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ES2335393T3 - Derivados de bipiperinilo y su uso como inhibidores de receptores de quimiocina. - Google Patents

Derivados de bipiperinilo y su uso como inhibidores de receptores de quimiocina. Download PDF

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ES2335393T3
ES2335393T3 ES02730122T ES02730122T ES2335393T3 ES 2335393 T3 ES2335393 T3 ES 2335393T3 ES 02730122 T ES02730122 T ES 02730122T ES 02730122 T ES02730122 T ES 02730122T ES 2335393 T3 ES2335393 T3 ES 2335393T3
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ES
Spain
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phenyl
heteroaryl
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ES02730122T
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English (en)
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Rainer Albert
Christian Bruns
Francois Nuninger
Markus Streiff
Gebhard Thoma
Hans-Gunter Zerwes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma GmbH Austria
Original Assignee
Novartis Pharma GmbH Austria
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace directo; -CH2-; -CH2-CH2-; -CHR9-; -C(O)-; -O-; -NH- o NR9; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o naftilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; R2 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R10; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con R10; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con R10; adamantilo opcionalmente sustituido con R10; o ciloalquenilo C4-C8 opcionalmente sustituido con R10; R3 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o **(Ver fórmula)** en la que A es -CH2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, SO2- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con R10; cada uno de R4, independientemente, tiene uno de los significados de R5; o es CN; OH; OR9; F; Cl; Br; o I; cada uno de R5, independientemente, es H; alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; fenilo; bencilo; o heteroarilo; cada uno de R6, independientemente, tiene uno de los significados dados para R4; cada uno de R7, independientemente, tiene uno de los significados dados para R5; R8 es H; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; CN; CH2NH2; CH2NHR9; CH2NR9R9; CH2NHC(O)R9; CH2NR9C(O)R9; CN2NHC(O)NHR9; CH2NR9C(O)NHR9; CH2NR9C(O)NR9R9; CH2NHC(O)OR9; CH2NR9C(O)OR9; CH2NHSO2R9; CH2N(SO2R9)2; o CH2NR9SO2R9; cada uno de R9, independientemente, es alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; heteroarilo; o CF3; R10 representa 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; cicloalquenilo C3-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; Si(CH3)3 y B(OC(CH3)2)2; R11 representa dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y Y es -C(O)-, en forma libre o en forma de sal; en el que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.

Description

Derivados de bipiperinilo y su uso como inhibidores de receptores de quimiocina.
La presente invención se refiere a derivados de piperidina, a un procedimiento para su producción, a sus usos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
1
en la que
X es un enlace directo; -CH_{2}-; -CH_{2}-CH_{2}-; -CHR_{9}-; -C(O)-; -O-; -NH- o NR_{9};
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; o naftilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11};
R_{2} tiene uno de los significados dados para R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; adamantilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o cicloalquenilo C_{4}-C_{8} opcionalmente sustituido con R_{10};
R_{3} tiene uno de los significados dados para R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; o
2
en la que A es -CH_{2}-, -NH-, -NR_{9}-, -S-, -SO-, SO_{2}- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con R_{10}; cada uno de R_{4}, independientemente, tiene uno de los significados de R_{5}; o es CN; OH; OR_{9}; F; Cl; Br; o I;
cada uno de R_{5}, independientemente, es H; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; fenilo; bencilo; o heteroarilo;
cada uno de R_{6}, independientemente, tiene uno de los significados dados para R_{4};
cada uno de R_{7}, independientemente, tiene uno de los significados dados para R_{5};
R_{8} es H; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; CN; CH_{2}NH_{2}; CH_{2}NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}R_{9}; CH_{2}NHC(O)R_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)R_{9}; CN_{2}NHC(O)NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; CH_{2}NHC(O)OR_{9}, CH_{2}NR_{9}C(O)OR_{9}; CH_{2}NHSO_{2}R_{9}; CH_{2}N(SO_{2}R_{9})_{2}; o CH_{2}NR_{9}SO_{2}R_{9};
cada uno de R_{9}, independientemente, es alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; heteroarilo: o CF_{3};
R_{10} representa 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo C_{3}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9}; CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9}; OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR_{9}; OC(O)NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH; COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2}; NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9}; NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9}; NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9}; NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9}; NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2}; NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; s(O)R_{9}; SO_{2}R_{9}; Si(CH_{3})_{3} y B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R_{11} representa dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y
Y es -C(O)-,
en forma libre o en forma de sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquier alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado. Halógeno es F, Cl, Br o I.
Por heteroarilo se quiere decir un sistema anular aromático que comprende sistemas mono-, bi- o triciclicos que contienen hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, tales como, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
El anillo no aromático de 4-7 miembros condensado preferido como se representa por R_{11} es un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros condensado que contiene opcionalmente 1 ó 2 oxígenos, e incluye p. ej. -O-CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, unidos a 2 átomos de carbono adyacentes.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, p. ej. sales de adición con p. ej. ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, cuando R_{1}, R_{2}, y/o R_{3} comprenden un grupo amino opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico que puede formar sales de adición. Cuando los compuestos de fórmula I tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, p. ej. cuando un anillo de piperidina está sustituido, se entiende que la presente invención abarca los diversos isómeros ópticos, así como también racematos, diastereoisómeros y sus mezclas.
