ES2333348T3 - Combinaciones que comprenden epotilonas e inhibidores de la proteina tirosina quinasa y usos farmaceuticos de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende: ** ver fórmula** (a) un derivado de epotilona de fórmula (I'') en donde A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de carbono, R'' es metilo y Z es O o un enlace, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y (b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa consistente en {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina; y en donde los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso de manera simultánea, por separado o secuencial.
Description
Combinaciones que comprenden epotilonas e
inhibidores de la proteína tirosina quinasa y usos farmacéuticos de
las mismas.
La invención se refiere a una combinación que
comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I')
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en donde A representa O o NR_{N},
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo y Z es O o un enlace, en forma libre
o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable;
y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa
consistente en
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina;
y opcionalmente
(c) un derivado de rapamicina; para su uso
simultáneo, por separado o secuencial, en particular para el retardo
de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa,
especialmente cáncer.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende dicha combinación y
opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
invención también se refiere al uso de dicha combinación en la
preparación de un medicamento para el retardo de la progresión o
tratamiento de una enfermedad proliferativa. La invención también
se refiere a un envase o producto comercial que comprende dicha
combinación como un preparado combinado para su uso simultáneo, por
separado o secuencial.
Las epotilonas representan una clase de agentes
citotóxicos estabilizantes de los microtúbulos. Véase Gerth et
al., J Antibiot. Vol.49, pp. 560-563 (1966); u
Hoefle et al., DE 41 38 042. Las mismas son macrólidos de 16
miembros que contienen siete centros quirales y también pueden
caracterizarse por varias funcionalidades. Por ejemplo, pueden
incluir otros sistemas de anillos, tal como un epóxido y/o un anillo
tiazol. Pueden tener dos grupos hidroxilo libres derivables y el
propio macrólido puede comprender un enlace éster.
Los agentes citotóxicos son bien conocidos para
el tratamiento de tumores. La actividad antitumoral de muchos de
estos compuestos está basada en la inhibición de la proliferación
celular y consecuente inducción de apoptosis y muerte de las
células. La mayoría de los agentes citotóxicos ejercen sus efectos a
través de la interferencia de las síntesis de DNA y/o RNA. Sin
embargo, en el caso de ciertos agentes citotóxicos, por ejemplo,
miembros de la familia del taxano, por ejemplo, paclitaxel; y las
epotilonas, su actividad está basada en su interferencia con la
dinámica de los microtúbulos. Los microtúbulos son una diana
importante y atractiva para el desarrollo de nuevas formulaciones
anti-cáncer.
Los inhibidores de la proteína tirosina quinasa
son ampliamente utilizados para inhibir la actividad de la proteína
tirosina quinasa en una diversidad de enfermedades tanto benignas
como malignas. Los receptores de la proteína tirosina quinasa
juegan un papel importante en la transmisión de señales en un gran
número de células de mamíferos, incluyendo células humanas, en
especial células epiteliales, células del sistema inmunológico y
células del sistema nervioso central y periférico. Como un hecho de
suma importancia, se ha observado una
sobre-expresión de estos receptores en importantes
acciones de muchos tumores humanos.
Se ha comprobado ahora, de manera sorprendente,
que la administración de una epotilona con un inhibidor de la
proteína tirosina quinasa y opcionalmente la adición de un derivado
de rapamicina es de utilidad en el tratamiento de una enfermedad
proliferativa, especialmente cáncer.
Por tanto, la presente invención proporciona una
combinación, tal como un preparado combinado o una composición
farmacéutica, que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I')
en donde A representa O o NR_{N},
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo y Z es O o un enlace, en forma libre
o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable;
y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa
consistente en
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina;
y opcionalmente
(c) un derivado de rapamicina;
en donde los ingredientes activos (a) y (b), y
opcionalmente (c) están presentes en cada caso en forma libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para su uso
simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el
tratamiento de una enfermedad proliferativa.
