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ES2333545T3 - Derivados de indazolcarboxamida como agonistas de receptores 5ht4. - Google Patents

Derivados de indazolcarboxamida como agonistas de receptores 5ht4. Download PDF

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ES2333545T3
ES2333545T3 ES06779924T ES06779924T ES2333545T3 ES 2333545 T3 ES2333545 T3 ES 2333545T3 ES 06779924 T ES06779924 T ES 06779924T ES 06779924 T ES06779924 T ES 06779924T ES 2333545 T3 ES2333545 T3 ES 2333545T3
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ES
Spain
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group
indazol
isopropyl
amino
compound
Prior art date
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Active
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ES06779924T
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English (en)
Inventor
Asako Ishibashi
Kiyoshi Kawamura
Tomoki Kato
Sachiko Mihara
Mikio Morita
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5, -NR6-R7, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C6 y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR4R5 y -NR6-R7; R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1- C6; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros; R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6; R7 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo (alquil C1-C6)carbonilo o un grupo (alquil C1-C6)sulfonilo A es un grupo alquileno C1-C6 y m es el número entero 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "compuestos" se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos y compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados.

Description

Derivados de indazolcarboxamida como agonistas de receptores 5-HT_{4}.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a derivados de indazol. Estos compuestos tienen actividad agonista selectiva de receptores 5-HT_{4}. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad de receptores 5-HT_{4}; en particular, actividad agonista de receptores 5-HT_{4}.
En general, se encuentra que los agonistas de receptores 5-HT_{4} son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (véanse TIPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. y col. Med. Res. Rev. 1993, 13, 833; Gullikson G. W. y col. Drug Dev. Res.1992, 26, 405; Richard M. Eglen y col., TIPS, 1995,16, 391; Bockært J. Y col. CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. y col. Arzneim Forsch/Drug Res. 1993, 43, 913; Kaumann A. y col. Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli M. N. y col. Arzneim Forsch./Drug Res. 1993, 43, 913).
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El documento EP908469A1 desvela compuestos de indazol como antagonista de 5-HT_{4}. Especialmente, como ejemplo 6 se desvelan los compuestos representados por la siguiente fórmula:
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1 
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La publicación de patente internacional WO-A-05/061483 desvela agonistas y antagonistas de 5-HT_{4}, incluyendo derivados de N-piperidin-4-ilindazol-3-carboxamida, que se dice que son periféricamente selectivos mediante inclusión de un grupo ácido de derivado del mismo.
Existe la necesidad de proporcionar nuevos agonistas de 5-HT_{4} que sean buenos candidatos de fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potencialmente al receptor de 5-HT_{4}, a la vez que demuestran poca afinidad por otros receptores y demuestran actividad funcional como agonistas. Deben ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se eligen como diana contra receptores en el sistema nervioso central deben atravesar libremente la barrera hematoencefálica y cuando se eligen selectivamente como diana contra receptores en el sistema nervioso periférico no deben atravesar la barrera hematoencefálica. No deben ser tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato de fármaco ideal existirá en una forma física que ser estable, no higroscópica y se formule fácilmente.
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Resumen de la invención
En esta invención, ahora se ha encontrado que la sustitución en el carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo central que contiene nitrógeno mejora significativamente la estabilidad metabólica.
Por tanto, ahora se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de esta invención tienen mayor estabilidad metabólica en comparación con la técnica anterior y, por tanto, son útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad de 5-HT_{4} tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea (en lo sucesivo estas enfermedades se denominan enfermedades de 5-HT_{4}).
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
\quad
R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
\quad
R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5}, -NR^{6}-R^{7}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5} y -NR^{6}-R^{7};
\quad
R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros;
\quad
R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
\quad
R^{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo
\quad
A es un grupo alquileno C_{1-}C_{6} y
\quad
m es el número entero 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
También, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la actividad moduladora de 5-HT_{4}; en particular, la actividad agonista de 5-HT_{4}.
Preferentemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades de 5-HT_{4}.
También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente activo.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad moduladora de 5-HT_{4}, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento.
Ejemplos de condiciones mediadas por la actividad moduladora de 5-HT_{4} incluyen, pero no se limitan a, enfermedades de 5-HT_{4}.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas que otra bomba de ácido, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos de la presente invención:
en los que R^{1} R^{2} R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son el grupo alquilo C_{1}-C_{6}, éste representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 4-metilbutilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 5-metilpentilo y 4,4-dimetilbutilo. De estos, metilo o etilo se prefiere para R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}; el grupo alquilo C_{2}-C_{4} se prefiere para R^{2}; metilo es más preferido para R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}; isopropilo es más preferido para R^{2}.
en los que R^{3} es el grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, éste representa el átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi, 4-metilbutiloxi, 3,3-dimetilpropiloxi, hexiloxi, 5-metilpentiloxi y 4,4-dimetilbutiloxi. De éstos se prefiere el grupo alcoxi C_{1}-C_{2}; metoxi es más preferido.
en los que A es el grupo alquileno C_{1}-C_{6}, éste representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, trimetileno, 2-metiletileno, tetrametileno, 3-metiltrimetileno, 2,2-dimetiletileno, pentametileno, 4-metiltetrametileno, 3,3-dimetiltrimetileno, hexametileno, 5-metilpentametileno, 4,4-dimetiltetrametileno y 2,2-dietiletileno. De éstos se prefiere metileno, etileno o 2,2-dimetiletileno; etileno es más preferido.
en los que R^{7} es el grupo (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, éste representa el grupo carbonilo sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, 4-metilbutilcarbonilo, 3,3-dimetilpropilcarbonilo, hexilcarbonilo, 5-metilpentilcarbonilo y 4,4-dimetilbutilcarbonilo. De éstos se prefiere un alquil C_{1}-C_{2}-carbonilo; acetilo es más preferido.
en los que R^{7} es el grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, éste representa el grupo sulfonilo sustituido con dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsufonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 4-metilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilpropilcarbonilo, hexilcarbonilo, 5-metilpentilsulfonilo y 4,4-dimetilbutilcarbonilo. De éstos se prefiere un alquil C_{1}-C_{2}-sulfonilo; metilsulfonilo es más preferido.
en los que R^{2} y R^{3} son el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, éste representa un grupo cicloalquilo que tiene tres a seis átomos de carbono, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De estos, cicloalquilo C_{3}-C_{5} se prefiere para R^{2}; cicloalquilo C_{4}-C_{6} se prefiere para R^{3}; ciclobutilo es más preferido para R^{2}; ciclohexilo es más preferido para R^{3}.
en los que R^{1} es el átomo de halógeno, éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De éstos se prefiere un átomo de flúor.
en los que R^{3} es el grupo heterociclilo, éste representa un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-tetrahidrofuranilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5-tetrazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazilo y 2-pirimidinilo. De éstos se prefiere el grupo heterociclilo que contiene al menos un átomo de oxígeno; 4-tetrahidropiranilo es más preferido.
en los que R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, este anillo heterocíclico es el mismo que dicho grupo heterociclilo, con la condición de que al menos se incluya un átomo de nitrógeno. De éstos se prefieren 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 4-morfolinilo.
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son el grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, éste representa dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo hidroxi, y ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-propilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 4-hidroxi-4-metilbutilo, 6-hidroxihexilo y 5-hidroxi-5-metilpentilo. De éstos se prefiere hidroximetilo o 2-hidroxietilo; hidroximetilo es más preferido.
El término "tratar" y "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico que incluye invertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o afección al que aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe en este documento, en los que:
(A)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1 ó 2;
(B)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1 ó 2;
(C)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1 ó 2;
(D)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 2;
(E)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 2;
(F)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1;
(G)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo; R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi; A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y m es el número entero 1;
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La clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe en este documento, en los que:
(a)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
(b)
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
(c)
R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4};
(d)
R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo;
(e)
R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto;
(f)
R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi;
(g)
A es un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo 2,2-dimetiletileno;
(h)
A es un grupo etileno;
(i)
m es 1;
(j)
m es 2.
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(k)
la configuración del compuesto es como se muestra en la siguiente fórmula (I')
3
De estas clases de compuestos también se prefiere cualquier combinación entre (a) a (k).
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato; camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/hidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Para una revisión sobre sales adecuadas véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties; Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania. 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando juntas disoluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado, según convenga. La sal puede precipitar de la disolución y recogerse mediante filtración, o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi sin ionizar.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas sin solvatar como solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen hidratos y solvatos pudiendo estar el disolvente de cristalización isotópicamente sustituido, por ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Incluido dentro del ámbito de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, a diferencia de los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o sin ionizar. Para una revisión de tales complejos véase J Pharm Sci, 64 (8). 12119-12613 de Haleblian (agosto de 1975).
Todas las referencias denominadas en lo sucesivo a un compuesto de fórmula (I) incluyen referencias a sales y complejos del mismo y a solvatos y complejos de sales del mismo.
El término "compuesto de la invención" o "compuestos de la invención" se refiere a, a menos que se indique lo contrario, un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente en este documento, polimorfos, e isómeros del mismo (incluyendo isómeros ópticos, geométricos) como se definen en lo sucesivo y compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I).
Ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que por sí mismos pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica pueden convertirse, cuando se administran en o sobre el cuerpo, en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan en lo sucesivo "profármacos". Información adicional sobre el uso de profármacos puede encontrarse en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stells) y "Bioreversible Carriers In Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos pueden producirse reemplazando funcionalidades apropiadas en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos para aquellos expertos en la materia como "pro-restos" como se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos incluyen:
(I)
en los que el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alcanoiloxi (C_{1}-C_{6})-metilo;
(II)
en los que el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de amino secundario (-NH_{2} o -NHR en la que R # H), una amida de la misma, por ejemplo, sustitución de uno o ambos hidrógenos con alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
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Los ejemplos adicionales de grupos de sustitución según los anteriores ejemplos y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias anteriormente mencionadas.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. De esto resulta que un único compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.
Incluido dentro del alcance de la presente invención están todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I), que incluyen compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas sales de adición de ácido en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o una base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y convertirse uno o los dos diastereoisómeros en el (los) enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) mediante medios muy conocidos para un experto.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, normalmente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene isopropanol a del 0 al 50%, normalmente del 2 al 20%, y una alquilamina a del 0 al 5% de, normalmente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas para aquellos expertos en la materia - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley New York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos están sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{38}Cl, flúor, tal como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre, tal como ^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios rápidos de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo, o reducción de los requisitos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas para aquellos expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos específicos descritos en la sección de ejemplos o mediante modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también engloba uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier producto novedoso usado en ella.
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Síntesis general
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos muy conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en los siguientes Procedimientos A a D.
Los siguientes Procedimientos A y B ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I). Los Procedimientos C a D ilustran la preparación de diversos productos intermedios.
A menos que se indique lo contrario, R^{1}, R^{2}, R^{3} y A en los siguientes procedimientos son como se definen anteriormente. El término "grupo protector", como se usa en lo sucesivo, significa un grupo protector de hidroxi, carboxi o amino que se selecciona de grupos protectores de hidroxi, carboxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales pueden estar comercialmente disponibles u obtenerse mediante procedimientos convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia, tales como Heterocycles, 60(5), 1203-1209 y cuyas divulgaciones se incorporan en este documento mediante referencias.
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Procedimiento A
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
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Esquema de reacción A
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4 
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En el Esquema de reacción A, R^{a} es un grupo protector de amino.
El término "grupo protector de amino", como se usa en este documento, significa un grupo protector que es estable bajo la condición de reacción y que puede escindirse mediante medios químicos tales como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis o fotólisis, y tales grupos protectores de amino se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Los grupos protectores de amino típicos incluyen, pero no se limitan a: bencilo, C_{2}H_{5}O(C=O)-, CH_{3}(C=O)-, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, benciloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. De estos grupos se prefiere t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
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Etapa A1
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (I) de la presente invención se prepara mediante amidación del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) (A1-a), seguido por desprotección del grupo protector de amino (A1-b). El compuesto de fórmula (II) está comercialmente disponible o puede prepararse según el Procedimiento C expuesto más adelante. El compuesto de fórmula (III) puede prepararse según el Procedimiento D expuesto más adelante.
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(A1-a) Amidación
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. De estos disolventes se prefiere N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de los agentes de condensación usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier agente de condensación comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales agentes de condensación incluyen: trifenilfosfinas de éster dialquílico inferior de ácido azodicarboxílico, tales como trifenilfosfina de dietilazodicarboxilato; haluros de 2-halo-1-alquilo inferior-piridinio, tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA); cloroformiatos, tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo; cloruros de fosforilo, tales como cloruro de dietilfosforilo; fosforocianidatos, tales como cianofosfonato de dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAPC); y derivados de cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo. De éstos se prefiere
DEPC.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
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(A1-b) Desprotección
Esta reacción se describe en detalle por T. W. Greene y col. Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas divulgaciones se incorporan en este documento mediante referencia. Lo siguiente ejemplifica una reacción típica que implica la desprotección del grupo bencilo.
La reacción de desprotección se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos disolventes se prefieren alcoholes, y el metanol es más preferido.
La reacción de desprotección se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio y gas hidrógeno. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de los catalizadores usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales catalizadores incluyen, pero no se limitan a: ácidos, tales como paladio-carbón, hidróxido de paladio, cloruro de paladio, acetato de paladio (II) y cloroformo de tris(dibencilidenacetona)dipaladio. De éstos se prefiere paladio-carbón.
La reacción de desprotección puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
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Procedimiento B
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
Esquema de reacción B
5
En el Esquema de reacción B, R^{a} es como se define anteriormente; R^{b} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo aralquilo C_{7}-C_{12}.
Etapa B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se prepara mediante la amidación del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (IV). El compuesto de fórmula (II) está comercialmente disponible o puede prepararse según el Procedimiento C expuesto más adelante. El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse según el Procedimiento D expuesto más adelante. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa A1-a del Procedimiento A.
Etapa B2
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (I) se prepara mediante la reducción para dar el alcohol (B2-a), la reacción de Grignard para dar el alcohol (B2-b), la hidrólisis seguida por la amidación para dar la amida (B2-c) o la amidación después de la reducción y sustitución nucleófila para dar la amida (B2-d) del compuesto de fórmula (V) preparado como se describe en la Etapa B1. Si se requiere, la desprotección del grupo protector de amino puede seguir como se describe en la Etapa A1-b del Procedimiento A.
(B2-a) La reducción
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; ácido acético; y agua. De estos disolventes se prefieren éteres.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de los reactivos reductores usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier reactivo reductor comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales reactivos reductores incluyen, pero no se limitan a: compuestos de hidruro, tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio e hidruro de diisobutilaluminio; reactivo de estaño, tal como SnCl_{2}; y reactivos de borano, tales como complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo (BMS) y 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN). De éstos se prefiere borohidruro de litio.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, a condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
(B2-b) La reacción de Grignard
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, a condición de que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; ácido acético; y agua. De estos disolventes se prefieren éteres.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
(B2-c) La hidrólisis seguida por la amidación para dar amida
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; agua; y la mezcla de agua y alcohol. De estos disolventes se prefiere la mezcla de agua y alcohol.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de las bases usadas y en este caso puede usarse igualmente cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; y alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio. De éstos se prefiere hidróxido sódico.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Después de completarse la hidrólisis anterior sigue la reacción de amidación. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa A1-a.
