ES2329975T3 - Antagonistas muscarinicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural **(Ver fórmula)** o su sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable, en el que: R1 es R5-cicloalquilo (C3-C8), R5-cicloalquilo (C3-C8)alquilo (C1-C6), R5-arilo, R5-aril-alquilo (C1-C6) o R5-heteroarilo; R2 es H, alquilo (C1-C6), R6-cicloalquilo (C3-C8), R6-cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), R6-heterocicloalquilo, R6- cicloalquilo (C6-C10) puenteado, o R6-heterocicloalquilo puenteado; R3 es alquilo C1-C6 o -CH2OH; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 es 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, halógeno, -OH, alcoxi C1-C6, CF3, -CN, -CO2R4, -CONHR4, -SO2NHR4, -NHSO2R4 y -NHC(O)R4; y R6 es 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, halógeno, -OH, alcoxi C1-C6, CF3, -NH2, alquilamino (C1-C6), fenilo, alquilendioxi C1-C2 y alcoxicarbonilo (C1-C6). donde el término "alquilo" representa una cadena de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, que tiene el número designado de átomos de carbono; el término "cicloalquilo" representa un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; el término "cicloalquilo puenteado" se refiere a anillos de cicloalquilo en donde dos miembros del anillo no adyacentes están unidos mediante una cadena de alquilo C1-C2; el término "heterocicloalquilo" se refiere a anillos saturados de 4 a 7 miembros que comprenden de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR7-, en donde R7 es H o alquilo C1-C6, y en donde los miembros del anillo remanentes son carbono, y donde un anillo heterocíclico comprende más de un heteroátomo, no se forma ningún anillo donde hay átomos de oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes, o tres heteroátomos consecutivos; el término "heterocicloalquilo puenteado" se refiere a anillos de heterocicloalquilo en donde dos miembros del anillo de carbono no adyacentes están unidos mediante una cadena alquilo C1-C2; el término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo; el término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo; el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -N=, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes; y cuando una variable aparece más de una vez en la fórmula estructural, por ejemplo R5, la identidad de cada variable que aparece más de una vez puede ser independientemente seleccionada de la definición para esa variable.
Description
Antagonistas muscarínicos.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención se refiere a derivados de
amida de piperidinas
1,4-di-sustituidas útiles en el
tratamiento de trastornos cognitivos, composiciones farmacéuticas
que contienen los compuestos, y al uso de dichos compuestos en
combinación con inhibidores de acetilcolinesterasa.
Los antagonistas muscarínicos derivados de
piperidina útiles en el tratamiento de los trastornos cognitivos
como ser la enfermedad de Alzheimer se describen en la Patente de
Estados Unidos Nº 6.037.352. En particular, la Patente de Estados
Unidos Nº 6.037.352 describe compuestos de la fórmula genérica
en la cual, inter alia, Y es
CH; Z es N; X es -NHCO-; R es bencilo sustituido; R^{1} y R^{21}
son cada uno H; R^{3}, R^{4}, R^{27} y R^{28} son
hidrógeno; y R^{2} es cicloalquilo. Compuestos similares en donde
el anillo de benceno es reemplazado por un anillo de piridinilo se
describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.066.636. Los
compuestos de la presente invención representan una invención de
selección con respecto a las Patentes de los Estados Unidos
6.037.352 y
6.066.636.
La presente invención se refiere a los
compuestos de la fórmula estructural I
o su sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable, en
donde
R^{1} es R^{5}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
R^{5}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8})alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{5}-arilo,
R^{5}-aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o
R^{5}-heteroarilo;
R^{2} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{6}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
R^{6}-cicloalquil
(C_{3}-C_{8})alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{6}-heterocicloalquilo,
R^{6}-cicloalquilo
(C_{6}-C_{10}) puenteado, o
R^{6}-heterocicloalquilo puenteado;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o -CH_{2}OH;
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{4},
-CONHR^{4}, -SO_{2}NHR^{4}, -NHSO_{2}R^{4} y
-NHC(O)R^{4}; y
R^{6} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, -NH_{2}, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), fenilo, alquilendioxi
C_{1}-C_{2} y alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}).
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula I en un portador
farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un
método para el uso de un compuesto de fórmula I o una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en el
tratamiento de una enfermedad cognitiva o enfermedad
neurodegenerativa que comprende administrar una cantidad efectiva
de un compuesto o composición de esta invención a un mamífero que
necesita de ese tipo de tratamiento.
En aun otro aspecto, la invención se refiere a
un método para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o
enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar a un mamífero
que necesita de ese tipo de tratamiento una cantidad efectiva de
una combinación de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de
acetilcolinesterasa.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un aspecto final, la invención se refiere a
un kit para tratar una enfermedad cognitiva o enfermedad
neurodegenerativa que comprende en envases separados en un solo
paquete, composiciones farmacéuticas para utilizar en combinación,
en un envase un compuesto de fórmula I en un portador
farmacéuticamente aceptable y en un segundo envase, un inhibidor de
acetilcolinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable,
siendo las cantidades combinadas una cantidad efectiva.
Refiriéndonos a la fórmula I, que aparece en lo
que antecede, un grupo de compuestos preferidos es aquel en el cual
R^{1} es R^{5}-fenilo o
R^{5}-ciclohexilo. R^{5} es preferentemente H,
halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, más
preferentemente H, F o -CH_{3}.
Otro grupo de compuestos preferidos es aquel en
el cual R^{2} es R^{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, especialmente
R^{6}-cicloalquilo
C_{5}-C_{7}. R^{6} es preferentemente H o
alquilo C_{1}-C_{6}.