En los compuestos de fórmula I se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier sub-combinación:
1. R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{10}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o fenilo opcionalmente sustituido con R_{11},
2. R_{2} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{10}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10}; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o naftilo opcionalmente sustituido con R_{10}.
3. R_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{10}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o naftilo opcionalmente sustituido con R_{10}.
4. Cada uno de R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7}, independientemente, es H; alquilo C_{1}-C_{6}; o bencilo.
5. R_{8} es H; alquilo C_{1}-C_{6}; o alquenilo C_{2}-C_{6}.
6. R_{9} es alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; heteroarilo; o CF_{3}.
7. R_{10} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo C_{3}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br, I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9}; CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9}; OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR9; OC(O)NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH; COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2}; NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9}; NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9}; NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9}; NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9}; NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2}; NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; S(O)R_{9}; SO_{2}R_{9} y Si(CH_{3})_{3}.
8. R_{11} representa -O-CH_{2}-O- unido a 2 átomos de carbono adyacentes.
9. X es un enlace directo o -CH_{2}-.
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En los compuestos preferidos de fórmula I, R_{10} puede representar 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9}; CONR_{9}R_{9}; COOH; COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; NH_{2}; NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9}; NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9}; NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9}; NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; NHC(O)OR_{9} y NR_{9}C(O)OR_{9}.
R_{9} es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; fenilo; bencilo; o heteroarilo; más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}.
\newpage
La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende
a)
para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-, -C(O)CH_{2}-, -S(O)- o -S(O_{2})-, amidar un compuesto de fórmula II
3
en la que R_{1} y R_{3} a R_{8} son como se indican anteriormente, y X' es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-
con un compuesto de fórmula III
IIIR_{2}-Y'-A'
en la que R_{2} es como se define anteriormente, Y' es -CO-, y A' es un grupo saliente, p. ej. Cl, Br u OH,
b)
para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es un enlace directo e Y es -CH_{2}-, someter a un compuesto de fórmula II como se define anteriormente, en la que X' es un enlace directo, a una aminación reductora; o
c)
para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
4
en la que R_{2} a R_{8} e Y' son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V
VR_{1}-X''-Hal
en la que R_{1} es como se define anteriormente, y X'' es CH_{2}- o -CHR_{9}-;
y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de fórmula I, obtenido en forma libre, en la forma de sal deseada, o viceversa.
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Las etapas a), b) o c) de reacción se pueden llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, o como se describe en los Ejemplos más abajo. Cuando R_{8} comprende un grupo que no debería de participar en la reacción, este grupo se puede proteger según métodos conocidos en la técnica.
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Los compuestos de fórmula II, usados como material de partida, se pueden preparar según lo siguiente:
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
reductive amination =
aminación reductora
aminoarylation if X' is a direct bond =
aminoarilación si X' es un enlace directo
alkylation if X' is other than a direct bond =
alquilación si X' es distinto de un enlace directo
deprotection =
desprotección
Et_{2}AlCN if R_{6} is not H =
Et_{2}AlCN si R_{6} no es H
or reductive amination if R_{6} is H =
o aminación reductora si R_{6} es H
deprotection =
desprotección
en la que X' y R_{1} a R_{8} son como se definen anteriormente, y Hal es Cl, Br o I. En las fórmulas anteriores, Boc es un grupo protector que significa terc-butiloxicarbonilo. Este grupo protector se puede sustituir en el esquema de reacción anterior por cualquier grupo protector de amino, p. ej. como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2^{a} ed., Capítulo 7, 1991 y referencias allí, p. ej. benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
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Los compuestos de fórmula IV, usados como material de partida, se pueden preparar según lo siguiente:
6
Et_{2}AlCN if R_{6} is not H =
Et_{2}AlCN si R_{6} no es H
or reductive amination if R_{6} is H =
o aminación reductora si R_{6} es H
deprotection =
desprotección
amidation =
amidación reductive amination = aminación reductora
en la que R_{2} a R_{8} e Y son como se definen anteriormente, y Bn es bencilo.
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Las reacciones anteriores se pueden llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, o como se describe después aquí.
