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ES2336484T3 - Benzoderivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trastornos oseos. - Google Patents

Benzoderivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trastornos oseos. Download PDF

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ES2336484T3
ES2336484T3 ES06776845T ES06776845T ES2336484T3 ES 2336484 T3 ES2336484 T3 ES 2336484T3 ES 06776845 T ES06776845 T ES 06776845T ES 06776845 T ES06776845 T ES 06776845T ES 2336484 T3 ES2336484 T3 ES 2336484T3
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ES
Spain
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isopropyl
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inyloxy
prop
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Sandra Ammon
Rene Beerli
Leo Widler
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: Q es CH o N; R2 es alquilo C1-C4; Y es R5-O-; donde R5 es etinilo o propinilo; X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C1-C10, alquiloxi C1-C10, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, cicloalquil alquilo C1-C4, heterocicloalquil alquilo C1-C4, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C1-C4, heteroarilalquilamino C1-C4, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C1-C4, heteroarilalquiloxi C1-C4, cicloalquil alquilamino C1-C4, heterocicloalquil alquilamino C1-C4, cicloalquil alquiloxi C1-C4 o heterocicloalquil alquiloxi C1-C4 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más, el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, amino, sulfanilo, sulfonilo, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo, acilo, acilamino, o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4; cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilo fluorinado C1-C3, alquiloxi C1-C6, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C1-C4, halo, ciano, nitro; y R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4 y CF3, el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo y hidroxilo, que en cambio se pueden sustituir opcionalmente una vez o más por alquilo C1-C4, halo, alquiloxi C1-C4, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo o hidroxilo.

Description

Benzoderivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trastornos óseos.
La presente invención se relaciona con compuestos bicíclicos, en particular con derivados de 2-benzoquinazolina y con usos farmacéuticos de los mismos.
De acuerdo con lo anterior la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
1
en donde:
Q es CH o N;
R2 es alquilo C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-;
donde R5 es etinilo o propinilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilo C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilamino C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilamino C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquiloxi C_{1}-C_{4} o heterocicloalquil alquiloxi C_{1}-C_{4},
cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo, acilo, acilamino, o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{8}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo fluorinado C_{1}-C_{3}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro;
R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4} y CF_{3};
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo que en cambio se pueden sustituir opcionalmente una vez o más por alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo o hidroxilo.
\newpage
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
Q es CH o N;
R2 es alquilo C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-;
donde R5 es etinilo o propargilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, arilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6} amino, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, o heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro y alquilo C_{1}-C_{4} (sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo o carbamoilo) sustituido;
R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, opcionalmente sustituido alquilo C_{1}-C_{4} y alquiloxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo e hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Con referencia a los compuestos de la fórmula (I) y (I'), Q es preferiblemente N.
R2 es preferiblemente isopropilo, ciclopropilo o t-butilo. Más preferiblemente, R_{2} es isopropilo. Alternativamente, R_{2} es preferiblemente ciclopropilo.
R3 y R4 son preferiblemente halo o H. Más preferiblemente, R3 y R4 es H.
Y es preferiblemente propargilo.
Preferiblemente X es (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{4} o heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, X es (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroaril alquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente X es (arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo) opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente X es arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo o naftalenilo. Más preferiblemente, X es fenilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, X es heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos arilo preferidos son furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo y benz[b]tiofen-2-ilo. Alternativa y preferiblemente, X es arilamino o heteroarilamino. Grupos arilamino y heteroarilamiino preferidos son piridinilamino, pirazolilamino, tioazolilamino, naftalenilamino, quinolinailamino, isoquinolinailamino, ftalazinilamino, benzoimidazolilamino y benzotiazolilamino. Alternativa y preferiblemente, X es ariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{4}. Alternativa y preferiblemente, X es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente heterocicloalquilo preferido es piperidinilo.
Alternativamente, X es preferiblemente (arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo) opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, X es fenilo opcionalmente sustituido. Aún más preferiblemente, X es un grupo fenilo sustituido en la posición orto o para. Alternativa y preferiblemente, X es un heteroarilo que es opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente, X se sustituye opcionalmente arilamino. Más preferiblemente, X es arilamino sustituido que contiene el sustituyente en la posición meta.
Un tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
X' se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -alquilarilo C_{1}-C_{4}, -alquilheteroarilo C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquilamino C_{1}-C_{4} o amino, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X' que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo, acilo, acilamino o carbamoilo) opcionalmente sustituido; el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo y hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}; cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, y
R_{2}' es alquilo C_{1}-C_{4}.
Con referencia a los compuestos de la fórmula (II), preferiblemente R_{2}' es isopropilo, t-butilo o ciclopropilo. Más preferiblemente, R_{2}' es isopropilo. Alternativamente, R_{2}' es preferiblemente ciclopropilo.
Preferiblemente X' es (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{4} o heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, X' es (arilo, heteroarilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente X' es (arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo) opcionalmente sustituido. Alternativa y preferiblemente X' es arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo o naftalenilo. Más preferiblemente, X' es fenilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, X' es heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos arilo preferidos son furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo y benz[b]tiofen-2-ilo. Alternativa y preferiblemente, X' es arilamino o heteroarilamino. Los grupos heteroarilamino preferidos son piridinilamino, pirazolilamino, tioazolilamino, naftalenilamino, quinolinailamino, isoquinolinailamino, ftalazinilamino, benzoimidazotilamino y benzotiazolilamino. Alternativa y preferiblemente, X' es ariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} o arilalquiloxi C_{1}-C_{4}. Alternativa y preferiblemente, X' es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
La WO 2002/102782 y WO 2004/056365 muestra compuestos de quinazolina con sustitución diferente de aquella de los compuestos de la presente invención.
Para evitar dudas, se debe entender que los términos listados adelante son tienen los siguientes significados a lo largo de la presente descripción y reivindicaciones:
El término "inferior", cuando se refiere a radicales orgánicos o compuestos significa un compuesto o radical que puede ser ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior puede ser ramificado, no ramificado o cíclico y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. El alquilo inferior representa, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario o 2,2-dimetilpropilo.
Un grupo alcoxi inferior puede ser ramificado o no ramificado y contiene 1 a 6 átomos de carbono. El alcoxi inferior representa, por ejemplo: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario.
Halo o halógeno representa cloro, flúor, bromo o iodo.
Arilo representa arilo carbocíclico o biarilo.
El arilo carbocíclico es un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 18 átomos en el anillo. Este puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo naftilo, fenilo, o fenil mono-, di- o trisustituido por uno, dos o tres sustituyentes como se definió anteriormente o se define adelante.
Arilo o heteroarilo heterocíclico es un hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático que contiene de 5 a 18 átomos en el anillo uno o más de los cuales son heteroátomos seleccionados de O, N o S. Preferiblemente tienen uno o dos heteroátomos. El arilo heterocíclico representa, por ejemplo: piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo. El arilo heterocíclico también incluye tales radicales sustituidos con uno o más sustituyentes como se definió anteriormente o se define adelante.
El cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 12 átomos en el anillo preferiblemente de 3 a 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo representa, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes como se definió anteriormente o se define adelante.
El heterocicloalquilo representa un hidrocarburo mono-, di- o tricíclico que puede ser saturado o no saturado y que contiene uno o más, preferiblemente uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N o S. Preferiblemente contiene entre tres y 18 átomos en el anillo, más preferiblemente entre 3 y 8 átomos en el anillo. También se destina el término heterocicloalquilo a incluir grupos heterocicloalquilo puente tal como 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyes sales de adición ácida con ácidos convencionales, por ejemplo ácidos minerales, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos o aromáticos carboxílicos o sulfónicos, por ejemplo ácido acético, trifluoroacético, propionico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroxilmaleico, pirúvico, pamoico, metanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico; también aminoácidos, tales como arginina y lisina. Para los compuestos de la invención que tienen grupos acídicos, por ejemplo un grupo carboxi libre, las sales farmacéuticamente aceptables también representan sales de metal o amonio, tales como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como también sales de amonio, que se forman con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas.