R^{3} es preferentemente -CH_{3}, y R^{4}
es preferentemente H.
En comparación con los compuestos
específicamente descritos en la Patente de Estados Unidos Nº
6.037.352 o en la Patente de Estados Unidos Nº 6.066.636, ninguna
de las cuales contiene la porción R^{3}, los compuestos de la
presente invención muestran una mayor selectividad para m2.
Como se utiliza en la presente, el término
"alquilo" representa una cadena de hidrocarburos saturada,
lineal o ramificada, que tiene el número designado de átomos de
carbono. Si el número de átomos de carbono no está especificado,
por ejemplo, si se utiliza el término alquilo inferior, quiere decir
las longitudes de cadena de 1 a 6 carbonos.
"Cicloalquilo" representa un anillo
carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
Cicloalquilo puenteado se refiere a anillos de cicloalquilo en
donde dos miembros del anillo no adyacentes están unidos mediante
una cadena de alquilo C_{1}-C_{2}.
El término "heterocicloalquilo" se refiere
a anillos saturados de 4 a 7 miembros que comprenden de 1 a 3
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en -O-, -S- y -NR^{7}-, en donde R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, y en donde los miembros del anillo
remanentes son carbono. Donde un anillo heterocíclico comprende más
de un heteroátomo, no se forma ningún anillo donde hay átomos de
oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes, o tres
heteroátomos consecutivos. Ejemplos de anillos heterocíclicos son
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
Heterocicloalquilo puenteado se refiere a anillos de
heterocicloalquilo en donde dos miembros del anillo de carbono no
adyacentes están unidos mediante una cadena alquilo
C_{1}-C_{2}.
Halógeno representa fluoro, cloro, bromo o
yodo.
Arilo representa fenilo o naftilo.
Heteroarilo significa un anillo aromático de 5 ó
6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -N=,
siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo. Todos los
isómeros posicionales son contemplados, por ejemplo,
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo.
Cuando una variable aparece más de una vez en la
fórmula estructural, por ejemplo R^{5}, la identidad de cada
variable que aparece más de una vez puede ser independientemente
seleccionada de la definición para esa variable.
Los compuestos de la invención tienen por lo
menos un átomo de carbono asimétrico, es decir, el carbono al cual
R^{3} está unido. Todos los isómeros, incluyendo los
diastereómeros, enantiómeros e isómeros rotacionales están
contemplados como siendo parte de esta invención. La invención
incluye a los isómeros d y l tanto en forma pura como en mezcla,
incluyendo las mezclas racémicas. Los isómeros pueden ser preparados
utilizando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar
materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos
o separando los isómeros de un compuesto de fórmula I. La
estereoquímica preferida de los compuestos de la invención se
muestra en la fórmula IA:
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Los compuestos de fórmula I pueden existir en
las formas no solvatadas como así también en las solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas,
con disolventes farmacéuticamente aceptables como ser agua, etanol
y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los
propósitos de esta
invención.
invención.
Un compuesto de fórmula I puede formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos.
Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico,
maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos
bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales son
preparadas poniendo en contacto las formas de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la
manera convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas
tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada
como ser hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio,
amoniaco o bicarbonato de sodio. Las formas de base libre se
diferencian de sus respectivas formas de sales de algún modo en
ciertas propiedades físicas, como ser en la solubilidad en
disolventes polares, aunque las sales son de otro modo equivalentes
a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la
invención.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
preparados utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo mediante los procedimientos descritos en la
Patente de los Estados Unidos 6.037.352, incorporada a la presente
como referencia, o mediante síntesis paralela o química
combinatoria. El experto en la materia reconocerá que pueden ser
aplicables otros procedimientos, y que los procedimientos pueden ser
adecuadamente modificados para preparar otros compuestos dentro del
alcance de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I según lo definido
anteriormente son preparados utilizando un procedimiento sintético
de fase sólida según lo mostrado en el siguiente Esquema 1, en donde
Me es metilo y FMOC es
9-fluorenilmetoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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\newpage
La síntesis en el Esquema 1 puede lograrse
mediante la reacción de 9-BBN con una olefina como
ser 2 seguido por el acoplamiento de Suzuki con un haluro de arilo
como ser 1 para dar los compuestos 3. La hidrólisis del éster 3 y
la subsiguiente remoción del N-Boc proporciona el
intermediario de aminoácido 5 el cual está protegido mediante
tratamiento con FmocOSU. Luego, este producto es convertido en el
cloruro ácido 6 luego de tratamiento con los reactivos como ser
POCl_{3} o cloruro de oxalilo.
La amina (R^{1}CHR^{3}NH_{2}) se hace
reaccionar con un aldehído unido a una resina como ser la resina
Argopore-MB-CHO (Argonaut
Corporation, San Carlos, CA) mediante alquilación reductiva con
triacetoxiborohidruro de sodio. La subsiguiente acilación de la
amina unida a la resina (resina 1) con ácidos activados como ser
los cloruros ácidos 7, da la resina 2. La desprotección del grupo
N-Fmoc, seguido por la alquilación reductiva con
aldehídos o cetonas, o mediante reacción con un aldehído seguido por
tratamiento con un reactivo de Grignard, o mediante reacción con el
mesilato o el haluro de alquilo apropiado, provee un intermediario
unido a la resina el cual, con tratamiento con TFA, produce los
compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I también son
preparados mediante química sintética convencional. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula Ia, en la cual R^{1} es
R^{5}-fenilo, R^{3} es -CH_{3}, y R^{4} es
hidrógeno son preparados como se muestra en el Esquema 2:
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Esquema
2
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La reacción de aminas como ser 8 con ácidos
carboxílicos activados como ser el cloruro ácido 9 en presencia de
una base como ser piridina o trietilamina produce amidas del tipo
10. El tratamiento de éstas con un ácido como ser TFA o HCl da los
compuestos 11. El nitrógeno de piperidina de los compuestos 11 es
derivado para dar los compuestos del tipo Ia mediante alquilación
reductiva con aldehídos o cetonas en presencia de un agente
reductor como ser triacetoxiborohidruro de sodio, o alternativamente
mediante reacción con un aldehído seguido por tratamiento con un
reactivo de Grignard. Aun otro método involucra la reacción de la
amina 11 con el mesilato o el haluro de alquilo apropiado en
presencia de base.
