ES2335422T3

ES2335422T3 - Composiciones de recubrimiento de fosfolipido y resistentes al ensuciamiento.

Info

Publication number: ES2335422T3
Application number: ES05728269T
Authority: ES
Inventors: Thierry Glauser; Stephen D. Pacetti; Syed F.A. Hossainy; Ni Ding
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2004-03-22
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2010-03-26
Anticipated expiration: 2025-03-17
Also published as: US20150328375A1; US9468706B2; US20050208093A1; JP5546031B2; WO2005092406A1; ATE451130T1; EP1732621A1; DE602005018178D1; JP2012046761A; EP1732621B1; JP2007530733A

Abstract

Un polímero biocompatible que tiene una cadena principal polímera biodegradable o no degradable, que comprende: un polímero biodegradable o no degradable; restos fosfolípidos; y al menos un resto resistente al ensuciamiento.

Description

Composiciones de recubrimiento de fosfolípido y resistentes al ensuciamiento.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere, de manera general, a una composición que comprende al menos un fosfolípido, tal como fosforil colina, que es útil para el recubrimiento de un dispositivo implantable, tal como un stent de elución de fármaco.

Descripción de los antecedentes

Los stents implantados se han usado para portar agentes medicinales, tales como agentes trombolíticos. La Patente de EE.UU. No. 5.163.952 de Froix, divulga un dispositivo stent plástico que se expande de acuerdo con una memoria térmica formulado para portar un agente medicinal en el material del propio stent. Pinchuk, en la Patente de EE.UU. No. 5.092.877, divulga un stent de un material polímero que puede tener un recubrimiento asociado con el suministro de fármacos. Otros patentes que han sido dirigidas hacia dispositivos de la clase que usa polímeros bio-degradables o bio-adsorbibles incluyen a Tang y otros, Patente de EE.UU. No. 4.916.193, y MacGregor, Patente de EE.UU. No. 4.994.071.

Una patente de Sahatjian, Patente de EE.UU. No. 5.304.121, divulga un recubrimiento aplicado a un stent constituido por un polímero hidrogel y un fármaco preseleccionado tal como inhibidores del crecimiento de células o heparina. Un procedimiento adicional de fabricación de un stent intravascular recubierto que porta un material terapéutico es el descrito por Berg y otros, Patente de EE.UU. No. 5.464.650, concedida el 7 de Noviembre de 1995 y que corresponde a la Solicitud de Patente Europea No. 0 623 354 A1 publicada el 9 de Noviembre de 1994. En dicha divulgación, un material de recubrimiento polímero se disuelve en un disolvente y el material terapéutico se dispersa en el disolvente; el disolvente se evapora después de la aplicación.

Un artículo de Michael N. Helmus titulado "Medical Device Design - A Systems Approach: Central Venous Catheters", 22nd International Society for the Advancement of Material and Process Engineering Technical Conference (1990), se refiere a sistemas de polímero/fármaco/membrana para la liberación de heparina. Dichos sistemas de polímero/fármaco/membrana requieren dos tipos distintos de capas para su función.

Se ha reconocido que el contacto de la sangre con la superficie de un cuerpo extraño in vivo tiene una tendencia a inducir respuestas trombongénicas, y que, conforme se incrementa el área superficial de un dispositivo extraño en contacto con la sangre del huésped, se incrementa igualmente la tendencia a la coagulación y a la formación de coágulos junto a estas superficies. Esto ha conducido al uso de agentes trombolíticos o anti-coagulantes sistémicos inmovilizados tal como la heparina sobre superficies en contacto con la sangre tal como dispositivos de membrana de hemodiálisis, oxigenadores de la sangre, para reducir este fenómeno. Una vía en este sentido es la descrita por Winters y otros, en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.182.317; 5.262.451 y 5.338.770, en las cuales los grupos funcionales amina del material activo están unidos covalentemente mediante el uso de óxido de polietileno (PEO) sobre una superficie de siloxano.

Otra vía es la descrita en la Patente de EE.UU. No. 4.613.665 de Larm, en la cual la heparina está de manera covalente químicamente unida a materiales de superficie de plásticos que contienen grupos amino primarios para impartir una superficie no trombogénica al material. Otras vías para la unión de heparina han sido descritas por Barbucci y otros, en "Coating of commercially available materials with a new heparinizable material", Journal of Biochemical Materials Research, vol. 25, págs. 1259-1274, (1991); Hubbell, J.A., "Pharmacological Modification of Materials", Cardiovascular Phatology, vol. 2, No. 3 (Supl.), págs. 121S-127S, (1993); Gravlee, G.P., "Heparin-Coated Cardiopulmonary Bypass Circuits", Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 8, No. 2, págs. 213-222, (1994). Las oclusiones de los vasos sanguíneos son comúnmente tratadas incrementando mecánicamente el flujo sanguíneo en los vasos afectados, tal como mediante el uso de un stent. Los stents se usan no solamente para intervención mecánica sino también como vehículos para suministrar terapia biológica. Para efectuar un suministro controlado de un agente activo en terapia a base de stent, el stent puede recubrirse con un recubrimiento polímero biocompatible. El recubrimiento polímero biocompatible puede funcionar o bien como una capa permeable o bien como un portador para permitir un suministro controlado del agente. Un reto continuado en la técnica de stens implantables es proporcionar un recubrimiento que posea buenas propiedades biobenéficas, lo cual se refiere a buenas biocompatibilidades tanto en las fases de tiempo agudas como crónicas.

Generalmente, un polímero que forma una composición de recubrimiento para un dispositivo implantable ha de ser al menos biológicamente benigno. Adicionalmente, el polímero podría tener un efecto terapéutico o bien de manera aditiva o bien de manera sinérgica con el agente bioactivo. Preferiblemente, el polímero es biocompatible. Con el fin de proporcionar un recubrimiento que sea biológicamente benigno, se han usado diversas composiciones con éxito limitado. Por ejemplo, se han descrito composiciones de recubrimiento que contienen poli(etileno glicol) (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.099.562). Una de las necesidades en la técnica es el proporcionar un recubrimiento que tenga propiedades biológicas favorables a largo plazo.

La fosforil colina (PC) tiene una funcionalidad zwiteriónica que mimetiza la superficie exterior de contacto con la sangre de la estructura de la bicapa lípida en los corpúsculos de sangre. La PC posee numerosas propiedades biobenéficas tales como hemocompatibilidad, no trombogenicidad, aceptación de tejido arterial y estabilidad in vivo a largo plazo. La PC se ha usado para incrementar la biocompatibilidad de polímeros, especialmente la de copolímeros acrílicos.

Otro antecedente de la técnica anterior es el siguiente. La Patente WO 2004/021976 divulga un polímero biocompatible que puede formar partículas, vesículas, superficies y membranas y el cual proporciona, de esta forma, un vehículo para la liberación controlada de agentes activos biológicamente. El polímero comprende al menos un poliéster biodegradable, el cual tiene un grupo funcional terminal a base de restos hidrófilos procedentes de un fosfolípido.

La Patente WO 02/40558, describe un procedimiento de polimerización en emulsión, en el cual los monómeros incluyen un éster de fosfato de amonio insaturado. Los recubrimientos fabricados a partir del látex de polímero resultante tienen propiedades biocompatibilizantes. La Patente WO 01/78800, describe la producción de una superficie mimética de membrana anti-trombótica sobre un dispositivo o implante médico con el fin de mejorar la biocompatibilidad. El Documento EP-A-0947205, describe un recubrimiento de copolímero para un artículo médico biocompatible, habiéndose obtenido el copolímero de monómeros de metacrilato o acrilato que portan un grupo funcional para la posterior unión a una biomolécula, tal como heparina.

