ES2327926T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos de piridinilmetil-1h-benzimidazol en forma de enantiomeros simples o enantiomericamente enriquecidos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un sulfóxido de fórmula I o una sal del mismo, bien en forma de un único enantiómero o en una forma enantioméricamente enriquecida: **(Ver fórmula)** en la que y R es **(Ver fórmula)** X es **(Ver fórmula)** R1 - R4 son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifiuroalquilo, o grupos adyacentes R1 - R4 forman estructuras de anillo que pueden además estar sustituidas; len la que R5 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi de manera opcional sustituidos por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi; R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi de manera opcional sustituidos por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilalquilo y fenilalcoxi; R 8 es hidrógeno o forma una cadena alquileno conjuntamente con R 7 y R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, halógeno y alquilo; que comprende: a) hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de sulfóxido de fórmula II, que difieren en configuración en el átomo de azufre de sulfóxido o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R, X y R 1 - R 4 son como se define para la fórmula I; con un compuesto enantioméricamente puro substancialmente de la fórmula III: **(Ver fórmula)** en la que R*-Z- es un canforilo sulfonil (S) o (R) e Y es un grupo saliente para proporcionar de compuestos diastereómeros de fórmula IV: **(Ver fórmula)** en la que R, X, R*, R1 - R4 y Z son como se han definido anteriormente; b) separar los diastereómeros de fórmula IV; y c) desproteger los diastereómeros separados con un ácido o base para proporcionar un único enantiómero o compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula I y de manera opcional convertir el enantiómero formado en la sal.
Description
Procedimiento de preparación de compuestos de
piridinilmetil-1H-benzimidazol en
forma de enantiómeros simples o enantioméricamente
enriquecidos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar sulfóxidos sustituidos, bien en forma de
un enantiómero simple o en una forma enantioméricamente
enriquecidos.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzoimidazoles
sustituidos, tales como por ejemplo omeprazol, pantoprazol,
lansoprazol y rabeprazol, incluyendo sus estereoisómeros, son
inhibidores de de la secreción de ácidos gástricos. El Omeprazol,
químicamente
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-primidinil)metil]sulfinil]1H-benzimidazol
se describe, por ejemplo, en el documento EP 5129. Algunos
compuestos útiles como profármacos de inhibidores de la bomba de
protones se describen en el documento de Estados Unidos
6.559.167.
Estos compuestos y compuestos estructuralmente
relacionados tienen un centro estereogénico en azufre y por lo
tanto existen en forma de dos isómeros ópticos. Los procedimientos
de resolución de racematos de compuestos se desvelan, por ejemplo,
en los documento DE 4035455 y WO 94/27988. De acuerdo con estos
procedimientos, otros quirales tales como fenchiloximetilo o un
grupo aciloxi metilo quiral, tal como mandeloilo se introduce en la
posición 1 del anillo benzimidazol del compuesto sulfóxido
racémico para obtener una mezcla diastereomérica, después los
diastereómeros se separan y se libera el isómero deseado a partir de
un diastereómero separado. El procedimiento requiere, bien la
preparación de cloruro de fenciloximetilo y después la reacción con
el compuesto racémico, o introducción del grupo clorometilo en la
posición 1 del anillo benzimidazol, seguido de la reacción con el
auxiliar quiral. Los inventores encuentran que estos intermedios son
difíciles de preparar e implican muchas
etapas.
etapas.
La resolución de compuestos sulfóxido que
incluyen omeprazol racémico se describen en el documento WO
2004/002982. El procedimiento requiere reactivos costosos como
compuestos de titanio, dos reactivos quirales a saber
dietil-D-tartarato y ácido
L-mandélico.
La síntesis enantioselectiva se describe por
ejemplo en Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453 y el documento de
Estados Unidos 5.948.789. Los inconvenientes de estos procedimientos
son que se debe mantener un control o condiciones estrictas y se
requiere un control estricto de las cantidades de los agentes
oxidantes para evitar la oxidación del sulfóxido deseado a sulfona
con impurezas. Además, estos procedimientos requieren reactivos
costosos como isopropóxido de titanio y
dietil-D-tartarato.