El término "un preparado combinado", tal y
como aquí se emplea, define especialmente un "kit de partes" en
el sentido de que los socios de la combinación (a) y (b), y
opcionalmente (c) como se definen anteriormente, pueden ser
dosificados de manera independiente o mediante el uso de diferentes
combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los socios de
la combinación (a) y (b), y opcionalmente (c), es decir, de manera
simultánea o en diferentes puntos de tiempo. Las partes del kit de
partes pueden ser entonces administradas, por ejemplo, de forma
simultánea o escalonadas de manera cronológica, es decir, en
diferentes momentos de tiempo y con iguales o distintos intervalos
de tiempo para cualquier parte del kit de partes. Muy
preferentemente, los intervalos de tiempo se eligen de modo que el
efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las
partes es mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de
solo uno cualquiera de los socios de la combinación (a) y (b), y
opcionalmente (c). La relación de las cantidades totales del socio
(a) de la combinación al socio (b) de la combinación, y
opcionalmente la adición del socio (c) de la combinación, a
administrar en el preparado combinado se puede variar, por ejemplo,
con el fin de competir con las necesidades de una subpoblación de
pacientes a tratar, o bien las necesidades de un solo paciente con
diferentes necesidades pueden deberse a la edad, sexo, peso
corporal, etc de los pacientes. Preferentemente existe al menos un
efecto beneficioso, por ejemplo, un acentuamiento mutuo del efecto
de los socios (a) y (b) de la combinación, y opcionalmente (c), en
particular, un sinergismo, por ejemplo, un efecto más que aditivo,
otros efectos ventajosos, menos efectos secundarios, un efecto
terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos
de los socios (a) y (b) de la combinación, y opcionalmente (c), y
muy preferentemente un fuerte sinergismo de los socios (a) y (b) de
la combinación y opcionalmente (c).
Además, la invención proporciona el uso de una
epotilona en combinación con un inhibidor de la proteína tirosina
quinasa y opcionalmente un derivado de rapamicina, para el
tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una
enfermedad maligna, tal como cáncer.
Alternativamente, la invención proporciona el
uso de un inhibidor de la proteína tirosina quinasa en combinación
con una epotilona y opcionalmente un derivado de rapamicina, para el
tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una
enfermedad maligna, tal como cáncer.
Las enfermedades y estados que se pueden tratar
de acuerdo con la presente invención incluyen cáncer de mama,
cáncer ovárico, cáncer de colon y generalmente cáncer del tracto
gastrointestinal incluyendo cáncer gástrico, cáncer de cérvix,
cáncer de pulmón, por ejemplo cáncer de pulmón de células pequeñas y
cáncer de pulmón que no es de células pequeñas, cáncer de páncreas,
cáncer renal, glioma, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer
de vejiga, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata y sarcoma de
Kaposi.
De este modo, en la presente invención, los
términos "tratamiento" o "tratar" se refieren al
tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como al
tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el
tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o de
los que se sospecha que han contraído la enfermedad, así como
pacientes que están enfermos o que han sido diagnosticados como
padeciendo una enfermedad o estado médico.
Las epotilonas de la presente invención son
derivados de fórmula (I')
en donde A representa O o NR_{N},
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior, R' es metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, aminometilo o metiltio, y Z es O o un enlace, en
forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable.
Una modalidad más preferida consiste en los
compuestos de fórmula I
en
donde
A representa O o NR_{N} en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior;
R es hidrógeno o alquilo inferior; y
Z es O o un enlace.
Salvo que se diga otra cosa, en la presente
descripción de las epotilonas de fórmula (I) el término
"inferior" significa no más de 7 átomos de carbono, con
preferencia no más de 4 átomos de carbono.
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Un compuesto de fórmula (I),
en donde
A representa O;
R es hidrógeno; y
Z es O,
se conoce como epotilona A.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I),
en donde
A representa O;
R es metilo; y
Z es O,
se conoce como epotilona B.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I),
en donde
A representa O;
R es hidrógeno; y
Z es un enlace,
se conoce como epotilona C.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I),
en donde
A representa O;
R es metilo; y
Z es un enlace,
se conoce como epotilona D.