La Patente WO 03/022324, describe dispositivos médicos tales como stents y catéteres, los cuales están provistos de un recubrimiento que comprende una substancia terapéutica, por ejemplo un agente inmunomodulante tal como Rapamicina. La Patente WO 01/52915, describe implantes recubiertos tales como stents, comprendiendo el recubrimiento un polímero que contiene grupos catiónicos y zwiteriónicos colgantes y un compuesto activo farmacéuticamente. La Patente de EE.UU. No. 6.270.788, describe un artículo médico implantable que tiene una superficie copolímera recubierta a la cual está unida una biomolécula. La biomolécula puede ser, por ejemplo, heparina, PGE1 u óxido de polietileno.

Hilborn y otros, en "Biodegradable Phosphatidylcholine Functional Poly(\varepsilon-caprolactone)", Polymeric Materials, Science and Engineering, Washington D.C., USA, vol. 88, págs. 109 a 110, (2003), describe la síntesis, la metodología para la caracterización de las propiedades de la superficie y los ensayos de compatibilidad con la sangre, de un polímero biodegradable obtenido de \varepsilon-caprolactona y que está funcionalizado con un grupo fosfatidilcolina terminal.. Berrocol y otros, en "Improving the Blood Compatibility of lon-Selective Electrodes...", Analitical Chemistry, ACS, Columbus US, vol. 74, No. 15, págs. 3644-3648, (Agosto 2002), describe el uso de un hidrogel biocompatible que contiene grupos fosforilcolina como un recubrimiento sobre la superficie de membranas de electrodos selectivos de iones (ISE). El grupo fosforilcolina potencia la biocompatibilidad de las membranas mediante la reducción de la adsorción de proteína sobre la superficie modificada del hidrogel.

El polímero y los procedimientos de fabricación del polímero divulgados en la presente memoria están dirigidos a los problemas anteriormente descritos.

Sumario de la invención

Lo proporcionado en la presente invención es un polímero biocompatible que comprende restos fosfolípidos, al menos un resto resistente al ensuciamiento y una cadena principal polímera biodegradable o no degradable. Los restos fosfolípidos pueden ser cualquier fosfolípido sintético y/o natural. En una realización, los fosfolípidos incluyen fosforil colina, fosforil serina, fosforil inositol, di-fosforil glicerol, fosforil etanolamina zwiteriónica, y combinaciones de los mismos.

En otra realización, el polímero no degradable puede ser un polímero que comprende cualquiera de los monómeros siguientes, por ejemplo, metilmetacrilato (MMA), etilmetacrilato (EMA), butilmetacrilato (BMA), 2-etilhexilmetacrilato, laurilmetacrilato (LMA), hidroxil etil metacrilato (HEMA), PEG acrilato (PEGA), PEG metacrilato, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y n-vinil pirrolidona (VP), ácido metacrílico (MA), ácido acrílico (AA), hidroxipropil metacrilato (HPMA), hidroxipropil metacrilamida, 3-trimetilsililpropil metacrilato (TMSPMA), y combinaciones de los mismos. El polímero no degradable puede ser, por ejemplo, cualquier copolímero de etileno y alcohol vinílico (EVOH), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, cloruro de polivinilo, polivinil éteres, polivinil metil éter, haluros de polivinilideno, fluoruro de polivinilideno, cloruro de polivinilideno, polifluoroalquenos, poliperfluoroalquenos, poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, polivinil aromáticos, poliestireno, ésteres de polivinilo, acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros de etileno-metilmetacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, y copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como Nilón 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, polioximetilenos; poliimidas; poliéteres, resinas epoxi, rayón, rayón-triacetato, y combinaciones de los mismos. En otra realización, pueden copolimerizarse polímeros sensibles medioambientalmente tales como N-isopropil acrilamida (NI-PAAm) sensible a la temperatura, polímeros de dimetil aminoetil metacrilato (DMAEM) sensible al pH, con los restos de PC anteriores.

En una realización adicional, el polímero biocompatible puede ser cualquier polímero biodegradable que comprende cualquiera de los monómeros siguientes, por ejemplo, glicólido, láctido, butirolactona, caprolactona, hidroalcanoato, 3-hidroxibutirato, 4-hidroxibutirato, 3-hidroxivalerato, 3-hidroxihexanoato, y combinaciones de los mismos. Los polímeros biodegradables pueden ser, por ejemplo, cualquiera de los poliésteres, polihidroxialcanoatos (PHAs), poli(\alpha-hidroxiácidos), poli(\beta-hidroxiácido) tal como poli(3-hidroxibutirato) (PHB); poli(3-hidroxibutirato-co-valerato) (PBBV), poli(3-hidroxipropionato) (PHP), poli(3-hidroxihexanoato) (PHH), o poli(4-hidroxiácidos), poli(4-hidroxibutirato), poli(4-hidroxivalerato), poli(4-hidroxihexanoato), poli(hidroxivalerato), poli(éster amidas) que opcionalmente pueden contener alquilo; aminoácido; PEG y/o grupos alcohol; policaprolactona, poliláctido, poliglicólido, poli(láctido-co-glicólido), polidioxanona (PDS), poliortoéster, polianhidrido, poli(ácido glicólico-co-trimetileno carbonato), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato), poli(tirosina carbonatos), policarbonatos, poli(tirosina arilatos), poliuretanos, copoli(éter-ésteres), polialquileno oxalatos, polifosfazenos, PHA-PEG, y combinaciones de los mismos.

Los restos resistentes al ensuciamiento representativos son PEG, óxidos de polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA), poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico), poli(N-vinil-2-pirrolidona), dextrano sulfonatado, y combinaciones de los mismos. El polímero biocompatible puede comprender además un resto anti-trombogénico. Los restos anti-trombogénicos representativos son heparina, salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de NO, trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones de los mismos. Pueden usarse diversas formas de heparina. Por ejemplo, la heparina puede estar unida al polímero mediante un espaciador PEG.

El polímero biocompatible puede comprender además un agente bioactivo. Los agentes bioactivos representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, proteínas, péptidos, agentes anti-inflamatorios, antivirales, fármacos anticáncer, agentes anticoagulantes, depuradores de radicales libres, agentes anti-inflamatorios esteroideos, antibióticos, donantes de óxido nítrico, súper óxido dismutasas, mimetizadores de súper óxido dismutasas, agentes citostáticos, pro-fármacos, co-fármacos, y una combinación de los mismos, por ejemplo, ABT-578, dexametasona, clobetasol, paclitaxel, estradiol, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-amino-TEMPO), 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPOL), tacrolimus, sirolimus, derivados de sirolimus, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (EVEROLIMUS), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, unos pro-fármacos de 40-O-tetrazol-rapamicina, co-fármacos, y una combinación de los mismos.

Las composiciones polímeras descritas en la presente memoria pueden usarse para formar un recubrimiento sobre un dispositivo implantable tal como un dispositivo de elución de fármaco (DES). El dispositivo implantable puede usarse para el tratamiento de un trastorno en un humano, siendo la implantación en el humano mediante un dispositivo implantable tal como se describe en la presente memoria. Un trastorno de este tipo incluyen por ejemplo, ateroesclerosis, trombosis, restenosis, hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación anastomótica para venas e injertos artificiales, obstrucción del conducto biliar, obstrucción del uréter, obstrucción por tumor, y combinación de los mismos.