Los materiales de partida de fórmula 7, 8 y 9
son conocidos en la técnica, o se preparan mediante un método bien
conocido en la técnica, como son las cetonas y los aldehídos
utilizados para introducir R^{2} mediante alquilación reductiva o
alquilación con haluro de alquilo o tosilatos.
La reacción antes mencionada puede ser seguida,
si es necesario o deseado, por uno o más de los siguientes pasos;
(a) eliminar cualquier grupo protector del compuesto así producido;
(b) convertir el compuesto así producido a una sal, éster y/o
solvato farmacéuticamente aceptable; (c) convertir un compuesto de
acuerdo con fórmula I así producido en otro compuesto de acuerdo
con la fórmula I, y (d) aislar un compuesto de fórmula I,
incluyendo separar los estereoisómeros de fórmula I.
En base a la secuencia de reacción que antecede,
los expertos en la técnica podrán seleccionar los materiales de
partida necesarios para producir cualquier compuesto de acuerdo con
la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad
antagonista muscarínica m2 selectiva, que ha sido correlacionada
con la actividad farmacéutica para tratar trastornos cognitivos y/o
los síntomas de los mismos. Ejemplos de trastornos cognitivos son
la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil, dando como resultado
el tratamiento una mejora de la memoria y del aprendizaje.
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad
farmacológica en los procedimientos de ensayo designados para
indicar actividad antagonista muscarínica m1 y m2. Lo que sigue son
descripciones de los procedimientos de ensayo.
El compuesto de interés es ensayado para
determinar su capacidad de inhibir la unión a los subtipos de
receptores muscarínicos m1, m2, m3, m4 y m5 humanos clonados. Las
fuentes de receptores en estos estudios fueron membranas de líneas
de células de CHO establemente transfectadas las cuales expresaban
cada uno de los subtipos de receptores. Después del crecimiento,
las células fueron peletizadas y posteriormente homogeneizadas
utilizando un tampón de fosfato Na/K de 10 mM frío Polytron en 50
volúmenes, pH 7,4 (Buffer B). El material homogeneizado fue
centrifugado a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Los
sobrenadantes resultantes fueron descartados y los pellets fueron
resuspendidos en Buffer B a una concentración final de 20 mg de
tejido húmedo/ml. Estas membranas fueron almacenadas a -80ºC hasta
ser utilizadas en los ensayos de unión descritos más adelante.
La unión a los receptores muscarínicos humanos
clonados se realizó utilizando bencilato de
^{3}H-quinuclidinilo (QNB) (Watson y otros,
1986). Brevemente, las membranas (aproximadamente 8, 20 y 14 \mug
de ensayo de proteína para las membranas que contenían m1, m2 y m4,
respectivamente) se incubaron con ^{3}H-QNB
(concentración final de 100-200 pM) y
concentraciones en aumento de fármaco sin rotular en un volumen
final de 2 ml a 25ºC durante 90 minutos. Se ensayó la unión no
específica en presencia de 1 \muM de atropina. Se terminaron las
incubaciones mediante filtración al vacío sobre filtros de fibra de
vidrio GF/B utilizando un aparato de filtración Skatron y los
filtros se lavaron con tampón de fosfato de Na/K de 10 mM frío, pH
7,4. Se agregó cóctel de centelleo a los filtros y los frascos
fueron incubados durante la noche. El radioligando unido fue
cuantificado en un contador de centelleo líquido (50% de
eficiencia). Los datos resultantes fueron analizados para determinar
los valores de IC_{50} (es decir, la concentración de compuesto
requerida para inhibir la unión en un 50%) utilizando el programa
de computación EBDA (McPherson, 1985). Luego, se determinaron los
valores de afinidad (K_{i}) utilizando la siguiente fórmula
(Cheng y Prusoff,
1973);
1973);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ende, un valor inferior de K_{i} indica
mayor afinidad de unión.
Para determinar el grado de selectividad de un
compuesto para unión del receptor m2, el valor K_{i} para los
receptores m1 se dividió por el valor K_{i} para los receptores
m2. Una relación superior indica una mayor selectividad para unión
del receptor muscarínico m2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el siguiente procedimiento para
mostrar que un compuesto funciona como un antagonista de m2.
Cirugía: Para estos estudios, se
anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley (250- 350 g)
con pentobarbital sódico (54 mg/kg, ip) y se colocaron en un
aparato esterotáxico Kopf. El cráneo fue expuesto y perforado hasta
la duramadre en un punto anterior 0,2 mm y 3,0 mm lateral a la
bregma. En estas coordenadas, se colocó una cánula guía en el borde
exterior de la duramadre a través de la abertura perforada, se bajó
perpendicularmente hasta una profundidad de 2,5 mm, y se aseguró
permanentemente con cemento dental a tornillos del hueso. Después
de la cirugía, las ratas fueron administradas ampicilina (40 mg/kg,
ip) y encerradas individualmente en jaulas modificadas. Se permitió
un período de recuperación de aproximadamente 3 a 7 días antes de
llevar a cabo el procedimiento de microdiálisis.