Los agentes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres también pueden existir en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables, fisiológicamente dividibles, y como tal se incluyen dentro del alcance de la invención. Tales ésteres farmacéuticamente aceptables son preferiblemente derivados de éster de profármaco, que son convertibles mediante solvólisis o división bajo condiciones fisiológicas a los agentes correspondientes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres. Los ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables son aquellos derivados de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico o un ácido carbámico, ventajosamente ésteres derivados de un ácido alcanoico inferior o ácido arilcarboxílico opcionalmente sustituido.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son:
(4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-fenil-metanona
(2-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metansulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de metilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-terc.Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-2-il-[4-(4-isdpropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-3-il-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(1-Metil-1H-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-naftalen-1-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naphathalen-2-il]-metanona
Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-tiazol-5-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
(3-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-metanosulfonil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-sulfamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(5-etanosulfonil-2-hidroxifenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-nitro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-ciano-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de etilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de butilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
(3-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-acetil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-metoxibenzoico
(3-metilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-terc-butilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
\newpage
Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-inifoxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
Éster de metilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
Éster de isopropilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de metilo de ácido 2-Cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
Éster de metilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-ami-
no}-benzoico
(3-ciano-5-fluorofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-diciano-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metoxibenzoico
Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-isoftálico
Éster de dimetilo de ácido 4-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ftálico
(3,5-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-cloro-4-fluorofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-piridina-2-
carboxílico
Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
Éster de isopropilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-1-il-metanona
(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido (2-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-a mino}-tiazol-4-il)-acético
naftalen-1-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
ftalazin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-4-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(5-acetil-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-6-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(2-metil-quinolin-6-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido (6-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético
(1H-benzoimidazol-4-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
benzotiazol-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(tiofen-2-ilmetil)-amida de (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de fenilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 1,2-dimetil-propilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de isobutilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de ciclopropilmetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 2-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 3-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 4-metoxicarbonilbencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de fenetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 1-fenil-etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
\newpage
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona.
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De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en asociación con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un quinto aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para promover la liberación de hormona paratiroide.
Ahora se ha establecido bien que el tratamiento controlado de pacientes con hormona paratiroide (PTH) y análogos y fragmentos de la misma puede tener un efecto anabólico pronunciado en la formación ósea. Así los compuestos que promueven la liberación de PTH, tal como los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso.
Así la invención permite un método para prevenir o tratar las afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso en los que se administra una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, o un éster divisible y farmacéuticamente aceptable, o sal de adición ácida del mismo a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
En un sexto aspecto la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o de sal, que comprende la etapa de:
(i) para casos donde Q es N, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) y una sal de amonio en la presencia de un disolvente adecuado:
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4 
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Una sal de amonio preferida es acetato de amonio. Preferiblemente el disolvente contiene agua. Los disolventes adecuados son etanol/agua. También se prefiere la presencia de un agente de oxidación, por ejemplo DDQ.
\newpage
El compuesto de la fórmula III se puede preparar mediante cualquier ruta adecuada, por ejemplo, cuando Y es propargiloxi y R_{2} es isopropilo, como sigue:
5 
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(ii) cuando Q es CH, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V
6 
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en donde LG representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo una amida Weinreb (N-metoxi-N-metilamida) con un reactivo organometálico de la fórmula VI:
VIX-Met
donde Met es Li, un reactivo de Grignard (-MgBr) u otro organometálico adecuado bajo condiciones anhidras adecuadas; o
\newpage
(iii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Va
7
con un reactivo organometálico de la fórmula VI:
VIX-Met
bajo condiciones anhidras adecuadas seguido por oxidación al compuesto carbonilo mediante un agente de oxidación apropiado; o
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(iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII
8
con un compuesto X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo de acoplamiento; o
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(v) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII
9
en donde Hal es halógeno o un grupo saliente con un compuesto X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo de acoplamiento.
\newpage
Se puede preparar el compuesto de la fórmula V mediante cualquier ruta adecuada, por ejemplo como sigue:
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10 
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Los compuestos de la fórmula I en forma libre se pueden convertir en formas de sal en maneras convencionales y viceversa.
Se pueden recuperar los compuestos de la invención a partir de la mezcla de reacción y purificar en forma convencional. Se pueden obtener los isómeros, tales como enantiómeros, en forma convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccional o síntesis asimétrica de los materiales de partida sustituidos asimétricamente de manera correspondiente, por ejemplo, materiales de partida activos ópticamente.
En un séptimo aspecto la invención incluye el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso.
En un octavo aspecto la invención proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describió anteriormente y una segunda sustancia de profármaco seleccionada de: calcio, una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, una hormona esteroide, un agonista de estrógeno parcial o combinación de gestágeno-estrógeno, un SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo), vitamina D o un análogo de la misma o PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH para tratamiento simultáneo, separado o secuencial.
Se puede preparar los agentes de la invención mediante los procesos descritos adelante, que están destinados a ser los ejemplos:
Las condiciones de HPLC analíticas son como sigue:
Instrumento y configuraciones:
Sistema Agilent 110 con bomba cuaternaria G1311A (0.8 ml volumen muerto), autimuestreador G1313A (1 \mul volumen de inyección), compartimiento de columna G1316A (35ºC), detector diposición de diodo G1315A (detección mediante absorción UV a 210 nm - 250 nm longitud de onda), espectrómetro de masa G1946A con ionización APC.
Columna:
Waters Symmetry C8, 50 x 2.1 mm, tamaño de partícula medio 3.5 \mum, índice de flujo 1.0 ml/min.
Gradiente lineal:
5% B en A a 95% B en A dentro de 2.0 min. A: agua que contiene 5% de acetonitrilo y 0.1% de TFA; B: acetonitrilo que contiene 0.1% de TFA.
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Ejemplo 1 (4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
11
Una mezcla de 250 mg (0.85 mmol) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona y 20 mg (2.6 mmol) de acetato de amonio se disuelve en 2.5 ml de etanol y 0.82 ml de agua. A esta mezcla, se agrega 243 mg (1.28 mmol) de (4-terc-butil-fenil)-oxo-acetaldehído y se continúa agitando durante 8 horas a ta. Después de la extracción con agua/éter de dietilo se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. Este se purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo). Después de concentración y secado bajo HV el producto se trata con una mezcla de éter de dietilo/éter de petróleo para producir un sólido amarillo.
p.f. 166-168ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, 6H).
MS: 463 (M+1)^{+}
Preparación del material de partida
12
Una mezcla de 1.26 g (11.3 mmol) de dióxido de selenio en 11 ml de dioxano/agua (30:1) se calienta a 50ºC. En la obtención de una solución clara se agrega 2.0 g (11.3 mmol) de 4-terc-butil-acetofenona en porciones y la mezcla resultante se agita durante la noche a reflujo. Las partes sólidas de la suspensión resultante se separan y la solución se concentra in vacuo. El residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. La purificación mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo) produce (4-terc-butil-fenil)-oxo-acetaldehído como un aceite amarillo que se solidifica después de secar bajo HV.
Se preparan los compuestos de los siguientes ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida apropiados:
Ejemplo 2 [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-fenil-metanona
13
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.56 (t, 1 H), 7.44 (t, 2H). 7.38 (d, 2H), 4.76 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 407 (M+1)^{+}
El material de partida monohidrato de fenilglioxal está disponible comercialmente.