Descripción detallada Composición de recubrimiento que comprende al menos un fosfolípido

Lo proporcionado en la presente memoria es un polímero biocompatible que tiene una cadena principal polímera biodegradable o no degradable que comprende al menos un resto fosfolípido, un resto resistente al ensuciamiento y un polímero degradable o no degradable. La cadena principal polímera puede ser degradable o no degradable formada por cualquier polímero biocompatible. Opcionalmente, la cadena principal polímera es capa de degradación en componentes que son activos farmacológicamente y terapéuticos para el proceso de restenosis o de trombosis sub-aguda tal como PolyAspirin^{TM}. El fosfolípido incluye, por ejemplo, fosforil colina, fosforil serina, fosforil inositol, di-fosforil glicerol, fosforil etanolamina zwiteriónica, etc, y combinaciones de los mismos. El polímero biocompatible puede usarse para formar un recubrimiento sobre un dispositivo implantable tal como un stent de elución de fármaco. Opcionalmente, el recubrimiento puede incluir uno o más agentes bioactivos y/o un polímero resistente al ensuciamiento, un polímero anti-trombogénico, o una combinación de los mismos.

Copolímeros que comprenden restos fosfolípidos

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se divulga en la presente memoria un copolímero que comprende un resto polímero biocompatible y un fosfolípido. El polímero biocompatible puede ser un polímero biodegradable o un polímero no degradable. Los fosfolípidos pueden ser cualquier fosfolípido sintético o natural.

Polímeros biocompatibles

En una realización, el polímero biocompatible útil para la fabricación del copolímero que comprende un resto fosfolípido es un polímero biodegradable, el cual puede ser cualquier polímero biodegradable conocido en la técnica. Los polímeros biodegradables representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, poliésteres, polihidroxialcanoatos (PHAs), poli(éster amidas) que opcionalmente pueden contener alquilo; aminoácido; PEG y/o grupos alcohol, policaprolactona, poli(L-láctido), poli(L,D-láctido), copolímeros de bloque de poli(D,L-láctido-co-PEG), poli(D,L-láctido-co-trimetileno carbonato), poliglicólido, poli(láctido-co-glicólido), polidioxanona (PDS), poliortoéster, polianhídrido, poli(ácido glicólico-co-trimetileno carbonato), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato), poli-carbonatos, poliuretanos, copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA), polialquileno oxalatos, polifosfazenos, PHA-PEG y combinaciones de los mismos. El PHA puede incluir poli(\alpha-hidroxiácidos), poli(\beta-hidroxiácido) tal como poli(3-hidroxibutirato) (PHB); poli(3-hidroxibutirato-co-valerato) (PBBV); poli(3-hidroxipropionato) (PHP); poli(3-hidroxihexa-noato) (PHH), o poli(4-hidroxiácido) tal como poli(4-hidroxibutirato); poli(4-hidroxivalerato); poli(4-hidroxihexanoato), poli(hidroxivalerato), poli(tirosina cabonatos), poli(tirosina arilatos).

En otra realización, el polímero biocompatible útil como resto del copolímero que comprende restos fosfolípidos, es un polímero no degradable. Los polímeros no degradables, biocompatibles representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, copolímero de etileno y alcohol vinílico (comúnmente conocido por el nombre genérico EVOH o mediante el nombre comercial EVAL), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, copolímeros tribloque de estireno-isobutileno-estireno, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo tal como cloruro de polivinilo, poli(vinildifluoruro-co-hexafluoropropano), poli(clorotrifluoroetileno-co-hexafluoropropano), polivinil éteres tal como polivinil metil éter, haluros de polivinilideno tal como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno, polifluoroalquenos, poliperfluoroalquenos, poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, polivinil aromáticos tal como poliestireno, ésteres de polivinilo tal como acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, tal como copolímeros de etileno-metilmetacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, y copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como Nilón 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, polioximetilenos; poliimidas; poliéteres, resinas epoxi, rayón, rayón-triacetato, poliuretanos, seda, seda-elastina, polifosfazenos y combinaciones de los mismos.

En una realización adicional, el copolímero descrito en la presente memoria comprende uno o más de los monómeros hidrófobos siguientes: metilmetacrilato (MMA), etil-metacrilato (EMA), butilmetacrilato (BMA), 2-etilhexilmetacrilato, laurilmetacrilato (LMA), o combinaciones de los mismos. Mediante la variación del contenido en copolímero de los monómeros hidrófobos, pueden modularse propiedades mecánicas tales como alargamiento a la rotura y resistencia. Por ejemplo, un monómero que tenga una cadena lateral relativamente larga potenciaría la flexibilidad de un recubrimiento que comprenda el copolímero. Por el contrario, un monómero que tenga una cadena relativamente corta potenciaría la rigidez y resistencia de un recubrimiento que comprenda el copolímero.

En una realización adicional, el copolímero descrito en la presente memoria comprende uno o más de los monómeros hidrófilos siguientes: monómeros resistentes al ensuciamiento tal como hidroxil etil metacrilato (HEMA), PEG acrilato (PEGA), PEG metacrilato, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y n-vinilpirrolidona (VP), monómeros que portan ácido carboxílico tal como ácido metacrílico (MA), ácido acrílico (AA), monómeros que portan hidroxilo tal como HEMA, hidroxipropil metacrilato (HPMA), hidroxipropil metacrilamida, 3-trimetilsililpropil metacrilato (TMSPMA), y combinaciones de los mismos. Los monómeros que portan ácido carboxílico o los monómeros que portan hidroxilo pueden usarse para reticular el copolímero una vez que se han aplicado al substrato para recubrirlo. Esto retardará la disolución de un recubrimiento muy hidrófilo.

Fosfolípidos

En otra realización, los fosfolípidos útiles para la fabricación de un copolímero con un polímero biocompatible pueden ser fosfolípidos sintéticos neutros, cargados positivamente o cargados negativamente. Los fosfolípidos sintéticos útiles representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fosforil colina semi-sintétca tal como cardiolipina o esfingosina.

En otra realización, los fosfolípidos útiles para la fabricación de un copolímero con un polímero biocompatible pueden ser fosfolípidos sintéticos neutros, cargados positivamente o cargados negativamente. Los fosfolípidos naturales útiles representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fosforil colina, fosforil serina, fosforil inositol, di-fosforil glicerol, posforil etanolamina zwiteriónica, y combinaciones de los mismos.

En una realización adicional, el fosfolípido útil para la fabricación de un copolímero con un polímero biocompatible puede ser fosforil colina. La fosforil colina (PC) tiene una funcionalidad zwiteriónica que mimetiza la superficie exterior de una bicapa lípida. Tiene buena hemocompatibilidad, no trombogenicidad, aceptación de tejido arterial y estabilidad in vivo a largo plazo. Se ha usado para incrementar la biocompatibilidad de polímeros, especialmente la de copolímeros acrílicos.

Procedimientos de fabricación de copolímeros que comprenden fosfolípidos

El copolímero descrito en la presente memoria puede sintetizarse mediante la introducción del resto fosfolípido dentro de un polímero. Los restos fosfolípidos pueden introducirse dentro del polímero mediante una funcionalidad reactiva, la cual puede ser, por ejemplo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos halo, grupos carboxilo, grupos tiol, aldehído, N-hidroxisuccinimida (NHS). Como alternativa, puede introducirse un resto fosfolípido dentro de un monómero tal como un oxirano. La polimerización del monómero puede generar un polímero que porta restos fosfolípidos.