(B2-d) La amidación después de la reducción y la sustitución nucleófila
Esta reacción se lleva a cabo con el compuesto resultante de la Etapa B2-a o la Etapa A1-a (en este caso R^{3} es un grupo hidroxi). El alcohol resultante se convierte en la amina mediante la sustitución nucleófila con azida de sodio o cianuro de sodio seguido por la reducción, y luego se amida bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa A1-a
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxido tal como dimetilsulfóxido y sulfolano. De estos disolventes se prefiere N,N-dimetilformamida.
Antes de añadir la azida de sodio, el grupo hidroxi se convierte en un grupo saliente, tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo y grupo 4-metilfenilsulfonilo añadiendo reactivos tales como cloruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de mesilo y cloruro de tosilo. De estos reactivos se prefiere cloruro de mesilo.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Después de completarse la sustitución nucleófila anterior sigue la reducción. La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa B2-a.
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Procedimiento C
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II).
Esquema de reacción C
6
En el Esquema de reacción C, R^{c} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo aralquilo C_{7}-C_{12}, preferentemente metilo o etilo; X es un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo.
Etapa C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VII) se prepara mediante hidrólisis (C1-a) del compuesto de fórmula (VI) seguido por diazotización en presencia de nitrito de sodio (C1-b), el cierre de anillo bajo condición reductora (C1-c) y la esterificación con el alcohol correspondiente (C1-d) del compuesto resultante. El compuesto de fórmula (VI) está comercialmente disponible.
(C1-a) Hidrólisis
La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa B2-c.
(C1-b) Diazotización
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; agua; y la mezcla de agua y alcohol. De estos disolventes se prefiere agua.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de los ácidos usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico. De éstos se prefiere ácido sulfúrico.
(C1-c) El cierre de anillo bajo condición reductora
La reacción puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa B2-a.
(C1-d) Esterificación
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica. De estos disolventes se prefiere N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de los agentes de condensación usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier agente de condensación comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales agentes de condensación incluyen: trifenilfosfinas de éster dialquílico inferior de ácido azodicarboxílico, tales como trifenilfosfina de dietilazodicarboxilato; haluros de 2-halo-1-alquilo inferior-piridinio, tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA); cloroformiatos, tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo; cloruros de fosforilo, tales como cloruro de dietilfosforilo; fosforocianidatos, tales como fosforocianidato de dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAPC); y derivados de cloruro de sulfonilo, tales como cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo. De éstos se prefiere DEPC.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa C2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante alquilación del compuesto de fórmula (VII) con los compuestos de fórmula R^{2}-X seguido por la hidrólisis. La hidrólisis puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa B2-c.
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano. De estos disolventes se prefiere N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de las bases usadas, y en este caso puede usarse igualmente cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato de potasio; y amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De éstos se prefiere hidruro de sodio.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 200ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas.
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Procedimiento D
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (III) y (IV).
Esquema de reacción D
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En el Esquema de reacción D, R^{a} y R^{b} son cada uno como se definen anteriormente; R^{d} es el grupo protector de hidroxi.
El término "grupo protector de hidroxi", como se usa en este documento, significa un grupo protector que es estable bajo la condición de reacción y que puede escindirse mediante medios químicos, tales como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis o fotólisis, y tales grupos protectores de hidroxi se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999). Los grupos protectores de carboxi típicos incluyen, pero no se limitan a: t-butiloxicarbonilo, metoximetilo, bencilo, difenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y alilo. De estos grupos se prefiere t-butildimetilsililo.
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Etapa D1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IV) se prepara mediante conversión del grupo hidroxi en la fórmula-A-COOR^{b} (D1-a) y desprotección del grupo protector de hidroxi seguido por conversión en el grupo amino (D1-b) de fórmula (VIII). El compuesto de fórmula (VIII) está comercialmente disponible o se conoce en la bibliografía (Heterocycles (2003), 60(5), 1203-1209.).
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(D1-a) Conversión del grupo hidroxi
Esta etapa comprende la sustitución nucleófila con cianuro de sodio seguida por la hidrólisis y la esterificación del grupo carboxi resultante. La sustitución nucleófila y la hidrólisis pueden llevarse a cabo según el procedimiento bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa B2-d y la Etapa B2-c respectivamente. La esterificación puede llevarse a cabo según el procedimiento bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa C1-d.
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(D1-b) Desprotección
Esta etapa comprende la desprotección del grupo protector de hidroxi seguido por la sustitución nucleófila con azida de sodio y la reducción del grupo azida resultante. La sustitución nucleófila y la reducción pueden llevarse a cabo según el procedimiento bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa B2-d.
La reacción de desprotección se describe en detalle por T. W. Greene y col. Protective Groups in Organic Synthesis, 17-245, (1999), cuyas divulgaciones se incorporan en este documento mediante referencia. Lo siguiente ejemplifica una reacción típica que implica el grupo protector t-butildimetilsililo.
La reacción de desprotección se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno. De estos disolventes se prefieren éteres.
La reacción de desprotección se lleva a cabo en presencia de un ácido. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de los ácidos usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales ácidos incluyen, pero no se limitan a: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético. De éstos se prefiere ácido trifluoroacético.
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo en presencia de un eliminador de radicales. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza del eliminador de radicales usado, y en este caso puede usarse igualmente cualquier eliminador de radicales comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales eliminadores de radicales incluyen, pero no se limitan a: HBr, dimetilsulfóxido o (CH_{3}CH_{2})_{3}SiH. De estos se prefiere (CH_{3}CH_{2})_{3}SiH.
La reacción de desprotección puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, más preferentemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, más preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
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Etapa D2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (III) se prepara mediante conversión del éster en R^{3} a partir del compuesto de fórmula (IV). El resto amino del compuesto de fórmula (IV) puede protegerse (D2-a) y desprotegerse (D2-b) según el requisito de las condiciones. La conversión puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones que se describen en la Etapa B2 del Procedimiento B.
(D2-a) Protección
Esta reacción se describe en detalle por T. W. Greene y col. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)], cuyas divulgaciones se incorporan en este documento mediante referencia. Lo siguiente ejemplifica una reacción típica que implica el grupo protector t-butoxicarbonilo.
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: agua; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y sulfóxido tal como dimetilsulfóxido y sulfolano. De estos disolventes se prefiere tetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo en presencia de reactivo. Asimismo, no hay restricción particular en la naturaleza de los reactivos usados, y en este caso puede usarse igualmente cualquier reactivo comúnmente usado en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales reactivos incluyen, pero no se limitan a: carbonato de di-t-butilo y 1-(t-butoxicarbonil)benzotriazol. De éstos se prefiere carbonato de di-t-butilo.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, más preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, más preferentemente de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 12 horas.
(D2-b) Desprotección
Este procedimiento se describe en detalle por T. W. Greene y col. Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999), cuyas divulgaciones se incorporan en este documento mediante referencia. Lo siguiente ejemplifica un procedimiento típico que implica el grupo protector de bencilo en presencia de combinaciones de gas hidrógeno y un catalizador tal como paladio-carbón o platino.
La reacción se efectúa normalmente y preferentemente en presencia de disolvente. No hay restricción particular en la naturaleza del disolvente que va a emplearse, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver reactivos, al menos hasta cierto grado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes se prefiere metanol.
La reacción puede tener lugar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los materiales de partida. Sin embargo, en general es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas explicadas resumidamente anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de la invención previstos para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como fichas sólidas, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este fin puede usarse microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o varios compuestos de la invención o en combinación con uno o varios fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una composición farmacéutica o formulación en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables o excipientes. El término "vehículo" o "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier componente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán rápidamente evidentes para aquellos expertos en la materia. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración por vía oral
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración por vía oral puede implicar tragar, de manera que el compuesto entra al tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante las cuales el compuesto entra directamente a la circulación sanguínea desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración por vía oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi y nanopartículas, geles, disolución sólida, liposoma, películas (incluyendo mucoadhesivas), óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y normalmente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas farmacéuticas que se disgregan rápidamente de rápida disolución tales como aquellas descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede prepararse de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de la forma farmacéutica, más normalmente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el disgregante comprenderá de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 25% en peso, preferentemente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la forma farmacéutica.
Generalmente se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos puede comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros componentes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse alternativamente en húmedo, seco o fundidas, congelarse fundidas o extruirse antes de preparar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y pueden recubrirse o no recubrirse; incluso puede encapsularse.
La formulación de comprimidos se trata en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", vol. 1, por H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, New York, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración por vía oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente de los EE.UU. nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
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Kit de partes
Dado que puede desearse administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, dentro del ámbito de la presente invención está que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto según la invención, pueden combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones.
Por tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) según la invención, y medios para mantener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit tal es el envase alveolado familiar usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación o para titular las composiciones separadas entre ellas. Para ayudar en el cumplimiento, el kit comprende normalmente direcctrices para la administración y puede equiparse con una denominada ayuda de memoria.
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Dosificación
Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 100 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración, preferido en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg y más preferido en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la administración por vía oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras que una dosis intravenosa puede sólo requerir de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis individuales o divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso se encuentre fuera de este intervalo, tales como bebés y personas mayores.
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Combinación
Como se trata anteriormente, un compuesto de la invención presenta actividad de agonista de 5-HT_{4}. Un agonista de 5-HT_{4} de la presente invención puede combinarse útilmente con al menos otro agente o compuesto farmacológicamente activo, particularmente en el tratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un agonista de 5-HT_{4}, particularmente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definen anteriormente, puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos seleccionados de:
(i)
antagonistas de receptores de histamina H_{2}, por ejemplo ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina;
(ii)
inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol;
(iii)
antagonistas de la bomba de ácido, por ejemplo soraprazan, revaprazan (YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 y YJA-20379-8;
(iv)
mezclas de antiácidos orales, por ejemplo Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®;
(v)
agentes protectores de la mucosa, por ejemplo polaprezinc, ecabet sodio, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, clorofilina de cobre y plaunotol;
(vi)
agonistas de GABA_{B}, por ejemplo baclofeno y AZD-3355;
(vii)
agonistas \alpha2, por ejemplo clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
(viii)
derivados de xantina, por ejemplo, teofilina, aminofilina y doxofilina;
(ix)
bloqueadores de los canales de calcio, por ejemplo aranidipina, lacidipina, falodipina, azeinidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamilo, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamilo, nitrendipina, bamidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudil;
(x)
agonistas de benzodiazepinas, por ejemplo diazepam, zaleplon, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam;
(xi)
análogos de prostaglandina, por ejemplo prostaglandina, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostil, ibudilast y ozagrel;
(xii)
agonistas de histamina H_{3}, por ejemplo R-alfa-metilhistamina y BP-294;
(xiii)
agentes antigástricos, por ejemplo vacuna anti-gastrina, itriglumida y Z-360;
(xiv)
antagonistas de 5-HT_{3}, por ejemplo dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron;
(xv)
antidepresivos tricíclicos, por ejemplo imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina y lofepramina;
(xvi)
agonistas de GABA, por ejemplo gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam, zopiclona, pregabalina y eszopiclona;
(xvii)
analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
(xviii)
análogos de somatostatina, por ejemplo octreotida, AN-238 y PTR-3173;
(xix)
activador de los canales de CI: por ejemplo lubiprostona;
(xx)
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo sertralina, escitalopram, fluoxetina, nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnacipran, paroxetina, venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina y dapoxetina;
(xxi)
anticolinérgicos, por ejemplo diciclomina e hiosciamina;
(xxii)
laxantes, por ejemplo Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
(xxiii)
productos de fibra, por ejemplo Metamucil®;
(xxiv)
espasmolíticos, por ejemplo: mebeverina;
(xxv)
antagonistas de dopamina, por ejemplo metoclopramida, domperidona y levosulpirida;
(xxvi)
parasimpaticomiméticos, por ejemplo neostigmina
(xxvii)
inhibidores de AChE, por ejemplo galantamina, metrifonato, rivastigmina, itoprida y donepezilo;
(xxviii)
antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antagonistas NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo, nepadutant, saredutant, talnetant, (\alphaR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolilnil]metil]-1,2-dihidro-3 H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S).
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Procedimiento para evaluar actividades biológicas
Las afinidades de unión a receptores 5-HT_{4} de los compuestos de esta invención se determinan mediante los siguientes procedimientos.
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Unión a 5-HT_{4} humano (1)
Las células HEK293 transfectadas con 5-HT_{4(d)} humano se prepararon y se cultivaron en la empresa. Las células recogidas se suspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) complementado con mezcla de inhibidor de proteasas (Boehringer, dilución 1:1000) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 portátil fijado a plena potencia durante 30 s en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g a 4ºC durante 30 min. Entonces, los sedimentos se resuspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se centrifugaron una vez más del mismo modo. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25ºC), se homogeneizaron y se separaron en alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta uso. Se usó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteínas usando el kit de ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y el lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, 25 \mul de compuestos de prueba se incubaron con 25 \mul de [^{3}H]-GR113808 (Amersham, final 0,2 nM) y 150 \mul de homogeneizado de membranas y disoluciones en suspensión de perlas WGA-SPA (Amersham) (10 \mug de proteína y 1 mg de perlas SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó mediante GR113808 1 \muM (Tocris) a la concentración final, la incubación se terminó mediante centrifugación a 1000 rpm.
La radiactividad unida al receptor se cuantificó contando con el contador de placas MicroBeta (Wallac).
Todos los compuestos de los ejemplos mostraron afinidad por los receptores 5HT_{4}.
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Unión a 5-HT_{4} humano (2)
Las células HEK293 transfectadas con 5-HT_{4(d)} humano se prepararon y se cultivaron en la empresa. Las células recogidas se suspendieron en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) complementado con mezcla de inhibidor de proteasas (Boehringer, dilución 1:1000) y se homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 portátil fijado a plena potencia durante 30 s en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g a 4ºC durante 10 min. Entonces, los sedimentos se resuspendieron en tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se centrifugaron una vez más del mismo modo. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía MgCl_{2}10 mM, se homogeneizaron y se separaron en alícuotas y se guardaron a -80ºC hasta uso. Se usó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteínas usando el kit de ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y el lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, 50 \mul de compuestos de prueba se incubaron con 50 \mul de [^{3}H]5-HT (Amersham, final 8,0 nM) y 400 \mul de homogeneizado de membranas (300 \mug de proteína/tubo) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó mediante GR113808 50 \muM (Tocris) a la concentración final. Todas las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida a vacío sobre papeles de filtro de fibra de vidrio empapados con PEI al 0,2% usando el colector BRANDEL seguido por tres lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). La radiactividad unida al receptor se cuantificó mediante recuento de centelleo líquido usando el contador Packard LS.
Todos los compuestos de los ejemplos mostraron afinidad por los receptores 5HT_{4}.
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Elevación de cAMP inducida por agonistas en células HEK293 transfectadas con 5-HT_{4(d)} humano
Las células HEK293 transfectadas con 5-HT_{4(d)} humano se establecieron en la empresa. Las células se cultivaron a 37ºC y 5% de CO_{2} en DMEM complementado con SBF al 10%, HEPES 20 mM (pH 7,4), 200 \mug/ml de higromicina B (Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina.
Las células se cultivaron al 60-80% de confluencia. El día previo antes del tratamiento con compuestos, el SBF dializado (Gibco) se sustituyó por normal y las células se incubaron durante la noche.