\vskip1.000000\baselineskip
Derivados de epotilona de fórmula (I),
en donde
A representa O o NR_{N} en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior;
R es hidrógeno o alquilo inferior; y
Z es O o un enlace,
y métodos para la preparación de dichos
derivados de epotilona se describen, en particular, genérica y
específicamente en las patentes y solicitudes de patentes WO
93/10121, Patente US No. 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO
99/43653, WO y WO 00/31247 en cada caso, en particular, en las
reivindicaciones de compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo. Quedan incluidos similarmente los
correspondientes estereoisómeros, así como las correspondientes
modificaciones cristalinas, por ejemplo, solvatos y polimorfos, que
allí se describen. Los derivados de epotilona de fórmula (I') o
(I), especialmente epotilona B, pueden ser administrados como parte
de composiciones farmacéuticas que se describen en WO 99/39694.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de la proteína tirosina quinasa
de la presente invención se describen en WO 03/013541, la cual se
incorpora aquí solo con fines de referencia, y son derivados de
7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
R_{1} y R_{2} son, cada uno
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo
insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado por
vía de un átomo de carbono del anillo o un radical de fórmula
R_{4}-Y-(CH=Z)-,
en donde
R_{4} es amino insustituido, mono- o
di-sustituido o un radical heterocíclico;
Y o bien no está presente o es alquilo inferior;
y
Z es oxígeno, azufre o imino, con la condición
de que R_{1} y R_{2} no sean ambos hidrógeno, o
R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están enlazados, forman un radical
heterocíclico;
R_{3} es un radical heterocíclico o un radical
aromático insustituido o sustituido;
G es alquileno C_{1}-C_{7},
-C(=O)- o alquileno C_{1}-C_{6} -C(=O)-, en
donde el grupo carbonilo está unido a la mitad NR_{1}R_{2};
Q es -NH- o -O-, con la condición de que Q es
-O- si G es -C(=O)- o alquileno
C_{1}-C_{6}-C(=O)-; y
X o bien no está presente o bien es alquileno
C_{1}-C_{7}, con la condición de que un radical
heterocíclico R_{3} está enlazado por vía de un átomo de carbono
del anillo en el caso de que X no esté presente;
o una sal de los compuestos.
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Los términos generales, empleados con
anterioridad y de aquí en adelante con respecto a los inhibidores de
la proteína tirosina quinasa de fórmula (II), tienen
preferentemente dentro del contexto de esta descripción los
siguientes significados, salvo que se indique otra cosa.
Cuando se utiliza la forma en plural para los
compuestos, sales y similares, ello ha de ser considerado como
representando también un único compuesto, sal o similar.
Cuando se mencionan compuestos de fórmula (II)
que pueden formar tautómeros, ello significa la inclusión también
de los tautómeros de dichos compuestos de fórmula (II). En
particular, el tautomerismo se presenta, por ejemplo, para los
compuestos de fórmula (II) que contienen un radical
2-hidroxi-piridilo. En dichos
compuestos, el radical
2-hidroxi-piridilo también puede
estar presente como
pirid-2-(1H)-on-ilo.
Los átomos de carbono asimétricos de un
compuesto de fórmula (II) que opcionalmente estén presentes pueden
existir en la configuración (R), (S) o (R,S), preferentemente en la
configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en
un anillo pueden estar presentes en la forma cis- (=Z-) o trans
(=E-). De este modo, los compuestos pueden estar presentes como
mezclas de isómeros o preferentemente como isómeros puros.
Con preferencia, el alquilo en la fórmula (II)
contiene hasta 20 átomos de carbono y con suma preferencia es
alquilo inferior.
El prefijo "inferior" en la fórmula (II)
representa un radical que tiene hasta e inclusive un máximo de 7
átomos de carbono, en especial hasta e inclusive un máximo de 4
átomos de carbono, estando los radicales en cuestión sin ramificar
o ramificados con una única ramificación o múltiples ramificaciones.
El alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo o n-heptilo.
Los alquilo R_{1} y R_{2} en la fórmula
(II), independientemente entre sí, son con preferencia metilo,
etilo, isopropilo o terc-butilo, especialmente
metilo o etilo.
El alquilo inferior Y en la fórmula (II) es
preferentemente metilo, etilo o propilo.
El alcoxi inferior de fórmula (II) es, por
ejemplo, etoxi o metoxi, especialmente metoxi.