En una realización, el monómero que porta una funcionalidad hidroxilo protegida, puede copolimerizarse con un oxirano, por ejemplo láctido o caprolactona, etc., o incorporarse dentro de un polímero tal como una cadena principal de poliéster amida. A continuación, la funcionalidad hidroxilo puede desprotegerse y posteriormente convertirse en una funcionalidad fosfolípido, por ejemplo, una funcionalidad PC. El grupo de protección puede ser uno cualquiera de los que son fácilmente separables y, en consecuencia, no interferirán con la polimerización.

La síntesis de monómeros polimerizables que portan grupos hidroxilo protegidos se ilustra en los Esquemas 1 y 2. El Esquema 1 ilustra un procedimiento a modo de ejemplo de introducción de una funcionalidad PC dentro de un monómero polimerizable mediante la síntesis de una caprolactona con funcionalidad hidroxilo protegida con éster bencilo. El ciclohexano-1,4-diol puede oxidarse mediante un agente oxidante, por ejemplo una mezcla de NaBrO_{3} y (NH_{4})_{2}Ce(NO_{3})_{6}, para formar 4-hidroxil-ciclohexanona. El grupo hidroxilo puede protegerse usando un agente de protección tal como bromuro de bencilo para proteger el grupo hidroxilo, formando, por ejemplo, 4-benzoxiciclohexanona, la cual puede reaccionar con un peroxiácido tal como peroxiácido 4-clorobenzoico para formar una caprolactona que porta una funcionalidad hidroxilo protegida con un grupo bencilo. Otros agentes de protección útiles incluyen, por ejemplo, terc-butildimetilsililo (TBDMS), N-terc-butoxicarbonato (t-BOC), y N(9-fluorenilmetoxicarbonilo)
(FMOC).

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Esquema 1

1

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El Esquema 2 ilustra otra realización del procedimiento descrito en la presente memoria. Un aldehído hidroxilo protegido tal como benzoxiacetaldehido puede producir la ciclación con un compuesto halo acilo tal como bromuro de acetilo en la presencia de un catalizador tal como AlCl_{3}/AgSbF_{6} (en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina (DIEA), para formar una butirolactona tal como \beta-benzoximetilbutirolactona.

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Esquema 2

2

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Los monómeros que portan una funcionalidad reactiva protegida pueden producir una polimerización solos o mediante copolimerización con otros comonómeros para formar polímeros o copolímeros que portan funcionalidades protegidas. Por ejemplo, la \varepsilon-caprolactona y \beta-butirolactona substituida pueden copolimerizarse con glicólido, láctido, o un oxirano tal como butirolactona, valerolactona, o caprolactona para formar un polímero o copolímero con diferentes composiciones. En una realización, una caprolactona bencilo protegida puede polimerizar en la presencia de un catalizador tal como dioctilestannano (Sn(Oct)_{2}) para dar una policaprolactona con grupos hidroxilo bencilo progetidos. Los grupos bencilo pueden separarse por escisión bajo condiciones ácidas para generar grupos hidroxilo libres (Esquema 3).

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Esquema 3

3

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En otra realización, cualquier compuesto adecuado que tenga tres grupos hidroxilo puede protegerse con un grupo de protección tal como un grupo bencilo. Los dos grupos hidroxilo libres restantes pueden reaccionar con un aminoácido y posteriormente incorporarse dentro de una cadena principal de poli(éster amida) (Esquema 4). Como alternativa, puede usarse una molécula con dos grupos amina y un grupo hidroxilo para incorporar un grupo hidroxilo protegido dentro de la cadena principal del poli(éster amida) (Esquema 4). A continuación, el grupo de protección puede separarse tal como se ha descrito anteriormente para generar grupos hidroxilo libres.

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Esquema 4

4

Los restos fosfolípidos pueden introducirse fácilmente dentro del polímero mediante los grupos funcionales reactivos a través del acoplamiento simple de los restos fosfolípidos con el grupo funcional, con o sin un enlace. Los enlaces representativos pueden ser hidroxilo, amino, carboxilo, tiol, u otros grupos, con o sin un espaciador tal como poli(etileno glicol), etc. Como alternativa, los restos fosfolípidos pueden sintetizarse in situ mediante reacciones orgánicas convencionales (véase realizaciones más adelante).

En una realización, pueden introducirse funcionalidades PC dentro de un polímero que porta grupos hidroxilo de acuerdo con el Esquema 5. El polímero, el cual tiene una unidad de repetición designada como

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se deja reaccionar con un agente tal como etileno clorofosfato para formar un derivado de etileno fosfato del polímero. La funcionalidad del etileno fosfato puede reaccionar con una amina tal como trimetilamina a una temperatura tal como aproximadamente 60ºC para generar la funcionalidad PC (Esquema 5).

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Esquema 5

6

Los monómeros que portan un resto fosfolípido pueden polimerizar solos o con otros comonómeros, con o sin restos fosfolípidos, por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, polimerización catalítica, reacción química, o polimerización por radicales libres, para formar los polímeros respectivos que portan restos fosfolípidos. Por ejemplo, MPC, un monómero olefínico que porta una funcionalidad fosforil colina, puede polimerizar fácilmente, solo o con uno o más comonómeros, mediante polimerización por radicales libres, para formar un polímero que porta restos fosforil colina.

Polímeros biobenéficos

La composición descrita en la presente memoria incluye un resto resistente al ensuciamiento, tal como un polímero resistente al ensuciamiento. Este puede comprender además un agente anti-trombogénico. En la técnica se conocen diversos polímeros resistentes al ensuciamiento. Los ejemplos de polímeros resistentes al ensuciamiento incluyen PEG, óxidos de polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA), poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico), poli(N-vinil-2-pirrolidona), dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos. Los restos anti-trombogénicos representativos son heparina, salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donates de NO, trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones de los mismos. El polímero resistente al ensuciamiento puede usarse conjuntamente con los polímeros que comprenden restos fosfolípidos en forma de una mezcla o puede incorporarse dentro de la cadena principal de los polímeros que comprenden restos fosfolípidos.

En una realización, el polímero resistente al ensuciamiento es PEG. El PEG se usa comúnmente como un material de superficie resistente al ensuciamiento en aplicaciones biomédicas. El PEG es soluble en agua y debe estar unido de manera covalente a una cadena principal hidrófoba o a un polímero reticulado para proporcionar beneficios a largo plazo. El PEG puede incorporarse fácilmente dentro de la cadena principal de cualquiera de los copolímeros, por ejemplo, mediante acoplamiento al PEG terminado en hidroxilo, amino, o ácido carboxílico con los grupos funcionales colgantes tales como ácidos carboxílicos o hidroxilos en la cadena principal del copolímero mediante un agente de enlace tal como en la química de carbodiimidas (1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y otros reactivos Mitsunobu). El PEG útil para acoplamiento con la cadena principal hidrófoba del polímero que contiene fosfolípido tiene un peso molecular dentro del intervalo de entre aproximadamente 300 daltons y aproximadamente 40.000 daltons.