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Ejemplo 3 (2-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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14 
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8.17 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (td, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.09 (td, 1 H), 6.95 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)^{+}
El material de partida hidrato de 2-metoxifenilglioxal está disponible comercialmente.
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Ejemplo 4 (3-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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15 
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8.23 (d, 1 H), 7.85 (d, 2H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (t, 1 H), 7.17 (ddd, 1 H), 4.82 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.04 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1 H), 1.34 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)^{+}
El material de partida hidrato de 3-metoxifenilglioxal está disponible comercialmente.
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Ejemplo 5 (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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16 
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8.23 (dd, 1H), 8.18 (d, 2H),7.84 (d, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)^{+}
El material de partida hidrato de 4-metoxifenilglioxal se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-metoxi-fenil)-etanona.
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Ejemplo 6 (4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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17 
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p.f. 124-126ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.15-8.28 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)^{+}
El material de partida (4-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de 1-(4-fluoro-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 7 (3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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18 
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p.f. 118-120ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.31 (td, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)^{+}
El material de partida (3-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de 1-(3-fluoro-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 8 (3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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19 
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p.f. 128-130ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.16-8.22 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 441 (M+1)^{+}
El material de partida (3-cloro-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (3-cloro-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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20 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 108-110ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.12-8.20 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 441 (M+1)^{+}
El material de partida (4-cloro-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-cloro-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 (4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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21 
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p.f. 105-107ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.15-8.27 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 4.81 (d, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.41 (s, 9H).
MS: 439 (M+1)^{+}
El material de partida (4-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-fluoro-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 (3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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22 
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p.f. 156-158ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.20 (d, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.33-7.52 (m 1H), 7.31 (td, 1 H), 4.81 (d, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.41 (s, 9H).
MS: 439 (M+1)^{+}
El material de partida (3-fluoro-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (3-fluoro-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 (3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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23 
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p.f. 132-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.34 (br t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1 H), 1.33 (d, 6H). MS: 485/487 (M+1)^{+}
El material de partida (3-bromo-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (3-bromo-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 (4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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24 
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p.f. 97-100ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.61-7.72 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 485/487 (M+1)^{+}
El material de partida (4-bromo-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-bromo-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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25 
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p.f. 130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.60 (t, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
MS: 421 (M+1)^{+}
El material de partida (4-metil-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-metil-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 (4-Isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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26 
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p.f. 132-134ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.99 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 449 (M+1)^{+}
El material de partida (4-isopropil-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-isopropil-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 16 (4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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27 
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p.f. 108-111ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.16 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.74 (q, 2H), 2.62 (t, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.28 (t, 3H).
MS: 435 (M+1)^{+}
El material de partida (4-etil-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-etil-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo 16a
(4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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28 
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p.f. 140-142ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 1H), 1.68 (m, 2H) 1.32 (d, 6H), 0.97 (t, 3H).
MS: 449 (M+1)^{+}
El material de partida (4-n-propil-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-n-propil-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 17 (4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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29 
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p.f. 130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.31 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (t, 4H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05 (hept, 1H), 2.62 (amplio, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 432 (M+1)^{+}
El material de partida (4-ciano-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-ciano-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 (4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
30
p.f. 161-164ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
MS: 453 (M+1)^{+}
El material de partida (4-metiltiofenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-metiltiofenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 (4-Metansulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
31
p.f. 181-184ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.40 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (amplio, 1H), 1.36 (d, 6H).
MS: 485 (M+1)^{+}
El material de partida (4-metanosulfonil-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-metanosulfonil-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
32
p.f. 148-151ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 450 (M+1)^{+}
El material de partida (4-dimetilamino-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-dimetilamino-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 21 (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
33
p.f. 117-119ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.15-8.22 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.82 (br s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (amplio, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.36 (d, 6H).
MS: 451 (M+1)^{+}
El material de partida (4-etoxi-fenil)-oxo-acetaldehído se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de (4-etoxi-fenil)-etanona, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 22 Éster de metilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
34
p.f. 108-110ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.12-8.25 (m, 5H), 7.82 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 465 (M+1)^{+}
El material de partida glioxal apropiado se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de éster de metilo de ácido 4-(2-oxo-acetil)-benzoico, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 23 (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
35
p.f. 150-152ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.62 (t, 1H), 1.40 (s, 9H).
MS: 464 (M+1)^{+}
El material de partida glioxal apropiado se prepara de acuerdo con la bibliografía, por ejemplo mediante oxidación de SeO_{2} de la correspondiente cetona, de forma análoga al Ejemplo 1.
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Ejemplo 24 (4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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36 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 169-172ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.16 (d,1H), 8.07 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.62 (t, 1H), 1.96-206 (m, 1H), 1.04-1.11 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H).
MS: 448 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Éster de etilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 132-134ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.13-8.26 (m, 5H), 7.83 (d, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.42 (q, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.33 (d, 6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
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Ejemplo 26 (4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 150-152ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.13-8.21 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (amplio, 1H), 1.40 (s; 9H).
MS: 451 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 (4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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39 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 147-149ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.13-8.20 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (amplio, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.03-1.13 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H).
MS: 435 (M+1)^{+}
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Ejemplo 28 (3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
40
p.f. 148ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.17 (d, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.63-7.75 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.33 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)^{+}
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Preparación del material de partida
41 
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A) 1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-etanol
Una solución de 2.0 g (11.1 mmol) 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído en 15 ml tetrahidrofurano se trata lentamente con 4.4 ml de una solución de bromuro de metil magnesio 3 M etérea tal que la temperatura se mantiene entre -65 y -70ºC. Después de ca. 15 minutos se remueve el baño enfriado y la mezcla se le permite llegar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vierte en solución de cloruro de amonio saturada y el alcohol se extrae con éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan varias veces con solución salina, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo. El producto crudo se utiliza directamente para la siguiente oxidación.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 6.94 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.77 (br, OH), 1.48 (d, 3H), 1.47 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
B) 1-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-etanona
El producto crudo (1.0 g; 5.10 mmol) obtenido en la etapa A se disuelve en 30 ml de diclorometano y se trata a temperatura ambiente con 2.38 g (5.61 mmol) de peryodinano de Dess-Martin. Se completa la oxidación después de 4 horas. La suspensión blanca se concentra i.V. y el producto se purifica mediante cromatografía (hexano/acetato de etilo).
p.f. 71-72ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.56 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (t, 3H).
La 1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-etanona así obtenida se oxida al glioxal correspondiente como se describe en el ejemplo 1.
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Ejemplo 29 (4-terc.Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, 6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
Síntesis de 1-(4-terc.butoxi-fenil)-etanona como se describe por el ejemplo 29.
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Ejemplo 30 (4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 185-187ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.16 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.82 (amplio, OH), 4.79 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 423 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 (4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 91-93ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.12-8.20 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 0.99 (t, 3H).
MS: 479 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 150-151ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.23-8.29 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.05 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 397 (M+1)^{+}
Preparación de furan-2-il-oxo-acetaldehído como se describe en la EP 201 221.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Furan-3-il-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 170ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.93-8.95 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.62 (t, 1H), 1.43 (s, 9H).
MS: 411 (M+1)^{+}
Preparación de 1-furan-3-il-etanona como se describe en la EP 230 053, seguido por oxidación de SeO_{2} como se describió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 133ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.93-8.95 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.15-7.17 (m, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.06 (hept., 1H), 2.62 (t, I H), 1.36 (d, 6H).
MS: 397 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 113-117ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.25-8.30 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.06 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 413 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 (3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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49 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 130-132ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.24 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.04 (hept., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 427 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 167-169ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.68 (s, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 4H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 4.81 (d, 2H), 3.07 (hept., 1H), 2.64 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 463 (M+1)^{+}
Preparación de benzo[b]tiofen-2-il-oxo-acetaldehído como se describe en la EP 201 221.