El alquilo sustituido en la fórmula (II) es con
preferencia alquilo inferior, como se ha definido anteriormente, en
donde pueden estar presentes uno o más sustituyentes,
preferentemente un sustituyente, tal como, por ejemplo, amino,
N-alquil(inferior)amino,
N,N-di-alquil(inferior)amino,
N-alcanoil(inferior)amino,
N,N-di-alcanoil(inferior)amino,
hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior,
alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi,
alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo,
N-alquil(inferior)carbamoilo,
N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo,
amidino, guanidino, ureido, mercapto,
alquil(inferior)tio, halógeno o un radical
heterocíclico.
El alquilo sustituido R_{1} y R_{2} en la
fórmula (II) es, independientemente entre sí, con preferencia
hidroxi-alquilo inferior,
N,N-di-alquil(inferior)amino-alquilo
inferior o morfolinil-alquilo inferior.
Preferentemente el cicloalquilo insustituido o
sustituido R_{1} o R_{2} en la fórmula (II) contiene de 3
átomos de carbono hasta 20 átomos de carbono y especialmente es
cicloalquilo C_{3}-C_{6} insustituido o también
sustituido, en donde los sustituyentes se eligen, por ejemplo, entre
alquilo inferior insustituido o sustituido, amino,
N-alquil(inferior)amino,
N,N-di-alquil(inferior)amino,
N-alcanoil(inferior)amino,
N,N-di-alcanoil(inferior)amino,
hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior,
alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi,
alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo,
N-alquil(inferior)carbamoilo,
N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo,
amidino, guanidino, ureido, mercapto,
alquil(inferior)tio, halógeno o un radical
heterocíclico.
El amino mono- o di-sustituido
en la fórmula (II) es amino sustituido por uno o dos radicales
elegidos independientemente entre sí, por ejemplo, del grupo
consistente en alquilo inferior insustituido o sustituido.
El amino di-sustituido R_{4}
en la fórmula (II) es con preferencia
N,N-di-alquil(inferior)amino,
especialmente N,N-dimetilamino o
N,N-dietilamino.
Un radical heterocíclico en la fórmula (II)
contiene especialmente hasta 20 átomos de carbono y con preferencia
es un radical monocíclico saturado o insaturado que tiene de 4 a 8
miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, que preferentemente
se eligen entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un radical bi- o
tri-cíclico en donde, por ejemplo, uno o dos
radicales carbocíclicos, tales como, por ejemplo, radicales benceno,
están fusionados al radical monocíclico mencionado. Si un radical
heterocíclico contiene un radical carbocíclico fusionado entonces
el radical heterocíclico también puede estar unido al resto de la
molécula de fórmula (I) por vía de un átomo del anillo del radical
carbocíclico fusionado. El radical heterocíclico, incluyendo el
radical o radicales carbocíclicos fusionados, si están presentes,
está opcionalmente sustituido por uno o más radicales,
preferentemente por uno o dos radicales, tales como, por ejemplo,
alquilo inferior insustituido o sustituido, amino,
N-alquil(inferior)amino,
N,N-di-alquil(inferior)amino,
N-alcanoil(inferior)amino,
N,N-di-alcanoil(inferior)amino,
hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior,
alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi,
alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo,
N-alquil(inferior)carbamoilo,
N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo,
amidino, guanidino, ureido, mercapto,
alquil(inferior)tio o halógeno.
Con suma preferencia, un radical heterocíclico
en la fórmula (II) es pirrolidinilo, piperidilo,
alquil(inferior)piperazinilo,
di-alquil(inferior)piperazinilo,
morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridilo, piridilo sustituido por
hidroxi o alcoxi inferior o benzodioxolilo, en especial
pirrolidinilo, piperidilo,
alquil(inferior)piperazinilo,
di-alquil(inferior)piperazinilo o
morfolinilo.
Un radical heterocíclico R_{1} o R_{2} en la
fórmula (II) es como se ha definido anteriormente para un radical
heterocíclico con la condición de que está enlazado al resto de la
molécula de fórmula (II) por vía de un átomo de carbono del anillo.
Preferentemente, un radical heterocíclico R_{1} o R_{2} es
alquil(inferior)piperazinilo o con especial
preferencia tetrahidropiranilo. Si uno de los dos radicales R_{1}
y R_{2} representa un radical heterocíclico, el otro es con
preferencia hidrógeno.
