SE504459C2 - Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider - Google Patents

Description

504 459 racematet av motsvarande substituerade 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)lfl-bensimidazoler.

Diastereomerema separeras därefter och slutligen överförs den separerade diastereomeren till den optiskt rena sulfoxiden i ett hydrolyssteg. Dessa upplösningsmetoder som innefattar diastereomera interrnediärer lider av åtminstone tre väsentliga nackdelar, nämligen: 1) Den substituerade 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)- lfl-bensimidazolen måste, såsom racemisk intermediär, behandlas vidare i några reaktionssteg innan de enskilda enantiomerema kan erhållas. 2) Upplösningsförfarandena innefattar komplicerade separationssteg. 3) Spillet av högraffinerat material är stort när den icke önskade stereoisomeren, i form av motsatt diastereomer, kastas.

Vidare beskriver känd teknik till exempel enantioselektiv syntes av de enskilda enantiomererna av sulfoxidföreningen Ro 18-5364 (5,7-dihydro-2-[[(4-metoxi-3-metyl-2- pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylinden-[5,6-d]-imidazol-6-( lflyon), se §yr_ci_._J, Biochem. 166 (1987) 453-459. Detta förfarande bygger på en enantioselektiv oxidation av motsvarande prokirala sulfid till den nämnda sulfoxiden. Författama anger att råprodukten av sulfoxiden, som uppvisar ett enantiomert överskott Lä.) av omkring 30%, kan renas till optiskt ren sulfoxid [gg > 95%] genom flera kristallisationssteg. Författarna anger vidare att de under oxidationen använda experimentella förhållandena är i enlighet med det av Kagan och medarbetare utvecklade sulñdoxidationsförfarandet (Pitchen, P.; Deshmukh, M.; Dunach, E.; Kagan, H.B. I. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Emellertid är det av intresse att notera att sökandens försök att återupprepa de ovan rapporterade experimentella förhållandena vid framställningen av de enskilda enantiomererna av Ro 18-5364 gav sulfoxiden Ro 18-5364 i ett enantiomert överskott av 16%. För att framställa optiskt rena Z-(Z-pyridinylnietylsulfinyb-lfl-bensimidazoler, till exempel omeprazol, erhöll sökandena sulfoxider med ett typiskt enantiomert överskott av omkring 5% eller till och med lägre med den beskrivna metoden för framställning av enantiomerer. 3D 504 459 I det av Kagan och medarbetare utvecklade förfarandet, som ovan citerats, för asymmetriska oxidationer av sulfider till sulfoxider är oxidationsmedlet ett kiralt komplex erhållet ur Ti(OiPr)4,/dietyltartrat/vatten/gt-butylhydroperoxid i det molära förhållandet 1:2: 1: 1. Produkter med den högsta enantioselektiviteten erhålls när sulfider oxideras, vilka bär två substituenter med mycket olika storlek. När arylrnetylsulflder oxideras är det exempelvis möjligt att erhålla ett enantiomert överskott (e._e.) av mer än 90%. När de till det stereogena centrumet, d.v.s. svavelatomen, bundna substituentema, har en mera lika storlek erhålls emellertid en medelmåttig eller ringa enantioselektivitet. När exempelvis bensyl-p-tolylsulfid oxideras under de av Kagan et al föreslagna förhållandena är det observerade e._e. endast 7%. Många försök att optimera förhållandena för assymmetrisk oxidation av sulfider har giorts. Kagan och medarbetare fann t.ex. att en högre enantioselektivitet (_e¿ = 96%) ktmde erhållas om tert-butylhydroperoxiden i det ovan rapporterade systemet ersattes med kumenväteperoxid vid oxidationen av metyl-p- tolylsulfid. Kagan använde kumenväteperoxid tillsammans med systemet Ti(O- iPr)4/dietyltart1at/vatten(1:2:l) i metylenklorid vid -23°C (Zhao, S.; Samuel, 0.; Kagan, H.B. Tetrahedron 1987, 43, 5135).

Kagan et al. har även diskuterat de olika reaktionsförhållandena och dessas relevans med avseende på det erhållna enantiomera överskottet, se Synlett ( 1990), 643 - 650. En temperatur om -20°C och i några fall så lågt som -40°C ger exempelvis den högsta enantioselektiviteten. Metylenklorid och LZ-dikloretan nämns såsom föredragna lösningsmedel för reaktionen. Varken de låga temperaturema eller de föreslagna lösningsmedlen är tillfredsställande ur industriell synpunkt.