Microdiálisis: Todo el equipo y la
instrumentación utilizada para llevar a cabo la microdiálisis in
vivo se obtuvieron de Bioanalytical Systems, Inc. (BAS). El
procedimiento de microdiálisis involucró la inserción a través de
la cánula guía de una sonda que se puede hacer penetrar del tipo
aguja, delgada (CMA/12,3 mm x 0,5 mm) hasta una profundidad de 3 mm
en el estriado más allá del final de la guía. La sonda se conectó de
antemano con tubería a una bomba de microinyección (CMA/ 100). Las
ratas fueron agarradas del cuello, atadas y luego de la inserción
de la sonda, se colocaron en un recipiente de plexiglass, grande y
transparente con material de mullido de paja y acceso a alimento y
agua. La sonda se hizo penetrar a 2 \mul/min con tampón de Ringer
(NaCl 147 mM; KCl 3,0 mM; CaCl_{2} 1,2 mM; MgCl_{2} 1,0 mM) que
contenía 5,5 mM de glucosa, 0,2 mM L-ascorbato y 1
\muM de bromuro de neoestigmina a pH 7,4). Para lograr lecturas de
línea de base estables, se dejó proceder la microdiálisis durante
90 minutos antes de la recolección de las fracciones. Las
fracciones (20 \mul) fueron obtenidas a intervalos de 10 minutos
durante un período de 3 horas utilizando un recolector refrigerado
(CMA/170 o 200). Se recogieron cuatro a cinco fracciones de línea de
base, después de lo cual el fármaco o combinación de fármacos a ser
ensayados se administró al animal. Luego de la conclusión de la
recolección, se le hizo autopsia a cada una de las ratas para
determinar la precisión de la colocación de la sonda.
Análisis de acetilcolina (ACh): La
concentración de ACh en las muestras recogidas del microdializado se
determinó utilizando detección de HPLC/electroquímica. Las muestras
fueron auto-inyectadas (Procesador de Muestras
Refrigeradas Waters 712) sobre una columna de HPLC analítica
polimérica (BAS, MF-6150) y se eluyeron con 50 mM
de Na_{2}HPO_{4}, pH 8,5. Para evitar el crecimiento bacterial,
se incluyó reactivo Kathon CG (0,005%) (BAS) en la fase móvil. El
material eluido de la columna analítica, que contenía ACh y colina
separados, se pasó luego inmediatamente a través de un cartucho de
reactor de enzimas inmovilizadas (BAS, MF-6151)
acoplado a la salida de la columna. El reactor contenía
acetilcolinesterasa y oxidasa de colina covalentemente unidas a una
estructura polimérica. La acción de estas enzimas sobre ACh y colina
dio como resultado rendimientos estequiométricos de peróxido de
hidrógeno, el cual fue electroquímicamente detectado utilizando un
detector Waters 460 equipado con un electrodo de platino a un
potencial de funcionamiento de 500 mvoltios. La adquisición de
datos se llevó a cabo utilizando una computadora Modelo 70 de IBM
equipada con un tablero IEEE de microcanales. La integración y
cuantificación de picos se llevaron a cabo utilizando software de
cromatografía "Maxima" (Waters Corporation). El tiempo de
operación total por cada muestra fue de 11 minutos a un índice de
flujo de 1 ml/min. Los tiempos de retención para acetilcolina y
colina fueron 6,5 y 7,8 minutos, respectivamente. Para monitorear y
corregir posibles cambios en la sensibilidad del detector durante la
cromatografía, los patrones de ACh fueron incluidos al comienzo, en
el medio y al final de cada fila de la muestra.
Los aumentos en los niveles de ACh son
consistentes con el antagonismo del receptor m2 presináptico.
Una solución de un compuesto de fórmula I a una
concentración de sustrato final de 0,5 mg/ml y microsomas de hígado
de rata, de mono cynomolgus o humano a concentraciones de P450
finales de 0,18, 0,175 y 0,25 nmol/ml, respectivamente, se incuba
en tampón de fosfato de potasio 0,1 M a pH 7,4 en placas de
micro-título de 96 pocillos a 37ºC durante 3 min en
un baño de agua en agitación. Una solución de cofactor que contenía
MgCl_{2}, Glucosa-6-fosfato,
NADPH y deshidrogenasa de
Glucosa-6-fosfato se agregó a cada
muestra (la mitad del volumen de incubación total/ muestra) y la
mezcla de incubación total se incuba durante 0 y 30 min. (Una
muestra n = 3 se incuba para cada compuesto). Después de cada punto
en el tiempo, se agrega un volumen igual de CH_{3}CN. Las
muestras se mezclan sometiendo a vórtice y las placas son
centrifugadas a 3000 rpm durante 20 min. El sobrenadante es
analizado mediante Espectrometría de Masas por Cromatografía de
Líquidos (LCMS) para determinar el fármaco progenitor y/o
metabolitos utilizando un método analítico apropiado.
Para los compuestos de esta invención, se
observaron los siguientes rangos de actividad antagonista
muscarínica:
m1: 20 a 2000 nM, siendo los compuestos
preferidos entre 200-1000 nM
m2: 1 a 500 nM, siendo los compuestos preferidos
< 50 nM, más preferentemente < 10 nM.
En el ensayo de estabilidad microsomal, el
compuesto del Ejemplo 2 dio los siguientes resultados (% remanente
después de 30 min.): rata - 79%; mono - 80%; humano - 80%.