Los inventores han descubierto un procedimiento
novedoso para preparar sulfóxidos sustituidos o bien en forma de
un único enantiómero o en una forma enantioméricamente enriquecida
usando menos reactivos costosos. El procedimiento novedoso
proporciona un procedimiento simple, sencillo y comercialmente
viable y supera dichos inconvenientes anteriores de los
procedimientos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un
procedimiento novedoso para preparar un sulfóxido de fórmula I o una
sal del mismo o bien en forma de un único enantiómero o en una
forma enantioméricamente enriquecida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R es
X
es
y
R_{1} - R_{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno,
halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
oxazolilo, trifiuroalquilo, o grupos adyacentes R_{1} - R_{4}
forman estructuras de anillo que pueden además estar
sustituidas;
en la que
R_{5} y R_{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi de manera
opcional sustituidos por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino,
piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquilo,
alquiltio, alcoxi de manera opcional sustituidos por flúor,
alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro,
fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{8} es hidrógeno o forma una cadena
alquileno conjuntamente con R_{7} y
R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, halógeno y alquilo;
que comprende:
- a)
- hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de sulfóxido de fórmula II, que difieren en configuración en el átomo de azufre de sulfóxido o una sal del mismo:
en la que R, X y R_{1} - R_{4}
son como se define para la fórmula
I;
con un compuesto quiral de fórmula III:
- - - - - - - - - -
IIIR\text{*}-Z-Y
en la que R* es un canforilo (S) o
(R)
\global\parskip0.910000\baselineskip
Z es
e Y es un grupo
saliente
para proporcionar una mezcla de compuestos
diastereómeros de fórmula IV:
en la que R, X, R*, R_{1} -
R_{4} y Z son como se han definido
anteriormente;
- b)
- separar los diastereómeros de fórmula IV; y
- c)
- desproteger los diastereómeros separados con un ácido o base para proporcionar un único enantiómero o compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula I y de manera opcional convertir el enantiómero formado en la sal.
Los compuestos de fórmula IV como mezcla
diastereomérica o como diastereómeros individuales que incluyen sus
sales son novedosos y también son parte de la invención.
En las definiciones anteriores los grupos
alquilo, grupos alcoxi y los restos de los mismos pueden ser cadenas
C_{1} - C_{9} ramificadas o lineales o comprender grupos
cíclicos alquilo, por ejemplo ciclicalquilalquilo.
La presente invención proporciona un
procedimiento novedoso para preparar un sulfóxido de fórmula I o
una sal del mismo o bien en forma de un único enantiómero o en una
forma enantioméricamente enriquecida:
en la
que
R es
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
X
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
R_{1} - - R_{4} son iguales o
diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluroalquilo, o grupos adyacentes
R_{1} - R_{4} forman estructuras de anillo que además pueden
estar sustituidos;
en la
que
R_{5} y R_{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi de manera
opcional sustituidos por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino,
piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi de
manera opcional sustituido por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino,
piperidino, morfolino, halógeno, nitro, fenilalquilo y
fenilalcoxi;
R_{8} es hidrógeno o forma una cadena
alquileno conjuntamente con R_{7} y
R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y
se seleccionan entre hidrógeno, halógeno y alquilo.
Excepto que se establezca de otra manera, grupos
alquilo, grupos alcoxi y los restos de los mismos pueden ser
cadenas C_{1}-C_{9} ramificados o lineales o
comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo
ciclilalquilalquilo.
El enlace ondulado se refiere a configuraciones
tanto (R)- como (S)- en el átomo de azufre del grupo
sulfóxido.