Un radical heterocíclico R_{3} en la fórmula
(II) es como se ha definido anteriormente para un radical
heterocíclico con la condición de que está enlazado a Q por vía de
un átomo de carbono del anillo en el caso de que X no esté
presente. Con preferencia, un radical heterocíclico R_{3} es
benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o alcoxi inferior,
o con especial preferencia indolilo sustituido por halógeno y
alquilo inferior. Si R_{3} es piridilo sustituido por hidroxi,
entonces el grupo hidroxi está unido preferentemente a un átomo de
carbono del anillo adyacente al átomo de nitrógeno del anillo.
Un radical heterocíclico R_{4} en la fórmula
(II) es como se ha definido anteriormente para un radical
heterocíclico y con preferencia es pirrolidinilo, piperidilo,
alquil(inferior)piperazinilo, morfolinilo o
piridilo.
Si R_{1} y R_{2} en la fórmula (II) junto
con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un
radical heterocíclico, el radical heterocíclico es como se ha
definido anteriormente para un radical heterocíclico y representa
preferentemente pirrolidinilo, piperidilo,
alquil(inferior)piperazinilo,
di-alquil(inferior)piperazinilo o
morfolinilo.
Un radical aromático insustituido o sustituido
R_{3} en la fórmula (II) tiene hasta 20 átomos de carbono y está
insustituido o sustituido, por ejemplo, en cada caso fenilo
insustituido o sustituido. Con preferencia, un radical aromático
insustituido R_{3} es fenilo. Un radical aromático sustituido
R_{3} es con preferencia fenilo sustituido por uno o más
sustituyentes elegidos, independientemente entre sí, del grupo
consistente en alquilo inferior insustituido o sustituido, amino,
N-alquil(inferior)amino,
N,N-di-alquil(inferior)amino,
N-alcanoil(inferior)amino,
N,N-di-alcanoil(inferior)amino,
hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior,
alcanoil(inferior)oxi, ciano, nitro, carboxi,
alcoxi(inferior)carbonilo, carbamoilo,
N-alquil(inferior)carbamoilo,
N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo,
amidino, guanidino, ureido, mercapto,
alquil(inferior)tio y halógeno. Con suma preferencia,
un radical aromático sustituido R_{3} es fenilo sustituido por
uno o más radicales elegidos independientemente entre sí del grupo
consistente en alquilo inferior, amino, hidroxi, alcoxi inferior,
halógeno y benziloxi.
\newpage
El halógeno en la fórmula (II) es principalmente
flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
El alquileno C_{1}-C_{7} en
la fórmula (II) puede estar ramificado o sin ramificar y, en
particular, es alquileno C_{1}-C_{3}.
El alquileno C_{1}-C_{7} G
en la fórmula (II) es con preferencia alquileno
C_{1}-C_{3} y con suma preferencia
metileno
(-CH_{2}-).
(-CH_{2}-).
Si G en la fórmula (II) no es alquileno
C_{1}-C_{7}, preferentemente representa
-C(=O)-.
El alquileno C_{1}-C_{7} X
en la fórmula (II) es con preferencia alquileno
C_{1}-C_{3}, con suma preferencia metileno
(-CH_{2}-) o etan-1,1-diilo
(-CH(CH_{3})-).
Q en la fórmula (II) es preferentemente
-NH-.
Z en la fórmula (II) es con preferencia oxígeno
o azufre y con suma preferencia oxígeno.
En una modalidad, un inhibidor de la proteína
tirosina quinasa particularmente preferido para utilizarse en la
invención es
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La rapamicina es un antibiótico macrólido
conocido producido por Streptomyces hygroscopicus. Derivados
adecuados de rapamicina de la presente invención incluyen, por
ejemplo, compuestos de fórmula (III)
en
donde
R_{1} es CH_{3} o alquinilo
C_{3}-C_{6};
R_{2} es H o
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es =O, (H,H) o (H,OH),
con la condición de que R_{2} es distinto de H
cuando X es =O y R_{1} es CH_{3}.
Los compuestos de fórmula (III) se describen,
por ejemplo, en WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, cuyos
documentos se incorporan aquí solo con fines de referencia. Los
mismos se pueden preparar en la forma allí descrita o por analogía
a los procedimientos descritos en tales documentos.
En una modalidad, un derivado de rapamicina de
fórmula (III) particularmente preferido es aquel en donde
R_{1} es CH_{3};
R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es O.
