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ES2330927T3 - Derivados de 5-sulfanil-4h-1,2,4-triazoles para tratar trastornos asociados a la somatostatina. - Google Patents

Derivados de 5-sulfanil-4h-1,2,4-triazoles para tratar trastornos asociados a la somatostatina. Download PDF

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ES2330927T3
ES2330927T3 ES02796876T ES02796876T ES2330927T3 ES 2330927 T3 ES2330927 T3 ES 2330927T3 ES 02796876 T ES02796876 T ES 02796876T ES 02796876 T ES02796876 T ES 02796876T ES 2330927 T3 ES2330927 T3 ES 2330927T3
Authority
ES
Spain
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alkyl
radical
formula
amino
optionally substituted
Prior art date
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ES02796876T
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English (en)
Inventor
Marie-Odile Galcera Contour
Alban Sidhu
Pierre Roubert
Christophe Thurieau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
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Publication date
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Abstract

Compuestos de fórmula general **(Ver fórmula)** en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que R1 representa un radical de fórmula -(CH2)n-[Q]p-(CH2)m-NXY en el que X e Y representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6); p y n representan 0, y m representa un número entero de 2 a 6 y los otros dos radicales R2 y R3 representan, independientemente, un radical de fórmula -(CH2)n0[Q'']p0[C(X'') (Y'')]m0Z'' en la que Q'' representa -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- o -CC-; X'', Y'' y Z'' representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1- C6)-carbonilo, ciano, amino, alquil(C1-C6)amino, di(alquil(C1-C6))amino, cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula **(Ver fórmula)** estando los radicales cicloalquilo(C3-C7), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con un o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH2)q0-X"-Y", hidroxi, halo, nitro, ciano, amino, alquil (C1-C6)amino y di(alquil(C1-C6))amino; X" representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- o un enlace covalente; Y" representa un radical alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes; o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: alcoxi(C1-C6), hidroxi, halo, nitro ciano, amino, alquil(C1-C6)amino y di(alquil(C1-C6))amino; p'' representa 0 ó 1, y n'', m'' y q'' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6; o sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, a excepción de los compuestos para los que: - R3 representa un átomo de hidrógeno, R2 el radical metilo y R1 el radical 2-(dimetilamino)etilo; - R3 y R2 representan un átomo de hidrógeno, y R1 el radical 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 6-(dimetilamino)hexilo, 2-(dipropilamino)etilo o 2-(dietilamino)etilo; - R3 representa un átomo de hidrógeno, R2 el radical amino y R1 el radical 2-(dimetilamino)etilo. - R3 representa un átomo de hidrógeno, R2 el radical 2-hidroxietilo y R1 el radical 2-(dietilamino)etilo.

Description

Derivados de 5-sulfanil-4H-1,2,4-triazoles para tratar trastornos asociados a la somatostatina.
La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 5-sulfanil-4H-1,2,4-triazoles y a sus procedimientos de preparación mediante métodos de síntesis en paralelo en fase líquida. Al tener estos productos una buena afinidad por algunos sub-tipos de receptores de la somatostatina, son particularmente interesantes para tratar estados patológicos o enfermedades en las que está (están) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.
La somatostatina (SST) es un tetradecapéptido cíclico que se aisló por primera vez del hipotálamo como sustancia inhibidora de la hormona del crecimiento (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Ésta interviene también como neurotransmisor en el cerebro (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). La heterogeneidad de las funciones biológicas de la somatostatina y las relaciones estructura-actividad de sus análogos peptídicos, han llevado al descubrimiento de 5 sub-tipos de receptores unidos a la membrana (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). La clonación molecular permitió demostrar que la bioactividad de la somatostatina depende directamente de estos cinco sub-tipos de receptores.
Los papeles funcionales de estos receptores se estudian activamente actualmente. La activación preferencial de los sub-tipos 2 y 5 ha sido asociada a la supresión, en los adenomas que secretan estas hormonas, de la hormona del crecimiento GH (acromegalia), de la hormona TSH y de la prolactina; sin embargo, el papel preciso de cada sub-tipo aún está por determinar.
Entre los trastornos patológicos asociados a la somatostatina (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), pueden mencionarse las enfermedades endocrinas asociadas a un exceso de hormona como la hormona del crecimiento, la insulina o el glucagón. De este modo, los compuestos de la presente invención están indicados para tratar enfermedades tales como acromegalia, adenomas hipofisarios, enfermedad de Cushing, gonadotrofinomas y prolactinomas, diabetes y sus complicaciones, retinopatía diabética, nefropatía diabética, hipertiroidismo y gigantismo. También conciernen a las enfermedades gastrointestinales, las enfermedades vinculadas a una hipersecreción gástrica o pancreática exocrina o endocrina, o también a la liberación de diversos péptidos del tracto gastrointestinal. De este modo, los compuestos de la presente invención están indicados para tratar enfermedades tales como tumores gastroenteropancreáticos endocrinos entre los cuales el síndrome carcinoide, VIPoma, insulinoma, nesidioblastosis, hiperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma y síndrome de Zollinger-Ellison, GRFoma así como hemorragia aguda de las varices esofágicas, reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal, pancreatitis, fístulas enterocutáneas y pancreáticas pero también diarreas, los trastornos vinculados al péptido liberador de gastrina, las patologías secundarias consecuencia de injertos intestinales, hipertensión portal así como las hemorragias de varices en enfermos de cirrosis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia de úlcera gastroduodenal, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémicas, síndrome de vaciamiento rápido (dumping), síndrome del intestino delgado, hipotensión, esclerodermia y carcinoma medular de tiroides. Los compuestos de la presente invención están indicados para tratar las enfermedades vinculadas a la hiperproliferación celular como cánceres y más particularmente cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides así como cáncer pancreático y cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, fibrosis y más particularmente fibrosis de riñón, fibrosis de hígado, fibrosis de pulmón, fibrosis de piel, también la fibrosis del sistema nervioso central así como la de nariz y fibrosis inducida por quimioterapia. Otros campos terapéuticos como las cefaleas incluyendo cefaleas asociadas a los tumores hipofisarios, dolores, alteraciones psíquicas tales como ansiedad, depresión y esquizofrenia, quimioterapia, cicatrización de heridas, insuficiencia renal resultante de un retardo del crecimiento, obesidad y retardo del crecimiento vinculado a la obesidad, retardo del crecimiento uterino, displasia del esqueleto, síndrome de Noonan, síndrome de apnea del sueño, enfermedad de Graves, enfermedad de los ovarios poliquísticos, pseudoquistes pancreáticos y ascitis, leucemia, meningioma, caquexia cancerosa, inhibición de los H. pylori, psoriasis así como enfermedades neurodegenerativas tales como demencia, epilepsia o enfermedad de Alzheimer. También puede mencionarse la osteoporosis.
En la técnica anterior se han descrito derivados de imidazol útiles para tratar los trastornos asociados a la somatostatina (documentos WO 99/64401, WO 01/09090).
Los depositantes han descubierto que los compuestos de fórmula general descrita a continuación presentaban una afinidad y una selectividad por los receptores de la somatostatina. Como la somatostatina y sus análogos peptídicos tienen a menudo una mala biodisponibilidad por vía oral y una selectividad reducida (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), dichos compuestos, agonistas o antagonistas no peptídicos de la somatostatina, pueden utilizarse ventajosamente para tratar estados patológicos o enfermedades tales como las presentadas anteriormente y en las que está (están) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina. Preferiblemente, dichos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de acromegalia, adenomas hipofisarios, hipersecreciones gástricas o pancreáticas, tumores gastroenteropancreáticos, cánceres de mama, de próstata, de tiroides, de pulmón y fibrosis.
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Los compuestos de la invención también son análogos de urotensina II y son, por lo tanto, particularmente interesantes para tratar estados patológicos o enfermedades en las que está implicada la urotensina II.
Diferentes formas de urotensina II (U-II), péptido cíclico secuenciado hace más de 20 años, se han aislado en varias especies de peces y de anfibios. Estos péptidos muestran una capacidad de contracción de los músculos lisos así como una potencia vasoconstrictora importantes. Más recientemente, la urotensina II se ha clonado en diferentes especies de mamíferos, entre las cuales se encuentra la especie humana. La urotensina humana (hU-II) es un undecapéptido cíclico en el que se encuentra conservada la parte hexapeptídica cíclica presente también en las otras formas animales de la proteína (P. Grieco et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3731-3739). En el ser humano, la U-II ha mostrado un efecto vasoconstrictor importante sobre las venas y las arterias in vitro. Además, la U-II y su receptor están presentes en el cerebro de rata, lo que implica un posible papel de neurotransmisor o de neuromodulador en el sistema nervioso central (J.J. Maguire, A.P. Davenport Br J. Pharmacol 2002, 579-588).
Los compuestos de fórmula general descrita a continuación, como análogos de urotensina II, pueden utilizarse para tratar estados patológicos vinculados a la hipertensión (portal, pulmonar, renal, cerebral), a los trastornos cardiovasculares (hipertrofia cardiaca, arritmia cardiaca, angina), a los trastornos pulmonares (asma), así como a aterosclerosis y a apoplejía. Además, al estar la U-II y su receptor presentes en el sistema nervioso central de los mamíferos, los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de la ansiedad, del estrés, de la esquizofrenia, de la depresión y de las alteraciones de las funciones neuromusculares.
La presente invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de fórmula general
1
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que
R_{1} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-[Q]_{p}-(CH_{2})_{m}-NXY en el que
X e Y representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
p y n representan 0, y m representa un número entero de 2 a 6.