En otra realización, el agente anti-trombogénico es heparina. La heparina se usa comúnmente como un agente anti-trombogénico. La heparina puede acoplarse mediante un espaciador tal como PEG a una cadena principal de un polímero que contiene grupos funcionales tales como ácidos carboxílicos. En una realización, el acoplamiento puede llevarse a cabo usando una heparina terminada con aldehído, la cual puede acoplarse a una PEG diamina, en la que una amina está protegida con un grupo de protección tal como t-BOC. Tras la separación del grupo de protección, la segunda amina puede acoplarse a un grupo carboxílico sobre la cadena principal del polímero usando un agente de enlace tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y otros reactivos de Mitsonobu. En otra realización, puede igualmente incorporarse 2-(dimetilamino)etil metacrilato (DMAEMA) dentro de la cadena principal y usarse para coordinarlo iónicamente o conjugarlo con heparina.

En una realización adicional, el PGG y la heparina se incorporan ambos dentro del polímero que comprende los restos fosfolípidos. En una realización, puede fabricarse un polímero que tiene una cadena principal de metacrilato con el fin de contener 2-metacriloiloxietilfosforilcolina y 2-aminoetil metacrilamida. La heparina con terminación aldehído, la cual se encuentra disponible comercialmente, puede acoplarse al grupo amino terminal mediante aminación reductora usando cianoborohidruro sódico (Esquema 6).

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Esquema 6

7

Este acoplamiento de heparina puede realizarse o bien antes, o bien después, de que un recubrimiento final, que comprende un polímero que tiene una cadena principal de metacrilato que contiene 2-metacriloiloxietilfosforilcolina y 2-aminoetil metacrilamida, se disponga sobre un dispositivo implantable tal como un DES. Un recubrimiento final que comprende o bien el PEG y la heparina, o bien un polímero que contiene un fosfolípido (por ejemplo, PC), es resistente al ensuciamiento y anti-trombogénico. Si se desea, pueden incorporarse dentro del recubrimiento final otros restos resistentes al ensuciamiento y/o anti-trombogéncos.

Agentes bioactivos

El agente bioactivo puede ser cualquier agente que sea biológicamente activo, por ejemplo, un agente terapéutico, profiláctico, o de diagnóstico. Los ejemplos de agentes terapéuticos y profilácticos adecuados incluyen compuestos inorgánicos y orgánicos sintéticos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros azúcares, lípidos, y secuencias de ácido nucléico de ADN y ARN que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o de diagnóstico. Las secuencias de ácido nucléico incluyen genes, moléculas antisentido que se unen a ADN complementario para inhibir la transcripción, y ribozimas. Pueden encapsularse compuestos con un amplio intervalo de peso molecular, por ejemplo, entre 100 y 500.000 o más gramos por mol. Los ejemplos de materiales adecuados incluyen proteínas tales como anticuerpos, ligandos de receptores, y enzimas, péptidos tales como péptidos de adhesión, sacáridos y polisacáridos, fármacos orgánicos o inorgánicos sintéticos, y ácidos nucléicos. Los ejemplos de materiales que pueden encapsularse incluyen enzimas, factores de coagulación de la sangre, inhibidores o agentes disolventes de coágulos tal como estreptoquinasa y activador de plasminógeno tisular; antígenos para inmunización; hormonas y factores de crecimiento; polisacáridos tal como heparina; oligonucleótidos tales como oligonucleótidos antisentido y ribozimas y vectores retrovíricos para uso en terapia de genes. Los agentes de diagnóstico representativos son agentes detectables mediante rayos X, fluorescencia, imágenes mediante resonancia magnética, radioactividad, ultrasonidos, tomografía por computador (CT) y tomografía de emisión de positrones (PET). Los agentes de diagnóstico por ultrasonidos son típicamente un gas tal como aire, oxígeno o perfluorocarburos.

En el caso de liberación controlada de agentes, pueden incorporarse una amplia diversidad de agentes bioactivos diferentes dentro de un dispositivo de liberación controlada. Estos incluyen macromoléculas hidrófobas, hidrófilas, y de alto peso molecular tales como proteínas. El compuesto bioactivo puede incorporarse dentro del recubrimiento polímero en un por ciento de carga de entre 0,01% y 70% en peso, más preferiblemente entre 5% y 50% en
peso.

En una realización, el agente bioactivo puede ser para la inhibición de la actividad de las células del músculo liso vascular. Más específicamente, el agente bioactivo puede estar dirigido a la inhibición de la migración y/o proliferación anormal o inapropiada de células de músculo liso para la inhibición de la restenosis. Igualmente, el agente bioactivo puede incluir cualquier substancia capaz de ejercer un efecto terapéutico o profiláctico en la práctica de la presente invención. Por ejemplo, el agente bioactivo puede ser para la potenciación de la curación de heridas en un sitio vascular o para mejorar las propiedades estructurales y elásticas del sitio vascular. Los ejemplos de agentes activos incluyen substancias antiproliferativas tal como actinomicina D, o derivados y análogos de la misma (fabricadas por Sigma-Aldrich 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233; o COSMOGEN disponible de Merck). Los sinónimos de actinomicina D incluyen dactinomicina, actinomicina IV, actinomicina I_{1}, actinomicina X_{1}, y actinomicina C_{1}. Igualmente, el agente bioactivo puede entrar dentro del género de substancias antineoplásicas, anti-inflamatorias, antiplaquetas, anticoagulantes, antifibrina, antitrombina, antimitótica, antibiótica, antialérgica y antioxidante. Los ejemplos de dichos antineoplásicos y/o antimitóticos incluyen paclitaxel (por ejemplo, TAXOL® de Bristol-Meyers Squibb Co., Stamford, Conn.), docetaxel (por ejemplo, Taxotere®, de Aventis S.A., Frankfurt, Alemania), metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluoracil, doxorubicina hidrocloruro, (por ejemplo, Adriamycin® de Pharmacia & Upjohn, Peapack N.J.), y mitomicina (por ejemplo, Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.). Los ejemplos de dichos antiplaquetas, anticoagulanetes, antifibrina, y antitrombinas incluyen heparina sódica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forskolina, vapiprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, anticuerpo antagonista del receptor de membrana de plaqueta de glucoproteína IIb/IIIa, hirudina recombinante, e inhibidores de trombina tal como Angiomax ä (Biogen, Inc., Cambridge, Mass.). Los ejemplos de dichos agentes citostáticos o antiproliferativos incluyen angiopeptina, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina tal como captopril (por ejemplo, Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), cilazapril o lisinopril (por ejemplo, Prinivil® y Prinzide® de Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ); bloqueadores del canal de calcio (tal como nifedipina), colchicina, antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), aceite de pescado (ácido graso omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina (un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un fármaco reductor del colesterol, nombre de la serie Mevacor® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ), anticuerpos monioclonales (tales como los específicos para receptores del factor de crecimiento obtenido de plaquetas (PDGF)), nitroprusida, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasa, triazolopirimidina (un antagonista de PDGF), y óxido nítrico. Un ejemplo de un agente antialérgico es permirolast potásico. Otras substancias o agentes terapéuticos que pueden ser apropiados incluyen alfa-interferón, células epiteliales manipuladas genéticamente, ABT-578, dexametasona, clobetasol, paclitaxel, estradiol, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil (4-amino-TEMPO), 4-hidroxi-2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-1-oxil (TEMPOL), tacrolimus, sirolimus, derivados de sirolimus, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (EVEROLIMUS), 40-O-(3-hidroxi)-propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etil]-rapamicina, y pro-fármacos de 40-O-tetrazol-rapamicina, co-fármacos, y una combinación de los mismos. Las substancias anteriores se han enumerado a modo de ejemplo, no debiendo de entenderse como limitativas. Son igualmente aplicables otros agentes activos que están actualmente disponibles o que puedan desarrollarse en el
futuro.

