agitada de 2,3-dehidroepotilona A (549 mg, 0,965 mmol), preparada a partir de epotilona A usando el procedimiento descrito en el documento PCT WO 97/19086 en 15 ml de diclorometano en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron a la mezcla resultante 1,62 ml de cloruro de trietilsililo (1,45 g, 9,650 mmol, 10 eq.) y la solución se calentó a 40ºC durante 14 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió subsiguientemente en 60 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo y se lavó con partes de 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida, formando un aceite ligeramente marrón. Esta materia prima se cromatografió usando gel de sílice que eluye con acetato de etilo al 25% en hexanos proporcionando 546 mg de C7-trietilsililoxi-2,3-dehidro-epotilona A como un aceite viscoso claro (96%).

Etapa 2

Adición de Cianuro de Potasio

A una solución agitada de C7-trietilsililoxi-2,3-dehidro-epotilona A (51 mg, 0,087 mmol) en 16 ml de dimetilformamida en un atmósfera de argón, se añadieron 57 mg de cianuro de potasio (0,873 mmol, 10 eq.). La mezcla se agitó a 25ºC durante 46 horas. El disolvente se eliminó después en agitación. La materia prima se cargó en una columna de gel de sílice y se cromatografió etapa a etapa con acetonitrilo al 15%/tolueno después con acetato de etilo al 20%/hexanos proporcionando el producto resultante como una mezcla de diastereómeros, que consiste en isómero A: 9,7 mg-18%, M+H = 617,4 e isómero B: 10,9 mg-20%, M+H = 617,4.

Etapa 3

Desprotección

Los diastereómeros de C3-ciano-C7-trietilsililoxi-2,3-dehidroepotilona A se situaron en matraces separados (9,7 mg de isómero A y 10,9 mg de isómero B). Cada matraz se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas en 0,5 ml de tetrahidrofurano, 0,25 ml de ácido acético y 0,25 ml de H_{2}O y se purificó usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 35%/hexanos) proporcionando 3,5 mg de isómero A de producto (44%, M+H = 503,3) como un aceite transparente y 3,5 mg de isómero B de producto (39%, M+H = 503,3) como un aceite turbio.

Ejemplo 2

15

11-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano-7-carbonitrilo

El análogo de epotilona B correspondiente se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, salvo porque se usó 2,3-dehidroepotilona B como el material de partida. Los siguientes rendimientos se obtuvieron para cada etapa: (1) sililación C-7 (90%); (2) adición de cianuro potásico (mezcla aproximadamente 1:1 de diastereómeros C-3, rendimiento combinado del 65%); (3) desprotección (isómero A, 1,8 mg - 53%, M+H = 517; isómero B, 2,4 mg (41%), M+H = 517).

Ejemplo 3

16

8-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-2,6-dioxo-azaciclohexadec-13-eno-4-carbonitrilo

El análogo correspondiente de epotilona D se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, salvo porque se usó 2,3-dehidroepotilona D como el material de partida y se convirtió subsiguientemente a la lactama a través de apertura de anillo en presencia de azida de sodio seguida por macrolactonización por procedimientos conocidos tales como aquellos descritos en el documento WO 99/27890.

Claims

1. Un compuesto representado por fórmula I:

17

en la que:

Q se selecciona del grupo constituido por

18

M es O, NR_{9}, CR_{10}R_{11};

X es O o NH;

R_{9} está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R_{12}C=O, R_{13}OC=O, R_{14}SO_{2}, R_{15}R_{16}C=O, R_{17}R_{18}NSO_{2} y NR_{19}R_{20};

R_{13} y R_{14} no pueden ser hidrógeno;

isómeros, clatratos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos, la expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; los términos "alquilo sustituido" y "alcoxi sustituido" se refieren a grupo alquilo o alcoxi sustituido con uno a cuatro o más sustituyentes, seleccionado de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, amino disustituido en el que los dos sustituyentes en el grupo amino están seleccionados de alquilo, arilo, aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, alriltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, y en la que, como se destaca anteriormente, los propios sustituyentes están adicionalmente sustituidos, tales sustituyentes adicionales están seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo; la expresión "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte de anillo; la expresión "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido a una entidad más grande a través de un grupo arilo; la expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con sustituyentes seleccionados a partir de alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y en los que el sustituyente puede estar adicionalmente sustituido con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, alquilo sustituido, arilo sustituido y aralquilo; la expresión "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos hidrocarburo cíclicos saturados opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de uno o más grupos alquilo como se describen anteriormente, o uno o más de los grupos descritos anteriormente como sustituyentes para grupos alquilo.