Preferiblemente, los sulfóxidos preparados
mediante el procedimiento novedoso son sulfóxidos de fórmula I' o
una sal de los mismos o bien en forma de un único enantiómero o en
una forma enantioméricamente enriquecida:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquilo,
alquiltio, alcoxi de manera opcional sustituido por flúor,
alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno,
fenilalquilo y fenilalcoxi; y R_{1}-R_{5},
R_{7} - R_{10} y X son como se ha definido para la fórmula
I.
Más preferiblemente los sulfóxidos preparados
mediante el procedimiento novedoso son sulfóxidos de una cualquiera
de las fórmulas I (i) a I (vi) o una sal de los mismos o bien en
forma de un único enantiómero o en una forma enantioméricamente
enriquecida:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos definidos pos las fórmulas I, I'
y I (i-vi) se pueden convertir en las sales
farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos
convenientes.
Lo más preferiblemente el sulfóxido preparado
mediante el procedimiento novedoso es sulfóxido de la fórmula
I(i) o una sal del mismo o bien en forma de un único
enantiómero o en una forma enantioméricamente enriquecida.
De acuerdo con lo anterior la presente invención
inicialmente una mezcla de enentiómeros de sulfóxido de fórmula
II, que difieren en la configuración en el átomo de azufre de
sulfóxido o una sal del mismo:
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar con un compuesto
quiral de fórmula
III:
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para proporcionar compuestos
diastereoméricos de fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas II-IV, R, X, y
R_{1} - R_{4} tienen el mismo significado que el definido en la
fórmula I; R* es canforilo (S) o (R)
Z es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e Y es un grupo saliente tal como
halógeno, hidroxi o
hidroxi.esterificado.
Las sales de los compuestos de fórmula II usados
en la reacción pueden ser sales orgánicas o inorgánicas. Las sales
inorgánicas preferibles son sales alcalinas o sales de metales
alcalinotérreos. Las sales de metales alcalinos de los
compuestos de fórmula II es litio, sodio o potasio, more siendo la
más preferida sal de metal de sodio o potasio. Las sales
preferidas de metales alcalinotérreos de los compuestos de fórmula
II es calcio o magnesio, siendo más preferida la sal de metal
magnesio. Las sales orgánicas preferidas de los compuestos de
formula II son sales orgánicas de amonio, siendo más preferida la
sal de terc-butilamonio, sal de tetrabutilamonio y
sal de guanidinio.
Z es un grupo sulfonilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R*-Z es (S) o (R) -canfor
sulfonilo.
Preferiblemente, el grupo hidroxi esterificado
es acetoxi o trifluoroacetoxi.
Halógeno representa F, Cl, Br o I.
Preferiblemente, Y es halógeno, más
preferiblemente Cl o Br, incluso más preferiblemente Cl.
Preferiblemente, la reacción entre la mezcla de
enantiómeros del compuesto de fórmula II y el compuesto ópticamente
activo de fórmula III se lleva a cabo en un disolvente. Los
disolventes adecuados que se pueden usar son ésteres tales como
acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetato
de terc-butilo de etilo y formiato de etilo;
alcoholes tales como metanol, etanol y alcohol isopropílico;
acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida; dimetilsulfóxido;
dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno, etc,; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, bicloruro de
etileno, etc.; cetonas tales como, metil etil cetona, metil isobutil
cetona, dietil cetona etc.; éteres tales como
terc-butil metil éter, dietil éter; dietil carbonato
y una mezcla de los mismos. Los disolventes preferibles se
seleccionan entre disolventes hidrocarburos halogenados y
disolventes hidrocarburos aromáticos, incluso los disolventes
preferidos son cloruro de metileno, cloruro de etileno, tolueno,
benceno y xileno.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en
la presencia de una base tal como
N,N-diisopropiletilamina, trietil amina o carbonato
de sodio.
Los diastereómeros de fórmula IV formados se
pueden aislar a partir del medio de reacción y después usar en la
siguiente etapa; o usar directamente en la siguiente etapa.