La dosificación o concentración del agente bioactivo requerida para producir un efecto terapéutico favorable debería ser menor que la proporción a la cual el agente bioactivo produce efectos tóxicos y mayor que la proporción a la cual no se obtienen resultados terapéuticos. La dosificación o concentración del agente bioactivo requerida para inhibir la actividad celular deseada de la región vascular puede depender de factores tales como las circunstancias particulares del paciente, la naturaleza del trauma; la naturaleza de la terapia deseada; el tiempo durante el cual el ingrediente administrado reside en el sitio vascular; y si se usan otros agentes activos, la naturaleza y tipo de la substancia o combinación de substancias. Las dosificaciones terapéuticas eficaces pueden determinarse empíricamente, por ejemplo, mediante la infusión de vasos procedentes de sistemas de modelos animales adecuados y el uso de procedimientos inmunohistoquímicos, fluorescentes o de microscopía electrónica, para detectar el agente y sus efectos, o mediante la realización de estudios in vitro adecuados. Los procedimientos de ensayo farmacológicos convencionales para determinar las dosificaciones entran dentro del conocimiento de un experto normal en la técnica.

Constructos de recubrimiento

Los copolímeros descritos en la presente memoria pueden usarse para formar composiciones de recubrimiento para recubrimiento sobre un dispositivo implantable, por ejemplo, un stent de elución de fármaco (DES). El copolímero que comprende al menos un resto fosfolípido puede usarse solo o en combinación con otro polímero. Para uso como recubrimientos de DES, la composición puede incluir un agente bioactivo.

Los recubrimientos descritos en la presente memoria pueden tener diversas configuraciones. En una realización, el recubrimiento puede formarse con el copolímero descrito en la presente memoria solo o en combinación con otros polímeros. Otros polímeros útiles incluyen los polímeros biocompatibles degradables y no degradables descritos anteriormente. Los copolímeros descritos en la presente memoria pueden usarse para formar un recubrimiento final sobre DES sobre la parte superior de un recubrimiento del reservorio de fármaco que no contiene los copolímeros que comprenden los restos de PC. Por ejemplo, puede fabricarse un DES de manera que tenga un recubrimiento que tenga una capa de imprimación que comprende un polímero tal como poli(n-butil metacrilato) (PBMA), una capa de reservorio de fármaco que comprende un polímero biocompatible, biodegradable o no degradable tal como se ha descrito anteriormente sin restos fosfolípidos tal como etileno vinil alcohol (EVAL) o fluoruro de polivinilideno (PVDF), y por último un recubrimiento final con un copolímero descrito en la presente memoria que comprende restos fosfolípidos tal como PC metacrilato. El recubrimiento final puede comprender además un polímero sin restos fosfolípidos tal como PBMA.

En otra realización, el recubrimiento puede comprender un copolímero que comprende restos fosfolípidos en todas las capas del recubrimiento. Por ejemplo, un recubrimiento de DES puede estar formado de manera que tenga una capa de imprimación que comprende aproximadamente 1-5% en peso de PBMA-PC, un capa de reservorio que comprende PBMA y aproximadamente 1-20% en peso de PBMA-PC, y un recubrimiento final que comprende PBMA y 25-50% en peso de PBMA-PC.

En otra realización, puede fabricarse un recubrimiento de manera que comprenda capas que tienen un copolímero que comprende restos fosfolípidos en un gradiente de concentración en las diversas capas con una concentración del copolímero que es más alta en el recubrimiento final, decreciendo hasta la concentración más baja en la capa de imprimación. Por ejemplo, el copolímero puede ser de PBMA-PC.

En una realización adicional, el constructo de recubrimiento puede fabricarse de manera que libere dos o más fármacos. En una realización, es deseable, que el segundo fármaco pueda mezclarse dentro de la matriz con el primer fármaco tal como ABT-578 o EVEROLIMUS de manera tal que el segundo fármaco pueda liberarse en el mismo intervalo de tiempo con el primer fármaco. En otra realización, si el segundo fármaco es hidrófilo y es deseable tener una liberación rápida del segundo fármaco, este puede mezclarse con el recubrimiento final que comprende restos fosfolípidos tal como restos PC. Dichos fármacos hidrófilos incluyen péptidos tales como RGD cíclico, aspirina, donantes de óxido nítrico, y nitróxidos estables, etc. Igualmente, el segundo fármaco puede estar hinchado dentro del recubrimiento final aplicado. Sobre el recubrimiento en el reservorio de fármaco o recubrimiento final pueden cargarse fármacos adicionales.

Procedimientos de uso de la composición de recubrimiento

La composición de recubrimiento puede usarse para recubrir cualquier dispositivo implantable mediante cualquier procedimiento de recubrimiento establecido, por ejemplo, un procedimiento de pulverización. Generalmente, el procedimiento de recubrimiento implica la disolución o suspensión de la composición en un disolvente para formar una solución o una suspensión de la composición de recubrimiento y, a continuación, la aplicación de la solución o suspensión a un dispositivo implantable tal como un DES.

Tal como se usa en la presente memoria, un dispositivo implantable puede ser cualquier substrato médico que pueda ser implantado en un paciente humano o veterinario. Un dispositivo implantable preferido es DES. Los ejemplos de stents incluyen stents aunto-expandibles, stents expandibles en forma de balón, e injertos de stents. Otros ejemplos de dispositivos implantables incluyen injertos (por ejemplo, injertos aórticos), válvulas cardíacas artificiales, desvíos de fluido cerebroespinal, electrodos para marcapasos, y derivaciones endocardiales (por ejemplo, FINELINE y ENDOTAK, disponibles de Guidant Corporation, Santa Clara, CA). La estructura base del dispositivo puede ser virtualmente de cualquier diseño. El dispositivo puede fabricarse de un material metálico o una aleación tal como, pero sin limitarse a ellas, aleación de cobalto cromo (ELGILOY), acero inoxidable (316L), acero inoxidable de alto contenido en nitrógeno, por ejemplo, BIODUR 108, aleación de cobalto cromo L-605, "MP35N", "MP20N", ELASTINITE (Nitinol), tántalo, aleación de níquel-titanio, aleación de platino-iridio, oro, magnesio, o combinaciones de los mismos. "MP35N" y "MP20N" son nombres comerciales para aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno disponibles de Standard Press Steel, Co., Jenkintown, PA. "MP35N" está constituida por 35% de cobalto, 35% de níquel, 20% de cromo, y 10% de molibdeno. "MP20N" está constituida por 50% de cobalto, 20% de níquel, 20% de cromo, y 10% de molibdeno. Los dispositivos fabricados a partir de polímeros bioabsorbibles o bioestables podrían igualmente usarse con las realizaciones de la presente invención.

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Ejemplos

Las realizaciones de la presente invención se ilustrarán mediante los ejemplos siguientes establecidos. Todos los parámetros y datos no están construidos para limitar indebidamente el ámbito de las realizaciones de la invención.