En la medida en que la producción de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a métodos conocidos en la técnica o como se describe en lo sucesivo.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de la invención, sin limitación. Se usan las siguientes abreviaturas:
Bn =
Bencilo
Boc =
terc-butiloxicarbonilo
DMF =
Dimetilformamida
DMSO =
Dimetilsufóxido
BINAP =
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
THF =
Tetrahidrofurano
TFA =
ácido trifluoroacético
RT =
Temperatura ambiente
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Ejemplo 1 (2,6-Dimetil-fenil)-(4-difenilamino-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
7
Una mezcla de (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina (0,25 g, 0,71 mmoles), ácido 2,6-dimetilbenzoico (0,32 g, 2,13 mmoles), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,57 g, 1,5 mmoles), EtN(i-Pr)_{2} (0,6 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante 16 h a 20ºC. La mezcla se diluyó con t-butilmetiléter (25 ml), se lavó con NaOH 2 N (25 ml) y con salmuera (25 ml), y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:4\rightarrow1:0). El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 482 (M+H)^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta = 0,89 (3 H, s), 1,14-1,25 (3 H, m), 1,39 (1 H, m), 1,59 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,83-1,95 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 2,13 (3 H, s), 2,11-2,24 (2 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,95 (1 H, m), 3,01 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3, 70-3, 83 (2 H, m), 6,77 (4 H, m), 6, 92-7, 05 (4 H, m), 7,12 (1 H, m), 7,26 (4 H, m).
La (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina, usada como material de partida, se puede preparar según lo siguiente:
a)
Una mezcla de fenil-piperidin-4-il-amina (4,14 g; 15,0 mmoles), yodobenceno (3,06 g; 15,0 mmoles), Pd(OAc)_{2} (0,14 g; 0,63 mmoles); BINAP (0,43 g; 0,69 mmoles), t-BuOK (17,5 ml de disolución 1 M en THF), en tolueno (20 ml), se calentó a 110ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:9\rightarrow1:1). El éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-piperidin-1-carboxílico se aisló como un sólido amarillo. MS/ESI 353 (M+H)^{+}.
b)
Una mezcla de TFA (5 ml), cloruro de metileno (5 ml), agua (0,25 ml) y éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-piperidin-1-carboxílico (1,5 g; 4,2 mmoles) se agitó durante 2 h a 20ºC. Se añadió hidróxido de sodio (4 N), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó. La difenil-piperidin-4-il-amina se aisló como un aceite incoloro. MS/ESI 253 (M+H)^{+}.
c)
Una suspensión de difenil-piperidin-4-il-amina (1,26 g, 5,00 mmoles), 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidona (1,00 g, 5,00 mmoles), e isopropóxido de titanio (IV) (1,42 g, 5,00 mmoles), en 1,2-dicloroetano (25 ml), se agitó durante 1 h a 80ºC y después durante 16 h a 20ºC. Se añadió cianuro de dietilaluminio (10 ml de disolución 1 M en tolueno), y la mezcla se agitó durante 24 h adicionales. El disolvente se eliminó, y el material bruto se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (8,7 ml, disolución 3 M en éter), y la mezcla se agitó durante 3 h a 20ºC. Se añadieron cloruro de amonio (disolución al 10%, 50 ml) y acetato de etilo (50 ml), la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio (disolución al 10%, 50 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (disolución al 10%, 50 ml), se secó con sulfato de sodio, y se eliminó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo/ciclohexano 1:9®1:1). El éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se aisló como un sólido incoloro MS/ESI 450 (M+H)^{+}.
d)
Se añadió gota a gota una mezcla de ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (0,1 ml) a una disolución del compuesto a) anterior (0,81 g, 1,80 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla se agitó durante 3 h a 20ºC. Se añadieron hidrogenocarbonato de sodio (disolución al 10%, 10 ml) y acetato de etilo (20 ml), y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (RP-18, metanol/H_{2}O 1:3\rightarrow0:1). El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro. MS/ESI 350 (M+H)^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,88 (3 H, s), 1,35 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,93 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,58 (2 H, m), 2,87 (2 H, m), 2,96 (2 H, m), 3,76 (1 H, m), 6,78 (4 H, m), 6,94 (2 H, m), 7,22 (4 H, m).
\newpage
Los compuestos de formula X_{1}
8
en la que R_{2} tiene los significados como se dan en la Tabla 1, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y usando como material de partida (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina.
TABLA 1
9
10
11
12 
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Ejemplo 41 de referencia
[4'-Metil-1'-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonil)-[1,4']bipiperidinil-4-il]-difenil-amina 
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13 
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Una mezcla de (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina (70 mg, 0,20 mmoles) y cloruro de 2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo (65 mg, 0,30 mmoles) y diisopropiletilamina (0,50 ml) en cloruro de metileno (3 ml) se agitó durante 4 h a RT. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio (disolución al 10%), y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:9\rightarrow1:0). El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 532 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 42 de referencia
[1'-(2,6-Dimetil-bencil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il]-difenilamina
14
Una mezcla de (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina (70 mg, 0,20 mmoles) y 2,6-dimetil-benzaldehído (34 mg, 0,25 mmoles) y Na(OAc)_{3}BH (53 mg, 0,25 mmoles) en 1, 2-dicloroetano (10 ml) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio (disolución al 10%) y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, terc-butilmetiléter/metanol 1:0\rightarrow10:1). El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 468 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43 (2,6-Dimetil-fenil)-(4-difenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
15
Una mezcla de sal de TFA de [1,4']bipiperidinil-4-il-difenil-amina (77 mg, 0,23 mmoles), ácido 2,6-dimetilbenzoico (100 mg, 0,67 mmoles), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (254 mg, 0,67 mmoles), EtN(i-Pr)_{2} (2 ml) y DMF (3 ml) se agitó durante 5 ha RT. La mezcla se diluyó con terc-butilmetiléter (10 ml), se lavó con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:1\rightarrowacetato de etilo\rightarrowacetato de etilo/H_{2}O 98:2). El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro.