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Ejemplo 38 Tiofen-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.80-8.84 (dd, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.04 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 413 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 (1-Metil-1H-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 126-128ºC
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.15-8.20 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.18 (dd, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.03 (hept., 1H), 4.12 (s, 3H), 2.61 (t, 1 H), 1.33 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)^{+}
Preparación de (1-metil-1H-pirrol-2-il)-oxo-acetaldehído como se describe en la EP 201 221.
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Ejemplo 40 Éster de etilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
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A una mezcla de 2 g (6.8 mmol) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona y 1.6 g de acetato de amonio se agregan 7 ml de agua y 1.4 g (6.8 mmol) de glioxilato de etilo (50% en tolueno). Después de agitar vigorosamente en la presencia de aire durante 3 días la mezcla de reacción se extrae con agua y CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. La purificación mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo) proporciona éster de etilo de ácido 4-(4-isopropilfenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.30 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.43 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.60 (q, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.34 (d, 6H)
MS: 375 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona
54
A una solución de 35 mg (0.085 mmol) de [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-ilmetanol en 2 ml de acetona se agrega en forma de gota 49 \mul (0.128 mmol) de reactivo de Jones 2.6 M. Tiene lugar una reacción exotérmica y la mezcla se torna oscura. Se completa la reacción de oxidación después de agitar durante dos hrs a ta. Las sales de cromo se filtran y se lavan varias veces con acetona. Después de concentración i.V. el residuo se distribuye entre acetato de etilo y agua. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporación del disolvente proporciona un aceite amarillo, que se purifica mediante cromatografía (diclorometano/metanol). Se obtiene el producto como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9.46 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.03 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 408 (M+1)^{+}
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Preparación del material de partida
55 
\vskip1.000000\baselineskip
A) [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-il-]metanol
Una solución de 1.0 g (2.67 mmol) de éster de etilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico en 20 ml de THF se enfría con un baño de agua/hielo y se trata con 1.6 ml de solución de hidruro de aluminio 1M. Después de completar la adición la mezcla de reacción se apaga al verter esta en una solución de cloruro de amonio/acetato de etilo saturada. La extracción y concentración i.V. produce el producto en la forma de un aceite amarillo. El material crudo se utiliza directamente en la siguiente etapa de oxidación.
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B) 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbaldehído
Una solución de 3.9 g (11.7 mmol) del alcohol preparado en la etapa A en 40 ml de diclorometano se oxida a ta con 1.1 eq de reactivo de Dess-Martin. La mezcla se filtra después de agitar durante 3 hrs. Distribución entre acetato de etilo, agua y solución de tiosulfato de sodio proporciona después de concentración de las fases orgánicas el aldehído crudo. Este se purifica mediante recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo/hexanos para dar un sólido amarillo-marrón.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):10.29 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.04 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
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C) [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanol
A una solución de 0.5 ml de cloruro de isopropil magnesio 2 M en THF se agrega en forma de gota 3-bromo-piridina (80 mg en 0.5 ml de THF) a 0ºC. Después de la adición la agitación se continúa durante otros 30 minutos a ta, luego se enfría la mezcla de reacción a -70ºC y el aldehído obtenido en la etapa B se agrega (120 mg en 2 ml de THF). Se remueve el baño enfriado y la mezcla se calienta a ta. La extracción con diclorometano/agua proporciona un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía (diclorometano/metanol).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.93 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.34 (d. 1H), 4.74-4.75 (m, 2H), 3.03 (hept., 1H), 2.58 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
Se preparan los compuestos de los siguientes ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida apropiados:
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Ejemplo 42 [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-naftalen-1-il-metanona 
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56 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.62 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.00 (hept., 1H), 2.62 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)^{+}
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Ejemplo 43 [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naphathalen-2-il]-metanona 
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57 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.68 (br s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.84-7.97 (m, 5H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.02 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)^{+}
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Ejemplo 44 Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona 
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58 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.30-8.33 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.05 (hept., 1H), 2.63 (t, 1H), 1.35 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-tiazol-5-il-metanona 
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59 
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Una mezcla de 28.3 mg (0.18 mmol) 5-trimetilsilanil-tiazol (preparación cf. J. Org. Chem. 1988, 53, 1748), 119 mg (0.36 mmol) 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbaldehído y 27.3 mg (0.18 mmol) fluoruro de cesio en 2 ml de THF se agita durante 3 días a 60ºC. Después de evaporación el residuo oscuro se cromatografía (hexano/acetato de etilo). El aceite amarillo obtenido (alcohol) se transforma lentamente en la cetona deseada en reposo, que se obtiene puro después de otra purificación cromatográfica.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.10 (hept., 1H), 2.68 (t, 1H), 1.39 (d, 6H).
MS: 414 (M+1)^{+}
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Ejemplo 46 [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-1-il-metanona 
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60 
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A) Ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
Una solución de 1.7 g (4.5 mmol) éster de etilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico en 50 ml de etanol se trata a TA con 15 ml de NaOH 1 M acuoso. Después de 1.5 h la mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se secan sobre MgSO_{4} y se evapora. El ácido libre se obtiene después de la cromatografía (hexano/acetato de etilo).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.28 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.36 (d, 6H).
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B) [4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
Una solución de 22 mg (64 \mumol) del ácido preparado más arriba, 6.3 \mul (64 \mumol) de piperidina, 43 mg (96 \mumol) BOP, y 16 \mul (96 Pmmol) base Hünig en 0.5 ml de THF se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre MgSO_{4} y evaporación del disolvente el producto crudo se purifica mediante HPLC de fase inversa preparativo.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.74 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.74 (t, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.02 (hept, 1 H), 1.60 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.28 (d, 6H).
MS: 414 (M+1)^{+}
Se preparan los compuestos de los siguientes ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida apropiados:
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Ejemplo 47 Ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico (3-clorofenil)-amida 
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61 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.28 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (t, 1 H), 7.14 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 456 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 1 Cl)
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Ejemplo 48 (3-metoxi-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
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62 
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^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO d6): 10.66 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (d, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.00 (d, 2H), 3.79 (t, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 452 (M+1)^{+}
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Ejemplo 49 (3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
63
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.24 (s, 1H), 8.31 (d, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.85 (d, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.56 (dd, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).
MS: 470 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 (3-metanosulfonil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
64
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.47 (s, 1H), 8.48 (d, amplio, 1H), 8.32 (d, 1 H), 8.16 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75-7.61 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.10 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.40 (d, 6H).
MS: 502 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 (3-trifluorometilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
65
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.34 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (dt, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.51 (d, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1 H), 1.39 (d, 6H).
MS: 522 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 (3-sulfamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6): 8.49 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (dt, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.01 (d, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.06 hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 503 (M+1)^{+}
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Ejemplo 53 [3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico 
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67 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.47 (s, 1H), 8.42 (d, amplio, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.10 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.40 (d, 6H).
MS: 532 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 (5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
68
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.60 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.76-7.73 m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (d, H), 4.81 (d, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H), 1.28 (t, 3H).
MS: 532 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 (3-nitrofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
69
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.49 (s, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 8.45 (d, 1H), 8.33 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 467 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 (3-cianofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
70
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.45 (dt, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 447 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico 
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71 
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^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.37 (s, 1 H), 8.41 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.21 (t, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.40 (d, 6H).
MS: 480 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Éster de etilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico 
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72 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.36 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (t, 1 H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.37 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico 
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73 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.35 (s, 1H), 8.34 (ddd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.85 (dt, 1 H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 5.28 (hept, 1 H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1H), 1.39 (d, 6H), 1.37 (d, 6H).
MS: 508 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Éster de butilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico 
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74 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6): 10.94 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.24 (d, 1 H), 8.13 (d, amplio, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.06 (hept, 1 H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (d, 6H).