Ejemplo 1 Copolímero de P(MPC-PEGA-BMA)

Se disolvieron los componentes 2-metacriloiloxietil fosforilcolina (MPC), butil metacrilato (BMA), poli(etileno glicol)acrilato (PEGA) (Mn = 350 Da) y AIBN (\alpha,\alpha'-azobutironitrilo) en etanol a una relación molar de 15:10:74:10. Los reactantes se mantuvieron a 62ºC durante 24 horas. El polímero se purificaró, mediante una doble precipitación en metanol, para proporcionar un polvo de color blanco.

Se preparó una primera composición mezclando los componentes siguientes:

(a) aproximadamente 2% en masa de poli(butil metacrilato) (PBMA);

(b) disolución en una mezcla de acetona y ciclohexanona (30% y 70%, respectivamente).

La primera composición se aplicó sobre una superficie de un stent VISION de 12 mm sin nada (disponible de Guidant Corporation), mediante pulverización y secado para formar un recubrimiento del stent. Se usó un dispositivo de recubrimiento por pulverización, con una boquilla soplante de 0,014 mantenida a temperatura ambiente con una presión de alimentación de aproximadamente 20,5 kPa y una presión de atomización de aproximadamente 133 kPa. Se aplicaron aproximadamente 20 \mug del recubrimiento húmedo en cada pasada. Entre cada pasada, el recubrimiento se secó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 10 segundos. Después de la última pasada, el recubrimiento se horneó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1 hora, proporcionando una capa de imprimación seca. La capa de imprimación seca contenía aproximadamente 80 \mug de PBMA.

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Se preparó una segunda composición mezclando los componentes siguientes:

(a) aproximadamente 2% en masa de SOLEF; y

(b) aproximadamente 0,7% en masa de EVEROLIMUS; y

(c) el resto, una mezcla de acetona y ciclohexanona (30% y 70%, respectivamente).

La segunda composición se aplicó sobre la capa de imprimación seca usando la misma técnica y condiciones de recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación, proporcionando una capa de reservorio seca. La capa de reservorio seca contenía aproximadamente 430 \mug de SOLEF y 150 \mug de EVEROLIMUS. El peso total del recubrimiento fue de aproximadamente 580 \mug.

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Se preparó una tercera composición mezclando los componentes siguientes:

(a) aproximadamente 2% en masa de p(MPC-PEGA-BMA); y

(b) el resto, una mezcla de acetona y dimetilformamida (50% y 50%, respectivamente).

La tercera composición se aplicó sobre la capa de reservorio seca usando la misma técnica y condiciones de recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación, proporcionando una capa de recubrimiento final seca. La capa de recubrimiento final seca contenía aproximadamente 100 \mug de p(MPC-PEGA-BMA).

Se recubrieron 16 stents tal como se ha descrito anteriormente, 8 stents se esterilizaron usando esterilización mediante chorro de electrones a una dosis de 25 KGy tal como es conocido para los que tienen una experiencia normal en la técnica, y los otros 8 no se esterilizaron.

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Ejemplo 2 Caprolactona hidroxilo funcional

Se disolvieron 100 g de 1,4-hexanodiol en 1,4 litros de una mezcla de acetonitrilo y agua (7:3 en volumen). Se agregó lentamente una mezcla de 45,4 g de bromato sódico y 16,5 g de nitrato de cerio(IV) y amonio. La reacción se mantuvo bajo condiciones de reflujo durante 90 minutos. Una vez eliminado el acetonitrilo mediante evaporación rotatoria, la solución se diluyó con 800 ml de agua y se extrajo de manera continua con cloroformo durante 72 horas. La solución orgánica se secó sobre sulfato magnésico. Finalmente, se evaporó el cloroformo de la solución orgánica, proporcionando 99,5 g de un aceite incoloro (4-hidroxiciclohexanona).

Se agregaron lentamente 130 g de cloruro de bencilo a una solución de 60 g de 4-hidroxiciclohexanona en 400 ml de trietilamina. La solución se dejó reaccionar a 25ºC durante 2 horas. Después de la eliminación del disolvente, el producto se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando 100 g de un polvo de color blanco de 4-bencilesterciclohexanona.

A una solución de 20 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico en 200 ml de cloroformo, se agregó una solución de 15 g de 4-bencilesterciclohexanona en 100 ml de cloroformo. La reacción se desarrolló a 25ºC durante 14 horas. La solución se pasó a través de Celite^{TM}, y se extrajo con salmuera y agua sucesivamente. La solución se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó el disolvente. Finalmente, el producto se re-cristalizó a partir de una solución de acetato de etilo:hexano (1:4), proporcionando 7 g de polvo de color blanco, de 4-hidroxilcaprolactona benciléster protegida (p-CLOH).

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Se secaron 50 mg de 1,6-hexanodiol, 20 g de monómero de D,L-láctido (DLL) y 4 g de p-CLOH, mediante destilación azeotrópica de tolueno. Los monómeros se calentaron a 140ºC para agregar octoato estannoso (0,5 mol%) bajo una atmósfera de argón. La reacción se dejó desarrollar a 160ºC durante 14 horas. El polímero resultante de poli(DLL-pCLOH) se disolvió en acetona, se precipitó en metanol y se secó bajo presión reducida.

El grupo de protección bencilo se separó disolviendo 10 g de poli(DLL-pCLOH) en 100 ml de acetato de etilo anhidro y agregando 0,8 g de cloruro de estaño(IV) bajo una atmósfera de argón. La reacción se desarrolló a 25ºC durante 90 minutos. El polímero resultante de poli(DLL-pCLOH) se precipitó en metanol y se secó bajo presión reducida.

A 4 g de poli(DLL-pCHOL) disueltos en 20 ml de diclorometano pre-secado, se agregaron 1,5 equivalentes de piridina seca y se enfriaron a -5ºC. Se agregó gota a gota una solución de clorofosfato de etileno (0,5 mg) en 5 ml de cloroformo seco y se dejó reaccionar durante 2 horas a -5ºC. La solución resultante se dejó que alcanzara los 25ºC y se dejó reaccionar durante 4 horas más. La solución resultante se diluyó con 50 ml de diclorometano y, a continuación, se extrajo con agua destilada y una solución 1 M de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se filtró, proporcionando poli(DLL-CLP).

Se disolvieron 3 g de poli(DLL-CLP) en 30 ml de acetonitrilo seco y se enfriaron a -10ºC. Aproximadamente se condensaron 300 \mul de trimetilamina dentro del recipiente de presión, el cual, a continuación, se calentó lentamente a 60ºC. La solución se agitó durante 45 minutos a esta temperatura. El polímero resultante, un copolímero de D,L-láctido y caprolactona que porta grupos colgantes fosforilcolina (poli(DLL-CLPC)), se precipitó en metanol y se secó bajo presión reducida.

Se preparó una primera composición mezclando los componentes siguientes:

(a) aproximadamente 2% en masa de poli(D,L-láctido);

(b) disolución en una mezcla de acetona y ciclohexanona (75% y 25%, respectivamente).

La primera composición se aplicó sobre una superficie de un stent VISION de 12 mm sin nada (disponible de Guidant Corporation), mediante pulverización y secado para formar un recubrimiento del stent. Se usó un dispositivo recubrimiento por pulverización, con una boquilla soplante de 0,014 mantenida a temperatura ambiente con una presión de alimentación de aproximadamente 20,5 kPa y una presión de atomización de aproximadamente 133 kPa Se aplicaron aproximadamente 20 \mug del recubrimiento húmedo en cada pasada. Entre cada pasada, el recubrimiento se secó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 10 segundos. Después de la última pasada, el recubrimiento se horneó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1 hora, proporcionando una capa de reservorio seca. La capa de imprimación seca contenía aproximadamente 75 \mug de poli(D,L-láctido).