MS/ESI 468 (M+H)^{+}.
La [1,4']-bipiperidinil-4-il-difenilamina, usada como material de partida, se puede preparar según lo siguiente:
a)
Una mezcla de difenil-piperidin-4-il-amina (1,06 g; 4,2 mmoles), éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (1,0 g; 5,0 mmoles), AcOH (0,62 g; 10,3 mmoles) y Na(OAc)_{3}BH (1,0 g; 4,7 mmoles), en 1,2-dicloroetano (15 ml), se agitó durante 4 h a 65ºC. La mezcla se diluyó con t-butilmetiléter, se extrajo con NaOH 1 N, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:9\rightarrow1:0). El éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 436 (M+H)^{+}.
b)
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico (1,06 g; 2,4 mmoles), TFA (2,5 ml), H_{2}O (0,25 ml) y cloruro de metileno (5 ml) se agitó a RT durante 4 h. La mezcla se añadió gota a gota a éter, y el precipitado formado se separó por filtración. La sal de TFA de [1,4']bipiperidinil-4-il-difenil-amina se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 336 (M+H)^{+}.
Los compuestos de formula X_{2}
16
en la que R_{2} tiene uno de los significados dados en la Tabla 2, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 anterior y usando como material de partida [1,4']bipiperidinil-4-il-difenilamina.
TABLA 2
17 
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Ejemplo 51 {4-[(4-Bromo-fenil)-fenil-amino]-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(2,6-dimetil-fenil)-metanona
19
Una mezcla de [4-(4-bromo-fenilamino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,6-dimetilfenil)-metanona (97 mg; 0,20 mmoles), yodobenceno (41 mg; 0,20 mmoles), Pd(OAc)_{2} (1,9 mg; 0,008 mmoles), BINAP (5,7 mg; 0,009 mmoles) y t-BuOK (0,23 ml de disolución 1 M en THF), en tolueno (3 ml), se calentó a 110ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se filtró. La disolución resultante se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (primero SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:4\rightarrow1:0, y posteriormente RP-18, metanol/H_{2}O 7:3). El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 560 (M+H)^{+}.
La [4-(4-bromo-fenilamino)-4'-metil-[1,4]bipiperidinil-1'il]-2,6-dimetilfenil)-metanona, usada como material de partida, se puede preparar según lo siguiente:
a)
El 8-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano se preparó a partir de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano y 1-bencil-piperidin-4-ona, siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 1c). MS/ESI 331 (M+H)^{+}.
b)
Una mezcla de 8-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (2,0 g, 6,1 mmoles) y Pd(OH)_{2} (20%) sobre carbón (1 g) en metanol (30 ml) se hidrogenó durante 16 h a RT. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se eliminó. El 8-(4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano bruto se aisló como un aceite amarillo. MS/ESI 241 (M+H)^{+}.
c)
La (2,6-dimetil-fenil)-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-metil-piperidin-1-il]-metanona se obtuvo a partir de 8-(4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano bruto y ácido 2,6-dimetil-benzoico siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 373 (M+H)^{+}.
d)
Una disolución de (2,6-dimetil-fenil)-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-metil-piperidin-1-il]-metanona (915 mg; 2,46 mmoles) en dioxano (30 ml) y HCl (6 N; 30 ml) se agitó durante 4 h a 50ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporcionó 1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona, que se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 329 (M+H)^{+}.
e)
Una mezcla de 1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona (49,3 mg; 0,15 mmoles), 4-bromo-fenilamina (29 mg, 0,165 mmoles), ácido acético (18 mg; 0,30 mmoles) y NaBH(OAC)_{3} (35 mg; 0,165 mmoles) en (CH_{2}Cl)_{2} (4 ml) se agitó durante 16 h a RT. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (RP-18, metanol/H_{2}O 8:2\rightarrow1:0). La [4-(4-bromo-fenilamino)-4'-metil-[1,4]bipiperidinil-1'il]-2,6-dimetilfenil)-metanona se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 484 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52 {4-[Bencil-(4-bromo-fenil)-amino]-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(2,6-dimetil-fenil)-metanona
20
Una mezcla de {4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(2,6-dimetil-fenil)-metanona (97 mg; 0,20 mmoles), bromometil-benceno (376 mg, 2,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (138 mg; 1,0 mmoles) en DMF (3 ml) se agitó a 100ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (primero SiO_{2}, t-butilmetiléter, y posteriormente RP-18, metanol/H_{2}O 8:2). El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 574 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53 [4-(Bencil-fenil-amino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,6-dimetil-fenil)metanona
21
Se preparó a partir de (2,6-dimetil-fenil)-(4'-metil-4-fenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona y bromuro de bencilo siguiendo un procedimiento similar como se describe en el ejemplo 52. MS/ESI 496 (M+H)^{+}. El material de partida se puede preparar a partir de 1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona, siguiendo un procedimiento similar como se describe en el ejemplo 51e). MS/ESI 406 (M+H)^{+}.