Y los otros dos radicales R_{2} y R_{3} representan, independientemente, un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}
[C(X')(Y')]_{m'}Z' en la que
Q' representa -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- o -C\equivC-;
X', Y' y Z' representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula
2
estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', hidroxi, halo, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
X'' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente:
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes; o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo, nitro ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
p' representa 0 ó 1, y n', m' y q' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables,
a excepción de los compuestos para los que:
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, R_{2} el radical metilo y R_{1} el radical 2-(dimetilamino)etilo;
-
R_{3} y R_{2} representan un átomo de hidrógeno, y R_{1} el radical 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 6-(dimetilamino)hexilo, 2-(dipropilamino)etilo o 2-(dietilamino)etilo;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, R_{2} el radical amino y R_{1} el radical 2-(dimetilamino)etilo,
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, R_{2} el radical 2-hidroxietilo y R_{1} el radical 2-(dietilamino)etilo.
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En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, flúor o bromo. La expresión alquilo (cuando no se le da más precisión), representa preferiblemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, tal como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, hexilo o isohexilo. Por otro lado, en la presente solicitud, el radical -(CH_{2})_{n'}- representa una cadena hidrocarbonada de n' átomos de carbono que puede ser lineal o ramificada; este radical -(CH_{2})_{n'}- puede representar, de este modo, los radicales alquilo tal como se han definido anteriormente.
El término cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) designa un sistema monocíclico carbonado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y preferiblemente los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. La expresión heterocicloalquilo designa un cicloalquilo saturado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos iguales o diferentes. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Como ejemplos de heterocicloalquilo, pueden mencionarse los ciclos que contienen al menos un átomo de nitrógeno tal como pirrolidina, pirrolidinona, imidazolidina, pirazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina o morfolina, o bien tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno.
Los radicales alcoxi pueden corresponder a los radicales alquilo indicados anteriormente como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero también butoxi lineal, secundario o terciario o pentiloxi. El término alcoxicarbonilo designa preferiblemente los radicales en los que el radical alcoxi es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o por ciclos condensados, como por ejemplo el radical fenilo, naftilo o fluorenilo. La expresión heteroarilo designa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, con al menos un ciclo que contiene uno o varios heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo, pueden mencionarse los radicales tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, naftiridilo, xantenilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, benzoxadiazoilo. Los términos aralquilo (arilalquilo), cicloalquil-alquilo y heteroaril-alquilo designan preferiblemente los radicales en los que el radical arilo, cicloalquilo y heteroarilo respectivamente, y alquilo son tal como se han definido anteriormente; como ejemplo de arilalquilo, pueden mencionarse bencilo y fenetilo.
Los términos alquilamino y dialquilamino designan preferiblemente los radicales en los que los radicales alquilo son tal como se han definido anteriormente, como por ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o (metil) (etil)amino.
Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente y en la que
R_{2} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')_{m'}Z'
Q' representa -O-;
X' representa el átomo de hidrógeno;
Y' y Z' representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo o heteroarilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', hidroxi, halo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
X'' representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes, o arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes;
p' representa 0 ó 1; n' representa 0, 1 ó 2; y m' representa un número entero de 0 a 6.
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Muy preferiblemente, R_{2} representa un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y más particularmente naftilo, fenilo, benzotienilo, quinoxalilo, quinolilo, isoquinolilo o indolilo; estando los radicales fenilo, naftilo y quinolilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales alcoxi(C_{1}-C_{6}), halo, nitro, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) iguales o diferentes, estando el propio alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes.
Muy preferiblemente, R_{3} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' en la que
X' e Y' representan el átomo de hidrógeno;
Z' representa indolilo o benzotienilo, estando el radical indolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halo, X'' representa -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y'' representa fenilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes;
q' representa 0 ó 1; p' representa 0; n' representa 0 ó 1; y m' representa 0 ó 1.
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La presente invención también se refiere, más particularmente, a compuestos de fórmula general I tal como se ha definido anteriormente en la que
R_{1} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-[Q]_{p}-(CH_{2})_{m}-NXY en el que
X e Y representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6}); p y n representan 0, y m representa un número entero de 2 a 6.
R_{2} representa quinoxalilo, quinolilo o naftilo, estando los radicales quinolilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halo, iguales o diferentes;
R_{3} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' en la que
X' e Y' representan el átomo de hidrógeno;
Z' representa indolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre:
-(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halo;
X'' representa un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes;
q' representa 0 ó 1; p' representa 0; n' representa 0 ó 1; y m' representa 0 ó 1.
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En la presente solicitud, el símbolo -> * corresponde al punto de incorporación del radical. Cuando el sitio de incorporación no está precisado en el radical, esto significa que la incorporación se realiza en uno de los sitios disponibles de este radical para dicha incorporación.
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Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse en fase líquida de acuerdo con el siguiente esquema general:
3
1. Preparación de isotiocianatos (1) 
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Los isotiocianatos de fórmula general (1) pueden prepararse a partir de las aminas primarias correspondientes mediante dos métodos:
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1.1 Método A
Una amina primaria se convierte en isotiocianato mediante acción de O,O-di(2-piridinil) tiocarbonato (1 eq.) en disolventes apróticos anhidros tales como diclorometano, tetrahidrofurano o dimetilformamida (Kim, S.; Lee, J.I. Tetrahedron Lett. 1985, 26 (13), 1661-1664). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante de 1 a 4 horas y después se evaporan los disolventes y el residuo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Preparación 1: terc-butil 4-isotiocianatobutilcarbamato (C_{10}H_{18}N_{2}O_{2}S, M = 230,33)
5
A O,O-di(2-piridinil) tiocarbonato (3,9 g; 17 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano se le añade terc-butil 4-aminobutilcarbamato (3,2 ml; 17 mmoles). La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el sólido obtenido se utiliza sin demoras en la siguiente etapa.
Se sintetizaron isotiocianatos de fórmula general R_{1}NCS de acuerdo con este modo operatorio con los grupos R_{1} siguientes, cuyas aminas primarias y secundarias están protegidas mediante un grupo terc-butoxicarbonilo:
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1.2 Método B
Una amina primaria se convierte en isotiocianato mediante acción de ditioxometano (10 eq.) en presencia de resina de N-ciclohexilcarbodiimida, N-metilpoliestireno (Novabiochem; carga superior a 1,5 mmoles/g, 1,1 eq.) previamente hinchada en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante de 1 a 4 horas y después el filtrado se evapora y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 2: N,N-dimetil-4-isotiocianatobutilamina (C_{7}H_{14}N_{2}S, M = 158,27)
7
A la resina de N-ciclohexilcarbodiimida, N-metilpoliestireno (1 g; 1,69 mmoles/g; Novabiochem) en diclorometano (15 ml), se le añade ditioxometano (1 ml; 16,6 mmoles). La suspensión se agita durante 30 minutos y después se añade N,N-dimetil-1,4-butanodiamina (0,19 ml; 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, y después se filtra. El filtrado se evapora y se utiliza inmediatamente en la siguiente etapa.
Se han sintetizado isotiocianatos de fórmula general R_{1}NCS de acuerdo con este método con los grupos R_{1} siguientes, cuyas aminas primarias están protegidas mediante un grupo terc-butoxicarbonilo:
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2. Preparación de hidrácidos (4) 
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2.1 Preparación de los ácidos carboxílicos (2)
Cuando no son comerciales, los ácidos carboxílicos de fórmula general (2), en los que R2 es un grupo de tipo arilo o heteroarilo, pueden prepararse a partir del derivado metilado correspondiente por oxidación a aldehído, por ejemplo con dióxido de selenio, seguida de una segunda oxidación a ácido carboxílico, mediante utilización, por ejemplo de clo-
rito de sodio (Bu, X.; Deady, L. W.; Finlay, G. J.; Baguley, B. C.; Denny, W. A. J. Med. Chem. 2001, 44, 2004-2014).
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Preparación 3: Ácido 6-cloroquinolin-2-carboxílico (C_{10}H_{6}ClNO_{2}, M = 207,62) 
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A una suspensión de dióxido de selenio (1,87 g; 16,9 mmoles; 6 eq.) en dioxano (25 ml) a 80ºC, se le añade 6-cloro-2-metilquinolina (500 mg; 2,8 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a la temperatura de reflujo y después la fracción insoluble se filtra con calor. A continuación se evapora el dioxano a presión reducida y el aldehído obtenido se utiliza sin purificación en la siguiente etapa.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 10,09 (s, 1H, CHO); 8,57-8,54 (m, 1H, H arom.); 8,27-8,21 (m, 2H, H arom.); 8,02-8,00 (m, 1H, H arom.); 7,91-7,88 (m, 1H, H arom.).
Se añade una solución de clorito de sodio (2,4 g) y de dihidrogenofosfato de sodio (2,4 g) en agua (24 ml), en un periodo de 5 minutos, a una solución de 6-cloroquinolin-2-carbaldehído (536 mg; 2,8 mmoles) en alcohol terc-butílico (56 ml) y 2-metilbut-2-eno (14 ml). La mezcla obtenida se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Los disolventes orgánicos se evaporan a presión reducida y se añade agua (30 ml) al residuo. El precipitado obtenido se filtra, se lava con agua y se seca al vacío en presencia de P_{2}O_{5}. El ácido 6-cloroquinolin-2-carboxílico se obtiene en forma de polvo de color blanco (505 mg; rendimiento = 87%). MS/LC: m/z = 208,01 (M + H) tr = 8,55 minutos (condición 1).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 8,41-8,39 (m, 1H, H arom.); 8,20-8,11 (m, 3H, H arom.); 7,82-7,79 (m, 1H, H arom.).