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Se preparó una segunda composición mezclando los componentes siguientes:

(a) aproximadamente 2% en masa de poli(D,L-láctido); y

(b) aproximadamente 0,7% en masa de EVEROLIMUS; y

(c) el resto, una mezcla de acetona y ciclohexanona (75% y 25%, respectivamente).

La segunda composición se aplicó sobre la capa de imprimación seca usando la misma técnica y condiciones de recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación, proporcionando una capa de reservorio seca. La capa de reservorio seca contenía aproximadamente 200 \mug de poli(D,L-láctido) y 100 \mug de EVEROLIMUS.

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Se preparó una tercera composición mezclando los componentes siguientes:

(a) aproximadamente 2% en masa de p(DLL-CLPC); y

(b) el resto, una mezcla de acetona y ciclohexanona (75% y 25%, respectivamente).

La tercera composición se aplicó sobre la capa de reservorio seca usando la misma técnica y condiciones de recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación, proporcionando una capa de recubrimiento final seca. La capa de recubrimiento final seca contenía aproximadamente 80 \mug de p(DLL-CLPC).

Se recubrieron 16 stents tal como se ha descrito anteriormente, 8 stents se esterilizaron usando un procedimiento de esterilización mediante chorro de electrones a una dosis de 25 KGy tal como es conocido para los que tienen una experiencia normal en la técnica, y los otros 8 no se esterilizaron.

Claims

1. Un polímero biocompatible que tiene una cadena principal polímera biodegradable o no degradable, que comprende:

un polímero biodegradable o no degradable;

restos fosfolípidos; y

al menos un resto resistente al ensuciamiento.

2. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los restos fosfolípidos comprenden un componente seleccionado entre fosforil colina, fosforil serina, fosforil inositol, di-fosforil glicerol, fosforil etanolamina zwiteriónica, y combinaciones de los mismos.

3. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero biodegradable comprende monómeros seleccionados entre metilmetacrilato (MMA), etilmetacrilato (EMA), butilmetacrilato (BMA), 2-etilhexilmetacrilato, laurilmetacrilato (LMA), hidroxil etil metacrilato (HEMA), PEG acrilato (PEGA), PEG metacrilato, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y n-vinil pirrolidona (VP), ácido metacrílico (MA), ácido acrílico (AA), hidroxipropil metacrilato (HPMA), hidroxipropilmetacrilamida, 3-trimetilsililpropil metacrilato (TMSPMA), y combinaciones de los mismos.

4. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero biodegradable comprende monómeros seleccionados entre glicólido, láctido, butirolactona, caprolactona, hidroxialcanoato, 3-hidroxibutirato, 4-hidroxibutirato, 3-hidroxivalerato, 3-hidroxihexanoato, y combinaciones de los mismos.

5. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero biodegradable está seleccionado entre poliésteres, polihidroxialcanoatos (PHAs), poli(\alpha-hidroxiácidos), poli(\beta-hidroxiácidos) tal como poli(3-hidroxibutirato) (PHB), poli(3-hidroxibutirato-co-valerato) (PBBV), poli(3-hidroxipropionato (PHP), y poli(3-hidroxihexanoato) (PHH), poli(4-hidroxiácidos) tal como poli(4-hidroxibutirato), poli(4-hidroxivalerato) y poli(4-hidroxihexanoato), poli(hidroxivalerato), poli(éster amidas) que opcionalmente pueden contener alquilo; aminoácido; PEG y/o grupos alcohol; policaprolactona, poliláctido, poliglicólido, poli(láctido-co-glicólido), polidioxanona (PDS), poliortoéster, polianhidrido, poli(ácido glicólico-co-trimetileno carbonato), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato), poli(tirosina carbonatos), policarbonatos, poli(tirosina arilatos), poliuretanos, copoli(éter-ésteres), polialquileno oxalatos, polifosfazenos, PHA-PEG, y combinaciones de los mismos.

6. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero no degradable está seleccionado entre copolímero de etileno y alcohol vinílico (EVOH), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, copolímeros tribloque de estireno-isobutileno-estireno, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, cloruro de polivinilo, polivinil éteres, polivinil metil éter, haluros de polivinilideno, fluoruro de polivinilideno, cloruro de polivinilideno, polifluoroalquenos, poliperfluoroalquenos, poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, polivinil aromáticos, poliestireno, ésteres de polivinilo, acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros de etileno-metil metacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, y copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como Nilón 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, polioximetilenos; poliimidas; poliéteres, resinas epoxi, rayón, rayón-triacetato, y combinaciones de los mismos.

7. Un polímero biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un resto anti-trombógénico.

8. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el resto anti-trombógénico está seleccionado entre heparina, salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de NO, trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones de los mismos.

9. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la heparina está unida al polímero mediante un espaciador PEG.

10. Un polímero biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cadena principal polímera es capaz de degradación en componentes que son activos farmacológicamente y terapéuticos para el proceso de restenosis o trombosis sub-aguda.

11. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la cadena principal polímera es PolyAspirin^{TM}.

12. Un polímero biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el resto resistente al ensuciamiento está seleccionado entre PEG, óxidos de polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA), poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico), poli(N-vinil-2-pirrolidona), dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos.

13. Un dispositivo implantable que comprende un recubrimiento que comprende un polímero biocompatible tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

14. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el recubrimiento comprende además al menos un material biobenéfico seleccionado entre polímeros resistentes al ensuciamiento, restos anti-trombogénicos, y una combinación de los mismos.

15. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el recubrimiento comprende además al menos un agente bioactivo.

16. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 15, en el que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre proteínas, péptidos, agentes anti-inflamatorios, antivirales, fármacos anticáncer, agentes anticoagulantes, depuradores de radicales libres, agentes anti-inflamatorios esteroideos, antibióticos, donantes de óxido nítrico, súper óxido dismutasas, mimetizadores de súper óxido dismutasas, agentes citostáticos, pro-fármacos de los mismos, co-fármacos de los mismos, y una combinación de los mismos.

17. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 15, en el que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre ABT-578, dexametasona, clobetasol, paclitaxel, estradiol, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-amino-TEMPO), 4-hidroxi-2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPOL), tacrolimus, sirolimus, derivados de sirolimus, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (EVEROLIMUS), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etil]-rapamicina, y 40-O-tetrazol-rapamicina, y combinaciones de los mismos.

18. Un procedimiento de preparación de un polímero o copolímero que contiene un resto fosforil colina (PC) y un resto resistente al ensuciamiento, que comprende:

formación de un monómero o comonómero que comprende al menos un resto PC; polimerización del monómero o comonómero que comprende al menos un resto PC para formar el polímero o copolímero que contiene PC; y

mezclado o incorporación dentro de la cadena principal del polímero o copolímero que contiene PC de al menos un resto resistente al ensuciamiento.

19. Una composición de recubrimiento que comprende un polímero biocompatible tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

20. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 14, en el que los polímeros resistentes al ensuciamiento están seleccionados entre PEG, óxidos de polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA), poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico), poli(N-vinil-2-pirrolidona), dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos, y los restos anti-trombogénicos están seleccionados entre heparina, salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de NO, trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones de los mismos.