MS: 522 (M+1)^{+}
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Ejemplo 61 (3-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
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75 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.32 (amplio, 1H), 5.69 (amplio, 1 H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 465 (M+1)^{+}
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Ejemplo 62 (3-acetilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
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76 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.38 (s, 1 H), 8.30-8.26 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.76 (dt, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1 H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 464 (M+1)^{+}
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Ejemplo 63 Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-metoxi-benzoico 
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77 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.34 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (m, 1 H), 4.80 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 510 (M+1)^{+}
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Ejemplo 64 (3-metilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
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78 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.37 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.44 (t, 1H), 6.62 (amplio, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
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Ejemplo 65 (3-terc-butilcarbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
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79 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):1 0.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.04 (d, amplio, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, amplio, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (d, 6H).
MS: 521 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 (3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.74 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 561 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6):11.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1 H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.99-7.97 (m, 3H), 7.87 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (t, 1H), 3.08 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 548 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.45 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.50 (d, 2H), 5.30 (hept, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.42 (d, 6H), 1.38 (d, 6H).
MS: 576 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Éster de metilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.33 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.08 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 498 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Éster de isopropilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-zoico 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.30 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 8.11 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 5.29 (hept, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.37 (d, 6H).
MS: 526 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Éster de metilo de ácido 2-Cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6): 11.06 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (d; 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (t, 1H)), 3.07 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 514 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 1 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Éster de metilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-zoico 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11.39 (s, 1H), 9.05 (d, 1 H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.36 (d, 6H).
MS: 548 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Éster de isopropilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11.36 (s, 1 H), 9.03 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 5.29 (hept, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.41 (d, 6H), 1.36 (d, 6H).
MS: 548 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 (3-ciano-5-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 465 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 (3,4-diciano-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
89
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.61 (s, 1H), 8.33 (d, 1 H), 8.28 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.81 (d, 1 H), 7.81 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 472 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
90
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.57 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 515 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
91
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.38 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 490 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 (4-acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (s, 1 H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.25 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 547 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 (3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.01 (t, 1 H), 7.84 (d, 2H),7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 520 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.48 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 558 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.42 (s, 1 H), 8.27 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 508 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.34 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.20 (dt, 1 H), 8.01 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d, 6H).
MS: 508 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6): 10.65 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.06 (hept, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.37 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.82 d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.50 (s, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metoxi-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.87 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.80 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 510 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-isoftálico 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.43 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.48 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 538 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Éster de dimetilo de ácido 4-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ftálico 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.47 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (hept, 1 H); 2.62 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 538 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 (3,5-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
102
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.29 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.15 (t, 1 H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 490 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 (3,4-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-orop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
103
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.29 s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.10 (hept, 1H), 2.64 (t, 1 H), 1.40 (d, 6H).
MS: 490 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 2 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
104
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.25 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.63 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 474 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 1 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.37 (s, 1 H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 524 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 1 Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.48 (s, 1 H), 8.91 (d, 1H), 8.75 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.07 (hept, 1 H), 2.62 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 11.21 (s, 1 H), 9.32 (d, 1 H), 8.93 (t, 1H), 8.87 (d, 1 H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.07 (hept, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Éster de isopropilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.60 (s, 1H), 9.34 (d, 1H), 9.22 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 5.33 (hept, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.07 (hept, 1 H), 2.63 (t, 1 H), 1.42 (d, 6H), 1.37 (d, 6H).
MS: 509 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 [4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-1-il-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el intermedio (2,5-dihidro-pirrol-1-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-metanona a partir de ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico y 3-pirrolina disponible comercialmente utilizando el método descrito en el ejemplo 46. Una solución de 200 mg (0.50 mmol) de este intermedio y 150 mg (0.65 mmol) de DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona) en 1 ml de acetato de etilo se agita durante 18 h a ta. Se agrega agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. El disolvente se evapora y el producto se purifica mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.22 (m, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.37 (dd, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.36 (d, 6H).
MS: 396 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 (5-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.64 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.80 (d, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.69 (amplio, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.05 hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.35 (d, 6H).
MS: 426 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Éster de etilo de ácido (2-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
111
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.28 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.36 (d, 6H), 1.29 (t, 3H).
MS: 515 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Naftalen-1-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
112
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11.04 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.73-7.71 (m, 3H), 7.61-7.50 (m, 5H), 4.82 (d, 2H), 3.09 (hept, 1H), 2.64 (t, 1 H), 1.39 (d, 6H).
MS: 472 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Isoquinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxilquinazolina-2-carboxílico
113
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11.28 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.09 (hept, 1 H), 2.65 (t, 1 H), 1.39 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ftalazin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11.38 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.00 (hept, 1 H), 2.65 (s, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 474 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Quinolin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.90 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.02 (d, 1 H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (t, 1 H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Quinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 12.62 (s, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.38 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (dd, 1 H), 7.65 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 4.81 (d, 2H), 3.08 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 Isoquinolin-4-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.52 (s, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 9.03 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.09 (d, 1 H), 7.90 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.66 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1 H), 7.50 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.63 (t, 1 H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 (5-acetil-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 12.92 (s, 1H), 9.55 (dd, 1H), 9.13 (d, 1H); 8.98 (dd, 1H), 8.40 (d, 1 H), 8.29 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.10 (hept, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 1.40 (d, 6H).
MS: 515 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 (3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 12.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.39 (d, 1 H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (hept, 1H), 2.65 (t, 1 H), 1.40 (d, 6H).
MS: 581/583 (M+1)^{+} (patrón de isótopo durante 1 Br)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Quinolin-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11.01 (amplio, 1H), 8.82 (d, 1 H), 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 3H), 4.82 (d, 2H), 3.09 (hept, 1 H), 2.64 (t, 1H), 1.39 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Quinolin-6-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.51 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.31 (dd, 1 H), 8.23 (dd, 1H), 8.13 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 (2-metil-quinolin-6-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.48 (s, 1 H), 8.67 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H).
MS: 487 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Éster de etilo de ácido (6-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 10.41 (s, 1 H), 8.88 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.97 (d, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (dd, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.08 (hept, 1H), 2.62 (t, 1H), 1.38 (d, 6H), 1.29 (t, 1 H).
MS: 575 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 (1 H-benzoimidazol-4-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
124
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 12.68 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.02 (d, 2H), 3.81 (t, 1 H), 3.08 (hept, 1 H), 1.34 (d, 6H).
MS: 575 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Benzotiazol-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
125
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11.56 (amplio, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.90-7.84 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.35 (td, 1H), 4.81 (d, 2H), 3.07 (hept, 1H), 2.63 (t, 1 H), 1.37 (d, 6H).
MS: 479 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 (benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
126
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.59 (amplio, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.61 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 480 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 (tiofen-2-ilmetil)-amida de (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.65 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 442 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Éster de fenilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1.00 g (2.9 mmol)) de ácido de 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico en THF se agregan lentamente 740 \mul (8.7 mmol) de cloruro oxalílico. Después de 3 h a ta el disolvente se evapora y con el fin de remover cloruro oxalílico residual, se agrega tolueno y se evapora. Una porción del cloruro de ácido preparado de esta manera [200 mg (0.55 mmol)] se disuelve en 0.5 ml de diclorometano antes se agregan 94 \mul (0.55 mmol) de N-etildiisopropilamina y 68 mg (0.55 mmol) de 3-metoxifenol. Después de agitar durante la noche, se agrega ácido clorhídrico 0.1 M y la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.33 (d, 1 H), 7.89 (d, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (t, 1 H), 6.95 (ddd, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (hept, 1 H), 2.65 (t, 1 H), 1.36 (d, 6H).