Se sintetizaron ácidos carboxílicos de fórmula general R_{2}COOH de acuerdo con este método con los grupos R_{2} siguientes:
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2.2 Preparación de los ésteres metílicos (3)
Un ácido carboxílico se transforma en primer lugar en éster metílico por ejemplo mediante acción de un exceso de diazometano o de un sustituto de diazometano tal como trimetilsilildiazometano, en metanol, en presencia o no de un disolvente aprótico tal como dietil éter o diclorometano (Caturla, F.; Najera, C.; Varea, M. Tetra-hedron Lett. 1999, 40 (32), 5957-5960). El exceso de diazometano se neutraliza mediante adición de un ácido carboxílico tal como por ejemplo ácido acético.
Los ésteres metílicos se aíslan después de la extracción y lavado y se utilizan sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Preparación 4: 4-fluoro-1-naftoato de metilo (C_{12}H_{9}FO_{2}, M = 204,20)
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Al ácido 4-fluoro-1-naftoico (1 g; 5,3 mmoles) disuelto en una mezcla de diclorometano (10 ml) y de metanol (15 ml) se le añade una solución de (trimetilsilil)diazometano en solución en hexano (6 ml, 2 moles/l) hasta que la solución conserva una ligera coloración amarilla y no se desgasifica. El exceso de (trimetilsilil)diazometano se neutraliza mediante adición de varias gotas de ácido acético hasta que la solución sea incolora. La mezcla de reacción se evapora, después se disuelve en acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua destilada (10 ml), y después una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y después se evapora y se seca al vacío para dar un polvo de color blanco (0,78 g; rendimiento = 73%). MS/LC: m/z = 205,23 (M + H) tr = 11,21 minutos (condición 1).
Se sintetizaron ésteres de metilo de fórmula R_{2}COOMe con los grupos R_{2} siguientes, cuyas aminas primarias y secundarias están protegidas mediante un grupo terc-butoxicarbonilo:
13
2.3 Preparación de los hidrácidos (4)
Los hidrácidos de fórmula general (4) pueden obtenerse mediante acción de hidrato de hidrazina (3 a 10 eq.) sobre los ésteres de fórmula general (3) en un disolvente polar prótico tal como etanol o metanol (Leung, H. K.; Phillips, B. A.; Cromwell, N. H., J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 247-252). La reacción se mantiene de 18 a 96 horas a temperatura ambiente o a 50ºC. Después de la evaporación, el medio de reacción se recoge con un disolvente tal como acetato de etilo y se lava con agua. Los hidrácidos se obtienen después de la evaporación de las fases orgánicas y concreción.
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Preparación 5: 2,2-difenilacetohidrácido (C_{14}H_{14}N_{2}O, M = 226,28)
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A difenilacetato de metilo (1,19 g; 5 mmoles) disuelto en metanol (15 ml) se le añade hidrato de hidrazina (7 ml; 50 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 60 horas y después el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo (20 ml) y se lava con agua destilada (15 ml) y después una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora y se seca al vacío para dar un polvo de color blanco (0,94 g; rendimiento = 83%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 9,44 (s ancho, 1H, NH); 7,33-7,20 (m, 10H, arom.); 4,82 (s, 1H, CH); 4,30 (s ancho, 2H, NH_{2}). MS/LC: m/z = 227,30 (M + H) tr = 10,19 minutos (condición 1).
Se prepararon hidrácidos de fórmula R_{2}CONHNH_{2} con los grupos R_{2} siguientes, cuyas aminas primarias y secundarias están protegidas mediante un grupo terc-butoxicarbonilo:
15
1500 
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3. Preparación de las hidrazincarbotioamidas (5) 
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Los isotiocianatos de fórmula general (1) (1,1 eq.) se añaden a los hidrácidos de fórmula general (4) en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante de 18 a 24 horas. Las hidrazincarbotioamidas (5) se obtienen después de la filtración o evaporación del medio de reacción y se utilizan en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Preparación 6: N-fenil-2-(fenilacetil)hidrazincarbotioamida (C_{15}H_{15}N_{3}OS, M = 285,37) 
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A 2-fenilacetohidrácido (1,5 g; 10 mmoles) disuelto en diclorometano (20 ml), se le añade fenilisotiocianato (1,3 ml; 11 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente hasta la precipitación del producto. El sólido de color blanco formado se filtra y se lava con éter etílico (10 ml), se seca al vacío (2,1 g; rendimiento = 74%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 10,15 (s ancho, 1H, NH); 9,59 (s ancho, 2H, NH_{2}); 7,44-7,42 (m, 2H, arom.); 7,35-7,28 (m, 5H, arom.); 7,25-7,22 (m, 2H, arom.); 7,18-7,14 (m, 1H, arom.); 3,52 (s, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 286,26 (M + H) tr = 8,13 minutos (condición 1).
Las hidrazincarbotioamidas de fórmula general (5) se sintetizaron para la preparación de los compuestos de la invención con los grupos R_{1} y R_{2} siguientes, cuyas aminas primarias y secundarias están protegidas mediante un grupo terc-butoxicarbonilo:
\newpage
R_{1}:
18 
\newpage
R_{2}:
19
20
21 
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4. Preparación de los triazoles (6)
22
Después de la disolución de la hidrazintiocarbamida de fórmula general (5) en un disolvente de tipo dioxano o tolueno, la etapa de ciclación tiene lugar en un disolvente prótico tal como etanol o metanol en presencia de una solución de sosa (1 M a 4 M) o de potasa (1 M a 4 M). La reacción se mantiene a 85ºC durante un periodo que varía entre 4 horas y 18 horas y a continuación, después de la evaporación de los disolventes, el tiolato obtenido se transforma en tiol (6) por ejemplo con ayuda de una resina de intercambio iónico tal como la resina Amberlite IRN 77 (catión H+) (Prolabo). La resina se filtra y el filtrado se concentra. Puede realizarse una purificación en columna de sílice.
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Preparación 7: 5-bencil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (C_{15}H_{13}N_{3}S, M = 267,35)
23
A N-fenil-2-(fenilacetil)hidrazincarbotioamida (3,7 g; 13 mmoles) disuelta en un mezcla de dioxano (30 ml) y de metanol (10 ml) se le añade una solución acuosa normal de hidróxido de sodio (20 ml). La solución se agita y se calienta a 85ºC durante 4 horas. Se evaporan los disolventes y el residuo se disuelve en metanol (25 ml). Una resina de intercambio iónico previamente aclarada con metanol (Amberlite IRN 77, 50 g, Prolabo) se añade a la solución, se agita durante 15 minutos y después se filtra. El filtrado se evapora y después se seca al vacío (3,4 g; rendimiento = 98%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 13,78 (s ancho, 1H, SH); 7,48-7,46 (m, 3H, arom.); 7,23-7,17 (m, 5H, arom.); 6,92-6,90 (m, 2H, arom.); 3,85 (s, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 268,23 (M + H) tr = 5,72 minutos (condición 2).
Los triazoles de fórmula general (6) se prepararon con los mismos grupos R_{1} y R_{2} que los descritos para la preparación de las hidrazincarbotioamidas (5) anteriores.
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5. Preparación de los intermedios bromados (8) 5.1 Preparación de los bromuros bencílicos (8a) 5.1.1 Caso general
24
Los bromuros bencílicos de fórmula general (8a) pueden obtenerse a partir de los alcoholes correspondientes (7a) de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo mediante tratamiento con ácido bromhídrico acuoso a la temperatura de reflujo (Kinoshita, T.; Okunaka, T.; Ohwada, H.; Furukawa, S. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28 (8), 1901-1909) o con un halogenuro de ácido inorgánico tal como PBr_{3} o SOBr_{2} (Nagle, A. S.; Salvatore, R. N.; Chong, B.-D.; Jung, K. W. Tetrahedron Lett 2000, 41 (17), 3011-3014) o también con una mezcla de N-bromosuccinimida o de CBr_{4} y de trifenilfosfina en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano o diclorometano (Amici, R.; Pevarello, P.; Colombo, M.; Varasi, M. Synthesis 1996, (10), 1177-1179, Campbell, J.A.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1996, 61 (18), 6313-6325).
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Preparación 8: 5-(bromometil)-1,3-benzodioxol (C_{8}H_{7}BrO_{2}, M = 215,05)
25
A 5-(metanol)-1,3-benzodioxol (1,5 g; 10 mmoles) disuelto en diclorometano (30 ml), se le añade tetrabromuro de carbono (3,8 g; 11,5 mmoles); la mezcla se enfría a 0ºC. La trifenilfosfina (3,0 g; 11,5 mmoles) se añade por partes, la solución se agita durante dos horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el sólido obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 3/1). Las fracciones se evaporan y el sólido obtenido se seca al vacío (2,1 g; rendimiento = 97%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,02-6,98 (m, 1H, arom.); 6,96-6,93 (m, 1H, arom); 6,88-6,86 (m, 1H, arom); 6,02 (s, 2H, CH_{2}); 4,66 (s, 2H, CH_{2}).
Se sintetizó un bromuro bencílico de fórmula R_{3}Br con el grupo R_{3} siguiente:
26
5.1.2 Caso particular de los bromuros metilindólicos (8a) 
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27 
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En el caso en que los intermedios bromados de fórmula general (8a) son de tipo metilindólico, pueden obtenerse en 3 etapas a partir de los indol-carbaldehídos correspondientes, en primer lugar mediante protección del indol, y después mediante reducción de la función aldehído seguida finalmente de una bromación de la función alcohol obtenida de este modo.
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5.1.2.1 Protección del indol
Un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo de tipo carbamato (por ejemplo, el grupo terc-butoxicarbonilo) se introduce en el indol mediante los métodos convencionales conocidos por el especialista en la técnica (P. J. Kocienski, Protecting Groups, 192 (Georg Thiem Verlag Stuttgart, 1994)), por ejemplo con ayuda de di-terc-butil dicarbonato en acetonitrilo o dimetilformamida a temperatura ambiente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina.