En el aspecto de la invención que se refiere a
una combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de
acetilcolinesterasa, ejemplos de inhibidores de acetilcolinesterasa
son donepezil, heptilfisoestigmina, tacrine, rivaestigmina y
galantamina.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos descritos mediante esta invención, los portadores
farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen, polvos,
tabletas, gránulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos
y las tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5
y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los
portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por
ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar
o lactosa. Las tabletas, polvos y cápsulas pueden utilizarse como
formas de dosificación sólida adecuadas para la administración
oral. ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos
de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A.
Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición Nº 18,
(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede
mencionar el agua o las soluciones de agua- propilenglicol para
inyección parenteral o adición de endulzantes y opacantes para
soluciones, suspensiones o emulsiones orales. Las preparaciones en
forma líquida también pueden incluir soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
las cuales pueden estar en combinación con un portador
farmacéuticamente aceptable, como ser un gas comprimido inerte, por
ejemplo nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma
sólida que tienen el propósito de ser convertidas, prontamente
antes del uso, a preparaciones en forma líquida para administración
oral o parenteral. Ese tipo de formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
ser administrables en forma transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del
tipo de matriz o depósito como son convencionales en la técnica para
este propósito.
Preferentemente, el compuesto es administrado
oralmente.
Preferentemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la
preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que
contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo,
una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre
aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, preferentemente
entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, más
preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg,
de acuerdo con la aplicación en particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de
la condición que se está tratando. La determinación del régimen de
dosificación apropiado para una situación en particular está dentro
del conocimiento de la técnica. Por razones de conveniencia, la
dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en
porciones durante el día según lo requerido.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables serán reguladas de acuerdo con el juicio del médico
interviniente considerando factores como ser, la edad, condición y
porte del paciente como así también la gravedad de los síntomas que
se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado
típico para la administración oral puede oscilar entre
aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día,
preferentemente 1 mg/día y 50 mg/día, en dos a cuatro dosis
divididas.
Cuando un compuesto de fórmula I se utiliza en
combinación con un inhibidor de acetilcolinesterasa para tratar
trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser
co-administrados en forma simultánea o secuencial,
o puede administrarse una composición farmacéutica única que
comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de
acetilcolinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable. Los
componentes de la combinación se pueden administrar individualmente
o juntos en cualquier forma de dosificación parenteral u oral
convencional como ser cápsula, tableta, polvo, gragea, suspensión,
solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación
del inhibidor de acetilcolinesterasa puede oscilar entre 0,001 y 100
mg/kg de peso corporal.
La invención descrita en la presente es
ejemplificada mediante la siguiente preparación y ejemplos Las rutas
mecánicas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes
para los expertos en la técnica. Los siguientes términos son
abreviados: temperatura ambiente (ta);
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN); acetato de etilo (EtOAc); ácido
trifluoroacético (TFA); tetrahidrofurano (THF); dimetilformamida
(DMF);
N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-oxisuccinimida
(FMOC-OSuc); clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCl); 4-dimetilaminopiridina (DMAP);
azodicarboxilato de dietilo (DEAD); y dicloroetano (EDC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ver el Esquema 1, que aparece en lo que
antecede.
Se mezcla el material de partida (2) (1 g) con
9-BBN (10,2 ml de una solución de THF 0,5 M), se
coloca bajo una atmósfera de N_{2} y se calienta hasta reflujo
durante 1 h. A la solución enfriada se agrega 4- bromobenzoato de
metilo (1,09 g), K_{2}CO_{3} (0,84 g), PdCl_{2}(dppf)
(0,21 g), Ph_{3}As (0,155 gm), DMF (7 ml) y agua (1,1 ml) y se
calienta a 65ºC durante 3 h. Se vuelva la mezcla de reacción en agua
helada, se extrae en EtOAc y se purifica la capa orgánica mediante
cromatografía evaporativa (Hex:EtOAc (90:10) para dar el compuesto
(3) (1,1 g). Se disuelve el compuesto (3) (1,1 g) en CH_{3}OH (20
ml) y se agrega LiOH (0,2 g) y agua (7,5 ml). Después de
calentamiento hasta reflujo durante 1 h, se enfría la mezcla de
reacción, se elimina el CH_{3}OH bajo vacío y se acidifica la
mezcla con HCl. Se recoge el sólido mediante filtración y se seca
al vacío para dar el compuesto (4). Se disuelve (4) en HCl 4 M en
dioxano (35 ml) y se agita durante 1,5 h. Se agrega éter y se
recoge el compuesto (5) (0,67 g) mediante filtración. Se agrega el
compuesto (5) (0,66 g) a una solución de Na_{2}CO_{3} (0,6 g)
en agua (120 ml) y dioxano (40 ml) seguido por adición por goteo a
0ºC de una solución preparada a partir de FMOC-OSuc
(0,87 g) y dioxano (10 ml). Después de 2 h a ta, se elimina el
dioxano bajo vacío y se acidifica la mezcla con HCl. Se recoge el
sólido mediante filtración y se seca al vacío para dar el compuesto
(6) (0,93 g, LCMS 442.1 [M+H]).
\newpage
Ver el Esquema 1, que aparece en lo que
antecede
Paso
1
Se combina la resina
Argopore-MB-CHO (Argonaut
Technologies, San Carlos, CA 94070) (10 g, 8,1 mmoles) y EDC (45
ml), se agita durante 5 min, luego se agrega
4-fluoro-\alpha-metilbencilamina
(5 g). Después de agitación durante 15 min, se agrega
NaBH(OAc)_{3} (7,5 g) y se continua la agitación a
ta durante 20 h. Se transfiere la mezcla de la reacción a un frasco
de 250 ml y se agrega cuidadosamente CH_{3}OH (50 ml). Después de
cesar la evolución del gas, de decanta el disolvente y se lava
secuencialmente la resina con NH_{4}OH 2N en CH_{3}OH (50 ml),
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), CH_{3}OH (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2
X 100 ml). Se recoge la resina mediante filtración y se seca en un
horno al vacío a
40ºC.