MS: 453 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Éster de etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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129 
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A) Preparación de éster de dimetilo de ácido 4-hidroxi-ftálico
Una solución de 50 g (270 mmol) de ácido 4-hidroxi-ftálico y 7.4 ml de ácido sulfúrico concentrado en 500 ml de metanol se calienta bajo reflujo durante 11 h. El metanol se evapora y el residuo se disuelve en diclorometano. Luego de la adición de hexano los precipitados de éster de dimetilo como cristales blancos.
Tiempo de retención: 1.60 min, MS: 211 (M+1)^{+}
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B) Preparación de éster de dimetilo de ácido 4-prop-2-iniloxi-ftálico
A una solución de la cantidad completa del producto por encima de 105 g (1.1 mol) de carbonato de potasio (150 g, 1.1 mol) y 10 minutos antes se agregan 43 ml (400 mmol) de bromuro de propargilo (80% en tolueno). Después de agitar durante 3 h a ta se agrega agua y la mezcla de reacción se extrae con MTBE. Después de evaporación del disolvente se obtiene el producto que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
Tiempo de retención: 2.15 min, MS: 249 (M+1)^{+}
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C) Preparación de ácido 4-prop-2-iniloxi-ftálico
El producto anterior se disuelve en 500 ml de metanol y se trata con 31 g (780 mmol) de hidróxido de sodio disuelto en 100 ml de agua. Después de agitar durante la noche a ta el metanol se evapora y los residuos se toman en agua. Luego de la adición de ácido clorhídrico concentrado a 0ºC los precipitados de diácido libres se secan en un horno de vacío a 70ºC.
Tiempo de retención: 1.64 min, MS: 221 (M+1)^{+}
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D) Preparación de 5-prop-2-iniloxi-isobenzofuran-1,3-diona
El diácido anterior (50 g, 230 mmol) se calienta bajo reflujo en 350 ml de anhídrido acético durante 24 h. Los componentes volátiles se evaporan y el residuo restante se disuelve en tolueno y se evapora dos veces para remover ácido o anhídrido acético residual. Una pequeña muestra se disuelve en MeOH y reacciona con el mono metil éster correspondiente que se detecta mediante HPLC-MS:
Tiempo de retención: 1.91 min, MS: 235 (M+1)^{+}
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E) Preparación de ácido 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzoico
Se prepara un reactivo de Grignard en 400 ml de THF a partir de 66 g (330 mmol) de 4-bromo-isopropilbenceno y 8.1 g de Magnesio. Se filtra el magnesio metálico no reactivo y se agrega la solución reactiva en forma de gota a ta a una solución de 55.97 g (280 mmol) de 5-prop-2-iniloxi-isobenzofuran-1,3-diona en 400 ml de THF. Se aplica el enfriamiento para compensar a la reacción exotérmica. Quince minutos después del final de la adición se vierten 500 ml solución de cloruro de amonio saturada a la mezcla de reacción y se evapora el THF. El producto se extrae con diclorometano y se purifica mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.52 (amplio 1H), 8.04 (d, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.53 (t, 1H), 1.26 (d, 6H).
Tiempo de retención: 2.42 min, MS: 323 (M+1)^{+}
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F) Preparación de éster de metilo de ácido 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzoico
Una solución de 8.6 g (27 mmol) de ácido 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzoico y 710 \mul de ácido sulfúrico en 50 ml de metanol se calienta a 60ºC durante 16 h. Después de evaporación del disolvente, se agrega agua y el producto se extrae con diclorometano. Tiempo de retención HPLC: 2.62 min, MS: 337 (M+1)^{+}
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G) Preparación de (2-hidroximetil-5-prop-2-iniloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanol
Una solución de 9.14 g (27 mmol) de éster de metilo de ácido 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzoico en 60 ml de THF se trata con 82 ml (82 mmol) de una solución de LiAlH4 (1 M en THF). Se aplica el enfriamiento para compensar a la reacción exotérmica. Diez minutos después del final de la adición se gotean muy lentamente 3.37 ml de agua a la mezcla de reacción seguido por 2.45 ml 20% de NaOH. Después de la adición de 9.14 ml adicionales de agua y agitación durante 1 h a ta se puede filtrar un polvo blanco. Se agrega agua al filtrado y el producto se extrae con diclorometano.
Tiempo de retención HPLC: 2.36 min, MS: 293 (M-17)+ H)
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H) Preparación de 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzaldehído
A una solución de 14 g (63 mmol) de cromato de cloro piridinio en 60 ml de diclorometano se agregan 6.5 g (21 mmol) de 2-hidroximetil-5-prop-2-iniloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanol disuelto en 20 ml del mismo disolvente. Después de 30 minutos de agitación a ta la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano. El producto se purifica mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano seguido por recristalización a partir de etanol.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9.89 (s, 1H), 8.02 (d, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.79 (d, 2H), 2.99 (hept, 1 H), 2.58 (t, 1H), 1.28 (d, 6H).
Tiempo de retención: 2.56 min, MS: 307 (M+1)^{+}
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I) Preparación de éster de etilo de ácido (Z)-2-Azido-3-[2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-fenil]-acrílico
Se diluye con 10 ml de etanol 4.8 ml de una solución de etilato de sodio (21% en etanol). A esta solución de etóxido se agrega a 0ºC 1.00 g (3.3 mmol) de 2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-benzaldehído disuelto en 7.8 ml (13 mmol) de un solución de etil-azidoacetato al 25% en etanol. Después de 1 h la temperatura se le permite alcanzar ta y la agitación se continúa durante la noche. El producto crudo se obtiene después de la adición de agua y extracción con diclorometano.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.20 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.98 (hept, 1H), 2.53 (t, 1H), 1.27 (d, 6H), 1.22 (t, 3H).
Tiempo de retención: 2.87 min, MS: 390 (M-28+1)+
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J) Preparación de éster de etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Una solución del producto crudo anterior en 50 ml de tolueno se trata con 2 ml (11 mmol) de fosfito de trietilo. Después de 2 h se agrega agua y la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. El producto se purifica mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.45 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 374 (M+1)^{+}
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Ejemplo 116 Éster de 1,2-dimetil-propilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
130
A) Ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
A una solución de 1.5 g (4.0 mmol) éster de etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico en 10 ml de etanol se agregan 4 ml de solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M. Después de 1 h de agitación a ta la mezcla de reacción se fija con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con diclorometano.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 3.06 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.37 (d, 6H).
MS: 346 (M+1)^{+}
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B) Éster de 1,2-dimetil-propilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
A una solución de 50 mg (0.14 mmol) del ácido anterior en 1 ml de diclorometano se agregan 19 \mul (0.22 mmol) de cloruro de oxalilo. Después de 2 h de agitación a ta se agregan 47 \mul (0.43 mmol) de 3-metil-2-butanol. Después de terminación de la reacción en 1 h, se agrega 1 ml de DMSO y la mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC de fase inversa preparativo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 5.09 (quint, 1H), 4.74 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.01 (oct, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.32 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H).
MS: 416 (M+1)^{+}
Se preparan los compuestos de los siguientes ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida apropiados:
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Ejemplo 117 Éster de isobutilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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131
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.18 (non, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.05 (d, 6H).
MS: 402 (M+1)^{+}
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Ejemplo 118 Éster de ciclopropilmetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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132
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6): 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, 1 H), 7.68 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.73 (t, 1H), 3.03 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H).