2. Un compuesto que es un regioisómero o estereoisómero de un compuesto de la reivindicación 1 o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{6} se selecciona del grupo constituido por:

19

pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo y triazolilo o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es O.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es NH.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que M es O.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que M es NR_{9}.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que M es CR_{10}R_{11}.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:

20

200

y mezclas o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 1 en la que dicho compuesto está seleccionado del grupo constituido por:

11-hidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]
heptadecano-7-carbonitrilo;

11-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]
heptadecano-7-carbonitrilo; y

8-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-2,6-dioxo-azaciclohexadec-13-eno-4-
carbonitrilo;

y sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende adicionalmente como un ingrediente activo adicional un agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 en la que dicho agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas está seleccionado del grupo constituido por adriamicina, cisplatina, carboplatina, cimetidina, carminomicina, clorhidrato de mecloretamina, pentametilmelamina, tiotepa, tenipósido, ciclofosfamida, clorambucilo, demetoxihipocrelina A, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, Treosulfán, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, fosfato de etopósido, tenipósido, etopósido, leurosidina, leurosina, vindesina, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, crisnatol, Clorambucilo, megestrol, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, busulfán, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), lovastatina, ión 1-metil-4-fenilpiridinio, semustina, estaurosporina, estreptozocina, tiotepa, ftalocianina, dacarbazina, aminopterina, metotrexato, trimetrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina (ara C), porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, clorhidrato de doxorrubicina, leucovorina, ácido micofenólico, daunorrubicina, deferoxamina, floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, idarrubicina, epirrubicán, pirarrubicán, zorrubicina, mitoxantrona, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorrelbina, vertoporfina, placlitaxel, tamoxifeno, raloxifeno, tiazofurano, tioguanina, ribavirina, EICAR, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, bicalutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diyneses, levamisol, aflacón, inferferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecán, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, verapamilo, VP-16, altretamina, tapsigargina y topotecán.

14. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas en un mamífero en necesidad del mismo, en el que una cantidad efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para administrar a dicho mamífero.

15. El uso de la reivindicación 14 en la que dicho cáncer es sensible a la estabilización de microtúbulos.

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16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para inhibir angiogénesis en un mamífero en necesidad del mismo, en el que una cantidad efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para administrar a dicho mamífero.

17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para inducir apoptosis en un mamífero en necesidad del mismo, en el que una cantidad efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para administrar a dicho mamífero.

18. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra simultánea o secuencialmente con un agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas.

19. El uso de la reivindicación 18 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra antes de la administración del agente terapéutico.

20. El uso de la reivindicación 18 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra después de la administración del agente terapéutico.

21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 en el que dicho agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas se selecciona del grupo constituido por adriamicina, cisplatina, carboplatina, cimetidina, carminomicina, clorhidrato de mecloretamina, pentametilmelamina, tiotepa, tenipósido, ciclofosfamida, clorambucilo, demetoxihipocrelina A, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, Treosulfán, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, fosfato de etopósido, tenipósido, etopósido, leurosidina, leurosina, vindesina, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, crisnatol, Clorambucilo, megestrol, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, busulfán, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), lovastatina, ión 1-metil-4-fenilpiridinio, semustina, estaurosporina, estreptozocina, tiotepa, ftalocianina, dacarbazina, aminopterina, metotrexato, trimetrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina (ara C), porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, clorhidrato de doxorrubicina, leucovorina, ácido micofenólico, daunorrubicina, deferoxamina, floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, idarrubicina, epirrubicán, pirarrubicán, zorrubicina, mitoxantrona, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorrelbina, vertoporfina, placlitaxel, tamoxifeno, raloxifeno, tiazofurano, tioguanina, ribavirina, EICAR, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, bicalutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diyneses, levamisol, aflacón, inferferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecán, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, verapamilo, VP-16, altretamina, tapsigargina y topotecán.

22. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 se administra simultánea o secuencialmente con un agente terapéutico útil para inhibir la angiogénesis.

23. El uso de la reivindicación 22 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 es para administrar antes de la administración del agente terapéutico.

24. El uso de la reivindicación 22 en el que dicho compuesto de las reivindicaciones 1 a 10 es para administrar después de la administración del agente terapéutico.

25. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 en el que dicho agente terapéutico útil para inhibir angiogénesis se selecciona del grupo constituido por indolinationas, piridopirimidinas, quinazolinas, fenil-pirrolo-pirimidinas, trastuzumab, IMC-C225, AG 1571 (SU 5271), SU 5416, SU 68, Interferón-alfa, Interleucina-12, IM 862, EMD-121974, inhibidor de flujo de entrada de calcio (CAI), neomicina, escualamina, endostatina, SI-27, MMI-166, marimastat, BAY-129556, prinomastat (AG-3340), metastat (COL-3), CGS-27023A y BMS-275291.

26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 25 en el que dicho mamífero es un ser humano.

27. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho cáncer es un cáncer del cerebro, de mama, del sistema nervioso central, de estómago, de vejiga, de próstata, de colon, de recto, de hígado, de pulmón (tanto de células pequeñas como de células no pequeñas), de páncreas, de esófago, de boca, de faringe, de riñón, de hueso, de pituitaria, de ovario, uterino, de piel, de cabeza y cuello, de cuello del útero y de laringe.

28. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho cáncer es un tumor sólido.

29. El uso de la reivindicación 14 en el que dicho cáncer es un tumor metastático.

30. Una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

31. Una forma de dosificación unitaria inyectable estéril que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

32. La forma de dosificación unitaria de las reivindicaciones 30 ó 31 en la que dicha forma de dosificación está liofilizada.