40ºC.
Paso
2
Se suspende la resina 1 del paso 1 (2 g) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se agrega DIPEA (1,5 ml) y una solución
de CH_{2}Cl_{2} de cloruro ácido (7) (10 ml, 0,27 M, preparada a
partir del ácido correspondiente (6) mediante reacción con cloruro
de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} a ta). Se agita a ta durante 24 h,
luego se filtra y se lava con CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}OH, THF,
CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} antes de secado en un horno de vacío
a 40ºC durante la noche.
Paso
3
Se trata la resina 2 del paso 2 con 20% de
piperidina en DMF durante 20 min. Se filtra la mezcla de reacción y
se repite este procedimiento 2 veces más, luego se filtra y se lava
secuencialmente la resina con THF, CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}OH y
CH_{2}Cl_{2}, luego se re-suspende la resina en
CH_{2}Cl_{2}, seguido por la adición de ciclohexanona (20 eq.)
y NaBH(OAc)_{3} (5 eq.). Se agita a ta durante 48 h,
luego se filtra y lava secuencialmente con CH_{3}OH,
CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}OH, THF y CH_{2}Cl_{2} para proveer la
resina 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata la resina 3 de la Preparación 2, paso 3
con TFA al 10% en CH_{2}Cl_{2} durante 1 h. Se filtra y se
repite este procedimiento. Se combinan las capas orgánicas y se
concentran para dar un compuesto de fórmula I.
Utilizando este procedimiento con las aminas
R^{1}-CH(R^{3})-NHR^{4}
apropiadas y aldehídos, cetonas, haluros de alquilo o tosilatos de
alquilo que contienen R_{2}, se preparan los compuestos mostrados
en la Tabla 1. Los compuestos de la Tabla 1 fueron caracterizados
mediante Cromatografía de Líquidos- Espectrometría de Masas
utilizando un instrumento Sciex 100. El índice de flujo era 1
ml/min. Utilizando una columna C18 (3,3 cm x 4,6 mm id, 3 micron de
Supelco) y un gradiente de 5% a 95% de CH_{3}CN en agua (que
contenía 0,05% de TFA) durante 10 min. Los tiempos de retención
(Rt) y la masa observada (la cual corresponde a M+H) se muestran en
la Tabla 1.
Los compuestos preparados tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la cual
-CH(R^{1})(R^{3}) y R^{2} son como se definen en la
siguiente Tabla
1:
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución enfriada (0ºC) de
p-fluoroacetofenona (13,8 g, 0,1 mol) y
(S)-3,3-difenil-1-metiltetrahidro-3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
(30 ml de una solución 2M en tolueno) en THF anhidro (400 ml) bajo
N_{2} se agregó dimetilsulfuro de borano (14 ml, 0,14 mol). La
solución se agitó a 0ºC durante 30 min, luego se agregó CH_{3}OH
(50 ml), seguido por lavado con HCl 1 M, agua, NaHCO_{3} saturado
y secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó
para dar 13,5 g del alcohol de
(R)-p-fluoro-\alpha-metilbencilo.
Datos Anal.: ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta7,35 (d, 2H), \delta7,1(t, 2H),
\delta4,9(c, 1 H), \delta1,45 (d, 3H). HPLC: (columna
Chiralpak AS, 10% isopropanol en hexano, índice de flujo 1 ml/min)
5,68 min R isómero 98%; 6,10 min, isómero S 2%.
Paso
2
A una solución enfriada (-15ºC) del producto del
Paso 1 (23,5 g, 0,168 mol) en tolueno (300 ml) se agregó
difenilfosforilazida (55,4 g, 0,395 mol) seguido por DBU (30,4 ml,
0,2 mol). Después de agitar durante la noche, la solución bifásica
resultante se volcó en 500 ml de HCl 1 N. LA capa acuosa se extrajo
con tolueno y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua,
HCl 1N y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de remoción del
disolvente, se obtuvieron 25 g de producto bruto y se llevó al
siguiente paso sin más purificación.
Paso
3
Una mezcla del producto bruto del Paso 2 (1,2 g,
7,3 mmol), HCl conc. (1 ml en 50 ml de CH_{3}OH) y Pd/C (10% p/p)
(140 mg) se hidrogenó a 60 psi (408 kPa) durante 4 h. Después de la
remoción del disolvente, el residuo se redisolvió en 20 ml de agua
y se lavó con éter. Luego, la capa acuosa se basificó hasta pH 11 y
se extrajo con éter. La solución etérea se secó y el disolvente se
evaporó para dar 1,1 gramo de
(S)-p-Fluoro-\alpha-metilbencilamina.
Datos Anal.: ^{1}H RMN (CDCl_{3}),
\delta7,3 (dd 2H), \delta7,05 (t, 2H), \delta4,8 (c, 1 H),
\delta1,5 (d, 3H). HPLC: (columna Chiralpak CR(+), ácido
perclórico en agua pH 1,5, índice de flujo 1 ml/min) 31,8 min
isómero S 97,5%; 43,2 min, isómero R 2,5%.