Además, la estructura de los agentes activos
aquí mencionados por su nombre puede tomarse de la edición actual
del compendio estándar "The Merck index" o de bases de datos,
por ejemplo Patents International, por ejemplo, IMS World
Publications. Cualquier persona experta en la materia será
plenamente capaz, tomando como base estas referencias, de preparar
y ensayar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de
ensayo estándar, tanto in vitro como in vivo.
A la vista de la estrecha relación existente
entre los nuevos compuestos en forma libre o en forma de sales,
incluyendo aquellas sales que se pueden emplear como compuestos
intermedios, por ejemplo, en la purificación o identificación de
los nuevos compuestos, tanto anteriormente como de aquí en adelante
cualquier referencia a los compuestos libres ha de entenderse como
refiriéndose también a las correspondientes sales, cuando resulte
adecuado y conve-
niente.
niente.
Los compuestos usados como socios (a) y (b) de
la combinación, y opcionalmente (c), aquí descritos se pueden
preparar y administrar en la forma descrita en los documentos antes
mencionados, respectivamente.
Se entenderá que las referencias a los socios
(a) y (b) de la combinación, y opcionalmente (c), incluirán también
las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos socios (a) y (b) de
la combinación, y opcionalmente (c), tienen, por ejemplo, al menos
un centro básico, los mismos pueden formar sales de adición de
ácido. Las correspondientes sales de adición de ácido pueden ser
también formas que tienen, si se desea, un centro básico presente
adicionalmente. Los socios (a) y (b) de la combinación, y
opcionalmente (c), que tienen un grupo ácido, por ejemplo, COOH,
también pueden formar sales con base. Los socios (a) y (b) de la
combinación, y opcionalmente (c), o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, también se pueden emplear en forma de un
hidrato o incluir otros disolventes empleados para la
cristalización.
Una combinación que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I),
en cuyo compuesto
A representa O o NR_{N} en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior;
R es hidrógeno o alquilo inferior; y
Z es O o un enlace; y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa
de fórmula (II), preferentemente
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina
y opcionalmente
(c) un derivado de rapamicina como se define en
la fórmula (III), preferentemente,
en donde
R_{1} es CH_{3};
R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es O,
en donde los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable
y opcionalmente al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable, será referida de aquí en adelante como
una COMBINACION DE INVENCION.
La COMBINACION DE LA INVENCION inhibe el
crecimiento de tumores sólidos, pero también de tumores líquidos.
La naturaleza de las enfermedades proliferativas, tales como
enfermedades de tumores sólidos, es multifactorial. Bajo ciertas
circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes
mecanismos de acción. Sin embargo, el hecho de considerar solo
cualquier combinación de fármacos que tengan diferente modo de
acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos
ventajosos.
Un objetivo de esta invención consiste en
proporcionar una composición farmacéutica que comprende una
cantidad, que de manera conjunta resulta terapéuticamente eficaz
contra una enfermedad proliferativa, de la COMBINACION DE LA
INVENCION. En esta composición, los socios (a) y (b) de la
combinación, y opcionalmente (c) se pueden administrar de forma
conjunta, uno después del otro o por separado en una forma de
dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación
unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria puede ser
también una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden preparar de manera conocida per se y son
aquellas adecuadas para administración parenteral, tal como oral o
rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente),
incluyendo el ser humano, que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos uno socio de la combinación
farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados
para aplicación enteral o parenteral.
La nueva composición farmacéutica contiene, por
ejemplo, de 10% a 100% aproximadamente, con preferencia de 20% a
60% aproximadamente, de los ingredientes activos. Los preparados
farmacéuticos para la terapia de combinación para administración
enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos que se encuentran en
formas de unidades de dosificación, tales como comprimidos
revestidos con azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios y además
ampollas. Salvo que se indique lo contrario, los mismos se preparan
de manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procedimientos
convencionales de mezcla, granulación, revestimiento con azúcar,
disolución o liofilización. Podrá apreciarse que el contenido
unitario de un socio de la combinación contenido en una dosis
individual de cada forma de dosificación no necesita por sí mismo
constituir una cantidad eficaz puesto que la cantidad
necesariamente eficaz se puede alcanzar por medio de una pluralidad
de unidades de dosificación.