Los diastereómeros de fórmula IV formados
anteriormente se separan después. Se sabe bien que los
diastereómeros se diferencian en sus propiedades tal como
solubilidad y se pueden separar basándose en las diferencias de sus
propiedades. La separación de los diastereómeros se puede realizar
usando los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica
estos procedimientos incluyen técnicas cromatográficas y
cristalización fraccionada, siendo el procedimiento preferible la
cristalización fraccionada.
Preferiblemente una solución de la mezcla
diastereomérica se somete a cristalización fraccionada. La solución
de la mezcla diastereomérica puede ser una solución de la mezcla de
reacción obtenida como antes de una solución de la mezcla de
reacción obtenida como antes o una solución preparada mediante la
disolución de la mezcla diastereomérica aislada en un disolvente.
Se puede usar cualquier disolvente mientras se pueda usar para la
separación. El disolvente preferido se selecciona entre alcoholes
tales como metanol, etlanol y alcohol isopropílico, propanol,
alcohol terc-butílico, n-butanol;
cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil
cetona, dietil cetona; ésteres tales como acetato de etilo, acetato
de metilo, acetato de isopropilo, metil acetato de terc- butilo y
formiato de etilo; acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida;
dimetilsulfóxido; dioxano; carbonato de dietilo y las mezclas de
los mismos. También el agua puede estar asociada a los disolventes
anteriores. Los disolventes preferidos son los disolventes alcohol y
cetona, todavía más preferidos son los disolventes alcoholes tales
como alcohol isopropílico y
etanol.
etanol.
La cristalización fraccionada de preferentemente
un diastereómero a partir de la solución de la mezcla de
diastereómeros se puede realizar mediante procedimientos tales como
enfriamiento, eliminación parcial de los disolventes, siembra o una
combinación de los mismos.
La cristalización fraccionada se puede repetir
hasta que se obtiene la pureza quiral deseada. Pero, usualmente
puede ser suficiente una o dos cristalizaciones.
El diastereómero separado de fórmula IV se puede
después desproteger para proporcionar el sulfóxido de fórmula I o
bien en forma de un único enantiómero o en una forma
enantioméricamente enriquecida. La desprotección se puede aplicar a
los diastereómeros separados para conseguir los enantiómeros
respectivos.
El único enantiómero o en el enantiómero
enantioméricamente enriquecido se puede aislar a partir de la mezcla
de reacción o se puede aislar en forma de una sal. Las sales de
los enantiómeros de terc-sulfóxido se pueden
preparar mediante medios convencionales. De manera opcional los
enantiómeros o las sales de los mismos se pueden convertir en las
sales farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos
convencionales.
La desprotección se puede realizar mediante el
uso de un ácido o una base. La selección del ácido o base no es
crítica. El ácido puede ser orgánico o inorgánico. Se pueden usar
ácidos tales como ácidos carboxílicos, por ejemplo, ácido acético,
ácido fórmico; ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido metano
sulfónico; ácidos minerales tal como ácido fosfórico.
La desprotección preferiblemente se lleva a cabo
con una base. La base puede ser orgánica o inorgánica. La base
orgánica preferida es una amina. La amina puede ser una amina
primaria, secundaria o terciaria. La amina más preferida es trietil
amina o N,N\cdotdiisopropiletilamina.
Las bases inorgánicas preferidas son,
hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos y óxidos de metales
alcalinos o alcalinotérreos. Los compuestos de metales alcalinos
preferidos son litio, sodio y potasio, siendo los más preferidos
los de sodio y potasio. Los compuestos de metales alcalinotérreos
preferidos son los de calcio y magnesio siendo los más preferidos
los de magnesio. Algún ejemplo de estas bases hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio,
bicarbonato de potasio, tercbutóxido de sodio y potasio. Las bases
más preferidas son hidróxidos de sodio y potasio.
La desprotección se puede llevar a cabo poniendo
en contacto el diastereómero separado o una sal del mismo con una
base preferiblemente en la presencia de un disolvente.