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Preparación 9: terc-butil 6-formil-1H-indol-1-carboxilato (C_{14}H_{15}NO_{3}, M = 245,28)
28
A 1H-indol-6-carbaldehído (0,5 g; 3,44 mmoles) disuelto en acetonitrilo (15 ml) se le añaden di-terc-butil dicarbonato (0,827 g; 3,8 mmoles) y 4-N-dimetilaminopiridina (0,19 mmoles; 21 mg). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El acetonitrilo se evapora; el residuo disuelto en acetato de etilo (30 ml) se lava dos veces con agua destilada (20 ml) y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora y se seca al vacío. El producto esperado se obtiene en forma de sólido de color blanco (0,514 g; rendimiento = 61%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 10,06 (s, 1H, CHO); 8,60 (s, 1H, arom.); 7,92-7,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H, arom.), 7,81-7,75 (m, 2H, arom.); 6,84-6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1H, arom.); 1,65 (s, 9H, t-Bu). MS/LC: m/z = 268,23 (M + H) tr = 5,72 minutos (condición 1).
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5.1.2.2 Preparación de los alcoholes (7a)
Los alcoholes de fórmula general (7a) pueden obtenerse mediante reducción de los aldehídos de fórmula general (10) mediante los métodos convencionales conocidos por el especialista en la técnica tales como, por ejemplo, mediante acción del sistema: NiCl_{2}. 6H_{2}O-Zn en una mezcla de agua/DMF a temperatura ambiente (Baruah, R.N. Tetrahedron Lett. 1992, 33(37), 5417-5418) o bien con ayuda de NaBH_{4} en etanol a temperatura ambiente (Cho, Y. J.; Lee, S. H.; Bae, J. W.; Pyun, H. J.; Yoon, C. M. Tetrahedron Lett. 2000, 41 (20), 3915-3917) o también con ayuda de Bu_{3}SnH en un disolvente prótico tal como, por ejemplo, metanol (Kamiura, K.; Wada, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40 (51), 9059-9062).
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Preparación 10: terc-butil 6-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato (C_{14}H_{17}NO_{3}; M = 247,30)
29
El terc-butil 6-formil-1H-indol-1-carboxilato (0,514 g: 2,1 mmoles) se disuelve en etanol (5 ml) y después se añade lentamente el borohidruro de sodio (0,159 g; 4,2 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evapora, y el residuo disuelto de nuevo en éter etílico (20 ml) se lava con una solución de hidróxido de sodio (1 N; 10 ml) y después con una solución saturada de cloruro de sodio (10 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora y se seca al vacío. El alcohol se obtiene en forma de sólido de color blanco (0,48 g, rendimiento = 93%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 8,09 (s, 1H, arom.); 7,61-7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H, arom.); 7,54-7,52 (d, J = 8 Hz, 1H, arom.); 7,18-7,16 (d, J = 8 Hz, 1H, arom.); 6,66-6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H, arom.); 5,22-5,19 (t, J = 5,7 Hz, 1H, OH); 4,60-4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH_{2}); 1,62 (s, 9H, t-Bu). MS/LC: m/z = fragmentado; tr = 10,28 minutos (condición 1).
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5.1.2.3 Preparación de los bromuros metilindólicos (8a)
Los bromuros metilindólicos de fórmula general (8a) se obtienen a partir de los alcoholes de fórmula general (7a) de acuerdo con los procedimientos generales de bromación descritos anteriormente para la preparación de los bromuros bencílicos.
Se sintetizó un bromuro metilindólico de fórmula R_{3}Br con el grupo R_{3} siguiente:
30 
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5.2 Preparación de los bromuros etilindólicos (8b)
31
En el caso en que los intermedios bromados de fórmula general (8) son de tipo etilindólico, pueden obtenerse en 4 etapas a partir de los indoles correspondientes, en primer lugar mediante conversión en cloruro da \alpha-cetoácido (11) seguida de una transformación en \alpha-cetoéster (12) y después de una reducción a alcohol (7b), para preparar finalmente el intermedio bromado (8b).
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5.2.1 Obtención de los cloruros de \alpha-cetoácidos (11)
Los cloruros de \alpha-cetoácidos (11) pueden obtenerse mediante acción de cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico apolar tal como, por ejemplo, dietiléter, a temperatura ambiente (Woodward, R. B.; Bader, F. E.; Bickel, H.; Frey, A. J.; Kierstead, R. W. Tetrahedron 1952 2, 1).
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Preparación 11: cloruro de (6-metoxi-1H-indol-3-il)(oxo)acetilo (C_{11}H_{8}ClNO_{3}, M = 237,64)
32
El 5-metoxiindol (1 g; 6,8 mmoles) disuelto en éter etílico (25 ml) se enfría a 0ºC. El cloruro de oxalilo (8,8 mmoles; 0,77 ml) se añade gota a gota en argón y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante tres horas. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo de color amarillo después de la filtración y lavado con éter etílico. (1,44 g, rendimiento = 89%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 12,19 (s, 1H, NH); 8,27 (s, 1H, arom.); 8,01-7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H, arom.); 7,02 (s, 1H, arom.); 6,90-6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H, arom.); 3,79 (s, 1H, OCH_{3}).
\newpage
Se prepararon cloruros de \alpha-cetoácidos de fórmula R_{3'}C(O)C(O)Cl con los grupos R_{3}, indólicos siguientes:
33
5.2.2 Esterificación de los cloruros de \alpha-cetoácidos (11) a \alpha-cetoésteres (12)
Los \alpha-cetoésteres indólicos (12) se obtienen mediante los métodos de esterificación convencionales conocidos por el especialista en la técnica, tales como, por ejemplo, el tratamiento del cloruro de \alpha-cetoéster correspondiente con un alcohol (tal como metanol o etanol) en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina.
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Preparación 12: (6-metoxi-1H-indol-3-il)(oxo)acetato de etilo (C_{13}H_{13}NO_{4}, M = 247,25)
34
El cloruro de (6-metoxi-1H-indol-3-il)(oxo)acetilo (1,44 g; 6,06 mmoles) disuelto en etanol (15 ml) se enfría a 0ºC y después se añade trietilamina (1,04 ml; 7,5 mmoles) gota a gota. La mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 horas. El precipitado se filtra, se lava con etanol (5 ml) y con éter etílico (5 ml) y después se seca al vacío. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo de color amarillo (1,36 g; rendimiento = 91%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 12,16 (s, 1H, NH); 8,28 (s, 1H, arom.); 8,00-7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 7,02 (s, 1H, arom.); 6,91-6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 4,37-4,31 (c, J = 7 Hz, 2H, OCH_{2}); 3,79 (s, 3H, OCH_{3}); 1,34-1,31 (t, J = 7Hz, 3H, CH_{3}).
Se prepararon \alpha-cetoésteres de fórmula R_{3'}C(O)C(O)OEt con los grupos R_{3'} indólicos siguientes:
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35 
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5.2.3 Reducción de los \alpha-cetoésteres (12) a alcoholes etilindólicos (7b)
Los \alpha-cetoésteres de fórmula general (12) pueden reducirse a alcoholes etílicos de fórmula general (7b) mediante tratamiento por ejemplo con hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano a la temperatura de reflujo (Feldman, P. L.; Rapoport, H. Synthesis 1986 (9), 735-737).
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Preparación 13: 2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etanol (C_{11}H_{13}NO_{2}, M = 191,23) 
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36 
\newpage
El (6-metoxi-1H-indol-3-il)(oxo)acetato de etilo (1,36 g; 5,5 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (15 ml) se enfría a 0ºC. Entonces se añade lentamente el hidruro de litio y aluminio en solución en tetrahidrofurano (1 M; 16,5 ml; 16,5 mmoles). La mezcla de reacción se lleva a la temperatura de reflujo, y se agita durante 2 horas. El exceso de hidruro de litio y aluminio se neutraliza mediante adición de acetato de etilo (1 ml) y de agua destilada (1 ml). La reacción se filtra con calor y el sólido se lava con metanol (10 ml). El filtrado evaporado se disuelve de nuevo en acetato de etilo (25 ml), se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,1 M; 15 ml) y después con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y después se seca al vacío. El producto esperado se obtiene en forma de aceite de color amarillo claro (0,815 g, rendimiento = 78%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 10,54 (s, 1H, NH); 7,36-7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 6,96 (s, 1H, arom.); 6,82 (s, 1H, arom.); 6,63-6,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 4,57-5,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H, OH); 3,74 (s, 3H, OCH_{3}); 3,64-3,59 (m, J = 7,4 Hz y J' = 5,4 Hz, 2H, CH_{2}); 2,80-2,76 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 192,17 (M + H) tr = 8,27 minutos (condición 2).
Se prepararon alcoholes etilindólicos de fórmula R_{3'}(CH_{2})_{2}OH con los grupos R_{3'} indólicos siguientes:
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37 
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5.2.4 Preparación de los bromuros etilindólicos (8b)
Los bromuros etilindólicos de fórmula general (8b) pueden prepararse mediante bromación de los alcoholes correspondientes (7b) de acuerdo con los métodos generales descritos anteriormente para la obtención de los bromuros bencílicos.