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Los compuestos de formula X_{3}
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22 
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en la que -X-R_{1} tiene los significados como se indican en la Tabla 3 a continuación, se pueden preparar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 53 anterior y usando los materiales de partida apropiados.
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TABLA 3
23 
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Ejemplo 56 (2,4-Dimetil-piridin-3-il)-{4'-metil-4-[fenil-(4-trifluorometil-fenil)-amino]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-metanona 
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24 
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Se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 551 (M+H)^{+}. El material de partida se preparó a partir de 4-trifluorometil-fenilamina y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 51e). MS/ESI 345 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 57 [4-(Bifenil-4-il-fenil-amino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,6-dimetil-fenil)-metanona 
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25 
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Se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico y 4-bromobifenilo usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 558 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 58 {4-[(4-Bromo-fenil)-fenil-amino]-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona 
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26 
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Se preparó a partir de [1,4']bipiperidinil-4-il-(4-bromo-fenil)-fenil-amina y ácido 4,6-dimetil-pirimidin-5-carboxílico siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 548 (M+H)^{+}.
La [1,4']bipiperidinil-4-il-(4-bromo-fenil)-fenil-amina usada como material de partida se puede preparar según lo siguiente:
a)
El éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico se preparó a partir de 4-bromo-fenilamina y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico como se describe en el ejemplo 51e). MS/ESI 355 (M+H)^{+}.
b)
El éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-piperidin-1-carboxílico se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico y yodo-benceno como se describe en el ejemplo 51. MS/ESI 431 (M+H)^{+}.
c)
La (4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-piperidin-1-carboxílico como se describe en el ejemplo 1b). MS/ESI 331 (M+H)^{+}.
d)
El éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se preparó a partir de (4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico como se describe en el ejemplo 43a). MS/ESI 514 (M+H)^{+}.
e)
La [1,4']bipiperidinil-4-il-(4-bromo-fenil)-fenil-amina se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-fenil-amino]-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico como se describe en el ejemplo 1b). MS/ESI 414 (M+H)^{+}.
\newpage
Los compuestos de formula X_{4}
27
en la que R_{2} es como se define en la Tabla 4 a continuación, se pueden preparar usando un procedimiento como se describe anteriormente y los materiales de partida correspondientes.
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TABLA 4
28 
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Ejemplo 67 (2,6-Dimetil-fenil)-[4-(fenil-piridin-3-il-amino)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
30
Se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico y 3-bromopiridina usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 58 y 58b) a e). MS/ESI 469 (M+H)^{+}.
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Los compuestos de formula X_{5}
31
en la que R_{2} es como se da en la Tabla 5 a continuación, se pueden preparar siguiendo un procedimiento como se describe anteriormente.
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TABLA 5
32 
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Ejemplo 73 (4,6-Dimetil-pirimidin-5-il)-[4'-metil-4-(fenil-piridin-3-il-amino)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
33
Se preparó a partir de fenil-piperidin-4-il-piridin-3-il-amina y éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1, 1c) y 1d). MS/ESI 485 (M+H)^{+}.
Los compuestos de formula X_{6}
34
en la que R_{2} tiene los significados como se indican en la Tabla 6, se pueden preparar siguiendo el procedimiento como se describe en ejemplo 73.
TABLA 6
35
Ejemplo 77 {4-[(4-Bromo-fenil)-fenil-amino]-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(4,6-dimetil-pirimidin-5-il)-metanona
36
Se preparó a partir de (4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina y éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1, 1c) y 1d). MS/ESI 562 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
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Ejemplo 78 {4-[4-Bromo-fenil)-fenil-amino]-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(2,4-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-metanona 
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37 
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Se preparó a partir de (4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina y éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1, 1c) y 1d). MS/ESI 577
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 79 [4-(Benzo[1,3]dioxol-5-il-bencil-amino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,6-dimetil-fenil)metanona 
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38 
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Se preparó a partir de 1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona y benzo[1,3]dioxol-5-ilamina siguiendo un procedimiento como se describe en los ejemplos 51 y 52. MS/ESI 540 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 80 {4-[1,3-Benzodioxol-5-il-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-4'-metil-1,4'-bipiperidinil-1'-il}-(2,6-dimetil-fenil)-meta-nona 
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39 
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Se preparó a partir de 1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona y benzo[1,3]dioxol-5-ilamina siguiendo un procedimiento como se describe en los ejemplos 51 y 52. MS(ESI) 561 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 81 {4-[(4-Bromo-fenil)-piridin-3-il-amino]-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(2,4-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-metanona
40
Se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(piridin-3-ilamino)-piperidin-1-carboxílico y 1,4-dibromo-benceno siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 578 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 82 [4-(Bencil-fenil-amino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,4-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-metanona
41
Se preparó a partir de fenil-piperidin-4-il-amina siguiendo un procedimiento como se describe en los ejemplos 52 y 1. MS/ESI 513 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 83 (2,4-Dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-{4'-metil-4-[(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenil-amino]-[1,4]bipiperidinil-1'-il}-metanona
42
Se preparó a partir de (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenilamina usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 534 (M+H)^{+}.