Paso
4
A una solución del producto del Paso 3 (4,8 g,
34,5 mmol), ácido
4-(N-Boc-piperidinilmetil)-benzoico
(10 g, 31,3 mmol) y DMAP (0,38 g, 3,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se
agregó clorhidrato de EDCI (6,1 g, 34,4 mmol) y la solución final
se agitó durante 2 h antes de ser apagada con HCl 0,5 N. La mezcla
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Después de la
remoción del disolvente, el residuo se disolvió en TFA (10 ml)
durante 30 min. Después de la eliminación del ácido, el residuo se
cromatografió para dar 10,2 gramos del producto deseado.
Datos Anal.: ^{1}H RMN (CD_{3}OD),
\delta7,76 (d, 2H), \delta7,40 (dd, 2H), \delta7,25 (dd, 2 H),
\delta7,05 (t, 2H), \delta5,2 (c, 1H), \delta2,95 (m, 2H),
\delta2,59 (m, 2H), \delta2,5 (m, 2H), \delta1,65 (m, 1H),
\delta1,6 (m, 2H), \delta1,55 (d, 3H), \delta1,95 (m, 2H).
Paso
5
A una solución del producto del Paso 4 (7,5
gramos, 22 mmol) en DCE (250 ml) se agregó ciclohexanona (3,24 g,
33 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (7,01 g, 33 mmol). Después
de agitar la mezcla final durante la noche, se volcó en HCl 1N y la
solución se lavó con éter. La capa acuosa se basificó con NaOH hasta
pH 11 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó,
el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió para dar 8,5
g del compuesto del título.
Datos Anal.: ^{1}H RMN (CD_{3}OD):
\delta7,668 (d,2H), \delta7,354 (c, 2H), \delta7,186 (d, 2H),
\delta7,028 (t, 2H), \delta5,309 (m, 1H), \delta2,858 (d,
2H), \delta2,565 (d, 2H), \delta2,231 (m, 1H), \delta2,105
(td, 2H), \delta1,86-1,75 (m, 4H), \delta1,614
(m, 2H), \delta1,58 (d, 3H), \delta1,56-1,42 (m,
3H), \delta1,32-1,02 (m, 6H).
[\alpha]_{D/20} 19,8 en MeOH.
C^{13}(CDC^{13}) \delta 167,4,
164,2, 161,7, 145,9, 140,0, 132,9, 130,3, 128,9, 128,8, 127,8,
116,6, 116,4, 65,1, 50,4, 49,7, 44,4, 39,5, 33,9, 30,1, 27,6, 27,4,
23,1
ES-LCMS, 6,36 min, área de LC
100%, M+1, 423.
Punto de Fusión (Sal de HCl):
234-235ºC.
A una solución de
t,t-3,5-dimetilciclohexil-p-toluensulfonato
(1,35 g, 4,61 mmol) en
4-metil-2-pentanona
(5 ml) se agregó el producto del Ejemplo 2, Paso 4 (0,522 g, 1,537
mmol) y Na_{2}CO_{3} (3,26 g, 30,74 mmol) y la mezcla se
sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción final se
filtró y el sólido se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
combinada se concentró y el residuo se cromatografió utilizando una
mezcla de 5%v/v 2M NH_{3} en CH_{3}OH con CH_{2}Cl_{2} para
dar 420 mg del compuesto del título.
Datos Anal.: ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta7,75 (d, 2H), \delta7,40 (c, 2H), \delta7,248 (d, 2H),
\delta7,046 (t, 2H), \delta5,217 (c, 1H), \delta2,918 (d,
2H), 2,597 (d, 2H), \delta2,408 (tt, 1H), \delta2,241 (t, 2H),
\delta1,835 (d, 2H), \delta1,7-1,57 (m, 3H),
\delta1,542 (d, 3H), \delta1,5-1,22 (m, 6H),
\delta0,92 (d, 6H), \delta0,835 (c, 1H), \delta0,498 (c,
1H).
Paso
1
A una solución de
c,c-3,5-bis-trifluorometilciclohexanol
(0,2 g, 0,85 mmol) en benceno anhidro (8 ml) se agregó
trifenilfosfina (0,33 g, 1,27 mmol) seguido por DEAD (0,22 g, 1,27
mmol). La solución se agitó a ta durante 5 min. antes de agregarse
metiltosilato (0,236 g, 1,27 mmol). Después de agitarse la reacción
a ta durante 72 h, se diluyó con éter (80 ml), se lavó con agua,
HCl 1N, agua y NaHCO_{3} sat., salmuera y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El disolvente orgánico se evaporó y el residuo
se cromatografió en una columna de gel de sílice eluida con EtOAc
al 10% en hexano para dar 0,28 g del tosilato deseado (85% de
rendimiento). H^{1} RMN (CDCl_{3}): \delta7,8 (d, 2H),
\delta7,4 (d, 2H), \delta5,0 (a, 1H), \delta2,5 (m, 2H),
\delta2,45 (s, 3H), \delta2,18 (m, 3 H), \delta1,45 (m, 2H),
\delta1,35 (m, 1 H).
Paso
2
Siguiendo el mismo procedimiento para el Ejemplo
3, y utilizando el tosilato del paso 1, se preparó el compuesto del
título.
H^{1} RMN (CDCl_{3}): \delta7,65 (d, 2 H),
\delta7,35 (m, 2H), \delta7,2 (d, 2H), \delta7,0 (m, 2H),
\delta5,3 (m, 1H), \delta2,8 (m, 2 H), \delta2,6 (d, 2H),
\delta2,45 (m, 1H), \delta2,05-2,25 (m, 6H),
\delta1,45-1,8 (m, 4H), \delta1,6 (d, 3H),
\delta1,2-1,4 (m, 5H). ES-LCMS, Rt
6,11 min., masa observada, 559 (M+H).