\newpage
Preparación 14: 3-(2-bromoetil)-6-metoxi-1H-indol (C11H12BrNO, M = 254,13)
38
El 2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etanol (0,815 g, 4,3 mmoles) y el tetrabromuro de carbono (1,6 g; 5 mmoles) disuelto en diclorometano (25 ml) se enfrían a 0ºC. Se añade trifenilfosfina (1,3 g; 5 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El diclorometano se evapora y el residuo obtenido se purifica sobre sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 3/1). Las fracciones se evaporan y el sólido obtenido se seca al vacío (0,69 g; rendimiento = 63%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 10,69 (s, 1H, NH); 7,42-7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 7,08 (s, 1H, arom.); 6,84 (s, 1H, arom.); 6,65-6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H, arom.); 3,74 (s, 3H, OCH_{3}); 3,71-3,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}); 3,21-3,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 254,04 (M + H) tr = 10,56 minutos (condición 2).
Se prepararon bromuros indólicos de fórmula R_{3'}(CH_{2})_{2}Br con los grupos R_{3'} indólicos siguientes:
39
5.3. Preparación de los derivados bromados de fórmula general (8d)
Los derivados bromados de fórmula general Br-(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' donde Q' representa C(O), p' representa 0 ó 1, m' representa 0, Z' representa el grupo indolilo y (CH_{2})_{n'} tiene el significado indicado anteriormente, (8d), pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos por el especialista en la técnica, por ejemplo mediante acilación de un indol (O. Ottoni et al. Org. Lett., 2001, 3(7), 1005-1007), seguida o no de una reducción del grupo carbonilo (E. Wenkert et al. J. Org. Chem. 1986, 51(12), 2343-2351).
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Preparación 15: 3-bromo-1-(7-metil-1H indol-3-il)propan-1-ona (C12H12BrNO, M = 266,14)
40
El 7-metil-1H-indol (131 mg; 1 mmol) se disuelve en 2 ml de diclorometano a 0ºC. Se añade una solución molar de tetracloruro de estaño en diclorometano (1,2 ml; 1,2 mmoles) a 0ºC y después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El cloruro de 3-bromopropionilo (101 ml; 1 mmol) y el nitro-metano (1,5 ml) se añaden a continuación al medio y la reacción se mantiene en agitación durante 24 horas. Después se añaden 5 ml de agua y el producto se extrae 3 veces con 5 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporan. El sólido obtenido se seca a presión reducida (21,5 mg; rendimiento = 8%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 8,39-8,38 (m, 1H, arom.); 8,03-8,01 (d, 1H, arom.); 7,09-7,07 (t, 1H, arom.); 7,02-7,01 (d, 1H, arom.); 3,82-3,79 (t, 2H, CH_{2}); 3,51-3,48 (t, 2H, CH_{2}); 2,43 (s, 3H, CH_{3}). MS/LC: m/z = 266,03
tr = 9,84 minutos (condición 1).
Los derivados bromados de fórmula general (8d) se prepararon con los grupos - (CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' siguientes:
41
6. Preparación de los compuestos de fórmula general (I) 6.1. Sustitución de los tioles (6) con bromuros bencílicos (8a)
42
Los tioles de fórmula general (6) pueden sustituirse con bromuros bencílicos de fórmula general (8a) después de la activación del átomo de azufre con una base tal como NaOAc, KOH, K_{2}CO_{3} en un disolvente prótico tal como metanol o etanol (Shetgiri, N. P.; Kokitkar, S. V. Indian J. Chem, Sect B: Org Chem Incl Med Chem 2001, 40 (2), 163-166) o bien con una base orgánica tal como trietilamina o diisopropilamina en un disolvente apolar tal como acetona o diclorometano o también con una base soportada sobre resina tal como la resina de morfolinometil poliestireno (Novabiochem) o la resina de 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-en poliestireno (Novabiochem) después del hinchado de la resina en un disolvente aprótico tal como diclorometano. La reacción se desarrolla a temperatura ambiente durante un periodo que varía entre 12 y 36 horas. El exceso de reactivo de fórmula general (8a) puede atraparse mediante adición, por ejemplo, de una resina de tiofenol (Argonaut) y agitación durante de 4 a 8 horas. La suspensión se filtra, el filtrado se evapora y se purifica por cromatografía en columna de sílice. En el caso en que la función amina presente en la molécula está protegida por un grupo de tipo carbamato (tal como, por ejemplo, el grupo terc-butoxicarbonilo), el residuo se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético durante de 10 a 30 minutos o con una solución molar de ácido clorhídrico en éter etílico durante de 16 a 20 horas. El producto final se obtiene entonces en forma salificada y, en el caso del trifluoroacetato, la sal se trata con una resina básica de tipo Amberlite y después se salifica de nuevo con una solución molar de ácido clorhídrico en un disolvente aprótico tal como éter etílico, acetato de etilo o dioxano.
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Ejemplo A Clorhidrato de 2-[3-(bencil-5-il)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-il]etilamina (C_{17}H_{19}N_{4}SCl, M = 346,88)
43
A terc-butil 2-(3-fenil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-4-il)etilcarbamato (320 mg; 1 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) se le añade diisopropilamina (0,14 ml; 1 mmol), y después bromuro de bencilo (0,12 ml; 1 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y después el disolvente se evapora. Se añaden diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución obtenida se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, el compuesto redisuelto en metanol se pasa sobre una resina Amberlite básica para obtener la amina en forma de base libre, y después se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol: 1/1). Las fracciones se evaporan y el clorhidrato de la amina se obtiene mediante tratamiento con una solución molar de ácido clorhídrico en éter etílico (1 ml; 1 mmol). El precipitado formado se filtra, se lava con éter etílico y después se seca al vacío (80 mg; rendimiento = 23%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 8,22 (s ancho, 3H, NH_{3}^{+}); 7,66-7,63 (m, 2H, arom.); 7,58-7,56 (m, 3H, arom.) 7,41-7,40 (m, 2H, arom.); 7,35-7,29 (m, 3H, arom.); 4,46 (s, 2H, CH_{2}); 4,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH_{2}); 2,88-2,82 (m,
J = 2 y 8,3 Hz, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 311,13 (M + H) tr = 6,51 minutos (condición 1).
Se utilizaron bromuros bencílicos (8a) de fórmula general R_{3}Br con los grupos R_{3} siguientes:
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44
440
6.2. Sustitución de los tioles (6) con \alpha-bromocetonas (8c)
45
Los tioles de fórmula general (6) pueden sustituirse con \alpha-bromocetonas de fórmula general (8c) después de la activación del átomo de azufre en las mismas condiciones que las descritas anteriormente. La reacción se desarrolla a temperatura ambiente durante un periodo que varía entre 12 y 24 horas. El exceso de reactivo de fórmula general (8c) puede atraparse mediante adición, por ejemplo, de una resina de tiofenol (Argonaut) o de una resina de tipo aminometil-poliestireno (Novabiochem) y agitación durante de 4 a 8 horas. La suspensión se filtra, el filtrado se evapora y se purifica en columna de sílice. En el caso en que la función amina presente en la molécula está protegida por un grupo de tipo carbamato (tal como, por ejemplo, el grupo terc-butoxicarbonilo), el residuo se trata con una solución molar de ácido clorhídrico en éter etílico durante de 16 a 20 horas. El producto final se obtiene entonces, después de la purificación en columna de sílice si fuera necesario, en forma de clorhidrato.
Ejemplo B Clorhidrato de 2-{[4-(6-aminohexil)-5-(2-naftil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-1-[4-(dietilamino)fenil]etanona (C_{30} H_{38}N_{5}OSCl, M = 552,19)
46
A terc-butil 6-[3-(2-naftil)-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-4-il]hexilcarbamato (30 mg; 0,07 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (1 ml) se le añade la resina de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazofosforina sobre poliestireno. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añade 2-bromo-1-[4-(dietilamino)fenil]etanona (22 mg; 0,08 mmoles) al medio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El exceso de 2-bromo-1-[4-(dietilamino)fenil]etanona se atrapa mediante adición de una resina de tiofenol (70 mg, 0,1 mmol, Argonaut) y agitación durante 6 horas. La suspensión se filtra y el filtrado se evapora. Para desproteger la función amina, el filtrado se disuelve en metanol (0,5 mmoles) y después se añade una solución molar de ácido clorhídrico en éter etílico (2 ml; 2 mmoles). La solución se agita durante 16 horas, y después se evapora. El sólido resultante
se seca al vacío (28 mg; rendimiento = 63%). MS/LC: m/z = 516,40 (M + H) tr = 8,60 minutos (condición 1).
Se utilizaron bromocetonas (8c) de fórmula general R_{3}Br con los grupos R_{3} siguientes:
47
6.3. Sustitución de los tioles (6) con halogenuros alifáticos, bromuros etilindólicos (8b) o derivados bromados de fórmula general (8d)
48
Los tioles de fórmula general (6) pueden sustituirse con halogenuros alifáticos, bromuros etilindólicos de fórmula general (8b) o derivados bromados de fórmula general (8d) después de la activación del átomo de azufre con la resina de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diaza-fosforina sobre poliestireno (Fluka). La reacción se desarrolla a temperatura ambiente durante un periodo que varía entre 3 y 6 horas. La suspensión se filtra, el filtrado se evapora y se purifica en columna de sílice. En el caso en que la función amina presente en la molécula está protegida por un grupo de tipo carbamato (tal como, por ejemplo, el grupo terc-butoxicarbonilo), el residuo se trata con una solución molar de ácido clorhídrico en éter etílico durante de 16 a 20 horas. El producto final se obtiene entonces en forma de clorhidrato.