La (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenil-amina, usada como material de partida, se obtuvo según lo siguiente: una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(bencil-fenilamino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico (1,0 g, 2,16 mmoles), formiato de amonio (0,5 g, 7,92 mmoles) y Pd(OH)_{2} (20%) sobre carbón (0,25 g) en metanol (25 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol. El disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución orgánica se extrajo con NaOH 1N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente da éster terc-butílico del ácido 4'-metil-4-fenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS/ESI 374 (M+H)^{+}.
El éster terc-butílico del ácido 4'-metil-4-fenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se convirtió en la (4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenil-amina usando un procedimiento como se describe en los ejemplos 52 y 1d).
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable muestran propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo como antagonistas de CCR5, por ejemplo según se indica en ensayos in vitro, y por lo tanto están indicados para terapia.
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a) Ensayo de unión de membrana de CCR5
Se usó CCR5 humano para generar transfectantes estables en células CHO K1. Las membranas preparadas a partir de estos transfectantes de CCR5 se usaron en un ensayo de unión a radioligando usando 125-I MIP-1\alpha como ligando, y los compuestos de fórmula I se ensayaron para determinar la actividad inhibidora. Los datos se dan como IC_{50}, es decir, la concentración de compuesto requerida para lograr una inhibición del 50% de la unión a [I-125]MIP-1\alpha. En este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen una IC_{50} \leq 1 \muM. Los compuestos de los Ejemplos 16, 53 y 83 tienen una IC_{50} de 2 a 3 nM, respectivamente.
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b) Ensayo funcional de CCR5 - movilización de Ca^{2+}
Se usó CCR5 humano para generar transfectantes estables en células CHO K1. Estos transfectantes de CCR5 se usaron para evaluar la movilización de Ca^{2+} en respuesta a la estimulación mediante los ligandos de CCR5 MIP-1\alpha, MIP-1\beta, HCC-1(9-74) o RANTES. Para el ensayo, las células se cargaron con un fluorocromo sensible a Ca^{2+} (Fluo3 o Fluo4). Se usaron concentraciones del ligando entre 0,01-100 nM para inducir la movilización de Ca^{2+}, la cual se monitoriza en un fluorómetro con los ajustes apropiados.
Para evaluar la actividad de los compuestos a ensayar, se toma una lectura inicial de la fluorescencia, después de lo cual se añaden a las células los compuestos a la concentración deseada y se registra posteriormente la fluorescencia durante un cierto tiempo para evaluar si los compuestos muestran efectos agonistas. Después, se añade el agonista a la mezcla, y se monitoriza la fluorescencia. La inhibición del flujo de Ca^{2+} en presencia de los compuestos a ensayar se calcula a partir de la inhibición de la fluorescencia máxima inducida por el agonista. Los valores de IC_{50} se calculan a partir de curvas de respuesta frente a la dosis obtenidas con los compuestos. En este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen una IC_{50} \leq 1 \muM. Por ejemplo, los compuestos del Ejemplo 1, 18 y 52 tienen una IC_{50} de 10, 9 y 4, respectivamente.
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c) Ensayo funcional de CCR5-quimiotaxia
Se generaron transfectantes de CCR5 en células T Jurkat o la estirpe celular pre B de ratón L1.2.
La migración de los transfectantes de CCR5 se ensaya en un sistema de insertos de cámara de tejido Transwell con el agonista de CCR5 MIP-1\alpha a concentraciones de 1-100 nM. Las células que migraron en respuesta al agonista, en comparación con un control de tampón, se cuantificaron en un citómetro de flujo. Los compuestos a ensayar se añaden a las células y a los compartimientos con el agonista. Los valores de IC_{50} se calculan a partir de las curvas de respuesta frente a la concentración obtenidas con los compuestos en presencia de MIP-1\alpha. En este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen una IC_{50} \leq 1 \muM.
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d) Los experimentos llevados a cabo en modelos de animales murinos muestran que la remodelación de la pared de los vasos tras lesión experimental (por ejemplo, inducida por alotransplante) está significativamente inhibida en ausencia de CCR5 funcional.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por interacciones entre receptores de quimiocinas, por ejemplo CCR5, y sus ligandos, por ejemplo en transplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos, tejidos o células o función retrasada del injerto, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, alopecia areata y otros, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis alérgica/conjuntivitis, dermatitis alérgica de contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca, lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático y otros, cáncer, por ejemplo tumores sólidos o cáncer linfático tal como linfomas de células T o leucemias de células T, enfermedades metastatizantes o angiogénesis, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo inducido por un superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o infecciones víricas, por ejemplo SIDA. Por transplante se quiere decir alo- o xenoinjertos de, por ejemplo, células, tejidos u órganos sólidos, por ejemplo islotes pancreáticos, células madre, médula espinal, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago. El rechazo crónico también se denomina enfermedades vasculares del injerto.