Los compuestos se prepararon en placas de 96 pocillos (12,5 \mul/pocillo). Las células se recogieron con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Al principio del ensayo, el sedimento de células se resuspendió en DMEM complementado con HEPES 20 mM, pargilina 10 \muM (Sigma) y 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM (Sigma) a la concentración de 1,6 x 10^{5} células/ml y se dejó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició mediante la adición de las células a placas (12,5 \mul/pocillo). Después de la incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió Triton X-100 al 1% para detener la reacción (25 \mul/pocillo) y las placas se dejaron reposar durante 30 minutos a temperatura ambiente. La detección de cAMP homogénea basada en la fluorescencia resuelta en el tiempo (Schering) se hizo según las instrucciones del fabricante. El contador de múltiples marcas ARVOsx (Wallac) se usó para medir HTRF (excitación 320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retardo 50 \mus, tiempo de ventana 400 \mus). Los datos se analizaron basándose en la relación de la intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm seguido por la cuantificación de cAMP usando una curva patrón de cAMP. La intensificación de la producción de cAMP provocada por cada compuesto se normalizó a la cantidad de cAMP producida por serotonina 1000 nM (Sigma).
Todos los compuestos de los ejemplos mostraron actividad agonista de los receptores 5HT_{4}.
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Semivida en microsomas de hígado humano (HLM)
Los compuestos de prueba (1 \muM) se incubaron con MgCl_{2} 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en la placa de 96 pocillos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P450 y uno con P450. La NADPH sólo se añadió a la mezcla de reacción del grupo de P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo de P450 en el momento de tiempo 0, 10, 30 y 60 min, indicando el momento de tiempo 0 min el momento en el que la NADPH se añadió a la mezcla de reacción del grupo de P450. Una alícuota de muestras del grupo sin P450 se recogió en el momento de tiempo -10 y 65 min. Las alícuotas recogidas se extrajeron con disolución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en una centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el sobrenadante se midió por el sistema de
EM/CL/EM.
El valor de la semivida se obtuvo representando el logaritmo natural del cociente del área de pico de compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la recta de ajuste óptimo por los puntos da la tasa de metabolismo (k). Ésta se convirtió en un valor de semivida usando la siguiente ecuación:
Semivida = ln 2/k
Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se declare lo contrario: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina (CCF) y los tiempos de reacción sólo se facilitan para ilustración; los puntos de fusión (pf) facilitados están sin corregir (el polimorfismo puede producir diferentes puntos de fusión); la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron por al menos una de las siguientes técnicas: CCF (placas de CCF previamente recubiertas con gel de sílice 60 F_{254} de Merck o placas de CCF previamente recubiertas con gel F_{254s} de NH_{2} (un gel de sílice recubierto con amina) de Merck), espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los rendimientos sólo se facilitan para fines ilustrativos. El tratamiento final sobre una columna de intercambio de cationes se llevó a cabo usando el cartucho SCX (Varian BondElute), que se acondicionó previamente con metanol. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice 60 (63-200 \mum) de Merck, gel de sílice 300HG (40-60 \mum) de Wako, gel de NH (un gel de sílice recubierto con amina) (30-50 \mum) de Fuji Silysia, Biotage KP-SIL (32-63 \mum) o AMINOSILICA de Biotage (un gel de sílice recubierto con amina) (40-75 \mum). La CCF preparativa se llevó a cabo usando placas de CCF previamente recubiertas con gel de sílice 60 F_{254} de Merck (0,5 ó 1,0 mm de espesor). Los datos de espectros de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos de espectros de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD^{TM} o ZQ^{TM} (Waters). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270), 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) o 600 MHz (espectrómetro Bruker AVANCE 600) usando cloroformo deuterado (99,8% de D) o dimetilsulfóxido (99,9% de D) como disolvente, a menos que se indique lo contrario, respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencional usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint = quintuplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron mediante un espectrofotómetro de infrarrojo por transformada de Fourier (Shimazu FTIR-8300). Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; pe (punto de ebullición), pf (punto de fusión), ta (temperatura ambiente), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo).
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Ejemplo 1
N-[cis-6-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida 
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Etapa 1
(5-Nitropiridin-2-il)malonato de terc-butiletilo
A una suspensión con agitación de 2-cloro-5-nitropiridina (7,66 g, 48,3 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2,13 g, 53,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió gota a gota malonato de terc-butiletilo (10,0 g, 53,1 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se lavó con agua (300 ml x 5), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (5:1) dando 12,3 g (82%) del compuesto del título como un aceite marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,38 (1 H, dd, J = 2,8, 0,6 Hz), 8,51 (1 H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J= 8,8, 0,6 Hz), 4,99 (1 H, s), 4,33-4,21 (2 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz).
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Etapa 2
(5-Nitropiridin-2-il)acetato de etilo
A una disolución con agitación de (5-nitropiridin-2-il)malonato de terc-butiletilo (6,93 g, 22,3 mmol, etapa 1 del Ejemplo 1) en diclorometano (75 ml) se añadió ácido trifluoroacético (7,64 g, 67,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (5:1 a 4:1) dando 3,27 g (70%) del compuesto del título como un aceite naranja.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,38 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,47 (1 H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,22 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 3,99 (2 H, s), 1,28 (3 H, t, J = 7,2 Hz).
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Etapa 3
(5-Aminopiridin-2-il)acetato de etilo
La mezcla de (5-nitropiridin-2-il)acetato de etilo (3,27 g, 15,6 mmol, etapa 2 del Ejemplo 1) y 5% en peso de paladio sobre carbón (320 mg) en metanol (25 ml) se agitó bajo hidrógeno (1 atm (0,1 MPa)) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con metanol y el filtrado se concentró dando 2,98 g (cuant.) del compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 8,3, 2,8 Hz), 4,17 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 3,72 (2 H, s), 3,69 (2 H, a.), 1,25 (3 H, t, J = 7,2 Hz).
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Etapa 4
{5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piridin-2-il}acetato de etilo
A una disolución con agitación de (5-aminopiridin-2-il)acetato de etilo (2,80 g, 15,6 mmol, etapa 3 del Ejemplo 1) en 1,4-dioxano (22 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,08 g, 18,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. Después de enfriarse, la mezcla se inactivó con agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (60 ml x 5). La fase orgánica combinada se lavó con agua (60 ml x 5), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (2:1) dando 3,72 g (85%) del compuesto del título como un cristal amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,03-7,91 (1H, m), 7,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1 H, a.), 4,18 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 3,79 (2 H, s), 1,52 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,1 Hz).
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Etapa 5
{cis-5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il}acetato de etilo
La mezcla de {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-2-il}acetato de etilo (3,72 g,15,6 mmol, etapa 4 del Ejemplo 1) y óxido de platino (300 mg) en etanol (6 ml) y ácido acético (6 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,4 MPa)) a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con etanol y el filtrado se concentró. El residuo resultante se diluyó con disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) dando 2,48 g (65%) del compuesto del título como un aceite incoloro (isómero trans 559 mg, rendimiento del 15%).
EM (ESI) m/z: 287 (M+H)^{+}.
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Etapa 6
{cis-1-Bencil-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il}acetato de etilo
A una disolución con agitación de {cis-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il}acetato de etilo (2,25 g, 7,86 mmol, etapa 5 del Ejemplo 1), N,N-diisopropiletilamina (1,12 g, 8,64 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió bromuro de bencilo (1,48 g, 8,64 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 28 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (250 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (100 ml x 3), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (4:1) dando 2,44 g (82%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 377 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,20 (5 H, m), 4,94-4,80 (1 H, m), 4,14 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 3,88-3,83 (1 H, m), 3,76-3,61 (1 H, m), 3,32 (1 H, d, J = 13,4 Hz), 3,00-2,85 (1 H, m), 2,69 (1 H, dd, J = 14,7, 4,9 Hz), 2,58-2,35 (3 H, m), 1,76-1,59 (4 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 7
(cis-5-Amino-1-bencilpiperidin-2-il)acetato de etilo
Una mezcla de {cis-1-bencil-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-2-il}acetato de etilo (2,0 g, 5,31 mmol, etapa 6 del Ejemplo 1) y ácido clorhídrico al 10% en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano/metanol (10/1, 10 ml). La disolución se filtró a través de gel de sílice de amina lavando con diclorometano/metanol (10/1, 200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida dando 1,65 g (cuant.) del compuesto del título como un sólido amorfo marrón.
EM (ESI) m/z: 277 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,38-7,19 (5 H, m), 4,08 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 3,83-3,57 (3 H, m), 3,55-3,42 (1 H, m), 3,19-3,04 (1 H, m), 2,95-2,66 (3 H, m), 2,63-2,47 (1 H, m), 2,07-1,69 (4 H, m), 1,38-1,25 (1H, m), 1,20 (3 H, t, J = 7,1 Hz).
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Etapa 8
2-[cis-5-Amino-1-bencilpiperidin-2-il]etanol
A una suspensión con agitación de hidruro de litio y aluminio (97 mg, 2,55 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una disolución de [cis-5-amino-1-bencilpiperidln-2-il]acetato de etilo (352 mg, 1,27 mmol, etapa 7 del Ejemplo 1) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con agua (0,1 ml) a 0ºC y se agitó durante 30 min a 0ºC. Se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico al 15% (0,1 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (0,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con tetrahidrofurano (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida dando 322 mg (cuant.) del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,48-7,24 (5 H, m), 4,07-3,65 (4 H, m), 3,13-2,82 (2 H, m), 2,79-2,52 (2 H, m), 2,38-1,76 (6 H, m), 1,58-1,40 (3 H, m).
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Etapa 9
N-[cis-1-Bencil-6-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
A una disolución con agitación de ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (235 mg, 1,15 mmol), 2-[cis-5-amino-1-bencilpiperidin-2-il]etanol (322 mg, 1,37 mmol, etapa 8 del Ejemplo 1), N,N-diisopropiletilamina (177 mg, 1,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió cianofosfonato de dietilo (223 mg,1,37 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio al 25% (10:1:0,2) dando 276 mg (52%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 421 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,47-7,19 (9 H, m), 4,89 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,43-4,32 (1 H, m), 4,17 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,91-3,84 (1 H, m), 3,79-3,65 (2 H, m), 2,96 (1 H, dd, J = 13,2, 8,6 Hz), 2,86-2,79 (1 H, m), 2,68 (1 H, dd, J =12,7, 3,5 Hz), 2,23-2,10 (1 H, m), 2,03-1,80 (3 H, m), 1,65-1,62 (9 H, m).
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Etapa 10
N-[cis-6-(2-Hidroxietil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
La mezcla de N-[cis-1-bencil-6-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (276 mg, 0,66 mmol, etapa 9 del Ejemplo 1) y 10% en peso de paladio sobre carbón (30 mg) en metanol (5 ml) se agitó bajo hidrógeno (1 atm (0,1 MPa)) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con metanol y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio al 25%(10:1:0,2) dando 146 mg (67%) del compuesto del título como un cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3300, 1654, 1534, 1202, 1088, 1055, 951, 877, 774 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,48-7,36 (2 H, m), 7,29-7,24 (1 H, m), 4,89 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,27-4,22 (1 H, m), 3,94-3,75 (2 H, m), 3,19-3,13 (1 H, m), 2,98-2,87 (2 H, m), 2,08-2,01 (1 H, m), 1,86-1,55 (5 H, m), 1,63 (6H, d, J = 6,6 Hz). No se observaron señales debidas a NH, OH.
Anál. calcd. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O: C, 65,07; H, 7,95; N, 16,86. Hallado: C, 64,86; H, 7,86; N, 16,84.
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Ejemplo 2
N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
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Etapa 1
6-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piridin-3-ol
A una suspensión con agitación de 6-metilpiridin-3-ol (5,01 g, 45,9 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió gota a gota disolución de n-butil-litio (1,6 M en n-hexano, 63 ml, 101 mmol) a 20ºC. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Entonces, la mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota tetrahidro-4H-piran-4-ona (5,06 g, 50,5 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con ácido acético (11,6 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetona/n-hexano (1:1 a 2:1) dando 7,87 g (82%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,14 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 8,3, 2,8 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,38 (1 H, a.), 3,87-3,71 (4 H, m), 2,88 (2 H, s), 1,73-1,64 (2 H, m), 1,55-1,51 (2 H, m).
No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 2
5-Hidroxi-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de 6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piridin-3-ol (4,13 g, 19,74 mmol, etapa 1 del Ejemplo 2) y óxido de platino (409 mg) en ácido acético (17,6 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con ácido acético (50 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (100 ml). A la disolución resultante se añadieron trietilamina (9,99 g, 98,7 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (6,46 g, 29,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:2) dando 2,32 g (37%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 216 (M+H)^{+} (-BOC).
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Etapa 3
trans-2-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de 5-hidroxi-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,92 g, 6,09 mmol, etapa 2 del Ejemplo 2), trietilamina (739 mg, 7,30 mmol) en diclorometano (27 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (836 mg, 7,30 mmol) a 0ºC y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con agua (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:5) dando 673 mg (28%) del compuesto del título como un cristal blanco (isómero cis, 634 mg, rendimiento del 26%).
EM (ESI) m/z: 294 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,87 (1H, a.), 4,71-4,57 (1 H, m), 4,43-4,29 (1 H, m), 3,89-3,44 (5 H, m), 3,15-3,08 (1 H, m), 3,05 (3 H, s), 2,20-1,81 (4 H, m), 1,72-1,55 (4 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,42-1,30 (2 H, m).
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Etapa 4
cis-5-Azido-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de trans-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (673 mg, 1,71 mmol, etapa 3 del Ejemplo 2) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió azida de sodio (334 mg, 5,13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h. Después de enfriarse, la mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml x 4), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (2:1) dando 480 mg (82%) del compuesto del título como un cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 241 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,54 (1 H, a.), 4,16-4,03 (1 H, m), 3,92-3,59 (5 H, m), 3,43-3,31 (1 H, m), 2,71-2,62 (1 H, m), 2,05-1,94 (2 H, m), 1,85-1,33 (7 H, m), 1,46 (9 H, s). No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 5
cis-5-Amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de cis-5-azido-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (253 mg, 0,743 mmol, etapa 4 del Ejemplo 2) y 10% en peso de paladio sobre carbón (50 mg) en metanol (5 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con metanol y el filtrado se concentró dando 244 mg (cuant.) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 215 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,50 (1 H, a.), 4,00-3,64 (6 H, m), 2,74 (1 H, a.), 2,53-2,44 (1 H, m), 2,05-1,50 (7 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,38-1,08 (5 H, m).
\newpage
Etapa 6
cis-2-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (126 mg, 0,619 mmol), cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (234 mg, 0,743 mmol, etapa 5 del Ejemplo 2), N,N-diisopropiletilamina (96 mg, 0,743 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió cianofosfonato de dietilo (121 mg, 0,743 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 292 mg (94%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,39 (2 H, m), 7,31-7,26 (1 H, m), 6,87 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,89 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,61 (1 H, a.), 4,38-4,03 (3 H, m), 3,92-3,63 (5 H, m), 2,79 (1 H, t, J = 12,5 Hz), 2,14-1,85 (3 H, m), 1,71-1,58 (10 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,45-1,37 (1 H, m).