MS: 400 (M+1)^{+}
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Ejemplo 119 Éster de bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.48 (s, 1 H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.41-7.34 (m, 5H), 5.50 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 436 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Éster de 2-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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134 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (ddd, 1H), 6.98 (td, 1 H), 6.92 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 466 (M+1)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Éster de 3-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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135 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.48 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 466 (M+1)^{+}
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Ejemplo 122 Éster de 4-metoxicarbonil-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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136 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.95 (d, 1 H), 7.71 (d, 2H), 7.67 (d, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.02 (hept, 1 H), 2.58 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 494 (M+1)^{+}
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Ejemplo 123 Éster de fenetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
137
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 450 (M+1)^{+}
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Ejemplo 124 Éster de1-fenil-etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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138
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.30 (tt, 1H), 6.26 (q, 1 H), 4.74 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 450 (M+1)^{+}
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Ejemplo 125 [3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico 
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139
Una solución de 75 mg (0.22 mmol) de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico, 52 mg (0.22 mmol) de 2-(3-aminofenilsulfonil) etanol 93 \mul (0.54 mmol) de N-etil-diisopropilamina y 140 mg (0.33 mmol) de BOP en 1 ml de THF se agita durante 1 h a ta. Se agrega DMSO (1 ml) y el producto se aísla mediante HPLC de fase inversa preparativo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO d6): 10.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (d, 1 H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.52 (d, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.71 (q, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.06 (hept, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 529 (M+1)^{+}
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Ejemplo 126 [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona 
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140 
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A) 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carbaldehído
A una solución de 1.1 g (2.9 mmol) de éster de etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico en 6 ml de THF se agregan a -78ºC 2.5 ml (2.9 mmol) de solución de DIBAH 1.2 M en tolueno. La mezcla de reacción se le permite alcanzar ta y después de la adición de agua se extrae con diclorometano. Ya que se obtiene una mezcla del alcohol correspondiente y aldehído el producto crudo disuelto en 5 ml de diclorometano se trata a TA con 1 g (4.6 mmol) de cromato de cloro piridinio y se agita durante la noche. Se agrega agua y la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. El producto se purifica mediante cromatografía flash utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano.
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B) [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanol
El reactivo de Grignard preparado de 38 \mul (0.3 mmol) de 3-bromoanisol y 7.4 mg (0.3 mmol) de magnesio en 0.2 ml de THF se agrega a ta a una solución de 50 mg (0.15 mmol) del aldehído preparado anteriormente en 0.5 ml de THF. Después de 10 minutos se agrega solución de cloruro de amonio saturada y la mezcla se extrae con diclorometano. El producto se purifica mediante HPLC de fase inversa preparativo.
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C) [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil) metanona
Una solución de 25 mg (0.057 mmol) del alcohol preparado anteriormente en 0.5 ml de diclorometano se trata con 22 \mul (0.057 mmol) reactivo de Jones. Después de agitar durante la noche se agrega agua y el producto se extrae con diclorometano y se recristaliza a partir de éter de dietilo.
\newpage
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.59 (t, 1 H), 1.32 (d, 6H).
MS: 436 (M+1)^{+}
Se preparan los compuestos de los siguientes ejemplos en una forma análoga utilizando los materiales de partida apropiados:
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Ejemplo 127 [1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona 
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141 
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^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (hept, 1 H), 2.59 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 436 (M+1)^{+}
Los agentes de la Invención, como se definió anteriormente, por ejemplo, de la fórmula (I), particularmente según se ejemplifican, en forma libre o de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, exhiben actividad farmacológica y son útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo para terapia, en el tratamiento de enfermedades y afecciones como se establece aquí adelante.
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Ensayo para calcio libre intracelular
Un método para determinar el antagonismo en el PcaR consiste en medir la inhibición del calcio intracelular transitorio estimulado por el calcio extracelular.
Se siembran los fibroblastos CCL39 transfectados establemente con PCaR humano en 40'000 células/pozo en Viewplates de 96 pozos y se incuban durante 24 horas. Luego se remueve el medio y se reemplaza con medio fresco que contiene 2 \muM de Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, Holanda), en los experimentos de rutina, se incuban las células a 37ºC, 5% de CO2 durante 1 h. Después de eso, se lavan las placas dos veces con mHBS y se rellenan los pozos con 100 \mul de mHBS que contienen los compuestos de prueba. Se continúa la incubación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Para registrar los cambios el calcio libre intracelular, se transfieren las placas al lector de placa de imagen fluorescente (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Se registra un valor inicial que consiste de 5 medidas de 0.4 segundos cada una (excitación láser 488 nm). Luego se estimulan las células con calcio (2.5 mM final), y se registran los cambios en la fluorescencia durante un periodo de 3 minutos.
Cuando se miden en los ensayos anteriores, los Agentes de la invención típicamente tienen IC_{50}s en el rango de aproximadamente 1000 nM por debajo de aproximadamente 1 nM o menos.
Ahora se establece bien que el tratamiento controlado de pacientes con hormona paratiroide (PTH) y análogos y fragmentos del mismo pueden tener un efecto anabólico pronunciado en la formación ósea. Así se pueden utilizar los compuestos que promueven la liberación de PTH, tal como los agentes de la invención para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso.
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La invención permite un método para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso en el cual se administra una cantidad efectiva de un Agente de la invención a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
En un aspecto adicional la invención incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso que comprende un Agente de la invención en mezcla con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los Agentes de la invención son de acuerdo con lo anterior indicados para prevenir o tratar todas las afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso, por ejemplo osteoporosis de varios géneros (por ejemplo juvenil, menopaúsico, post-menopaúsico, post-traumático, originado por la vejez o por terapia corticosteroide o inactividad), fracturas, osteopatía, que incluyen estados agudos o crónicos asociados con desmineralización del esqueleto, osteo-malacia, pérdida de hueso periodontal o pérdida de hueso debido a artritis o osteoartritis o para tratar hipoparatiroidismo.
Las enfermedades y trastornos adicionales que se pueden prevenir o tratar incluyen por ejemplo convulsiones, apoplejía, trauma de cabeza, lesión de médula espinal, daño en célula nerviosa inducido por hipoxia tal como un paro cardiaco o malestar neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome maligno por neurolépticos, insuficiencia cardiaca congestiva; hipertensión; trastornos de movilidad del intestino tal como diarrea, y colon irritable y trastornos dermatológicos, por ejemplo en cicatrización de tejido, por ejemplo quemaduras, ulceraciones y heridas.
Se indican particularmente los agentes de la invención para prevenir o tratar osteoporosis de varios géneros.
Para todos los usos anteriores, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 300 mg preferiblemente 0.03 a 30, más preferiblemente 0.1 a 10 mg de un compuesto de la invención. Se pueden administrar los Agentes de la invención dos veces al día o hasta dos veces una semana.
Se pueden administrar los agentes de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar tales sales en forma convencional y exhiben el mismo orden de actividad como los compuestos libres. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un Agente de la invención en forma de base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Se pueden formular tales composiciones en forma convencional. Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo parenteralmente por ejemplo en forma de soluciones, microemulsiones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos o cápsulas o en una forma transdérmica, nasal o un supositorio.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, se pueden emplear los Agentes de la invención como auxiliares o adyuvantes para otra terapia, por ejemplo una terapia utilizando un inhibidor de resorción ósea, por ejemplo como en terapia para osteoporosis, en particular una terapia que emplea calcio, una calcitonina o un análogo o derivado del mismo, por ejemplo calcitonina de salmón, anguila o humana, una hormona esteroide, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno parcial o combinación de gestágeno-estrógeno, un SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo) por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, bazedoxifeno, arzoxifeno, FC1271, Tibolona (Livial®), un anticuerpo RANKL, por ejemplo denosumab, un inhibidor de catepsina K, vitamina D o un análogo de los mismos o PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31) NH_{2} o PTS 893.
Cuando se administran los Agentes de la invención en relación con, por ejemplo como un adyuvante para terapia de inhibición de resorción ósea, las dosificaciones para el inhibidor coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de fármaco inhibidor empleado, por ejemplo si este es un esteroide o una calcitonina, en la afección a ser tratada, si este es una terapia curativa o preventiva, en el régimen y así sucesivamente.