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Ejemplo C Clorhidrato de 3[3-{[2-(1H-indol-3-il)etil]sulfanil}-5-(2-naftil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]propilamina (C_{26}H_{28}N_{5}SCl, M = 478,06)
49
Etapa 1
terc-butil-3[3-{[2-(1H-indol-3-il)etil]sulfanil}-5-(2-naftil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]propilcarbamato (C_{31}H_{35}N_{5}O_{2}S, M = 541,72)
A 265 mg (0,66 mmoles) de terc-butil 4-[3-(2-naftil)-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-4-il]butilcarbamato en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se le añade la resina-de 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina sobre poliestireno (0,91 g, 2 mmoles, 2,2 mmoles/g, Fluka). La suspensión se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, y después se añade 3-(2-bromometil)indol (149 mg, 0,66 mmoles). La mezcla de reacción obtenida se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se filtra. El filtrado evaporado se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (acetato de etilo/heptano 2:1). Las fracciones se recombinan, se evaporan y el residuo de color blanco se seca al vacío (249 mg, rendimiento = 70%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 8,41 (s ancho, 1H, NH); 8,01 (s, 1H, arom.); 7,99-7,96 (m, 1H, arom.); 7,92-7,91 (m, 2H, arom.); 7,69-7,65 (m, 2H, arom.); 7,60-7,57 (m, 2H, arom.); 7,39-7,37 (m, 1H, arom.); 7,22-7,20 (m, 1H, arom.); 7,14-7,11 (m, 2H, arom.); 4,44 (s ancho, 1H, NH); 3,91 (t, J = 8 Hz, 2H, CH_{2}); 3,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH_{2}); 3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH_{2}); 2,99-2,97 (m, 2H, CH_{2}); 1,61-1,57 (m, 2H, CH_{2}); 1,42 (s, 9H, (CH_{3})_{3}); 1,36-1,27 (m, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 542,36 (M+H) tr = 11,07 minutos (condición 1).
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Etapa 2
Clorhidrato de 3[3-{[2-(1H-indol-3-il)etil]sulfanil}-5-(2-naftil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]propilamina (C_{26}H_{28}N_{5}SCl, M = 478,06)
El terc-butil-3[3-{[2-(1H-indol-3-il)etil]sulfanil}-5-(2-naftil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]propilcarbamato formado anteriormente se disuelve en diclorometano (3 ml) y metanol (2 ml) anhidros y después se añade una solución molar de ácido clorhídrico en éter etílico (3,1 ml) a la solución. La mezcla se agita durante 45 minutos y después se evapora y el sólido de color beige obtenido se seca al vacío (188 mg, rendimiento = 94%).
RMN ^{1}H (D_{2}O, 77ºC, 400 MHz) \delta: 8,59-8,56 (m, 1H, arom.); 8,51-8,49 (m, 2H, arom.); 8,41 (s, 1H, arom.); 8,19-8,16 (m, 2H, arom.); 8,04-8,02 (m, 1H, arom.); 7,96-7,93 (m, 1H, arom.); 7,87-7,84 (m, 1H, arom.); 7,68 (s, 1H, arom.); 7,65-7,63 (m, 1H, arom.); 7,58-7,56 (m, 1H, arom.); 4,28 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH_{2}); 4,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH_{2}); 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH_{2}); 3,14 (t, J = 8,3 Hz, 2H, CH_{2}); 1,92-1,85 (m, J = 8,3 Hz y 7 Hz, 2H, CH_{2}); 1,82-1,74 (m, J = 8,3 Hz y 7 Hz, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 442,26 (M + H), tr = 8,14 minutos (condición 1).
Se utilizaron halogenuros alifáticos, derivados bromados (8b) o (8d) de fórmula general R_{3}Br con los grupos R_{3} siguientes:
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50
500
51 
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6.4. Caso particular donde R_{3} comprende una función amida
Los compuestos de fórmula general (I) tales que R_{3} es un radical de fórmula -CH_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-NXY, donde m, X e Y son tal como se han definido anteriormente, pueden obtenerse en 3 etapas a partir del tiol de fórmula general (6).
52
6.4.1. Sustitución del azufre e hidrólisis del éster
53
Los tioles de fórmula general (6) pueden sustituirse con yodoacetato de etilo después de la activación del átomo de azufre con una base tal como NaH o mediante utilización de la resina de 2-terc-t-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina sobre poliestireno (Fluka) en un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida. La reacción se desarrolla a temperatura ambiente durante un periodo que varía entre 12 y 24 horas, y después la mezcla de reacción se lava y se concentra al vacío. El éster se hidroliza a continuación mediante tratamiento con una base tal como, por ejemplo, una solución acuosa de KOH o de hidróxido de litio en presencia de un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante un periodo que varía entre 3 y 6 horas (Baldwin, J. E.; Adlington, R. M.; Ramcharitar, S. H. J Chem Soc, Chem Commun 1991 (14), 940-942). El ácido correspondiente se obtiene después de la evaporación de los disolventes, neutralización con una solución acuosa de ácido clorhídrico, extracción con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y se utiliza en las etapas siguientes sin purificación adicional.
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Preparación 16: Ácido {[4-(2,2-difeniletil)-5-(2-naftilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} acético (C_{29}H_{25}N_{3}O_{2}S, M = 479,61)
54
A 4-(2,2-difeniletil)-5-(2-naftilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (4 g; 9,5 mmoles) disuelto en diclorometano (100 ml) se le añade hidruro de sodio (0,4 g; 10 mmoles); la solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade yodoacetato de etilo (1,2 ml; 10 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lava con agua destilada (50 ml) y después con una solución saturada de cloruro de sodio (50 ml). La fase orgánica se evapora. El ácido se obtiene mediante hidrólisis: al residuo disuelto en tetrahidrofurano (80 ml) se le añade hidróxido de litio (1,1 g; 27 mmoles) disuelto en agua destilada (40 ml), y esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporan los disolventes y después se añade una solución normal de ácido clorhídrico hasta que el pH sea ligeramente ácido. Esta solución se extrae dos veces con acetato de etilo (50 ml), las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se evaporan y el sólido obtenido se seca al vacío (2 g, rendimiento = 44%) antes de utilizarlo en la siguiente etapa.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 12,92 (s ancho, 1H, C(O)-OH); 7,92-7,90 (m, 1H, arom.); 7,83-7,81 (m, 1H, arom.); 7,55-7,37 (m, 4H, arom.); 7,34-7,23 (m, 10H, arom.); 7,11-7,09 (m, 1H, arom.); 4,64 (d, J = 9 Hz, 2H, CH_{2}); 4,38 (t, J =9 Hz, 1H, CH); 3,96 (s, 2H, CH_{2}); 3,92 (s, 2H, CH_{2}). MS/LC: m/z = 480,28 (M + H), tr = 10,75 minutos (condición 1).
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6.4.2. Acoplamiento peptídico
55
Los compuestos de fórmula general (I) tales que R_{3} es un radical de fórmula -CH_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-NXY, donde m, X e Y son tal como se han definido anteriormente, pueden obtenerse mediante los métodos convencionales de síntesis peptídica (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)), por ejemplo en tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como ciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. 1992, 35 (23), 4464-4472), clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC o WSCI) (John Jones, the chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) o benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) (Coste, J.; Le-Nguyen, D.; Castro, B.; Tetrahedron Lett 1990, 31, 205). El compuesto de fórmula general (I) se obtiene después de la purificación en columna de sílice.
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Ejemplo D 2-{[4-(2,2-difeniletil)-5-(2-naftilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]acetamida (C_{37}H_{42}N_{6}OS, M = 618,85)
56
Al ácido {[4-(2,2-difeniletil)-5-(2-naftilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}acético (48 mg; 0,1 mmoles) disuelto en diclorometano (5 ml) se le añade benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato (52 mg; 0,1 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le añade diisopropil-etil-amina (38 ml; 0,22 mmoles) y 3-(4-metil-1-piperazinil)propilamina (20 ml; 0,12 mmoles). La mezcla se agita en argón a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporan los disolventes y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5). Después de la evaporación de las fracciones, el sólido obtenido se seca al vacío (7 mg, rendimiento = 11%). MS/LC: m/z = 619,41 (M + H), tr = 8,37 minutos (condición 1).
Se utilizaron los siguientes grupos de tipo R_{3}''':
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La invención también se refiere a un procedimiento de preparación, en fase líquida, de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, caracterizado por que comprende la reacción de los isotiocianatos de fórmula R_{1}-NCS sobre hidrácidos de fórmula R_{2}-C(O)-NH-NH_{2} en los que R_{1} y R_{2} tienen el significado indicado anteriormente, para obtener los compuestos de fórmula (5)
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compuestos de fórmula (5) que pueden someterse a un tratamiento básico para obtener los compuestos correspondientes de fórmula (6)
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compuestos de fórmula (6) que se hacen reaccionar con
A)
un compuesto de fórmula Br-(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' donde n' = 1, p' = m' = 0 y Z' tiene el significado indicado anteriormente para obtener, después de la desprotección de la función amina presente en la molécula, el compuesto de fórmula (I) correspondiente,
B)
un compuesto de fórmula Br-(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' donde n' = 1, Q' = -C(O)-, m' = 0 y Z' tiene el significado indicado anteriormente para obtener, después de la desprotección de la función amina presente en la molécula, el compuesto de fórmula (I) correspondiente,
C)
o un compuesto de fórmula Br-(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' donde Q', X', Y', Z', n', p' y m' tienen el significado indicado anteriormente para obtener, después de la desprotección de la función amina presente en la molécula, el compuesto de fórmula (I) correspondiente.
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Los compuestos I de la presente invención poseen propiedades farmacológicas interesantes. Tanto es así que se ha descubierto que los compuestos I de la presente invención tienen una alta afinidad por uno (o varios) de los receptores de la somatostatina. Pueden utilizarse como agonistas o antagonistas no peptídicos de la somatostatina de manera selectiva o no.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden utilizarse ventajosamente para tratar estados patológicos o enfermedades tales como las presentadas anteriormente en las que está (están) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina.