No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 7
N-{cis-6-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
La mezcla de cis-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (292 mg, 0,583 mmol, etapa 6 del Ejemplo 2) y ácido clorhídrico al 10% en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en diclorometano/metanol (10/1, 10 ml). La disolución se filtró a través de gel de sílice de amina lavando con diclorometano/metanol (10/1, 200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio al 25%(10:1:0,2) dando 249 mg (99%) del compuesto del título como un cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 401 (M+H)^{+}, 399 (M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 3298, 1641, 1533, 1366, 1195, 1099, 1016, 818, 776 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,38 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 7,17-7,15 (1 H, m), 4,90 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,16-4,07 (1 H, m), 3,91-3,67 (4 H, m), 3,21-3,08 (2 H, m), 2,94 (1 H, dd, J = 13,8, 3,0 Hz), 2,01-1,95 (2 H, m), 1,79-1,40 (10 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
Anál. calcd. para C_{22}H_{32}N_{4}O_{3}: C, 65,97; H, 8,05; N, 13,99. Hallado: C, 65,72; H, 8,08; N, 13,72.
La fracción 1 (62 mg) y la fracción 2 (48 mg) se prepararon a partir de N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida racémica (150 mg) mediante HPLC del siguiente modo.
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Condición de aislamiento
Columna: CHIRALPAK® AS-H (20 mm de d.i. x 250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/2-propanol/dietilamina (90/10/0,1)
Velocidad de flujo: 18,9 ml/min
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(+)-N-{cis-6-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (fracción 1)
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +11,8º (C = 0,25, metanol)
Tiempo de retención: 17 min
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(-)-N-{cis-6-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (fracción 2)
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -10,8º (C = 0,25, metanol)
Tiempo de retención: 21 min
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Ejemplo 3
N-[cis-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida 
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10 
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Etapa 1
6-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piridin-3-ol
A una suspensión con agitación de 6-metilpiridin-3-ol (2,54 g, 23,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota disolución de n-butil-litio (1,6 M en n-hexano, 32 ml, 51,2 mmol) a -20ºC. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Entonces, la mezcla se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota acetona (2,03 g, 35,0 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con ácido acético (5,8 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetona/n-hexano (1:1) dando 3,90 g (cuant.) del compuesto del título como un aceite amarillo.
EM (ESI) m/z: 168 (M+H)^{+}, 166 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{4}) \delta 8,15 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,30 (2 H, a.), 2,86 (2 H, s), 1,25 (6 H, s).
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Etapa 2
5-Hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 2 a partir de 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-3-ol (etapa 1 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 174 (M+H)^{+} (-BOC).
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Etapa 3
trans-2-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 2 a partir de 5-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 252 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,86 (1 H, a.), 4,59 (1 H, a), 4,45-4,26 (1 H, m), 3,30-3,08 (1 H, m), 3,05 (3 H, s), 2,18-1,67 (5 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,40 (1 H, a.), 1,26 (3 H, s), 1,19 (3 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
\newpage
Etapa 4
cis-5-Azido-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 2 a partir de trans-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 3).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,57-4,00 (3 H, m), 3,44-3,26 (2 H, m), 2,72-2,64 (1 H, m), 2,04-1,87 (2 H, m), 1,83-1,58 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,27 (3 H, s), 1,19 (3 H, s). No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
cis-5-Amino-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 2 a partir de cis-5-azido-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 3).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,50 (2 H, a.), 3,86-3,81 (1 H, m), 3,10-3,07 (2 H, m), 2,11-1,94 (2 H, m), 1,81 (1 H, tt, J = 13,8, 3,9 Hz), 1,68-1,30 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,26 (3 H, s), 1,19 (3 H, s).
No se observaron señales debidas a NH2, OH.
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Etapa 6
cis-2-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 2 a partir de cis-5-amino-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 5 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m), 7,31-7,26 (1 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,89 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,57 (1 H, a.), 4,33-4,29 (1 H, m), 4,18-4,05 (2 H, m), 2,79 (1 H, t, J = 11,8 Hz), 2,11-1,57 (5 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,29 (3 H, s), 1,21 (3 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 7
N-[cis-6-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 2 a partir de cis-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 3).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+} 357 (M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 3410, 1642, 1560, 1507, 1198, 1129, 776, 751cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,49-7,38 (2 H, m), 7,29-7,25 (2 H, m), 4,90 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,20-4,11 (1 H, m), 3,17 (1 H, dd, J = 13,9. 3,7 Hz), 3,10-3,00 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J = 13,2, 2,9 Hz), 2,03-1,89 (2 H, m), 1,78-1,59 (2 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,52-1,40 (2 H, m),1,30 (3 H, s), 1,24 (3 H, s). No se observó una señal debida a NH, OH.
Anál. calcd. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O: C, 66,34; H, 8,46; N, 15,47. Hallado: C, 66,07; H, 8,36; N, 15,40.
La fracción 1 (7,0 mg) y la fracción 2 (7,1 mg) se prepararon a partir de N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida racémica (23 mg) mediante HPLC del siguiente modo.
\newpage
Condición de aislamiento
Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm de d.i. x 250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/etanol/dietilamina (90/10/0,1)
Velocidad de flujo: 18,9 ml/min
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(+)-N-{cis-6[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (fracción 1)
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{22} = +14,9º (C = 0,33, metanol)
Tiempo de retención: 14 min
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(-)-N-{cis-6-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (fracción 2)
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{22} = -21,6º (C = 0,26, metanol)
Tiempo de retención: 17 min
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Ejemplo 4
Etanodioato de 1-ciclobutil-N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1H-indazol-3-carboxamida 
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11 
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Etapa 1
1-Ciclobutil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 817 mg, 20,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió una disolución de 1H-indazol-3-carboxilato de metilo en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min se añadió bromociclobutano (3,45 g, 25,5 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 13 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo/tolueno (3:1, 200 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:6, luego 1:5) dando 2,21 g (56%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 199 (M-OMe)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,23 (1 H, d, J =10,3 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,32 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 5,17 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 4,06 (3 H, s), 3,00-2,81 (2 H, m), 2,65-2,50 (2 H, m), 2,06-1,90 (2 H, m).
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Etapa 2
Ácido 1-ciclobutil-1H-indazol-3-carboxílico
La mezcla de 1-ciclobutil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (2,21 g, 9,60 mmol, etapa 1 del Ejemplo 4), disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N (9,6 ml, 1,92 mmol) y etanol (30 ml) se agitó a 60ºC durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N (9,6 ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (100 ml) y la disolución se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida dando 1,90 g (92%) del compuesto del título como un sólido blanco. Este material se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,80 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,47(1 H, t, J=7,3 Hz), 7,32 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 5,39 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 2,76-2,45 (4 H, m), 1,99-1,83 (2 H, m). No se observó una señal debida a CO2H.
EM (ESI) m/z: 217 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
cis-5-{[(1-Ciclobutil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de ácido 1-ciclobutil-1H-indazol-3-carboxílico (135 mg, 0,63 mmol, etapa 2 del Ejemplo 4), cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (197 mg, 6,27 mmol, etapa 5 del Ejemplo 2), cianofosfonato de dietilo (0,13 ml, 0,75 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Entonces, la mezcla se vertió sobre hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo/tolueno (3:1, 100 ml x 3). La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:2) dando 112 mg (35%) del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,48-7,37 (2 H, m), 7,28 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 5,11 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 4,67-4,55 (1 H, m), 4,37-4,26 (1 H, m), 4,20-4,05 (1 H, m), 3,94-3,63 (5 H, m), 2,90-2,72 (3 H, m), 2,62-2,48 (2 H, m), 2,18-1,85 (6 H, m), 1,75-1,35 (5 H, m), 1,47 (9 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
EM (ESI) m/z: 413 (M-Boc)^{+}.
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Etapa 4
1-Ciclobutil-N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1H-indazol-3-carboxamida
La mezcla de cis-5-{[(1-ciclobutil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (112 mg, 0,22 mmol, etapa 3 del Ejemplo 4) y ácido clorhídrico al 10% en metanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2 ml), y éste se vertió sobre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de NH eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (5:1) dando 73 mg (81%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Éste se trató con ácido oxálico monohidratado (22 mg) en metanol (5 m). El disolvente se eliminó a presión reducida dando 42 mg del compuesto del título como una sal de etanodioato como un sólido
blanco.
EM (ESI) m/z: 413 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H(CDCl_{3}) \delta 8,44 (1 H, d, J=7,9 Hz),8,17(1 H, d, J=8,6 Hz),7,80(1 H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 5,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,42-4,32 (1 H, m), 3,71-3,20 (7 H, m), 2,82-2,66 (2 H, m), 2,00-1,52 (14 H, m). No se observaron señales debidas a OH, NH, y CO2H
Anál. calcd. para C_{23}H_{32}N_{4}O_{3}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,5 H_{2}O: C, 56,70; H, 7,04; N, 10,58. Hallado: C, 56,63; H, 6,88; N, 10,38.
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Ejemplo 5
Etanodioato de N-[cis-6-(3-hidroxipropil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida 
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12 
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Etapa 1
3-(5-Hidroxipiridin-2-il)acrilato de etilo
La mezcla de 6-bromopiridin-3-ol (5,22 g, 30,0 mmol), acrilato de etilo (4,51 g, 45,0 mmol), acetato de paladio (175 mg, 0,78 mmol), tri-o-tolilfosfina (438 mg, 1,44 mmol) y trietilamina (4,55 g, 45,0 mmol) en N,N-dimetilformamida se colocó en un tubo herméticamente cerrado y la mezcla se agitó a 140ºC durante 24 h. La mezcla se inactivó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml x 4), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 2,3 g (40%) del compuesto del título como un aceite amarillo (mezcla de (E), (Z)).
EM (ESI) m/z: 192 (M-H)^{-}.
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Etapa 2
3-(5-Hidroxipiridin-2-il)propanoato de etilo
La mezcla de 3-(5-hidroxipiridin-2-il)acrilato de etilo (2,30 g, 11,9 mmol, etapa 1 del Ejemplo 5) y 10% en peso de paladio sobre carbón (230 mg) en etanol (5 ml) se agitó bajo hidrógeno (1 atm (0,1 MPa)) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con etanol y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 1,51 g (65%) del compuesto del título como un cristal amarillo.
EM (ESI) m/z: 196 (M+H)^{+}, 194 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,19 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,11 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 3,06 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 1,21 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 3
trans-2-(3-Etoxi-3-oxopropil)-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de 3-(5-hidroxipiridin-2-il)propanoato de etilo (1,51 g, 7,73 mmol, etapa 2 del Ejemplo 5) y óxido de platino (300 mg) en ácido acético (67 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 11 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con ácido acético y el filtrado se concentró. El residuo resultante se diluyó con metanol (34 ml). A la disolución resultante se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (2,53 g, 11,6 mmol), trietilamina (3,91 g, 38,7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (2:3 a 1:2) dando 625 mg (27%) del compuesto del título como un aceite amarillo (isómero cis 500 mg, rendimiento del
21%).
EM (ESI) m/z: 202 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,27 (1 H, a.), 4,13 (2 H, c, J = 6,6 Hz), 4,09-3,92 (2 H, m), 3,00-2,94 (1 H, m), 2,36-2,25 (2 H, m), 2,13-2,00 (3 H, m), 1,77-1,62 (3 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,37-1,32 (1 H, m), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 4
trans-2-(3-Etoxi-3-oxoproil)-5-(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de trans-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (625 mg, 2,07 mmol, etapa 3 del Ejemplo 5) y trietilamina (252 mg, 2,49 mmol) en diclorometano (9,0 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (285 g, 2,49 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con agua (30 ml), se extrajo con diclorometano (30 ml x 4). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida dando 790 mg (cuant.) del compuesto del título como un aceite amarillo. El residuo resultante se usó para la siguiente reacción sin purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,86 (1 H, a.), 4,44-4,28 (2 H, m), 4,13 (2 H, c, J = 6,6 Hz), 3,06 (3 H, s), 3,04-2,92 (1 H, m), 2,37-2,24 (2 H, m), 2,15-1,80 (4 H, m), 1,77-1,59 (2 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 5
cis-5-Azido-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 2 a partir de trans-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 227 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,24 (2 H, a.), 4,13 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 3,32 (1 H, a.), 2,60 (1 H, a.), 2,31-2,25 (2 H, m), 2,11-1,88 (2 H, m), 1,75-1,57 (4 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,26 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 6
cis-5-Amino-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 2 a partir de cis-5-azido-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 5 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 201 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,16 (2 H, a.), 4,13 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 2,78-2,61 (1 H, m), 2,50-1,94 (4 H, m), 1,84-1,54 (5 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,39-1,30 (2 H, m), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 7
cis-2-(3-Etoxi-3-oxopropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-1d)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 2 a partir de cis-5-amino-2-(3-etoxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 387 (M+H)^{+} (-BOC), 386 (M-H)^{-} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,38 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 6,87 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,88 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,33 (2 H, a.), 4,14 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 4,09-3,96 (1 H, m), 2,73 (1 H, t, J = 12,5 Hz), 2,40-1,98 (4 H, m), 1,94-1,66 (4 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s),1,27 (3 H, t, J = 6,6 Hz).
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Etapa 8
cis-2-(3-Hidroxipropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de cis-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,617 mmol, etapa 7 del Ejemplo 5) en tetrahidrofurano (7 ml) se añadió a 0ºC una disolución de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 1,54 ml, 3,08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida dando 282 mg (cuant.) del compuesto del título como un aceite incoloro. El residuo resultante se usó para la siguiente reacción sin purificación. EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,38 (2 H, m), 7,30-7,26 (1 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,88 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,33 (2 H, a.), 4,14-3,97 (1 H, m), 3,80-3,65 (2 H, m), 2,73 (1 H, t, J = 12,5 Hz), 2,08-1,55 (8 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 9
Etanodioato de N-[cis-6-(3-hidroxipropil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 4 a partir de cis-2-(3-hidroxipropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 8 del Ejemplo 5).
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3350, 1654, 1599, 1560, 1330, 1205, 750 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,19-8,17 (2 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,47-7,42 (1 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 5,10 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,23 (1 H, a.), 3,44-3,38 (2 H, m), 3,18-2,81(3 H, m), 1,96-1,35 (9 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observó una señal debida a OH.
Anál. calcd. para C_{20,5}H_{29,5}N_{4}O_{5}\cdot0,75 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,5 H_{2}O: C, 56,09; H, 7,46; N, 12,76. Hallado: C, 56,10; H, 7,61; N, 12,78.
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Ejemplo 6
N-[cis-6-(3-hidroxi-3-metilbutil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
13
Etapa 1
cis-2-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-5-{[1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de cis-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,658 mmol, etapa 7 del Ejemplo 5) en tetrahidrofurano (14,6 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (0,84 M en tetrahidrofurano, 7,8 ml, 6,58 mmol) a 0ºC y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y se diluyó con agua (15 ml). La disolución acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 297 mg (96%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 4,88 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,31 (2 H, a.), 4,13-3,98 (1 H, m), 2,71 (1 H, t, J = 12,5 Hz), 2,09-1,67 (6 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,55-1,40 (2 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,25 (6 H, s). No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 2
N-[cis-6-(3-Hidroxi-3-metilbutil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 2 a partir de (2S,5S)-2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 6).