A una solución del producto del Ejemplo 2, Paso
4 (2,46 g, 7,2 mmol) en DCE (75 ml) se agregó
biciclo[3,3,1]nonan-9-ona
(1,0 g, 7,2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,24 g, 14
mmol). Después de agitar la mezcla final durante la noche, el
disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió para dar 0,640 g
del compuesto del título.
Datos Anal.: ^{1}H RMN (CD_{3}OD):
\delta7,675 (d, 2H), \delta7,360 (c, 2H), 7,194 (d, 2H),
\delta7,027 (t, 2H), \delta5,309 (m, 1H), \delta3,07 (d, 2H),
\delta2,56 (d, 2H), \delta2,00-1,66 (m, 11H),
\delta1,58 (d, 3H), \delta1,54-1,43 (m, 7H),
\delta1,33-1,23 (m, 4H).
Bajo N_{2}, NaH (57,6 mg, 2,4 mmol) fue
suspendido en DMF, seguido por la adición, con agitación, de una
solución de DMF del compuesto preparado en el Ejemplo 2 (100 mg,
0,24 mmol). Después de 30 min., se agregó CH_{3}I (0,017 ml,
0,264 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 h. La mezcla se volcó en
un baño de hielo-H_{2}O, el precipitado se
recogió mediante filtración, y el sólido se lavó con agua y se secó
bajo vacío para dar 100 mg del compuesto del título. LCMS: Rt 6,81
min, masa observada 437 (M+H).
A una solución de 12 (0,91 mmol) en una mezcla
de 1:1 H_{2}O/ Na_{2}CO_{3} sat. (10 ml) se agregó 13 (2
mmol) en solución de CH_{2}Cl_{2} (2 ml) bajo agitación
vigorosa. Después de 1 h, la capa orgánica se separó y la capa
acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} 3 veces. La solución orgánica
combinada se lavó con Na_{2}CO_{3} sat. y salmuera, luego se
secó con Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación del disolvente,
el residuo se purificó a través de una columna de HPLC
semi-preparativa eluyendo con 2% (v/v) NH_{3} 7N
en CH_{3}OH en CH_{2}Cl_{2} para dar 140 mg del producto
deseado.
H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55, d, 2 H,
\delta 7,7, \delta 2H, \delta 7,26 d, 2 H, \delta 7,20 d,
2H; \delta 6,45 d, 1 H; \delta 5,3, m, 1 H; \delta 2,85, m 2H;
\delta 2,58, d, 2H; \delta 2,25, m, 1 H; \delta 2,1, m, 2 H;
v 1,7-1,9, m, 4H; \delta 1,4-1,65,
m, 7H; \delta 1,0-1,35, m; 6H.
LCMS: Columna de fase inversa C18, 5%-95%
gradiente de CH_{3}CN/agua en 10 min. Tiempo de Ret. 3,58 min,
obs. M+1 406.
Claims (10)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
estructural
o su sal, éster o solvato
farmacéuticamente aceptable, en el
que:
R^{1} es R^{5}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
R^{5}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8})alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{5}-arilo,
R^{5}-aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o
R^{5}-heteroarilo;
R^{2} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{6}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}),
R^{6}-cicloalquil
(C_{3}-C_{8})alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{6}-heterocicloalquilo,
R^{6}-cicloalquilo
(C_{6}-C_{10}) puenteado, o
R^{6}-heterocicloalquilo puenteado;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o -CH_{2}OH;
R^{4} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{4},
-CONHR^{4}, -SO_{2}NHR^{4}, -NHSO_{2}R^{4} y
-NHC(O)R^{4}; y
R^{6} es 1-4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, -NH_{2}, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), fenilo, alquilendioxi
C_{1}-C_{2} y alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}).
donde
el término "alquilo" representa una cadena
de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, que tiene el número
designado de átomos de carbono;
el término "cicloalquilo" representa un
anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono;
el término "cicloalquilo puenteado" se
refiere a anillos de cicloalquilo en donde dos miembros del anillo
no adyacentes están unidos mediante una cadena de alquilo
C_{1}-C_{2};
el término "heterocicloalquilo" se refiere
a anillos saturados de 4 a 7 miembros que comprenden de 1 a 3
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en -O-, -S- y -NR^{7}-, en donde R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, y en donde los miembros del anillo
remanentes son carbono, y donde un anillo heterocíclico comprende
más de un heteroátomo, no se forma ningún anillo donde hay átomos de
oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes, o tres
heteroátomos consecutivos;
el término "heterocicloalquilo puenteado"
se refiere a anillos de heterocicloalquilo en donde dos miembros
del anillo de carbono no adyacentes están unidos mediante una cadena
alquilo C_{1}-C_{2};
el término "halógeno" se refiere a fluoro,
cloro, bromo o yodo;
el término "arilo" se refiere a fenilo o
naftilo;
el término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 3
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en -O-, -S- y -N=, siempre que los anillos no incluyan
átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes; y
cuando una variable aparece más de una vez en la
fórmula estructural, por ejemplo R^{5}, la identidad de cada
variable que aparece más de una vez puede ser independientemente
seleccionada de la definición para esa variable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es R^{5}-fenilo o
R^{5}-ciclohexilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{5} es H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es R^{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R^{6} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo que consiste en
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1 en combinación con un portador
farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de
acetilcolinesterasa para la preparación de un medicamento para
tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
10. Un kit para utilizar en el tratamiento de
una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende, en
envases separados en un paquete único, compuestos farmacéuticos para
uso en combinación, en un envase un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 y, en un envase separado, un inhibidor de
acetilcolinesterasa, estando dicho compuesto e inhibidor en forma
individual en un portador farmacéuticamente aceptable y sus
cantidades combinadas están en una cantidad efectiva.
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