Para los usos anteriores, la dosis requerida variará por supuesto dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar, y el efecto deseado. En general, se afirma que se obtienen sistémicamente resultados satisfactorios a dosis diarias de alrededor de 0,01 a 10 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en un mamífero de mayor tamaño, por ejemplo en seres humanos, está en el intervalo de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1000 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día, o en forma retardada. Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración oral comprenden desde aprox. 1 hasta 500 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, en particular entéricamente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en forma de lociones, geles, ungüentos, o cremas, o en forma nasal o en supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico aceptable se pueden fabricar de manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Tales sales se pueden preparar de manera convencional, y muestran el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
Según lo anterior, también se describen:
1.1
Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediados por interacciones entre receptores de quimiocinas y sus ligandos, por ejemplo tales como se indican anteriormente, en un sujeto que necesita tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1.2
Un método para prevenir o tratar enfermedades agudas o crónicas de rechazo de transplantes o inflamatorias o autoinmunitarias, por ejemplo como se indican anteriormente, en un sujeto que necesita tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además
2.
Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un fármaco, por ejemplo en cualquiera de los métodos indicados en 1.1 ó 1.2 anteriores.
3.
Una composición farmacéutica, por ejemplo para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 ó 1.2 anteriores, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
4.
Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 ó 1.2 anteriores.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo, o conjuntamente con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo en regímenes inmunosupresores o inmunomoduladores, u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o prevención de trastornos agudos o crónicos de rechazo de alo- o xenoinjertos, o inflamatorios o autoinmunitarios, un agente quimioterapéutico o un agente antiinfeccioso, por ejemplo un agente antiviral tal como, por ejemplo, un agente antirretroviral o un antibiótico. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A o FK 506; una lactona macrocíclica que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779 o ABT578; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; leflunomida; mizorribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo; 15-desoxiespergualina o un homólogo, análogo o derivado de la misma inmunosupresor; un agente que acelera el regreso de los linfocitos a los nódulos linfáticos, por ejemplo FTY720; anticuerpos monoclonales frente a receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o sus ligandos, por ejemplo CD154, o sus antagonistas; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo una porción al menos extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia proteínica que no es CTLA4, por ejemplo CTLA4Ig (por ejemplo denominada ATCC 68 62 9) o un mutante de la misma, por ejemplo LEA2 9Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o anticuerpos antiquimiocinas o anticuerpos antirreceptores de quimiocinas o antagonistas de receptores de quimiocinas de bajo peso molecular, por ejemplo anticuerpos anti-MCP-1.
Cuando los compuestos de fórmula I se administran conjuntamente con otra terapia inmunosupresora/inmunomo-
duladora, antiinflamatoria o quimioterapéutica, las dosis del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapéutico coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de cofármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la afección tratada, etc. Según lo anterior, también se describe:
5.
Un método como se define anteriormente, que comprende la coadministración, por ejemplo concomitante o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I y al menos una segunda sustancia farmacéutica, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiinfeccioso o quimioterapéutico, por ejemplo como se indica anteriormente.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona
6.
Una combinación farmacéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es un antagonista de CCR5, por ejemplo un compuesto de fórmula I como se describe aquí, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiinfeccioso o quimioterapéutico. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Las expresiones "coadministración" o "administración combinada", o similares, como se usan aquí, engloban la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y están destinadas a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma vía de administración o al mismo tiempo.