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3450, 2950, 1650, 1530, 1192, 1058, 888, 806, 601 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1 H, d, J= 7,3 Hz), 7,48-7,36 (2 H, m), 7,29-7,23 (1 H, m), 4,90 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,29-4,24 (1H, m), 3,21-3,15 (1 H, m), 2,95 (1 H, dd, J = 12,5, 2,6 Hz), 2,69-2,54 (1 H, m), 2,44-1,94 (3 H, m), 1,83-1,27 (5 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (6 H, s). No se observaron señales debidas a NH, OH.
Anál. calcd. para C_{21}H_{32}N_{4}O_{2}: C, 67,71; H, 8,66; N, 15,04. Hallado: C, 67,49; H, 8,79; N, 14,72.
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Ejemplo 7
N-[(3S,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida 
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14 
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Etapa 1
(2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonilamino}pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
A una disolución con agitación de ácido 1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (300 mg, 1,47 mmol) y (2S,4S)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (396 mg, 1,62 mmol, Bioorg. Med Chem. 2002, 10, 1399-1415) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadieron cianofosfonato de dietilo (0,27 ml, 1,76 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,31 ml, 1,76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la disolución se lavó con agua (50 ml x 2), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (3:1) dando 618 mg (98%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,74-7,65 (1 H, m), 7,48-7,38 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 4,95-4,84 (2 H, m), 4,48-4,35 (1 H, m), 3,90-3,55 (5 H, m), 2,70-2,57 (1 H, m), 2,21-2,18 (1 H, m), 1,65-1,60 (6 H, m), 1,48-1,45 (9 H, m).
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Etapa 2
(2S,4S)-2-(Hidroximetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (135 mg, 0,313 mmol, etapa 1 del Ejemplo 7) en tetrahidrofurano-metanol (2 ml-2 ml) se añadieron cloruro de litio (81 mg, 1,92 mmol) y borohidruro de sodio (73 mg, 1,92 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 h. Se añadieron más cloruro de litio (81 mg, 1,92 mmol) y borohidruro de sodio (73 mg, 1,92 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 117 mg (93%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 403 (M+H)^{+}, 401 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-4,25 (4 H, m), 4,92-4,83 (1 H, m), 4,74-4,62 (1 H, m), 4,33-4,25 (1 H, m), 2,14-3,91 (4 H, m), 3,73-3,65 (1H, m), 3,36-3,28 (1 H, m), 2,60-2,51 (1 H, m), 1,61-1,59 (6 H, m), 1,48 (9 H, s).
\newpage
Etapa 3
N-[(3S,5S)-5-(Hidroximetil)piperidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
La mezcla de (2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (115 mg, 0,286 mmol, etapa 2 del Ejemplo 7) y ácido clorhídrico al 10% en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se basificó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en éter isopropílico dando 79 mg (91%) del compuesto del título como un cristal blanco.
EM (ESI) m/z: 303 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3347, 2982, 1665, 1539, 1491, 1221, 1199, 1088, 763 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,37 (3 H, m), 7,29-7,24 (1 H, m), 4,91-4,83 (1 H, m), 4,69-4,58 (1 H, m), 3,70 (1 H, dd, J = 10,3, 2,9 Hz), 3,57-3,43 (2 H, m), 3,32 (1H, dd, J = 11,0, 5,9 Hz), 2,99 (1 H, dd, J = 11,0, 4,4 Hz), 2,40 (1 H, dt, J = 13,2, 8,2 Hz), 1,89-1,59 (7H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{16}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,05 C_{6}H_{14}O\cdot0,2 H_{2}O: C, 62,93; H, 7,48; N, 18,01. Hallado: C, 62,68; H, 7,38; N, 17,65.
[\alpha]_{D}^{22} =+28,1º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 8
N-[(3S,5S)-5-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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15 
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Etapa 1
(2R,4R)-4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de (2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,37 g, 3,4 mmol, J. Antibiotics, 1997, 50, 567-585) en etanol (30 ml) se añadió 10% en peso de paladio sobre carbón (140 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtración se lavó con etanol. El filtrado combinado se concentró dando 1,34 g (97%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 302 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,36-4,30 (1 H, m), 4,12 (2 H, c, J = 6,9 Hz), 3,94 (1 H, s a), 3,54-3,30 (2 H, m), 2,28 (2 H, s a), 2,12-1,92 (2 H, m), 1,80-1,65 (2 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 0,86 (9 H, s), 0,05 (6 H, s).
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Etapa 2
(2R,4R)-2-(3-Etoxi-3-oxopropil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de (2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,2 mmol, etapa 1 del Ejemplo 8) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano,1,36 ml, 1,4 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (2:1) dando 338 mg (95%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 188 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,45-3,38 (1 H, m), 4,12 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 4,03-3,94 (1 H, m), 3,66-3,36 (2 H, m), 2,32-2,25 (2 H, m), 2,19-2,01 (2 H, m), 1,82-1,71 (3 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,26 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 3
(2R,4R)-2-(3-Etoxi-3-oxopropil)-4-[(metilsulfonil)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla con agitación de (2R,4R)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (335 mg, 1,2 mmol, etapa 2 del Ejemplo 8) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,8 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida dando 462 mg (100%) del compuesto del título como un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 5,27-5,16 (1 H, m), 4,23-4,84 (4 H, m), 3,58-3,42 (1 H, m), 3,04 (3 H, s), 2,51-1,75 (4 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,26 (3 H, t, J = 6,6 Hz).
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Etapa 4
(2R,4S)-4-Azido-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de (2R,4R)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-[(metilsulfonil)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (462 mg, 1,20 mmol, etapa 3 del Ejemplo 8) y azida de sodio (228 mg, 3,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC durante 14 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida dando 562 mg (100%) del compuesto del título como un aceite incoloro, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,17-4,09 (2 H, m), 3,95-3,68 (2 H, m), 3,26 (1 H, dd, J = 11,7, 4,4 Hz), 2,37-2,23 (4 H, m), 1,91-1,73 (3 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,26 (3 H, t, J = 7,0 Hz).
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Etapa 5
(2R,4S)-4-Amino-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de (2R,4S)-4-azido-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (562 mg, 1,20 mmol, etapa 4 del Ejemplo 8) en etanol (10 ml) se añadió 10% en peso de paladio sobre carbón (50 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtración se lavó con etanol. El filtrado combinado se concentró dando 352 mg (97%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,12 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 3,81 (2 H, s a), 3,48-3,38 (1 H, m), 2,89-2,87 (1 H, m), 2,37-2,15 (4 H, m), 1,91-1,80 (1 H, m), 1,67-1,34 (10 H, m), 1,26 (3 H, t, J = 7,0 Hz). No se observaron señales debidas a NH2.
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Etapa 6
(2R,4S)-2-(3-Etoxi-3-oxopropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de (2R,4S)-4-amino-2-(3-etoxi-3-oxopropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 5 del Ejemplo 8). EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m), 7,31-7,26 (1 H, m), 7,20 (1 H, s a), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,64-4,56 (1 H, m), 4,17-4,05 (3 H, m), 3,93 (1 H, s a), 3,21 (1 H, dd, J =11,0, 7,3 Hz), 2,59-2,50 (1 H, m), 2,42-2,29 (3 H, m), 1,95-1,68 (2H, m), 1,66-1,60 (6 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa 7
(2R,4S)-2-(3-Hidroxipropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 7 a partir de (2R,4S)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 8).
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m), 7,31-7,26 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,66-4,54 (1 H, m), 4,09-4,03 (1 H, m), 3,93 (1 H, s a), 3,69 (2 H, s a), 3,22 (1 H, dd, J =11,0, 7,3 Hz), 2,60-2,51 (1 H, m), 2,21-2,00 (1 H, m), 1,84-1,66 (4 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s). No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 8
N-[(3S,5R)-5-(3-Hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2R,4S)-2-(3-hidroxipropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 7 del Ejemplo 8).
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,37 (2 H, m), 7,29-7,23 (2 H, m), 4,92-4,83 (1 H, m), 4,66-4,55 (1 H, m), 3,65 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 3,33 (1 H, dd, J = 11,7, 7,3 Hz), 3,24-3,16 (1 H, m), 3,00 (1 H, dd, J = 11,7, 5,1 Hz), 2,52-2,43 (1 H, m), 1,86-1,63 (4 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,54-1,44 (1 H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
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Etapa 9
Etanodioato de N-[(3S,5R)-5-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
Una mezcla de N-[(3S,5R)-5-(3-hidroxipropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (39 mg, 0,12 mmol, etapa 8 del Ejemplo 8) y ácido oxálico (11 mg, 0,12 mmol) en diclorometano-metanol (5 ml-1 ml) se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró dando 40 mg (81%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 1647, 1540, 1491, 1201, 722 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,43 (1 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 5,15-5,56 (1 H, m), 4,71-4,63 (1 H, m), 3,50-3,40 (2 H, m), 3,24-3,17 (2 H, m), 2,53-2,44 (2 H, m), 1,80-1,67 (3 H, m), 1,56-1,46 (8 H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1 H_{2}O: C, 56,89; H, 6,73; N, 13,27. Hallado: C, 56,67; H, 6,99; N, 13,12.
[\alpha]_{D}^{22} = +7,2º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 9
N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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16 
\newpage
Etapa 1
(2R,4R)-4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de (2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,95 g, 32,6 mmol, J. MedChem. 1988, 31, 1598-611) y cianuro de sodio (3,20 g, 65,2 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) se agitó a 80ºC durante 20 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (5:1) dando 7,81 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,41 (1 H, s a), 4,21-4,05 (1 H, m), 3,61-3,40 (2 H, m), 3,15-3,05 (1 H, m), 2,78-2,65 (1 H, m), 2,23-1,92 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 0,86 (9 H, s), 0,07 (6 H, s).
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Etapa 2
(2S,4R)-4-Hidroxi-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La disolución de (2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}2-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,81 g, 22,9 mmol, etapa 1 del Ejemplo 9) en ácido clorhídrico concentrado - ácido acético (50 ml - 50 ml) se sometió a reflujo durante 15 h y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en ácido clorhídrico al 10% en metanol (50 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h y se concentró a presión reducida. A la suspensión del residuo resultante en diclorometano (100 ml) se añadieron trietilamina (9,58 ml, 68,7 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (7,50 g, 34,4 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. A la mezcla se añadió agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 4,23 g (71%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 160 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,49-4,37 (1 H, m), 4,33-4,21 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,61-3,41 (2 H, m), 3,13-2,86 (1 H, m), 2,48-2,40 (1 H, m), 2,29-2,16 (1 H, m), 2,08-1,89 (1 H, m), 1,47 (9 H, s). No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 3
(2S,4S)-4-Azido-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla con agitación de (2S,4R)-4-hidroxi-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,00 g, 11,6 mmol, etapa 2 del Ejemplo 9) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadieron trifenilfosfina (4,55 g, 17,4 mmol) y disolución de azodicarboxilato de dietilo (50% en tolueno, 7,56 ml, 17,36 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, a la mezcla se añadió difenilfosforilazida (3,74 ml, 17,36 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (4:1) dando 2,53 g (77%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,28-4,11 (2 H, m), 3,78-3,58 (4 H, m), 3,46-3,34 (1H, m), 3,17-2,87 (1 H, m), 2,72-2,54 (1 H, m), 2,40-2,30 (1 H, m), 2,01-1,92 (1 H, m), 1,47 (9 H, s).
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Etapa 4
(2S,4S)-4-Amino-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de (2S,4S)-4-azido-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 9). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,19-4,04 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,56-3,46 (1 H, m), 3,23-2,94 (2 H, m), 2,74-2,58 (1 H, m), 2,45-2,36 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,29-1,18 (2 H, m). No se observaron señales debidas a NH2.
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Etapa 5
(2S,4S)-4{[(1-Isopropil-1H-indazol-3-il]carbonil}amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-4-amino-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 9). EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m), 7,31-7,25 (1 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,68-4,56 (1 H, m), 4,29-4,02 (2 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,34-2,96 (2 H, m), 2,72-2,58 (2 H, m), 2,03-1,87 (1 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s).
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Etapa 6
(2S,4S)-2-(2-Hidroxietil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,45 mmol, etapa 5 del Ejemplo 9) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió disolución de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 1,13 ml, 2,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. A la mezcla resultante se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 182 mg (97%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 317 (M+H)^{+}(-BOC), 415 (M-H)'.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,49-7,39 (2 H, m), 7,30 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,66-4,55 (1 H, m), 4,30-4,19 (1 H, m), 4,16-4,00 (2 H, m), 3,74-3,62 (2 H, m), 3,28 (1 H, dd, J =11,7, 5,9 Hz), 2,63 (1 H, dt, J =13,2, 8,1 Hz), 1,96-1,74 (2 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s). No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 7
N-1(3S,5S)-5-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-(2-hidroxietil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 317 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m), 7,30-7,20 (2 H, m), 4,95-4,81 (1 H, m), 4,66-4,54 (1 H, m), 3,93-3,78 (2 H, m), 3,53-3,17 (3 H. m), 2,94 (1 H, dd, J = 11,7, 5,9 Hz), 2,51 (1 H, dt, J = 13,2, 7,7 Hz), 1,91-1,69 (3 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,60-1,49 (1 H, m).
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Etapa 8
Etanodioato de N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 7 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 317 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 1636, 1539, 1490, 1392, 1280, 1201, 752, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 5,16-5,03 (1 H, m), 4,77-4,65 (1 H, m), 3,68-3,45 (4 H, m), 3,27 (1 H, dd, J = 11,7, 5,9 Hz), 2,57-2,48 (1 H, m), 2,02-1,79 (3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{17}H_{24}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}HZO_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 54,93; H, 6,55; N, 13,49. Hallado: C, 54,56; H, 6,61; N, 1326.
[\alpha]_{D}^{22} = -3,7º (C = 0,26, metanol).
\newpage
Ejemplo 10
N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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17 
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Etapa 1
(2S,4S)-2-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-{[(1-isopropil-1-H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,45 mmol, etapa 5 de los ejemplos 9) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió disolución de bromuro de metilmagnesio (0,84 M en tetrahidrofurano, 5,4 ml, 4,5 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Al residuo resultante se añadieron disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (1:1) dando 177 mg (88%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,39 (2 H, m), 7,31-7,26 (2 H, m), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,66-4,55 (1 H, m), 4,27-4,17 (1 H, m), 4,01 (1 H, dd, J = 11,4. 7,0 Hz), 3,91 (1 H, s a), 3,32 (1 H, dd, J = 11,7, 5,1 Hz), 2,64-2,54 (1 H, m), 2,19 (1 H, dd, J =14,3, 5,5 Hz), 1,73 (1 H, dd, J = 14,3, 6,2 Hz), 1,62-1,59 (6 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,29-1,26 (6 H, m). No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 2
N-[(3S,5S)-5-(2-Hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 10).
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,37 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 7,12 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,60-4,46 (1 H, m), 3,68-3,59 (1 H, m), 3,42 (1 H, dd, J =12,5, 7,3 Hz), 2,91 (1 H, dd, J =12,1, 7,0 Hz), 2,59 (1 H, dt, J = 13,2, 8,1 Hz), 1,81-1,73 (1 H, m), 1,66 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,51-1,42 (1 H, m), 1,29 (3 H, s), 1,24 (3 H, s). No se observaron señales debidas a NH y OH.
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Etapa 3
Etanodioato de N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 2 del Ejemplo 10).