En la preparación de las composiciones para
formas de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los
medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes; o vehículos tales como almidones, azúcares,
celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación,
lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el
caso de los preparados sólidos para vía oral tales como, por
ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose los
preparados sólidos para vía oral más que los preparados líquidos.
Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas
representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa en
cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos
sólidos.
sólidos.
En particular, una cantidad terapéuticamente
eficaz de cada uno de los socios de combinación de la COMBINACION
DE LA INVENCION se puede administrar de manera simultánea o
secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden
administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo,
el método de retardo de la progresión o de tratamiento de una
enfermedad proliferativa de acuerdo con la invención puede
comprender:
- (a)
- administración del primer socio de la combinación en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- administración del segundo socio de la combinación en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente
- (c)
- administración del tercer socio de la combinación en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades que son terapéuticamente eficaces de manera conjunta, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo, en dosificaciones diarias que corresponden a las cantidades aquí descritas.
Los socios de combinación individuales de la
COMBINACION DE LA INVENCION se pueden administrar por separado en
momentos diferentes en el transcurso de la terapia o de manera
concurrente en formas de combinación divididas o individuales.
Además, el término "administración" también abarca el uso de un
pro-fármaco de un socio de la combinación que se
convierte in vivo al socio de la combinación como tal. Por
tanto, la presente invención ha de entenderse como abarcando todos
esos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término
"administración" ha de ser interpretado de manera
consecuente.
La dosificación eficaz de cada uno de los socios
de combinación empleados en la COMBINACION DE LA INVENCION puede
variar en función del compuesto o composición farmacéutica que se
utilice, del modo de administración, del estado a tratar y de la
severidad del estado a tratar. Así, el régimen de dosificación de la
COMBINACION DE LA INVENCION se elige de acuerdo con diversos
factores que incluyen la vía de administración y la función renal y
hepática del paciente. El médico, enfermero o veterinario con la
experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la
cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales requerida
para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del estado del
paciente. La precisión óptima a la hora de concebir la
concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que
proporcione eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la
cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos hacia los
sitios diana. Esto implica la consideración de la distribución,
equilibrio y eliminación de los ingredientes activos.
Si el animal de sangre caliente es un ser
humano, la dosificación de un compuesto de fórmula (I') o (I) es
preferentemente del orden de alrededor de 0,25-75
mg/m^{2}, con preferencia 0,5-50 mg/m^{2}, por
ejemplo, 2,5 mg/m^{2} una vez a la semana durante
2-4 semanas, por ejemplo, 3 semanas, seguido por
6-8 días de interrupción en el caso de un paciente
adulto. La epotilona B se administra preferentemente en una dosis
que se calcula de acuerdo con la fórmula
(IV)
(IV)
(IV)dosis
individual (mg/m^{2}) = (0,1 a y) x
N
en
donde
N es el número de semanas entre los
tratamientos; e
y es 6,
en donde la epotilona B se administra en más de
un ciclo de tratamiento después de un intervalo de
1-6 semanas después del tratamiento procedente.
En una modalidad preferida de la invención, la
epotilona B se administra semanalmente en una dosis comprendida
entre 0,1-6 mg/m^{2}, preferentemente entre 0,1 y
3 mg/m^{2}, por ejemplo, 2,5 o 3,0 mg/m^{2}, durante 3 semanas
después de un intervalo de 1-6 semanas,
especialmente un intervalo de 1 semana, después del tratamiento
precedente. En otra modalidad de la invención, dicha epotilona B se
administra preferentemente a un ser humano cada
18-24 días en una dosis comprendida entre 0,3 y 12
mg/m^{2} aproximadamente.
Los inhibidores de la proteína tirosina quinasa
de fórmula (II) de la presente invención se pueden administrar a
una persona que tienen un peso corporal de alrededor de 70 kg siendo
la dosis diaria de 0,1 g a 5 g aproximadamente, con preferencia de
0,5 g a 2 g aproximadamente, de un compuesto de la presente
invención.
En general, se consiguen resultados tras la
administración de un derivado de rapamicina de fórmula (II) de la
presente invención en regímenes de dosificación diarios del orden de
alrededor de 0,1-25 mg como una dosis individual o
como dosis divididas. Las formas de dosificación unitarias adecuadas
para los derivados de rapamicina de la presente invención para
administración oral comprenden de 0,05-10 mg
aproximadamente de ingrediente activo.