La expresión "combinación farmacéutica", como se usa aquí, significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un ingrediente activo, e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites específicos de tiempo, en el que tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I
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43 
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
X es un enlace directo; -CH_{2}-; -CH_{2}-CH_{2}-; -CHR_{9}-; -C(O)-; -O-; -NH- o NR_{9};
\quad
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; o naftilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11};
\quad
R_{2} tiene uno de los significados dados para R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; adamantilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o ciloalquenilo C_{4}-C_{8} opcionalmente sustituido con R_{10};
\quad
R_{3} tiene uno de los significados dados para R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; o
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que A es -CH_{2}-, -NH-, -NR_{9}-, -S-, -SO-, SO_{2}- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con R_{10};
\quad
cada uno de R_{4}, independientemente, tiene uno de los significados de R_{5}; o es CN; OH; OR_{9}; F; Cl; Br; o I; cada uno de R_{5}, independientemente, es H; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; fenilo; bencilo; o heteroarilo;
\quad
cada uno de R_{6}, independientemente, tiene uno de los significados dados para R_{4};
\quad
cada uno de R_{7}, independientemente, tiene uno de los significados dados para R_{5};
\quad
R_{8} es H; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; CN; CH_{2}NH_{2}; CH_{2}NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}R_{9}; CH_{2}NHC(O)R_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)R_{9}; CN_{2}NHC(O)NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; CH_{2}NHC(O)OR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)OR_{9}; CH_{2}NHSO_{2}R_{9}; CH_{2}N(SO_{2}R_{9})_{2}; o CH_{2}NR_{9}SO_{2}R_{9}; cada uno de R_{9}, independientemente, es alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; heteroarilo; o CF_{3};
\quad
R_{10} representa 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo C_{3}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9}; CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9}; OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR_{9}; OC(O)NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH; COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2}; NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9}; NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9}; NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9}; NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9}; NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2}; NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; S(O)R_{9}; SO_{2}R_{9}; Si(CH_{3})_{3} y B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
\quad
R_{11} representa dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y
\quad
Y es -C(O)-,
\quad
en forma libre o en forma de sal;
\quad
en el que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R_{10}; o fenilo opcionalmente sustituido con R_{11}; en el que R_{10} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo C_{3}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9}; CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9}; OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR_{9}; OC (O) NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH; COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2}; NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC (O)R_{9}; NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9}; NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9}; NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9}; NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2}; NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; S(O)R_{9}; SO_{2}Rs y Si(CH_{3})s, y R_{11} es un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros condensado que contiene opcionalmente 1 ó 2 oxígenos, y está unido a 2 átomos de carbono adyacentes; en el que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7}, independientemente, es H; alquilo C_{1-6}; o bencilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{8} es H; alquilo C_{1-6}; o alquenilo C_{2-6}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un enlace directo o -CH_{2}-.
6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, procedimiento el cual comprende
a)
para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-,
amidar un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{3} a R_{8} son como se indican en la reivindicación 1, y X' es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9},
con un compuesto de fórmula III
IIIR_{2}-Y'-A'
en la que R_{2} es como se define anteriormente, Y' es -CO- y A' es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br o OH; o
\newpage
b)
para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
450 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} a R_{8} e Y' son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V
VR_{1}-X''-Hal
en la que R_{1} es como se define anteriormente, y X'' es CH_{2}- o -CHR_{9}-; y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de fórmula I, obtenido en forma libre, en la forma de sal deseada, o viceversa.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un fármaco.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
9. Una combinación farmacéutica que comprende
a)
un primer agente que es un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
b)
al menos un coagente.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades o trastornos seleccionados de transplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos, tejidos o células o función retrasada del injerto, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, alopecia areata y otros, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis alérgica/conjuntivitis, dermatitis alérgica de contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca, lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático y otros, cáncer, por ejemplo tumores sólidos o cáncer linfático tal como linfomas de células T o leucemias de células T, enfermedades metastatizantes o angiogénesis, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo inducido por un superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o infecciones víricas, por ejemplo SIDA.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha prevención o tratamiento es rechazo agudo o crónico de transplante, o enfermedad inflamatoria o autoimmunitaria.
\newpage
12. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula
46 
\vskip1.000000\baselineskip
En el que R_{2} es
47
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03011722A (es) 2001-07-02 2004-03-19 Aztrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de actividad de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SI1556045T1 (sl) * 2002-10-04 2007-02-28 Ucb Sa Derivati 4-aminopiperidina, postopek izdelave in uporaba v medicini
GB0223223D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
ES2312856T3 (es) * 2002-12-13 2009-03-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5.
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070043079A1 (en) * 2003-04-18 2007-02-22 Hiromu Habashita Heterocyclic compound containing nitrogen atom and use thereof
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA05013474A (es) * 2003-06-13 2006-03-09 Schering Ag Derivados de quinolilamida como antagonistas de ccr-5.
JP4757802B2 (ja) 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1844037A1 (en) * 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2009501793A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ピペリジン誘導体
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
WO2008070758A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
MX2013010330A (es) 2011-03-09 2014-11-26 Richard G Pestell Líneas de célula cancerosa de próstata, signaturas de gen, y usos de las mismas.
HK1209673A1 (en) 2012-05-14 2016-04-08 Prostagene Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CA2934134A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
CN106029648A (zh) 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
AU2014364735A1 (en) 2013-12-19 2016-07-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
DK0927192T3 (da) * 1996-09-10 2004-09-13 Boehringer Ingelheim Pharma Modificerede aminosyrer, lægemidler indeholdende disse forbindelser og fremgangsmåder til deres fremstilling
DE19637043A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Aminoalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Reagenzien
DE19643331A1 (de) * 1996-10-21 1998-04-23 Thomae Gmbh Dr K 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100439357B1 (ko) * 1999-05-04 2004-07-07 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ５ 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
AU772321B2 (en) * 1999-06-11 2004-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
EP1296949A2 (en) * 2000-06-21 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2004509108A (ja) * 2000-09-14 2004-03-25 シェーリング　コーポレイション 置換尿素神経ペプチドｙｙ５受容体アンタゴニスト
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds

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