Los disolventes adecuados que se pueden usar en
la desprotección son ésteres tales como acetato de etilo, acetato
de metilo, acetato de isopropilo, metil acetato de
terc-butilo y formiato de etilo; alcoholes tales
como metanol, etanol and alcohol isopropílico; acetonitrilo;
tetrahidrofurano; dimetilformamida; dimetilsulfóxido; dioxano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.;
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno, etc.;
cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil
cetona, dietil cetona etc.; éteres tales como
terc-butil metil éter, dietil éter; carbonato de
dietilo y una mezcla de los mismos. Los disolventes preferidos son
los disolventes alcohol y cetona, todavía más preferidos son los
disolventes alcoholes tales como alcohol isopropílico y etanol.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula I
son o bien inhibidores de la secreción de ácido gástrico o
intermedios para prepararlos. Estos intermedios se pueden convertir
en los miembros de inhibidores de la secreción de ácido gástrico.
Por ejemplo si R_{6} de un enantiómero del compuesto de fórmula I
es un grupo nitro se puede reemplazar por un grupo metoxi usando
metóxido de sodio para obtener otro miembro de la fórmula I. De
manera similar si R de un enantiómero del compuesto de fórmula I
es
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el grupo N-óxido se puede reducir
al compuesto de piridina mediante procedimientos conocidos para
obtener otro miembro de fórmula
I.
El compuestos de fórmula IV en forma de mezcla
diastereomérica o en forma de diastereómeros individuales
incluyendo sus sales son novedosos y también son parte de la
invención.
El procedimiento de la invención también se
puede usar con resultados prometedores parta la purificación
óptica de un enantiómero ópticamente impuro de sulfóxido de fórmula
I.
\newpage
(S)-5-Metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1-H-benzoimidazol
{(S)-Omeprazole o Esomeprazol) o una sal de los
mismos es el compuesto más preferido de la fórmula I. El
procedimiento preferido para preparar esomeprazol o la sal se puede
mostrar en el esquema:
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Esquema
Los diastereómeros formados mediante reacción
entre racemato de 5-
Metoxi2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil1-H-benzoimidazol
((\pm)omeprazol) y cloruro de (S)-canfor
sulfonilo da como resultado la formación de una mezcla
diastereomérica de 1-(S)-canfor
sulfonil-(5-y
6)-metoxi-2-[(3,5dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulfinil]-1
H-benzoimidazol. A partir de la mezcla de 5, y
6-metoxi-benzoimidazols así
obtenidos, aquellos con una configuración del átomo de azufre del
grupo sulfóxido se separan de aquellos con la configuración opuesta,
seguido de la desprotección para proporcionar esomeprazol.
La formación de tal 5- y 6- benzoimidazol
sustituido son comunes por ejemplo como se menciona en el documento
de Estados Unidos 5.714.504 y donde sea aplicable tal como
diastereómeros sustituidos de los compuestos de fórmula IV y la
formación de tales diastereómeros sustituidos de los compuestos de
fórmula IV son también parte de la invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el
propósito de ilustrar la presente invención y no se deben considerar
como limitaciones del ámbito de la invención.
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Ejemplo
1
Racemato de
5-Metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]
1-H- benzoimidazol (15 gramos) se disolvió en
diclorometano (150 ml) y se añadió N,N- diisopropiletilamina (8,5
gramos) a la solución. Se enfrió la solución hasta 0 - 5ºC. Se
añadió lentamente cloruro de (S)-canfor sulfonilo
(13,3 gramos) disuelto en 25 ml de cloruro de metileno durante una
hora a 0ºC - 50ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC - 5ºC
durante 3 horas. Se ajustó el pH hasta 6,0 - 6,5 con ácido
acético, después se añadió hielo - agua fría (60 mi). Se separaron
las fases. Se lavó la fase orgánica con cloruro sódico acuoso al
10%. Se destiló la fase orgánica a presión reducida obteniendo un
resto que contenía la mezcla diastereomérica de
1-(S)-canfor
sulfonil-5-metoxi-2-[(3.5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulfinil-1
H-benzoimidazol y 1-(S)-canfor
sulfoni-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulnnil]-1H-benzoimidazol
(23 gramos).