EM (ESI) m/z: 345 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2977, 2936, 1648, 1540, 1491, 1406, 1391, 1369, 1281, 1198, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 5,15-5,04 (1 H, m), 4,69-4,59 (1 H, m), 3,67-3,66 (1 H, m), 3,49-3,42 (1 H, m), 3,23 (1 H, dd, J = 11,7, 6,6 Hz), 2,56-2,48 (1 H, m), 1,95-1,76 (3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 (6 H, s). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,2 H_{2}O: C, 57,57; H, 6,99; N, 12,79. Hallado: C, 57,22; H, 6,92; N, 12,44.
[\alpha]_{D}^{22} = +1,8º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 11
5-fluoro-N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-Indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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18 
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Etapa 1
5-Fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
A una disolución con agitación de 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (487 mg, 2,3 mmol, J. Heterocycl. Chem. 1964, 1, 239-241) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (289 mg, 2,57 mmol) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, a la mezcla se añadió 2-yodopropano (438 mg, 2,57 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se concentró a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (10:1 a 2:1) dando 205 mg (35%) del compuesto del título como un cristal amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,84 (1 H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 8,9, 4,3 Hz), 7,20 (1 H, dt, J = 8,9, 2,6 Hz), 4,94 (1 H, septet, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 1,66 (6 H, d, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 2
Ácido 5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico
A una disolución con agitación de 5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (125 mg, 0,5 mmol, etapa 1 del Ejemplo 11) en tetrahidrofurano (8 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 20 h. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida dando 106 mg (95%) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI) m/z: 223 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,31 (1 H, s a), 7,88 (1 H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 7,23 (1 H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 5,06-4,85 (1 H, m), 1,68 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
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Etapa 3
(2S,4S)-4-{[(5-Fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido 5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxílico (etapa 2 del Ejemplo 11) y (2S,4S)-4-amino-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+}(-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 7,19 (1 H, dt, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,89-4,81 (1 H, m), 4,67-4,57 (1 H, m), 4,27-4,01 (2 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,31-2,99 (2 H, m), 2,71-2,58 (2 H, m), 2,01-1,88 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s).
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Etapa 4
(2S,4S)-4-{[(5-Fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de (2S,4S)-4-([(5-fluoro-i-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 11).
EM (ESI) m/z: 362 (M+H)^{+}(-BOC), 461 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1 H, dd, J = 9,2, 1,8 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,8, 3,7 Hz), 7,31-7,16 (2 H, m), 4,89-4,80 (1 H, m), 4,65-4,54 (1 H, m), 4,28-4,14.(1 H, m), 4,00 (1 H, dd, J = 11,4, 7,0 Hz), 3,90-3,79 (1 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 11,7, 5,9 Hz), 2,63-2,54 (1 H, m), 2,19 (1 H, dd, J = 14,3, 5,5 Hz), 2,01-1,88 (1 H, m), 1,73 (1 H, dd, J = 14,7, 6,6 Hz), 1,61-1,59 (6 H, m), 1,48 (9 H, m), 1,29 (3 H, s), 1,27 (3 H, s).
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Etapa 5
5-Fluoro-N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-4-([(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 11).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1 H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 7,18 (1 H, dt, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,80 (1 H, m), 4,57-4,46 (1 H, m), 3,67-3,56 (1 H, m), 3,39 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 2,85 (1 H, dd, J = 12,5, 7,3 Hz), 2,63-2,53 (1 H, m), 1,76-1,64 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46-1,37 (2 H, m), 1,28 (3 H, s), 1,24 (3 H, s). No se observaron señales debidas a NH y OH.
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Etapa 6
Etanodioato de 5-fluoro-N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de 5-fluoro-N-[(3S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 5 del Ejemplo 11).
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2975, 1648, 1543, 1495, 1410, 1258, 1197, 809 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,90 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,38 (1 H, dt, J = 9,2, 2,2 Hz), 5,16-5,07 (1 H, m), 4,84-4,51 (1 H, m), 3,68-3,57 (1 H, m), 3,35 (1 H, dd, J = 11,0, 8,1 Hz), 3,11 (1 H, dd, J =11,7, 6,6 Hz), 2,51-2,44 (1 H, m), 1,88-1,66 (3 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,18 (6 H, s). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{19}H_{27}N_{4}O_{2}F\cdotC_{2}H_{2}O_{4}: C, 55,74; H, 6,46; N, 12,38. Hallado: C, 56,08; H, 6,78; N, 12,37.
[\alpha]_{D}^{22} = +7,8º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 12
N-{(3S,5S)-5-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato
19
Etapa 1
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(2S,4S)-2-[(2-Etoxi-2-oxoetoxi)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de (2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (358 mg, 0,89 mmol, etapa 2 del Ejemplo 7) en tetrahidrofurano (7 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 90 mg, 2,2 mmol) a 0ºC. Entonces, a la disolución se añadió 18-corona-6 (164 mg, 0,45 mmol) y una disolución de bromoacetato de etilo (446 mg, 2,67 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. Se agitó durante la noche subiendo hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (2:1 a 1:1) dando 310 mg (71%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM (ESI) m/z: 389 (M+H)^{+} (-BOC), 487 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,44-8,30 (1 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,48-7,34 (2 H, m), 7,31-7,22 (1 H, m), 4,95-4,74 (2 H, m), 4,44 (1H, d, J =16,5 Hz), 4,26-4,03 (5 H, m), 3,91-3,66 (2H, m), 3,47 (1 H, dd, J = 11,5, 2,3 Hz), 2,67-2,45 (1 H, m), 2,17 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 1,61-1,53 (6 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,26 (3 H, t, J = 7,3 Hz).
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Etapa 2
(2S,4S)2-[(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de (2S,4S)-2-[(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 375 (M+H)^{+} (-BOC), 473 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,67 (1 H, s a), 7,52-7,34 (2 H, m), 7,32-7,21 (1 H, m), 5,02-4,65 (2 H, m), 4,17-3,88 (2 H, m), 3,79-3,65 (1 H, m), 3,53-3,25 (3 H, m), 2,66-2,46 (1 H, m), 1,66-1,54 (8 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,21 (6 H, s). No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 3
N-{(3S,5S)-5-[(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 375 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,51-7,34 (2 H, m), 7,33-7,20 (1 H, m), 4,98-4,82 (1 H, m), 4,74-4,57 (1 H, m), 3,71 (1 H, dd, J = 9,6, 3,6 Hz), 3,64-3,54 (1 H, m), 3,53-3,40 (1 H, m), 3,40 (2 H, s), 3,29 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 3,03 (1 H, dd, J = 11,2, 4,3 Hz), 2,50-2,35 (1 H, m), 1,64-1,52 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,21 (6 H, s). No se observaron señales debidas a CONH, NH y OH.
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Etapa 4
Etanodioato de N-{(3S,5S)-5-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-{(3S,5S)-5-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 3 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 375 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,30 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,99 (1 H, J = 7,3 Hz), 7,51-7,34 (2 H, m), 7,32-7,23 (1 H, m), 4,95-4,75 (2 H, m), 4,62-4,20 (3 H, m), 4,15-3,58 (4 H, m), 3,39 (2 H, s), 2,75-2,50 (1 H, m), 2,42-2,20 (1 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 (3 H, s), 1,16 (3 H, s).
Anál. calcd. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot1,5 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O: C, 52,36; H, 6,69; N, 10,62. Hallado: C, 52,20; H, 6,73; N, 10,89.
[\alpha]_{D}^{25} = +43,1º (C = 0,12, metanol).
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Ejemplo 13
1-isopropil-N-{(3S,5S)-5-[2-(metilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-1H-indazol-3-carboxamida 
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21 
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Etapa 1
Ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil])-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2il)acético
A una disolución con agitación de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 1,46 mmol, etapa 5 del Ejemplo 9) en metanol (10 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2,5 h. La disolución resultante se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para tener pH 3. Entonces, la mezcla se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando 0,62 g (98%) del compuesto del título como un aceite incoloro. El residuo se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
EM (ESI) m/z: 331 (M+H)^{+} (-BOC), 429 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,52-7,34 (2 H, m), 7,34-7,20 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,97-4,78 (1 H, m), 4,70-4,50 (1 H, m), 4,30-4,13 (1 H, m), 4,04 (1 H, dd, J = 11,2, 7,3 Hz), 3,37-3,00 (2 H, m), 2,77-2,55 (2 H, m) 2,06-1,80 (1 H, m), 1,61 (6 H, J = 5,9 Hz), 1,48 (9 H, s). No se observó una señal debida a CO2H.
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Etapa 2
(2S,4S)-4-{[(1-Isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético (etapa 1 del Ejemplo 13) y metilamina.
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+} (-BOC), 442 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,50-7,35 (2 H, m), 7,35-7,21 (1 H, m), 6,05 (1 H, s a), 4,97-4,79 (1 H, m), 4,69-4,50 (1 H, m), 4,21-4,04 (1 H, m), 4,04 (1 H, dd, J = 11,2, 7,3 Hz), 3,28-3,12 (1 H, m), 2,85-2,65 (1 H, m), 2,79 (3 H, d, J = 4,6 Hz) 2,65-2,50 (1 H, m), 2,41-2,18 (1 H, m), 1,80-1,68 (1 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s).
No se observaron señales debidas a CONH y CONH.
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Etapa 3
1-Isopropil-N-{(3S,5S)-5-[2-(metilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-[2-(metilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 13).
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+}, 342 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,50-7,35 (2 H, m), 7,34-7,23 (1 H, m), 7,00 (1 H, s a), 4,95-4,79 (1 H, m), 4,73-4,52 (1 H, m), 3,62-3,45 (1 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 11,2, 4,0), 2,83 (3 H, d, J = 4,6 Hz), 2,66-2,39 (3 H, m), 1,60 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,64-1,48 (1 H, m).
No se observaron señales debidas a NH y CONH.
HRMS (FAB) m/z calcd para C_{18}H_{26}N_{5}O_{2} ([M^{+}H]^{+}) 344,2087, hallado 344,2112.
[\alpha]_{D}^{23} = -34,0º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 14
1-isopropil-N-[(3S,5S)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida 
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22 
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Etapa 1
(2S,4S)-4-{[(1-Isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}]-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético (etapa 1 del Ejemplo 13) y morfolina.
EM (ESI) m/z: 400 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,50-7,33 (3 H, m), 7,32-7,23 (1 H, m), 4,97-4,77 (1 H, m), 4,70-4,48 (1 H, m), 4,27-4,00 (2 H, m), 3,75-3,45 (6 H, m), 3,36-3,11 (2 H, m), 2,70-2,52 (2 H, m) 2,21-2,04 (1 H, m), 1,86-1,65 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,45-1,27 (1 H, m).
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Etapa 2
1-Isopropil-N-(3S,5S)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 14).
EM (ESI) m/z: 400 (M+H)^{+}, 398 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, J = 8,6 Hz), 7,49-7,35 (3 H, m), 7,31-7,23 (1 H, m), 4,95-4,80 (1 H, m), 4,78-4,63 (1 H, m), 3,73-3,51 (7 H, m), 3,51-3,43 (2 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 10,9, 6,9 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 2,73-2,48 (3 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,62-1,48 (1 H, m).
No se observó una señal debida a NH.
HRMS (FAB) m/z calcd para C_{21}H_{30}N_{5}O_{3} ([M+H]^{+}) 400,2349, hallado 400,2334.
[\alpha]_{D}^{23} = -21,6º (C = 0,26, metanol).
\newpage
Ejemplo 15
1-isopropil-N-[(3S,5S)-5-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida 
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23 
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Etapa 1
(2S,4S)4-1{[(1-Isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino]-2-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético (etapa 1 del Ejemplo 13) y piperidina.
EM (ESI) m/z: 398 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,55-7,35 (3 H, m), 7,31-7,22 (1 H, m), 4,97-4,77 (1 H, m), 4,71-4,43 (1 H, m), 3,66-3,35 (4 H, m), 3,35-3,18 (2 H, m) 3,15-3,03 (2 H, m), 2,67-2,48 (2 H, m), 2,20-2,04 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,60-1,44 (6 H, m), 1,47 (9 H, s).
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Etapa 2
1-Isopropil-N-[(3S,5S)-5-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)pirrolidin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil) pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 15).
EM (ESI) m/z: 398 (M+H)^{+}, 396 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,32 (2 H, m), 7,30-7,21 (1 H, m), 4,93-4,80 (1 H, m), 4,80-4,66 (1 H, m), 3,66-3,50 (3 H, m), 3,45-3,35 (2 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 10,9, 6,9 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 2,76-2,46 (4 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,46 (6 H, m).
No se observó una señal debida a NH.
HRMS (FAB) m/z calcd para C_{22}H_{32}N_{5}O_{2} ([M+H]^{+}) 398,2556, hallado 398,2564.
[\alpha]_{D}^{23} = -27,9º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 16
N-{(3S,5S)-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida 
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24 
\newpage
Etapa 1
(2S,4S)-2[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético (etapa 1 del Ejemplo 13) y dimetilamina.
EM (ESI) m/z: 358 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,50-7,33 (3 H, m), 7,32-7,22 (1 H, m), 4,96-4,80 (1 H, m), 4,70-4,50 (1 H, m), 4,30-4,14 (1 H, m), 4,07 (1 H, dd, J = 11,2, 7,3 Hz), 3,35-3,15 (2 H, m), 3,08 (3 H, s) 2,94 (3 H, s), 2,73-2,50 (2 H, m), 2,20-2,00 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s).
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Etapa 2
N-{(3S,5S)-5-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 16).
EM (ESI) m/z: 358 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,35 (2 H, m), 7,31-7,22 (1 H, m), 4,94-4,80 (1 H, m), 4,80-4,65 (1 H, m), 3,68-3,51 (1 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 10,9,6,9 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 3,02 (3 H, s) 2,97 (3 H, s), 2,80-2,45 (3 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,66-1,53 (1 H, m). No se observó una señal debida a NH.
HRMS (FAB) m/z calcd para C1_{9}H_{28}N_{5}O_{2} ([M+H]^{+}) 358,2243, hallado 358,2254.
[\alpha]_{D}^{25} = -13,9º (C = 0,06, metanol).
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Ejemplo 17
N-{(3S,5S)-5-[(acetilamino)metil]pirrolidin-3-il}-1-1sopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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25 
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Etapa 1
(2S,4S)-4-{[(1-Isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)oxilmetil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla con agitación de (2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 4,97 mmol, etapa 2 del Ejemplo 7) y trietilamina (1,4 ml, 9,94 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,46 ml, 5,96 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces, la mezcla de reacción se inactivó mediante adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el mesilato bruto (2,44 g, cuant.) como una goma incolora. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, J = 8,6 Hz), 7,51-7,36 (2 H, m), 7,33-7,24 (1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,99-4,81 (1 H, m), 4,79-4,60 (2 H, m), 4,41-4,32 (1 H, m), 4,24-4,00 (2 H, m), 3,36-3,17 (1 H, m), 3,03 (3 H, s), 2,70-2,50 (1 H, m), 2,20-2,00 (1 H, m), 1,63 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s).
\newpage
Etapa 2
(2S,4S)-2-(Aminometil)-4{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,32 g, 2,7 mmol, etapa 1 del Ejemplo 17) y azida de sodio (0,89 g, 13 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó a 60ºC durante 24 h. La mezcla resultante se añadió a agua y se extrajo con éter dietílico (15 ml x 3). La fase orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando la azida bruta (1,07 g, 91%) como una goma incolora.