A continuación se encontrará, en la parte experimental, una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son también análogos de urotensina II y son, por lo tanto, particularmente interesantes para tratar estados patológicos o enfermedades en las que está implicada la urotensina II.
La presente solicitud también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos uno de los productos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente así como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula I, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I en la que R_{1} representa (CH_{2})_{2}-W y W representa morfolino o piperazinilo, R_{2} fenilo, m-clorofenilo o 4-piridilo, y R_{3} el átomo de hidrógeno, o R_{1} representa (CH_{2})_{2}-W y W representa pirrolidinilo, R_{2} p-clorofenilo y R_{3} el átomo de hidrógeno, se han descrito en Phosphorus Sulfur and Silicon, 2000, vol. 164 págs. 67-81, pero únicamente como intermedios de síntesis y no se ha previsto ninguna actividad terapéutica para estos compuestos. Otros derivados de triazol se han descrito en la bibliografía, pero están en campos técnicos diferentes del de la presente solicitud o sin indicación de actividad terapéutica (J. Heterocycl. Chem., 30, 1, 1993, 169-172; J. Pharm. Sci., 72, 1, 1983, 45-50; J. Med. Chem., 13, 1970, 672; Chem. Pharm. Bull., 23, 1975, 955-959; J. Heterocycl. Chem., 17, 1980, 1087-1088; J. Heterocycl. Chem., 27, 6, 1990, 1689-1696; Angew. Chem., 93, 9, 1981, 835-836; J. Chem. Soc., 1952, 4811-4817; JP10104784; JP3163443; JP3091737; JP2278253; JP1093739; EP249239; DE 3500628).
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La presente invención también se refiere, por lo tanto, a una composición farmacéutica para una utilización como medicamento y que contiene, como principio activo, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general
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en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que
R_{1a} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-[Q]_{p}-(CH_{2})_{m}-NXY en la que
X e Y representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6});
p y n representan 0, y m representa un número entero de 2 a 6,
y los otros dos radicales R_{2a} y R_{3a} representan, independientemente, un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')
(Y')]_{m'}Z' en la que
Q' representa -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- o -C\equivC-;
X', Y' y Z' representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula
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estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', hidroxi, halo, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
X'' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes; o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo, nitro ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
p' representa 0 ó 1, y n', m' y q' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
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Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede estar en forma de un sólido, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, grageas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina y cera.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también pueden presentarse en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, al igual que sus mezclas, en proporciones variables, en agua, con adición de aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles pueden utilizarse para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas y las composiciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el significado conocido por el especialista en la técnica. Por otro lado, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las demás referencias bibliográficas se incorporan como referencia.
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Parte experimental
Otros compuestos de acuerdo con la invención obtenidos de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos A, B, C y D descritos anteriormente, se reúnen en la tabla a continuación.
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (tr), expresado en minutos, determinado por cromatografía líquida (LC) y su pico molecular (M + H)^{+} determinado por espectrometría de masas (MS). Para la espectrometría de masas, se utiliza un espectrómetro de masas simple cuadripolo (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de de electropulverización con una resolución de 0,8 Da a 50% de definición de valle.
Las condiciones para los ejemplos presentados, son las siguientes:
Eluyente: A: Agua + ácido trifluoroacético al 0,02%; B: Acetonitrilo
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Condición 1 (C1) 
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Caudal: 1,0 ml/minutos
Inyección: 10 ml
Temperatura ambiente
Longitud de onda (% UV): 220 nm
Columna: Uptisphere HDO 3 mm 75 * 4,6 mm i.d.
\newpage
Condición 2 (C2)
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Caudal: 1,0 ml/minutos
Inyección: 5 ml
Temperatura ambiente
Longitud de onda (% UV): 220 nm
Columna: Uptisphere ODS 3 mm 50 * 4,6 mm i.d
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Las condiciones según los ejemplos, son las siguientes:
65
Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben considerarse en ningún caso como un límite del alcance de la invención.
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En cada ilustración de los radicales R_{1}, R_{2} y R_{3}, los radicales X_{1}, X_{2} y X_{3} representan, respectivamente, la parte restante del compuesto de fórmula general (I).
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Estudio farmacológico
Los compuestos de la presente invención se han ensayado en lo que respecta a su afinidad por diferentes sub-tipos de receptores de la somatostatina de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación.
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Estudio de la afinidad por los sub-tipos de receptores de la somatostatina humana
La afinidad de un compuesto de la invención por el receptor sub-tipo 2 de la somatostatina se determina mediante la medición de la inhibición de la unión de [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 a células transfectadas CHO-K1. Los compuestos que muestran afinidad se ensayan en los otros sub-tipos, y se someten opcionalmente a un ensayo funcional en cuanto a su inhibición de la producción de AMPc intracelular.
El gen del receptor sst_{1} de la somatostatina humana se clonó en forma de un fragmento genómico. Un segmento PstI-XmnI de 1,5 Kb que contiene 100 pb de la región 5' no transcrita, 1,17 Kb de la región codificante en su totalidad, y 230 bp de la región 3' no transcrita se modifica mediante la adición del enlazador Bg1II. El fragmento de ADN resultante se subclona en el sitio BamHI de un pCMV-81 para dar el plásmido de expresión en mamíferos (suministrado por el Dr. Graeme Bell, Univ. de Chicago). Se obtiene una línea de células clonadas que expresan de forma estable el receptor sst_{1} mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) gracias al método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluye como marcador de selección. Se seleccionaron líneas de células clonadas en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en círculo, y se multiplicaron en cultivo.
El gen del receptor sst_{2} de la somatostatina humana, aislado en forma de un fragmento genómico de ADN de 1,7 Kb BamHI-HindIII y subclonado en un vector plasmídico pGEM3Z (Promega), fue suministrado por el Dr. G. Bell (Univ. de Chicago). El vector de expresión de las células de mamíferos se construye insertando el fragmento BamH1-Hin-dII de 1,7 Kb en sitios de restricción con endonucleasa compatibles con el plásmido pCMV5. Una línea de células clonadas se obtiene mediante transfección en células CHO-K1 gracias al método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo se incluye como marcador de selección.
El receptor sst_{3} se aísla como fragmento genómico, y la secuencia codificante completa está contenida en un fragmento BamHI/HindIII de 2,4 Kb. El plásmido de expresión en mamíferos, pCMV-h3, se construye mediante inserción del fragmento NcoI-HindIII de 2,0 Kb en el sitio EcoR1 del vector pCMV después de la modificación de los extremos y adición de liners de EcoR1. Una línea de células clonadas que expresan de forma estable el receptor sst_{3} se obtiene mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluye como marcador de selección. Se seleccionaron líneas de células clonadas en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en círculo, y se multiplicaron en cultivo.
El plásmido de expresión del receptor sst_{4} humano, pCMV-HX, fue suministrado por el Dr. Graeme Bell (Univ. de Chicago). Este vector contiene el fragmento genómico que codifica el receptor sst_{4} humano de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la región 5' no transcrita, y 200 pb de la región 3' no transcrita, clonado en los puntos XbaI/EcoR1 de PCMV-HX. Una línea de células clonadas que expresan de forma estable el receptor sst_{4} se obtiene mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluye como marcador de selección. Se seleccionaron líneas de células clonadas en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en círculo y se multiplicaron en cultivo.
El gen correspondiente al receptor sst_{5} humano, obtenido mediante el método PCR utilizando un clon genómico \lambda como sonda, fue suministrado por el Dr. Graeme Bell (Univ. de Chicago). El fragmento de PCR resultante de 1,2 Kb contiene 21 pares de bases de la región 5' no transcrita, la región codificante en su totalidad, y 55 pb de la región 3' no transcrita. El clon se inserta en un punto EcoR1 del plásmido pBSSK(+). El inserto se recupera en forma de un fragmento HindIII-XbaI de 1,2 Kb para subclonación en un vector de expresión en mamíferos, pCVM5. Una línea de células clonadas que expresan de forma estable el receptor sst_{5} se obtiene mediante transfección en células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluye como marcador de selección. Se seleccionaron líneas de células clonadas en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en círculo, y se multiplicaron en cultivo.
Las células CHO-K1 que expresan de forma estable uno de los receptores sst humanos se cultivan en un medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternero y 0,4 mg/ml de geneticina. Las células se recogen con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4ºC. El centrifugado se resuspende en un medio tampón 50 mM Tris a pH 7,4 y se centrifuga dos veces a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4ºC. Las células se lisan mediante sonicación y se centrifugan a 39000 g durante aproximadamente 10 minutos a 4ºC. El centrifugado se resuspende en el mismo medio tampón y se centrifuga a 50000 g durante 10 minutos a aproximadamente 4ºC y las membranas en el centrifugado obtenido se almacenan a -80ºC.
Se realizaron ensayos de inhibición competitiva de la unión de [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 por duplicado con ayuda de placas de polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares se incuban con [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 durante aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 37ºC en un medio tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) que comprende 0,2% de BSA, 5 mM de MgCl_{2}, 200 KIU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracina y 0,02 mg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
La [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 unida se separa de la [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 libre mediante filtración inmediata a través de placas de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preimpregnadas con 0,1% de polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 - (Packard). Los filtros se lavan con tampón HEPES 50 mM a aproximadamente 0-4ºC durante aproximadamente 4 segundos y su radiactividad se determina con ayuda de un contador (Packard Top Count).
La unión específica se obtiene restando la unión no específica (determinada en presencia de 0,1 mM SRIF-14) de la unión total. Los datos relativos a la unión se analizan para calcular los porcentajes de inhibición a una concentración dada para determinar los valores de las constantes de inhibición (Ki) de acuerdo con el experimento.