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Ejemplo
2
El resto (23 gramos) obtenido en el ejemplo 1 se
agitó con alcohol isopropílico (60 ml) durante 2 horas a 25ºC
después se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió
hasta 25ºC y se mantuvo durante 3 horas. El sólido obtenido se
recogió mediante filtración. El sólido se agitó en metanol (90 ml)
durante 30 min y se filtró obteniendo una mezcla de
1-(S)-canfor
sulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzoimidazol
y
1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-
piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzoimidazol
(8,1 gramos).
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Ejemplo
3
Se añadió metanol (150 ml) al producto (8,1
gramos) obtenido como en el ejemplo 2 y se agitó durante 30 min a
25ºC, después se añadió lentamente solución de hidróxido de sodio
(2,5 gramos en 10 ml de agua) durante 10 min. El contenido se agitó
durante 3 horas a 25ºC. Después se retiró por destilación el
metanol obteniendo un resto. Se añadió al resto agua (50 mi), se
ajustó el pH hasta 6,8 con ácido acético y el producto se extrajo
con cloruro de meetileno. Se separaron las fases. La fase de cloruro
de metileno se lavó con cloruro sódico acuoso al 5% (50 ml), se
secó con sulfato de sodio y el disolvente se destiló obteniendo 4,5
gramos de resto que contenía
(S)-5-metoxi-2-[(3,5-dimelhyl-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1-H-benzoimidazol
(Esomeprazol).
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Ejemplo
4
El resto (4,5 gramos) obtenido como en el
ejemplo 3 se disolvió en metanol (25 ml) a 25ºC y se enfrió la
solución hasta 5-10ºC. Se añadió lentamente solución
de hidróxido de potasio en metanol (1,5 gramos en 8 ml de metanol)
durante 30 min, Durante la adición de la solución de hidróxido de
potasio, precipitó sólido. La temperatura se elevó hasta 25ºC, se
agitó durante 14 horas, se filtró y se secó obteniendo 4,5 gramos de
sal de potasio de
(S)-S-Metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]1-H-benzoimidazol
(Esomeprazol potasio).
(Exceso enantiomérico: 99,6%).
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Ejemplo
5
Se disolvió en agua (75 ml) sal de potasio de
(S)-5-Metoxi-2-[(3,5-
dimetil-4-metoxi-2-piridil)
metilsulfinil]1-H-benzoimidazol
(Esomeprazol potasio) (5,2 gramos). A esta solución, se añadió
solución de cloruro de magnesio (1,4 gramos en 50 ml de agua), y
después se agitó el contenido durante 1 hora a 25ºC. El sólido
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío durante
12 horas a 40ºC obteniendo 4,0 gramos de esomeprazol magnesio
dihidrato (exceso enantiomérico: 99,7%).
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Ejemplo
6
Se disolvió magnesio (0,18 gramos) en metanol
(50 ml) y se añadió diclorometano (0,5 ml). La masa de reacción se
agitó a 25ºC durante 5 horas en nitrógeno. Después se añadió el
esomeprazol (3,0 gramos) obtenido como en el ejemplo 3 y se agitó
durante 12 horas. Se añadió agua (20 ml) a la masa de reacción y se
agitó durante 15 minutos. El sólido precipitado se filtró y se
cristalizó el sólido en acetona y metanol obteniendo 2,5 gramos de
esomeprazol magnesio dihidrato (exceso enantiomérico: 99.6, rotación
óptica: -128º (c = 0,5% de metanol)).