A una disolución con agitación de la azida bruta en metanol (30 ml) se añadió 10% en peso de paladio sobre carbón (150 mg). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (1 atm (0,1 MPa)) a temperatura ambiente durante 8 h. Entonces, la mezcla de reacción se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró dando 0,95 g (95%) del compuesto del título como un sólido blanco. El residuo se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
EM (ESI) m/z: 400 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,48-7,34 (2 H, m), 7,31-7,21 (1 H, m), 4,96-4,65 (2 H, m), 4,13-3,92 (1 H, m), 3,90-3,65 (1 H, m), 3,60-3,30 (2 H, m), 2,68 (1 H, dd, J = 12,9, 2,3 Hz), 2,66-2,46 (1 H, m), 1,98-1,87 (1 H, m), 1,58 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s). No se observaron señales debidas a NH2 y CONH.
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Etapa 3
(2S,4S)-2-[(Acetilamino)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il]carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A la mezcla de (2S,4S)-2-(aminometil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (202 mg, 0,5 mmol, etapa 2 del Ejemplo 17) y trietilamina (140 \mul, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió cloruro de acetilo (43 \mul, 0,55 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La disolución resultante se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a CCF preparativa eluyendo con diclorometano/metanol (30:1 y 20:1 dos veces) dando 200 mg (90%) del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+} (-BOC), 442 (M+H)^{-}:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51-7,35 (3 H, m), 7,33-7,24 (1 H, m), 7,19 (1 H, s a), 4,98-4,79 (1 H, m), 4,66-4,49 (1 H, m), 4,18-3,97 (2 H, m), 3,75-3,57 (1 H, m), 3,49-3,25 (1 H, m), 3,28 (1 H, dd, J =11,2, 6,6 Hz), 2,63-2,45 (1 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,93-1,69 (1 H, m), 1,66-1,58 (6 H, m), 1,48 (9 H, s).
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Etapa 4
N-{(3S,5S)-5-[(Acetilamino)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-[(acetilamino)metil]-4-{[(1-isopropil-1H indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 3 del Ejemplo 17).
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+} 342 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,36 (2 H, m), 7,32-7,23 (1 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,12 (1 H, s a), 4,96-4,80 (1 H, m), 4,64.-4,48 (1 H, m), 3,54-3,21 (4 H, m), 2,95 (1 H, dd, J = 11,2, 5,3 Hz), 2,53-2,38 (1 H, m), 2,01 (3 H, s), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,63-1,43 (1 H, m). No se observó una señal debida a NH.
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Etapa 5
Etanodioato de N-{(3S,5S)-5-[(acetilamino)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-((3S,5S)-5-[(acetilamino)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 4 del Ejemplo 17).
EM (ESI) m/z: 344 (M+H)^{+}, 342 (M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 2982, 1719, 1646, 1540, 1405, 1280, 1198, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,23 (1 H, J = 8,0 Hz), 7,68 (1 H, J = 8,0 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 5,14-4,98 (1 H, m), 4,77-4,60 (1 H, m), 3,90-3,74 (1 H, m), 3,74-3,50 (4 H, m), 2,71-2,55 (1 H, m), 2,17-1,98 (1 H, m), 2,04 (3 H, s), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observaron señales debidas a CONH y NH.
Anál. calcd. para C_{18}H_{25}N_{5}O_{2}\cdot1,5 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1 H_{2}O: C, 52,52; H, 5,92; N, 14,58. Hallado: C, 52,26; H, 6,08; N, 14,34.
[\alpha]_{D}^{25} = +33,5º (C = 0,26, metanol).
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Ejemplo 18
1-isopropil-N-((3S,5S)-5-{[(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato
26
Etapa 1
(2S,4S)-4-{[(1-Isoprol-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 17 a partir de (2S,4S)-2-(aminometil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 17) y cloruro de metanosulfonilo.
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)^{+} (-BOC), 478 (M+H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,51-7,35 (2 H, m), 7,33-7,23 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,78 (1 H, s a), 4,98-4,80 (1 H, m), 4,69-4,51 (1 H, m), 4,17-3,98 (2 H, m), 3,61-3,44 (1 H, m), 3,41-3,19 (2H, m), 2,97 (3 H, s), 2,64-2,47 (1 H, m), 2,08-1,85 (1 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9H, s).
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Etapa 2
1-Isopropil-N-((3S,5S)-5-{[(metilsulfonil)amino]metil)pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 18).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)^{+}, 378 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,36 (2 H, m), 7,31-7,23 (1 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,98-4,80 (1 H, m), 4,69-4,51 (1 H, m), 3,59-3,45 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 12,5, 4,6 Hz), 3,13 (1 H, dd, J = 12,5, 6,3 Hz), 3,00 (3 H, s), 2,91 (1 H, dd, J = 11,2, 5,9 Hz), 2,47 (1 H, td, J = 13,2, 7,9 Hz), 1,69-1,57 (1 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 7,3 Hz).
No se observaron señales debidas a (SO_{2}NH o CONH) y NH.
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Etapa 3
Etanodioato de 1-isopropil-N-((3S,5S)-5-{[(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de 1-isopropil-N((3S,5S)-5-{[(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 2 del Ejemplo 18).
EM (ESI) m/z: 380 (M+H)^{+}, 378 (M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 3266, 2983, 1719, 1654, 1534, 1406, 1310, 1206, 1143, 980, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,23 (1 H, J = 7,8 Hz), 7,68 (1 H, J = 7,8 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 5,12-4,97 (1 H, m), 4,83-4,65 (1 H, m), 3,94-3,75 (1 H, m), 3,75-3,40 (4 H, m), 3,04 (3 H, s), 2,77-2,59 (1 H, m), 2,11-1,96 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 7,3 Hz). No se observaron señales debidas a CONH y NH.
Anál. calcd. para C_{17}H_{25}N_{5}O_{3}S\cdot1,0 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1 C_{4}N_{10}O\cdot0,1 H_{2}O: C, 48,67; H, 5,94; N, 14,63. Hallado: C, 48,27; H, 5,89; N, 14,25.
[\alpha]_{D}^{24} = +10,9º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 19
Etanodioato de N-{(3S,5R)-5-[2-(acetilamino)etil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida 
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27 
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Etapa 1
(2S,4S)-2-(Cianometil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1 del Ejemplo 17).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,52-7,22 (3 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,98-4,59 (2 H, m), 4,19-4,01 (2 H, m), 3,82-3,19 (2 H, m), 2,82-2,65 (1 H, m), 2,13-1,88 (1 H, m), 1,69-1,34 (16 H, m).
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Etapa 2
(2R,4S)-2-(2-Aminoetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de (2S,4S)-2-(cianometil)4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 0,97 mmol, Etapa 1 del Ejemplo 19) y Ni Raney catalítico en metanol (16 ml) e hidróxido de amonio al 25% (4,0 ml) se agitó bajo hidrógeno (4 atm (0,44 MPa)) a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo 1:1 a diclorometano/metanol 10:1) dando 115 mg (65%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51-7,22 (3 H, m), 6,70 (1 H, a), 4,97-4,80 (1 H, m), 4,69-4,51 (1 H, m), 4,19-3,90 (2 H, m), 3,34-3,19 (1 H, m), 2,78 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,49 (1 H, m); 2,23-2,00 (1 H, m), 1,93-1,14 (17 H, m). No se observaron señales debidas a NH2.
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Etapa 3
(2R,4S)-2-[-(Acetilamino)etil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 17 a partir de (2R,4S)-2-(2-aminoetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Etapa 2 del Ejemplo 19).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51-7,23 (3 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 6,70 (1 H, a), 4,97-4,80 (1 H, m), 4,68-4,49 (1 H, m), 4,18-3,95 (2 H, m), 3,69-2,94 (2 H, m), 2,68-2,52 (1 H, m), 2,00 (3 H, s), 1,95-1,35 (19 H, m).
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Etapa 4
Etanodioato de N-{(3S,5R)-5-[2-(acetilamino)etil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 4 a partir de (2R,4S)-2-[2-(acetilamino)etil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Etapa 3 del Ejemplo 19).
EM (ESI) m/z: 358 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3340, 2942, 1654, 1540, 1206 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,08-8,00 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,50-7,40 (1 H, m), 7,32-7,24 (1 H, m), 5,18-5,01 (1 H, m), 4,77-4,60 (1 H, m), 3,60-3,40 (2 H, m), 3,34-3,05 (3 H, m), 2,62-2,50 (1 H, m), 2,02-1,71 (6 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observaron señales debidas a NH y CO2H.
Anál. calcd. para C_{19}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot1,5 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O: C, 51,76; H, 6,32; N, 13,72. Hallado: C, 51,61; H, 6,45; N, 14,02.
[\alpha]_{D}^{23} = -17,1º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 20
Etanodioato de N-{(3S,5R)-5-[2-(isobutirilamino)etil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida 
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28 
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Etapa 1
(2R,4S)-2-[2-(Isobutirilamino)etil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 17 a partir de (2R,4S)-2-(2-aminoetil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Etapa 2 del Ejemplo 19) y cloruro de isobutirilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51-7,23 (3 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,68 (1 H, a), 4,97-4,80 (1 H, m), 4,68-4,49 (1 H, m), 4,18-3,95 (2 H, m), 3,69-2,94 (2 H, m), 2,68-2,52 (1 H, m), 2,48-2,27 (1 H, m), 1,95-1,35 (25 H, m).
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Etapa 2
Etanodioato de N-{(3S,5R)-5-[2-(isobutirilamino)etil]pirrolidin-3-il}-1H-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 4 a partir de (2R,4S)-2-[2-(isobutirilamino)etil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1 del Ejemplo 20).
EM (ESI) m/z: 386 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3314, 2978, 1644, 1529, 1186 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,08-8,00 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,50-7,40 (1 H, m), 7,32-7,24 (1 H, m), 5,18-5,01 (1 H, m), 4,77-4,60 (1 H, m), 3,60-3,40 (2 H, m), 3,34-3,05 (3 H, m), 2,62-2,50 (1 H, m), 2,42-2,28 (1 H, m), 2,02-1,71 (3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (6 H, d, J = 7,3 Hz). No se observaron señales debidas a NH y CO2H.
Anál. calcd. para C_{21}H_{31}N_{5}O_{2}\cdot1,0 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,8 H_{2}O: C, 56,38; H, 7,12; N, 14,29. Hallado: C, 56,46; H, 7,09; N, 14,26.
[\alpha]_{D}^{23} = -8,1º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 21
N-((3S,5S)-5-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}pirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
29
Etapa 1
Ácido [((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)metoxi]acético
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 13 a partir de (2S,4S)-2-[(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil]-4{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 12).
EM (ESI) m/z: 361 (M+H)^{+} (-BOC), 459 (M-H)^{-}.
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Etapa 2
(2S,4S)-2-{[2-(Dimetilamino)-2-oxoetoxilmetil}-4-{[((1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido [((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)karbonil]amino}pirrolidin-2-il)metoxi]acético (etapa 1 del Ejemplo 21) y dimetilamina.
EM (ESI) m/z: 388 (M+H)^{+} (-BOC), 486 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (1 H, J = 8,6 Hz), 8,41-8,10 (1 H, m), 7,48-7,32 (2 H, m), 7,31-7,20 (1 H, m), 4,96-4,65 (2 H, m), 4,38 (2 H, d, J =4,0 Hz), 4,18-3,95 (2 H, m), 3,59-3,75 (1 H, m), 3,70 (1 H, dd, J = 10,4, 2,3 Hz), 3,43 (1 H, dd, J = 10,4, 2,3 Hz) 2,98 (3 H, s), 2,94 (3 H, s), 2,65-2,45 (1 H, m), 2,30-2,10 (1 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s).
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Etapa 3
N-((3S,5S)-5-{[2-(Dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}pirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]metil}-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 21).
EM (ESI) m/z: 388 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 3356, 2843, 1661, 1538, 1449, 1284, 1196, 1116, 1095, 880, 757 cm^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (1 H, J = 7,9 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,48-7,35 (2 H, m), 7,30-7,21 (1 H, m), 4,95-4,79 (1 H, m), 4,75-4,61 (1 H, m), 4,30 (2 H, s), 3,73-3,58 (2 H, m), 3,55-3,42 (1 H, m), 3,23-3,06 (2 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,96 (3 H, s), 2,46-2,30 (1 H, m), 1,78-1,65 (1 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
No se observó una señal debida a NH.
Anál. calcd. para C_{20}H_{29}N_{5}O_{3}\cdot0,2 H_{2}O: C, 61,42; H, 7,58; N, 17,91. Hallado: C, 61,20; H, 7,49; N, 17,52. [\alpha]_{D}^{25} = -18,6º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 22
N-[(3S,5S)-5-(2-etil-2-hidroxibutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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30 
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Etapa 1
(2S,4S)-2-(2-Etil-2-hidroxibutil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 usando bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio.
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}(-BOC), 471 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,27 (4 H, m), 4,89-4,80 (1 H, m), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,66-4,57 (1 H, m), 4,25-4,09 (1 H, m), 3,98 (1 H, dd, J = 11,4, 7,0 Hz), 3,72 (1 H, s a), 3,34 (1 H, dd, J = 11,7, 5,1 Hz), 2,59-2,41 (1 H, m), 2,17-1,94 (2 H, m), 1,75-1,47 (19 H, m), 0,93-0,84 (6 H, m).
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Etapa 2
N-[(3S,5S)-5-(2-Etil-2-hidroxibutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-(2-etil-2-hidroxibutil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 22).
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,95-4,82 (1 H, m), 4,58-4,45 (1 H, m), 3,62-3,49 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 2,75-2,41 (2 H, m), 1,69-1,38 (6 H, m), 1,61 (6 H. d, J = 6,6 Hz), 1,92-1,83 (6 H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
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Etapa 3
Etanodioato de N-[(3S,5S)-5-(2-etil-2-hidroxibutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-[(3S,5S)-5-(2-etil-2-hidroxibutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 2 del Ejemplo 22).
EM (ESI) m/z: 373 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2974, 1649, 1540, 1492, 1463, 1405, 1280, 1204, 720 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 5,15-5,06 (1 H, m), 4,72-4,58 (1 H, m), 3,73-3,63 (1 H, m), 3,48-3,51 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J =11,0, 6,6 Hz), 2,60-2,48 (1 H, m), 1,77-1,74 (3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,54-1,39 (4 H, m), 0,85-0,77 (6 H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{21}H_{32}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4} \cdot 0,8 H_{2}O: C, 57,92; H, 7,52; N, 11,75. Hallado: C, 57,58; H, 7,42; N, 11,70.
[\alpha]_{D}^{22} = +8,6º (C = 0,25, metanol).
\newpage
Ejemplo 23
N-{(3S,5S)-5-[(1-hidroxiciclohexil)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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31 
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Etapa 1
(2S,4S)-2-[(1-Hidroxiciclohexil)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 usando bromuro de pentametilenbis(magnesio) en lugar de bromuro de metilmagnesio.
EM (ESI) m/z: 385 (M+H)^{+}(-BOC), 483 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,48-7,26 (4 H, m), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,65-4,55 (1 H, m), 4,24 (1 H, s a), 3,98 (1 H, dd, J = 11,7, 7,3 Hz), 3,82 (1 H, s a), 3,33 (1 H, dd, J =11,7, 5,1 Hz), 2,59-2,50 (1 H. m), 2,17 (1 H, dd, J = 14,3, 5,5 Hz), 2,01-1,91 (1 H, m), 1,80-1,38 (25 H, m). No se observó señal debida a OH.