De acuerdo con lo anterior la presente invención proporciona adicionalmente:
a)
un Agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un producto farmacéutico;
b)
un Agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica por ejemplo para uso en el método para prevenir o tratar los trastornos y enfermedades anteriormente mencionados en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un Agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, los agentes de la invención se pueden emplear como auxiliar o adyuvante para otra terapia, por ejemplo una terapia utilizando un inhibidor de resorción ósea, por ejemplo como en terapia para osteoporosis, en particular una terapia que emplea calcio, una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, anguila o humana, una hormona esteroide, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno parcial o combinación de gestágeno-estrógeno, un SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo) por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial®), vitamina D o un análogo de los mismos o PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31) NH_{2} o PTS 893.
Cuando se administran los Agentes de la invención en relación con, por ejemplo como un adyuvante para terapia de inhibición de resorción ósea, las dosificaciones para el inhibidor coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de fármaco inhibidor empleado, por ejemplo si este es un esteroide o una calcitonina, en la afección a ser tratada, si este es una terapia curativa o preventiva, en el régimen y así sucesivamente.

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
Q es CH o N;
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-;
donde R5 es etinilo o propinilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilo C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquilamino C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil alquilamino C_{1}-C_{4}, cicloalquil alquiloxi C_{1}-C_{4} o heterocicloalquil alquiloxi C_{1}-C_{4} cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, carbonilo, carboniloxi, carbonil amino, carboxilo, acilo, acilamino, o carbamoilo) opcionalmente sustituido, el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}; cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo fluorinado C_{1}-C_{3}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro; y
R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4} y CF_{3},
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo y hidroxilo, que en cambio se pueden sustituir opcionalmente una vez o más por alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo o hidroxilo.
\newpage
2. Un compuesto de la fórmula (I') de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
143
en donde:
Q es CH o N;
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{4};
Y es R5-O-,
donde R5 es etinilo o propargilo;
X se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, arilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6} amino, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, o heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido (sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo o carbamoilo); y
R3 y R4 cada uno representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: H, halo, opcionalmente sustituido alquilo C_{1}-C_{4} y alquiloxi C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R3 o R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alquiloxi C_{1}-C_{4}, ciano, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo y hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
144
en donde:
X' se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -alquilarilo C_{1}-C_{4}, -alquilheteroarilo C_{1}-C_{4}, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquilamino C_{1}-C_{4} o amino, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente una vez o más,
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X' que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, trifluorometilo, nitro, hidroxi y (alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, amino, sulfanilo, sulfonilo, amino, oxicarbonilo, hidroxilo, sulfinilo, carbonilo, carboxilo, acilo, acilamino o carbamoilo) opcionalmente sustituido; el sustituyente o sustituyentes opcionales se seleccionan de alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo y hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}; cada uno de los cuales en cambio se pueden sustituir opcionalmente por alquiloxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, hidroxilo, hidroxi alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, nitro, y R_{2}' es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R_{2}' es isopropilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3 en donde X' es (arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilamino C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi C_{1}-C_{4}, heteroarilalquiloxi C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son como se define en la reivindicación 2 o reivindicación 3, respectivamente.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionados de los siguientes:
(4-terc-Butil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-fenil-metanona
(2-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Cloro-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Fluoro-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Bromo-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Isopropil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Propil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Ciano-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metiltio-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Metansulfonil-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de metilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carbonil]-benzoico
(4-Metoxi-fenil)-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-terc.Butiloxi-fenil)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Hidroxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(4-Butiloxi)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-terc.butil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Furan-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(3-Metil-tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Benz[b]tiofen-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Tiofen-3-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
(1-Metil-1H-pirrol)-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
Éster de etilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolina-2-carboxílico
[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piridina-3-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-naftalen-1-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-naphathalen-2-il]-metanona
Benzotiazol-2-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-tiazol-5-il-metanona
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
(3-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-metanosulfonil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-sulfamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(5-etanosulfonil-2-hidroxi-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-3,4-dihidro-quinazolina-2-carboxílico
(3-nitro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-ciano-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de etilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de butilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
(3-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-acetil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-metoxibenzoico
(3-metilcarbamoilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-terc-butilcarbamoilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-dimetilcarbamoil-5-trifluorometilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-
carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
Éster de isopropilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-5-trifluorometilbenzoico
Éster de metilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
Éster de isopropilo de ácido 2-Fluoro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de metilo de ácido 2-Cloro-5-{[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ben-
zoico
Éster de metilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-benzoico
Éster de isopropilo de ácido 2,5-Dicloro-3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-ami-
no}-benzoico
(3-ciano-5-fluorofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-diciano-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-acetilamino-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-2-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metil-benzoico
Éster de metilo de ácido 3-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-4-metoxibenzoico
Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-isoftálico
Éster de dimetilo de ácido 4-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-ftálico
(3,5-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3,4-dicloro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-cloro-4-fluorofenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico
Éster de metilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
Éster de isopropilo de ácido 5-{[4-(4-Isopropil-fenil)-5-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-nicotínico
[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolin-2-il]-pirrol-1-il-metanona
(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido (2-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-a mino}-tiazol-4-il)-acético
naftalen-1-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
ftalazin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-5-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-8-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
isoquinolin-4-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(5-acetil-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(3-bromo-6-metoxi-quinolin-8-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
quinolin-6-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(2-metil-quinolin-6-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido (6-{[4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carbonil]-amino}-quinolin-8-iloxi)-acético
(1H-benzoimidazol-4-il)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
benzotiazol-2-ilamida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
(tiofen-2-ilmetil)-amida de (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de fenilo de ácido 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina-2-carboxílico
Éster de etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 1,2-dimetil-propilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de isobutilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de ciclopropilmetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 2-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 3-metoxi-bencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 4-metoxicarbonilbencilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de fenetilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
Éster de 1-fenil-etilo de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida de ácido 1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolina-3-carboxílico
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(3-metoxi-fenil)-metanona
[1-(4-Isopropil-fenil)-7-prop-2-iniloxi-isoquinolin-3-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de
(4-Dimetilamino-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona y
(4-Etoxi-fenil)-[4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-quinazolin-2-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en asociación con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I) para promover la liberación de hormona paratiroide.
10. Un proceso para preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 7 en forma libre o de sal, que comprende la etapa de:
(i) para casos donde Q es N, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) y una sal de amonio en la presencia de un disolvente adecuado:
145
o
(ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V
146
en donde LG representa un grupo saliente adecuado;
con un reactivo organometálico de la fórmula VI:
VIX-Met
bajo condiciones anhidras adecuadas; o
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Va
147
con un reactivo organometálico de la fórmula VI:
VIX-Met
bajo condiciones anhidras adecuadas seguido por oxidación al compuesto carbonilo mediante un agente de oxidación apropiado; o
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII
148
con un compuesto X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo de acoplamiento; o
\vskip1.000000\baselineskip
(v) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII
149
en donde Hal es halógeno o un grupo saliente
con un compuesto X-H en donde el H forma parte de un grupo amino o hidroxi, se lleva a cabo la reacción en la presencia de un reactivo de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 7 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar afecciones óseas que se asocian con agotamiento de calcio incrementado o resorción o en los que es deseable la estimulación de la formación ósea y la fijación de calcio en el hueso.
12. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y una segunda sustancia de fármaco seleccionada de: calcio, un calcitonina o un análogo o derivado de la misma, una hormona esteroide, un agonista de estrógeno parcial o combinación de gestágeno-estrógeno, un SERM (Modulador del Receptor de Estrógeno Selectivo), un anticuerpo RANKL, un inhibidor de catepsina K, vitamina D o un análogo de los mismos o PTH, un fragmento de PTH o un derivado de PTH para tratamiento simultáneo, separado o secuencial.
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