La determinación del carácter agonista o antagonista de un compuesto de la presente invención se realiza con ayuda del siguiente ensayo.
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Ensayo funcional: Inhibición de la producción de AMPc intracelular
Se cultivan células CHO-K1 que expresan los sub-tipos de receptores de la somatostatina humana (SRIF-14) en placas de 24 pocillos en un medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternero y 0,4 mg/ml de geneticina. El medio se cambia el día anterior al experimento.
Las células, a razón de 10^{5} células/pocillo, se lavan 2 veces con 0,5 ml de nuevo medio RPMI que comprende 0,2% de BSA completado con 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) y se incuban durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 37ºC.
\bullet
la producción de AMP cíclico se estimula mediante la adición de 1 \muM de forskolina (FSK) durante 15-30 minutos a aproximadamente 37ºC;
\bullet
el efecto inhibidor de la somatostatina de un compuesto agonista se mide mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM) y del compuesto a ensayar (10^{-10} M a 10^{-5} M);
\bullet
el efecto antagonista de un compuesto se mide mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (1 nM) y del compuesto a ensayar (10^{-10} M a 10^{-5} M).
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El medio de reacción se elimina y se añaden 200 \mul de HCl 0,1 N. La cantidad de AMPc se mide mediante un ensayo radioinmunológico (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
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Resultados
Los ensayos realizados de acuerdo con los protocolos descritos anteriormente permitieron demostrar que los productos de fórmula general (I) definida en la presente solicitud tienen una buena afinidad por al menos uno de los sub-tipos de receptores de la somatostatina, siendo la constante de inhibición K_{i} inferior a micromolar para algunos de los compuestos ejemplificados.

Claims (8)

1. Compuestos de fórmula general
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132 
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en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que
R_{1} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-[Q]_{p}-(CH_{2})_{m}-NXY en el que
X e Y representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
p y n representan 0, y m representa un número entero de 2 a 6
y los otros dos radicales R_{2} y R_{3} representan, independientemente, un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X') (Y')]_{m'}Z' en la que
Q' representa -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- o -C\equivC-;
X', Y' y Z' representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con un o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', hidroxi, halo, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
X'' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes; o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo, nitro ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
p' representa 0 ó 1, y n', m' y q' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables,
a excepción de los compuestos para los que:
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, R_{2} el radical metilo y R_{1} el radical 2-(dimetilamino)etilo;
-
R_{3} y R_{2} representan un átomo de hidrógeno, y R_{1} el radical 2-(dimetilamino)etilo, 3-(dimetilamino)propilo, 6-(dimetilamino)hexilo, 2-(dipropilamino)etilo o 2-(dietilamino)etilo;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, R_{2} el radical amino y R_{1} el radical 2-(dimetilamino)etilo.
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, R_{2} el radical 2-hidroxietilo y R_{1} el radical 2-(dietilamino)etilo.
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2. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por que R_{2} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' en la que
Q' representa -O-;
X' representa el átomo de hidrógeno;
Y' y Z' representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo o heteroarilo;
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', hidroxi, halo, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
X'' representa -O-, -S- o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes, o arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes;
p' representa 0 ó 1; n' representa 0, 1 ó 2; y m' representa un número entero de 0 a 6.
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3. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados por que R_{2} representa un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y más particularmente naftilo, fenilo, benzotienilo, quinoxalilo, quinolilo, isoquinolilo o indolilo, estando los radicales fenilo, naftilo y quinolilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales alcoxi(C_{1}-C_{6}), halo, nitro, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}) iguales o diferentes, estando el propio alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes.
4. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que R_{3} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' en la que
X' e Y' representan el átomo de hidrógeno;
Z' representa indolilo o benzotienilo, estando el radical indolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', (C_{1}-C_{6})alcoxi o halo;
X'' representa -SO_{2}- o un enlace covalente;
Y'' representa fenilo o alquilo opcionalmente sustituido con uno más radicales halo iguales o diferentes;
q' representa 0 ó 1; p' representa 0; n' representa 0 ó 1; y m' representa 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por que:
R_{1} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-[Q]_{p}-(CH_{2})_{m}-NXY en el que
X e Y representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6})
p y n representan 0, y m representa un número entero de 2 a 6
R_{2} representa quinoxalilo, quinolilo o naftilo, estando los radicales quinolilo y naftilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halo, iguales o diferentes;
R_{3} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' en la que
X' e Y' representan el átomo de hidrógeno;
Z' representa indolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halo;
X'' representa un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes;
q' representa 0 ó 1; p' representa 0; n' representa 0 ó 1; y m' representa 0 ó 1.
\newpage
6. Procedimiento de preparación, en fase líquida, de compuestos de fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado por que comprende
la reacción de los isotiocianatos de fórmula R_{1}-NCS sobre hidrácidos de fórmula R_{2}-C(O)-NH-NH_{2} en los que R_{1} y R_{2} tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 y 2 respectivamente, para obtener los compuestos de fórmula (5)
134
compuestos de fórmula (5) que pueden someterse a un tratamiento básico para obtener los compuestos correspondientes de fórmula (6)
135
compuestos de fórmula (6) que se hacen reaccionar con
A)
un compuesto de fórmula Br-(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' donde n' = 1, p' = m' = 0 y Z' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para obtener, después de la desprotección de la función amina presente en la molécula, el compuesto de fórmula (I) correspondiente,
B)
un compuesto de fórmula Br-(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' donde n' = 1, Q' = -C(O)-, m' = 0 y Z' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para obtener, después de la desprotección de la función amina presente en la molécula, el compuesto de fórmula (I) correspondiente,
C)
o un compuesto de fórmula Br-(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X')(Y')]_{m'}Z' donde Q', X', Y', Z', n', p' y m' tienen el significado indicado en la reivindicación 1 para obtener, después de la desprotección de la función amina presente en la molécula, el compuesto de fórmula (I) correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos uno de los compuestos tal como se han definido en una de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
8. Composiciones farmacéuticas para una utilización como medicamento y que contienen, como principio activo, al menos uno de los compuestos de fórmula
136
en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que
R_{1a} representa un radical de fórmula -(CH_{2})_{n}-[Q]_{p}-(CH_{2})_{m}-NXY en el que
X e Y representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6});
p y n representan 0, y m representa un número entero de 2 a 6
y los otros dos radicales R_{2a} y R_{3a} representan, independientemente, un radical de fórmula -(CH_{2})_{n'}[Q']_{p'}[C(X') (Y')]_{m'}Z' en la que
Q' representa -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- o -C\equivC-;
X', Y' y Z' representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, o bien un radical de fórmula
137
estando los radicales cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: -(CH_{2})_{q'}-X''-Y'', hidroxi, halo, nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
X'' representa -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO_{2} o un enlace covalente;
Y'' representa un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo iguales o diferentes; o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre: alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, halo, nitro ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino y di(alquil(C_{1}-C_{6}))amino;
p' representa 0 ó 1, y n', m' y q' representan, independientemente, un número entero de 0 a 6;
o sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
ES2430373T3 (es) * 2004-06-23 2013-11-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Sales de bis(tio-hidrazida amida) para tratamiento de cánceres
EP1817295B1 (en) 2004-11-18 2012-11-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2006113695A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
CA2618628C (en) * 2005-08-18 2014-11-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2007139960A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
CA2653222A1 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US8034834B2 (en) 2006-05-25 2011-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders with HSP90 inhibitors
WO2008024303A2 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
EP2076254A2 (en) * 2006-08-31 2009-07-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
US8258301B2 (en) * 2007-05-15 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urotensin II receptor antagonists
KR100980328B1 (ko) * 2007-12-14 2010-09-06 한국생명공학연구원 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는트리아졸릴-티오-에타논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용조성물
EP2256105B1 (en) 2008-03-26 2013-12-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel tetrahydroisoquinoline derivative
CN101684103B (zh) * 2008-09-22 2011-04-06 天津药物研究院 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途
US8785488B2 (en) 2009-02-12 2014-07-22 Exelixis Patent Company Llc Triazole and imidazole derivatives for use as TGR5 agonists in the treatment of diabetes and obesity
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
CA2853799A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
US9598395B2 (en) 2012-03-23 2017-03-21 The Regents Of The University Of California Premature-termination-codons readthrough compounds
CN103755652B (zh) * 2013-12-20 2015-08-05 陕西理工学院 一种磺酰胺类化合物及其应用
CN104370844A (zh) * 2014-10-29 2015-02-25 广西师范大学 3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑的合成方法
CN106831529A (zh) * 2016-12-11 2017-06-13 湖南华腾制药有限公司 一种三氟甲基吲哚衍生物的制备方法
AU2018219644A1 (en) 2017-02-08 2019-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
US11136312B2 (en) 2017-05-12 2021-10-05 Board of Trustees of the Southern Illinois University 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
US11912687B2 (en) 2017-05-12 2024-02-27 Board of Trustees of the Southern Illinois University 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
CN109666022B (zh) * 2017-10-17 2021-06-15 中国科学院上海药物研究所 三氮唑衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
US5177095A (en) * 1990-02-13 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Triazole angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
GB2263635A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
WO1995013268A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-18 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Ulcer-inhibiting triazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6080772A (en) * 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
EP1007042A4 (en) * 1997-06-13 2001-07-04 Sugen Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MODULATING THE PROTEIN-TYROSIN-ENZYME-RELATED CELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION
AU746963B2 (en) * 1998-06-12 2002-05-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Imidazolyl derivatives
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
PL359340A1 (en) * 2000-05-19 2004-08-23 Triazole derivatives

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