En una modalidad preferida de la invención, la
COMBINACION DE LA INVENCION comprende un inhibidor de la proteína
tirosina quinasa consistente en
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra modalidad de la invención, la
COMBINACION DE LA INVENCION comprende un derivado de rapamicina de
fórmula (III),
en donde
R_{1} es CH_{3};
R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es O.
La COMBINACION DE LA INVENCION puede ser un
preparado combinado o una composición farmacéutica.
Además, la presente invención se refiere al uso
de una COMBINACION DE LA INVENCION para el retardo de la progresión
o para el tratamiento de una enfermedad proliferativa y para la
preparación de un medicamento destinado al retardo de la progresión
o para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Por otro lado, la presente invención se refiere
al uso de una epotilona de fórmula (I') o (I) en combinación con un
inhibidor de la proteína tirosina quinasa de fórmula (II) y
opcionalmente un derivado de rapamicina de fórmula (III) para la
preparación de un medicamento destinado a retardar el progreso de
una enfermedad proliferativa o destinado al tratamiento de esta
última.
Además, la presente invención proporciona un
envase comercial que comprende, como ingredientes activos, la
COMBINACION DE LA INVENCION, junto con instrucciones para el uso
simultáneo, por separado o secuencial en el retardo del progreso de
una enfermedad proliferativa o en el tratamiento de dicha enfermedad
proliferativa.
Claims (16)
1. Una combinación que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I')
en donde A representa O o NR_{N},
en donde R_{N} es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o
alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de carbono, R' es
metilo y Z es O o un enlace, en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable;
y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa
consistente en
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina;
y en donde los ingredientes activos (a) y (b)
están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para su uso de manera simultánea, por
separado o secuencial.
2. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende además un derivado de rapamicina en forma libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
3. Una combinación según la reivindicación 2, en
donde el derivado de rapamicina es un compuesto de fórmula
(III)
en
donde
R_{1} es CH_{3} o alquinilo
C_{3}-C_{6};
R_{2} es H o
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es =O, (H,H) o (H,OH),
con la condición de que R_{2} es distinto de H
cuando X es =O y R_{1} es CH_{3}; y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. Una combinación según la reivindicación
3,
en donde
R_{1} es CH_{3};
R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es O.
5. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende un derivado de epotilona de
fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A representa O;
R es alquilo inferior que no incluye más de 7
átomos de carbono o hidrógeno; y
Z es O o un enlace.
6. Una combinación según la reivindicación 5, en
donde R es metilo y Z es O.
7. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, consistente en un preparado combinado o una
composición farmacéutica.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad que de manera conjunta es terapéuticamente eficaz
contra una enfermedad proliferativa, de una combinación farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el retardo del progreso de
una enfermedad proliferativa o para el tratamiento de esta
última.
10. Uso de una combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
11. Un envase comercial que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A representa O o NR_{N} en donde R_{N} es
hidrógeno o alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de
carbono;
R es hidrógeno o alquilo inferior; y
Z es O o un enlace; y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa
consistente en
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con
instrucciones para su uso de manera simultánea, por separado o
secuencial en el retardo del progreso de una enfermedad
proliferativa o para el tratamiento de esta última.
12. Un envase comercial según la reivindicación
11, que comprende además un derivado de rapamicina.
13. Un envase comercial según la reivindicación
12, en donde el derivado de rapamicina es un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} es CH_{3} o alquinilo
C_{3}-C_{6};
R_{2} es H o
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es =O, (H,H) o (H,OH),
con la condición de que R_{2} es distinto de H
cuando X es =O y R_{1} es CH_{3}; y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
14. Un envase comercial según la reivindicación
13,
en donde
R_{1} es CH_{3};
R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH; y
X es O.
\newpage
15. Un envase comercial según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14, que comprende un derivado de epotilona de
fórmula (I)
en
donde
A representa O;
R es alquilo inferior que no incluye más de 7
átomos de carbono o hidrógeno; y
Z es O o un enlace.
16. Un envase comercial según la reivindicación
15, en donde R es metilo y Z es O.
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