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Etapa 2
N-{(3S,5S)-5-[(1-Hidroxiciclohexil)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 23).
EM (ESI) m/z: 385 (M+H)^{+}, 383 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,48-7,38 (2 H, m), 7,30-7,25 (1 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,84 (1 H, m), 4,58-4,45 (1 H, m), 3,67-3,54 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 2,86 (1 H, dd, J = 12,1, 7,0 Hz), 2,57 (1 H, dt, J = 13,2, 8,1 Hz), 1,77-1,26 (19 H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
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Etapa 3
Etanodioato de N-{(3S,5S)-5-[(1-hidroxiciclohexil)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-{(3S,5S)-5-[(1-hidroxiciclohexil)metil]pirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 2 del Ejemplo 23).
EM (ESI) m/z: 385 (M+H)^{+}, 383 (M-H)^{-}.
IR (KBr) \nu: 2932, 1636, 1533, 1491, 1448, 1394, 1280, 1202, 1156, 753, 720 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 5,15-5,06 (1 H, m), 4,70-4,58 (1 H, m), 3,77-3,63 (1 H, m), 3,45 (1 H, dd, J = 11,7, 8,1 Hz), 3,23 (1 H, dd, J = 11,7, 6,6 Hz), 2,61-2,47 (1 H, m), 1,91-1,24 (19 H, m). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{22}H_{32}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,3 H_{2}O: C, 60,06; H, 7,27; N, 11,67. Hallado: C, 59,75; H, 7,34; N, 11,64.
[\alpha]_{D}^{22} = +6,4º (C = 0,25, metanol).
\newpage
Ejemplo 24
N-[(3S,5R)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato
32
Etapa 1
(2R,4S)-2-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]lamino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 10 a partir de (2R,4S)-2-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 6 del Ejemplo 8).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+}(-BOC), 457 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,46-7,37 (2 H, m), 7,29-7,24 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,91-4,82 (1 H, m), 4,62-4,55 (1 H, m), 4,05 (1 H, dd, J = 11,0, 7,3 Hz), 3,89 (1 H, s a), 3,21 (1 H, dd, J = 11,1, 7,3 Hz), 2,56-2,47 (1 H, m), 2,14-1,70 (3 H, m), 1,60-1,54 (8 H, m), 1,46 (9 H, m), 1,21 (6 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
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Etapa 2
N-[(3S,5R)-5-(3-Hidroxi-3-metilbutil)pirrrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2R,4S)-2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 24).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,37 (2 H, m), 7,29-7,24 (2 H, m), 4,92-4,83 (1 H, m), 4,68-4,66 (1 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 11,7, 7,3 Hz), 3,24-3,14 (1 H, m), 2,99 (1 H, dd, J = 11,4, 4,8 Hz), 2,47 (1 H, dt, J = 13,2, 7,7 Hz), 1,83-1,65 (3 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,54-1,45 (2 H, m), 1,24 (3 H, s), 1,23 (3 H, s). No se observaron señales debidas a NH y OH.
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Etapa 3
Etanodioato de N-[(3S,5R)-5-(3-Hidroxi-3-metilbutil)pirrolidin-3-il]-1-isoptopil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-[(3S,5R)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 2 del Ejemplo 24).
EM (ESI) m/z: 359 (M+H)^{+}.
IR (KBr) \nu: 2936, 1644, 1539, 1491, 1280, 1203, 753, 721 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 5,15-5,06 (1 H, m), 4,73-4,61 (1 H, m), 3,46-3,39 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 11,4, 6,2 Hz), 2,52-2,44 (1 H, m), 1,83-1,67 (3 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47-1,38 (2 H, m), 1,10 (6 H, s). No se observaron señales debidas a NH y OH.
Anál. calcd. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1 H_{2}O: C, 56,68; H, 7,21; N, 12,44. Hallado: C, 58,34; H, 7,43; N, 12,18.
[\alpha]_{D}^{22} = -4,9º (C = 0,25, metanol).
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Ejemplo 25
N-{(3S,5S)-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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33 
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Etapa 1
(2S,4S)-4-{[(5-Fluoro-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico (J. Heterocyclic Chem. 1964, 1, 239.) y (2S,4S)-4-amino-2-(2-metoxi 2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z: 321 (M+H)^{+} (-BOC). 419 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (1 H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 7,29-7,16 (2 H, m), 4,72-4,54 (1 H, m), 4,33-4,11 (1 H, m), 4,11-3,90 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,45-2,85 (2 H, m), 2,75-2,55 (2 H, m), 2,10-1,84 (1 H, m), 1,48 (9 H, s). No se observó una señal debida a NH.
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Etapa 2
(2S,4S)-4-{[(5-Fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 4 a partir de (2S,4S)-4-{[(5-fluoro-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 25) y 2-yodopropano.
EM (ESI) m/z: 363 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (1 H, dd, J = 8,9,2,4 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,9, 4,3 Hz), 7,89 (1 H, dt, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,74 (1 H, m), 4,68-4,54 (1 H, m), 4,24-3,95 (2 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,34-3,13 (2 H, m), 2,74-2,54 (2 H, m), 2,01-1,89 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 7,3 Hz), 1,48 (9 H, s).
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Etapa 3
Ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 13 a partir de (2S,4S)-4-{[(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 25).
EM (ESI) m/z: 349 (M+H)^{+} (-BOC), 447 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H(CDCl_{3}) \delta 7,98(1H,dd,J=8,6,2,6 Hz),7,41 (1 H, dd, J=9,2,4,0 Hz),7,18(1 H, dt, J = 9,2, 2,6 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,93-4,76 (1 H, m), 4,69-4,50 (1 H, m), 4,30-4,14 (1 H, m), 4,03 (1 H, dd, J = 11,2, 6,6 Hz) 3,38-3,00 (2 H, m), 2,77-2,54 (2 H, m), 2,05-1,78. (1 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s). No se observó una señal debida a CO_{2}H.
\newpage
Etapa 4
(2S,4S)-2-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-4-{[(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 7 a partir de ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-2-il)acético (etapa 3 del Ejemplo 25) y dimetilamina.
EM (ESI) m/z: 376 (M+H)^{+} (-BOC).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (1 H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,47-7,34 (2 H, m), 7,18 (1 H, dt, J = 8,9, 2,5 Hz), 4,94-4,74 (1 H, m), 4,70-4,47 (1 H, m), 4,30-3,99 (2 H, m), 3,36-3,15 (2 H, m), 3,08 (3 H, s), 2,94 (3 H, s), 2,71-2,51 (2 H, m), 2,21-1,98 (1 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s).
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Etapa 5
N-{(3S,5S)-5-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-4-{[(5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 4 del Ejemplo 25).
EM (ESI) m/z: 376 (M+H)^{+}. 374 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (1 H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,47-7,35 (2 H, m), 7,17 (1 H, dt, J = 8,9, 2,3 Hz), 4,92-4,75 (1 H, m), 4,75-4,60 (1 H, m), 3,60-3,45 (1 H, m), 3,27 (1 H, dd, J = 10,6, 6,6 Hz) 3,05 (1 H, dd, J = 10,6, 3,3 Hz), 3,01 (3 H, s), 2,96 (3 H, s), 2,66 (1 H, dd, J =16,5, 4,0 Hz), 2,61-2,45 (3 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,61-1,44 (1 H, m).
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Etapa 6
Etanodioato de N-{(3S,5S)-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il)-5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de N-{(3S,5S)-5-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-3-il}-5-fluoro-1-isopropil-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 5 del Ejemplo 25).
EM (ESI) m/z: 376 (M+H)^{+}, 374 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (1 H, dd, J=8,9,2,5 Hz),7,40(1 H, dd, J = 8,9,4-,3 Hz), 7,16 (1 H, dt, J = 8,9, 2,5 Hz), 5,10-4,93 (1 H, m), 4,91-4,75 (1 H, m), 4,17-3,93 (1 H, m), 3,83-3,50 (2 H, m) 3,24-3,00 (1 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,94 (3 H, s), 2,85-2,55 (2 H, m), 2,21-2,00 (1 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,6 Hz). No se observó una señal debida a NH.
Anál. calcd. para C_{19}H_{26}FN_{5}O_{2}\cdot1,0 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,8 diclorometano\cdot0,5 CH_{3}OH: C, 48,75; H, 5,80; N, 12,75. Hallado: C, 48,60; H, 6,08; N, 12,70.
[\alpha]_{D}^{22} = -1,7º (C = 0,26, metanol).
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Ejemplo 26
1-isopropil-N-((3S,5S)-5-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida y su etanodioato 
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34
Etapa 1
(2S,4S)-4-{[(1-Isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}2-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
La mezcla de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (197 mg, 0,41 mmol, etapa 1 del Ejemplo 17) y disolución acuosa de monometilamina al 40% (3 ml) en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a 80ºC durante 32 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se añadió a disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de NH gel eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (4:1 a 2:1) dando 66 mg (39%) del compuesto del título como un sólido blanco.
EM (ESI) m/z: 316 (M+H)^{+}(-BOC), 414 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,04-9,65 (1 H, a), 8,41 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,34 (2 H, m), 7,32-7,22 (1 H, m), 4,96-4,68 (2 H, m), 4,18-3,94 (1 H, m), 3,89-3,62 (1 H, m), 3,53-3,15 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,62-2,47 (2 H, m), 1,92 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s). No se observó una señal debida a CONH.
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Etapa 2
(2S,4S)-4-{[(1-Isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-{[metil(metilsulfonil)amino)metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 de los ejemplos 17 a partir de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 26) y cloruro de metanosulfonilo.
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)^{+} (-BOC), 492 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,56-7,34 (3 H, m), 7,33-7,20 (1 H, m), 4,98-4,78 (1 H, m), 4,67-4,50 (1 H, m), 4,20-3,93 (2 H, m), 3,58-3,33 (3 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,83 (3 H, s), 2,54-2,36 (1 H, m), 2,35-2,22 (1 H, m), 1,63 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s).
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Etapa 3
1-Isopropil-N-((3S,5S)-5-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 7 a partir de (2S,4S)-4-{[(1-isopropil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino)-2-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 2 del Ejemplo 26).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)^{+} 392 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,32 (2 H, m), 7,32-7,20 (2 H, m), 4,95-4,79 (1 H, m), 4,72-4,55 (1 H, m), 3,57-3,42 (1 H, m), 3,41-3,08 (3 H, m), 3,05-2,94 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,85 (3 H, s), 2,55-2,38 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,63-1,48 (1 H, m). No se observó una señal debida a NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
Etanodioato de 1-isopropil-N-((3S,5S)-5-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 8 a partir de 1-isopropil-N-((3S,5S)-5-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirrolidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (etapa 3 del Ejemplo 26).
EM (ESI) m/z: 394 (M+H)^{+} 392 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 5,19-5,03 (1 H, m), 4,85-4,65 (1 H, m), 3,91-3,74 (1 H, m), 3,59-3,24 (4 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,86 (3 H, s), 2,64-2,44 (1 H, m); 1,91-1,71 (1 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,6 Hz). Anál. calcd. para C_{18}H_{27}N_{5}O_{3}S\cdot1,5 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0 H_{2}O: C, 46,15; H, 5,90; N, 12,81. Hallado: C, 46,14; H, 6,07; N, 12,77.
[\alpha]_{D}^{22} = -7,5º (C = 0,26, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
(+)-1-etil-N-{cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il}-1H-indazol-3-carboxamida
35
Etapa 1
(+)-cis-5-Amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
La fracción 1 (650 mg) y la fracción 2 (650 mg) se prepararon a partir de cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo racémico (2,0 g, etapa 5 del Ejemplo 2) mediante HPLC del siguiente modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Condición de aislamiento
Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm de d.i. x 250 mm, DAICEL)
Fase móvil: n-hexano/2-propanol/dietilamina (93/7/0,1)
Velocidad de flujo: 18,9 ml/min
(+)-cis-5-Amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (fracción 1)
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = +10,7º (C = 0,25, metanol)
Tiempo de retención: 16 min
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-cis-5-Amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (fracción 2)
RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{23} = -9,0º (C = 0,25, metanol)
Tiempo de retención: 30 min
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
(+)-cis-5-{[(Etil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito En la etapa 6 del Ejemplo 2 a partir de ácido 1-etil-1H-Indazol-3-carboxílico (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43, 1912-1930) y (+)-cis-5-amino-2-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1 del Ejemplo 27).
EM (ESI) m/z: 487 (M+H)^{+}, 485 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,38 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,51-7,37 (2 H, m), 7,35-7,24 (1 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,67-4,53 (1 H, m), 4,45 (2 H, dd, J = 14,7, 7,3 Hz), 4,37-4,24 (1 H, m), 4,20-4,01 (1 H, m), 3,93-3,61 (5 H, m), 2,77 (1 H, t, J =12,1 Hz), 2,13-1,98 (2 H, m),1,98-1,82 (1 H, m), 1,78-1,35 (18 H, m) (incluyendo 1,55 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s).
No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
(+)-1-Etil-N-(cis-6-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-3-il]-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito En la etapa 7 del Ejemplo 2 a partir de cis-5-{[(1-etil-1H-indazol-3-il)carbonil]amino}-2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (quiral, etapa 2 del Ejemplo 27).
IR (KBr) \nu: 3408, 2939,1883, 1533, 1491, 1204, 1099, 752 cm^{-1}
EM (ESI) m/z: 387 (M+H)^{+}, 385 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,50-7,36 (2 H, m), 7,34-7,24 (1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,82 (1 H, s a), 4,47 (2 H, dd, J = 14,7,7,3 Hz), 4,20-4,05 (1 H, m), 3,91-3,64 (4 H, m), 3,25-3,02 (2 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 13,9,2,9 Hz), 2,05-1,88 (2 H, m), 1,81-1,35 (12 H, m). Anál. calcd. para C_{21}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot0,4 H_{2}O: C, 64,07; H, 7,89; N, 14,23. Hallado: C, 63,88; H, 7,93; N,14,04.
[\alpha]_{D}^{23} = +13,5º (C = 0,25, metanol).
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las realizaciones desveladas, aquellos expertos en la materia apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención. Por consiguiente, la invención sólo está limitada por las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
36
en la que
\quad
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
\quad
R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
\quad
R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5}, -NR^{6}-R^{7}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi, un grupo mercapto, -C(=O)-NR^{4}R^{5} y -NR^{6}-R^{7};
\quad
R^{4} y R^{5} son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; o R^{4} y R^{5} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros;
\quad
R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6};
\quad
R^{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo o un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo
\quad
A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y
\quad
m es el número entero 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "compuestos" se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos y compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
\quad
R^{2} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4};
\quad
R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que está constituido por un grupo hidroxi y un grupo mercapto;
\quad
A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y
\quad
m es el número entero 1 ó 2.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
\quad
R^{2} es un grupo etilo o un grupo isopropilo;
\quad
R^{3} es un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y un grupo heterociclilo; estando dicho grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} y dicho grupo heterociclilo sustituidos con un grupo hidroxi;
\quad
A es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} y
\quad
m es el número entero 1 ó 2.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que la configuración del compuesto es como se muestra en la siguiente fórmula (I').
37
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 que comprende además otro agente farmacológicamente activo.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad de receptores 5-HT_{4}.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (SII), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómitos, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, diabetes y síndrome de apnea.
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