Claims (44)
1. Un procedimiento de preparación de un
sulfóxido de fórmula I o una sal del mismo, bien en forma de un
único enantiómero o en una forma enantioméricamente
enriquecida:
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en la
que
R es
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X
es
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y
R_{1} - R_{4} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno,
halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
oxazolilo, trifiuroalquilo, o grupos adyacentes R_{1} - R_{4}
forman estructuras de anillo que pueden además estar
sustituidas;
en la que
R_{5} y R_{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi de manera
opcional sustituidos por flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino,
piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, alquilo,
alquiltio, alcoxi de manera opcional sustituidos por flúor,
alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, nitro,
fenilalquilo y fenilalcoxi;
R_{8} es hidrógeno o forma una cadena
alquileno conjuntamente con R_{7} y
R_{9} y R_{10} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre hidrógeno, halógeno y alquilo;
que comprende:
- a)
- hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de sulfóxido de fórmula II, que difieren en configuración en el átomo de azufre de sulfóxido o una sal del mismo:
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en la que R, X y R_{1} - R_{4}
son como se define para la fórmula
I;
con un compuesto enantioméricamente puro
substancialmente de la fórmula III:
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en la que R*-Z- es un canforilo
sulfonil (S) o
(R)
e Y es un grupo saliente
para proporcionar de compuestos diastereómeros
de fórmula IV:
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en la que R, X, R*, R_{1} -
R_{4} y Z son como se han definido
anteriormente;
- b)
- separar los diastereómeros de fórmula IV; y
- c)
- desproteger los diastereómeros separados con un ácido o base para proporcionar un único enantiómero o compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula I y de manera opcional convertir el enantiómero formado en la sal.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la sal de fórmula II usada en la etapa (a) es una sal
inorgánica seleccionada entre sal de sodio y potasio.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la sal de fórmula II usada en la etapa (a) es una sal
orgánica seleccionada entre sal de tetrabutilamonio, guanidinio y
terc-butilamonio de fórmula II.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la reacción en la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente
seleccionado entre el grupo constituido por acetato de etilo,
acetato de metilo, acetato de isopropilo, metil acetato de terc-
butilo, formiato de etilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloruro de etileno, acetona, metil etil
cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona,
terc-tbutil metil éter, dietil éter, carbonato de
dietilo y una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que el disolvente es cloruro de metileno o tolueno.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
la que la etapa (a) se lleva a cabo en la presencia de una base
seleccionada entre N,N-diisopropiletilamina y
trietilamina.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que Y de fórmula III es halógeno, hidroxi o reactivo hidroxi
esterificado.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el reactivo hidroxi esterificado es acetoxi o
trifluoroacetoxi.
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el halógeno es Cl, Br o I.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
la que el halógeno es Cl.
11. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el R*-Z- es (S)-canfor sulfonilo.
12. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que los diastereómeros se separan en la etapa (b) mediante una
técnica cromatográfica o cristalización fraccionada.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que los diastereómeros se separan mediante cristalización
fraccionada de preferentemente un diastereómero a partir de una
solución de la mezcla de los diastereómeros.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
el que el disolvente usado en la solución se selecciona entre el
grupo constituido por metanol, etanol, alcohol isopropílico,
propanol, tert-butanol, n-butanol,
acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, dietil cetona,
acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, metil
acetato de terc-butilo, formiato de etilo,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que el disolvente es acetona, alcohol isopropílico o etanol.
16. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el ácido usado en la etapa (c) es un ácido carboxílico o
ácido sulfónico.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en
el que el ácido carboxílico es ácido acético o ácido fórmico.
18. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la base usada en la etapa (e) es una base amina tal como as
trietil amina y N,N-diísopropiletilamina.
19. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la base usada en la etapa (c) se selecciona entre el grupo
constituido por hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcóxidos y
óxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
21. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la desprotección en la etapa (c) se lleva a cabo en un
disolvente seleccionado entre alcoholes, cetonas, ésteres,
acetonitrilo, tetrahidrolurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
dioxano, carbonato de dietilo y una mezcla de los mismos.
22. El procedimiento de la reivindicación 21, en
el que el alcohol es metanol, etanol o alcohol isopropílico.
\newpage
23. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el sulfóxido de fórmula I o una sal del mismo, preparado
bien en forma de un único enantiómero o en una forma
enantioméricamente enriquecida, es el sulfóxido de cualquiera de
las formulas I(i) o I(vi) o una sal de los mismos,
bien en forma de un único enantiómero o en una forma
enantioméricamente enriquecida:
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24. El procedimiento de la reivindicación 23, en
el que el sulfóxido preparado es el sulfóxido de fórmula
I(i) o una sal del mismo, o en forma de un único enantiómero
o en una forma enantioméricamente enriquecida.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que el sulfóxido es sal de sodio, potasio o magnesio de
esomeprazol.
26. Un procedimiento de preparación de sulfóxido
de fórmula I(i) en forma de enantiómeros o enantiómeros
enantioméricamente enriquecidos o una sal del mismo:
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dicho procedimiento
comprende:
- a)
- hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4- metoxi-2-piridil)metilsulfinil]-1 H-benzoimidazol o una sal del mismo con (S)- o (R)-cloruro de canfor sulfonilo para obtener la mezcla diastereomérica de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulfinil]-1H-benzoimidazol y 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulfinil]-1H-benzoimidazol;
- b)
- separar los diastereómeros obtenidos en la etapa (a); y
- c)
- desproteger los diastereómeros separados con un ácido o base para proporcionar un único enantiómero o compuesto enantioméricamente enriquecido de (R)- o (S)-5-Metoxi-2[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]-1H-benzoimidazol ((R)- o (S)-esomeprazol) y de manera opcional convertir el (R)- 01' (S)-esomeprazol en la sal.
27. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que la sal es sal de sodio, potasio o magnesio.
28. El procedimiento de la reivindicación 27, en
el que la sal es sal de magnesio.
29. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que la reacción en la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente
seleccionado entre disolventes hidrocarburos halogenados e
hidrocarburos aromáticos.
30. El procedimiento de la reivindicación 29, en
el que el disolvente hidrocarburo halogenado es cloruro de metileno
o dicloruro de etileno.
31. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que la etapa (a) se lleva a cabo en la presencia de una base
seleccionada entre N,N-diisopropiletilamina y
trietil amina.
32. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que los diastereómeros se separan en la etapa (b) mediante una
técnica cromatográfica o cristalización fraccionada.
33. El procedimiento de la reivindicación 32, en
el que los diastereómeros se separan mediante cristalización
fraccionada de preferentemente un diastereómero a partir de una
solución de la mezcla de los diastereómeros.
34. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que el disolvente usado en solución se selecciona entre el grupo
constituido por alcoholes y cetonas.
35. El procedimiento de la reivindicación 34, en
el que el alcohol es alcohol isopropílico.
36. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que la base usada en la etapa (c) se selecciona entre
hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos.
37. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que la base usada en la etapa (c) es trietilamina.
38. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que cloruro de (S)-canfor sulfonilo se usa en la
etapa (a);
los diastereómeros se separan en la etapa (b)
mediante cristalización fraccionada; la desprotección se lleva a
cabo usando una base para obtener el enantiómero (S)- de
5-Metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]-1H-benzoimidazol
(esomeprazol) o el enantiómero (S) enantioméricamente enriquecido y
de manera opcional su conversión en la sal.
39. El procedimiento de la reivindicación 38, en
el que la cristalización fraccionada se lleva a cabo en alcohol
isopropílico.
40. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que la mezcla de enantiómeros usada en la etapa (a) es el
omeprazol racémico.
41. Los compuestos de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, X, R, - R_{4} y
R*-Z- son como se han definido para la fórmula IV de la
reivindicación
1.
42. Los compuestos de la reivindicación 41, en
los que el compuesto de fórmula IV es una mezcla de
diastereómeros.
43. Los compuestos de la reivindicación 42, en
el que el compuesto de fórmula IV es un diastereómero.
44. Los compuestos de la reivindicación 43, en
el que el R*-Z- es (S)-canfor sulfonilo.
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