En asymmetrisk syntes i storskala av en ACAT (acylkolesterolacyltransferas)-hämmare har nyligen utvecklats av Pitchen och medarbetare (Pitchen, P.; France, CJ _; McFarlane, I.M.; Newton, C.G.; Thompson, D. M. Tetrahedron Letters 1994, 35, 485). Den diskuterade föreningen, RP 73163, är inte en substituerad 2-(2-pyridinylmetylsulñnyD-1 _11- bensirnidazol utan en annan kiral sulfoxid innehållande en 4,5-difenyl-2-irnidazolylgrupp 504 459 och en 5-(3,5-dirnetyl- l-pyrazolyl)-1-pentylgrupp på det stereogena centrumet, d.v.s. svavelatomen. Initialt oxiderades motsvarande prokirala sulñd med dessa två stora substituenter på svavelatomen genom användning av Kagans ovannämnda oxidationsmetod (See Zhao, S.; Samuel, 0.; Kagan, H.B. Tetrahedron 1987, 43, 5135). Den framställda sulfoxiden erhölls i högt kemiskt utbyte men det enantiomera överskottet av sulfoxiden var 0% (racernisk blandning). Dessa nedslående resultat är emellertid inte förvånande fór en kemist, då de högsta enantioselektivitetema för titantartratrnedierade reaktioner alltid i litteraturen har rapporterats i fall av rigida (till exempel cykliska) sulñder eller sulfider med två substituenter av mycket olika storlek. Författarna drar slutsatsen att enantioselektiviteten för denna typ av oxidationer huvudsakligen styrs av steriska effekter.

Med hänsyn till information i kända dokument och i avsikt att erhålla ett lämpligt prokiralt substrat för den asymmetriska oxidationen tvingades kemistema minska storleken på en av de till svavetatomen i sulfiden bundna substituentema. Den interrnediär man helst valde var 4,5-difenyl-Z-irriidazolylrnetylsulfld, vilken efter oxidation erhölls som motsvarande sulfoxid med ett enantiomert överskott av 98-99%. Syntesvägen blir emellertid mycket mera komplicerad än den av Kagan ursprungligen föreslagna metoden. Genom att börja från 4,5-difenyl-2-irnidazoltiol måste syntesvägen innefatta följande syntessteg: 1) Metylering av merkaptogruppen. 2) Fästande av en skyddsgrupp på en av kväveatomernai imidazoldelen. 3) Asymmetrisk oxidation av sulñden till en sulfoxid. 4) Reagerande av metylsulfoxidderivatet med en stark bas såsom litiumdiisopropylarrtid (LDA) för att avlägsna en proton från metylgruppen. 504 459 ) Alkylering av av metylsulfoxidderivatets litiumsalt med 4-klor-1-jodbutan, vilket ger ett S-klorpentylsulfoxiddeiivat. 6) Fästande av pyrazolylgruppen till n-pentylkedjan. 7) Avlägsnande av skyddsgruppen.

Känd teknik beskriver inte ett lärnpligt enantioselektivt förfarande som kan användas i stor skala. Det finns därför fortfarande ett sedan länge känt behov av ett sådant enantioselektivt förfarande för framställning av optiskt rena substituerade sulfoxider.

Kort beskrivning av uppfinningen Syftet med föreliggande uppfmning är att tillhandahålla ett forfarande for enantioselektiv syntes av de enskilda enantiomerema av omeprazol eller dess alkalisalter samt av andra strukturellt relaterade substituerade optiskt rena sulfoxider eller dessas alkalisalter liksom de medelst förfarandet framställda optiskt rena föreningama.

Förfarandet enligt uppfinningen definieras i krav 1 och ytterligare föredragna utföringsforrner av uppfinningen beskrivs i krav 2-9. Föredragna produkter som framställts i enlighet med det nya förfarandet definieras i krav 10-13.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Förfarandet enligt föreliggande uppfinning karakteriseras av oxidation av en sulfoxid medelst ett oxidationsmedel och ett titankomplex i närvaro av en oorganisk eller organisk bas. Reaktionen utförs i ett organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur eller strax över rumstemperatur. Den under oxidationsreaktionen bildade produkten extraheras med en vattenlösning av ammoniak for att lösa upp titansalter, troligtvis titandioxider, som bildats under oxidationen och upparbetningen. Vattenfasen separeras från den organiska fasen och 504 459 den isolerade vattenfasen neuu-aliseras genom tillsats av ett neutraliserande ämne, vilket resulterar i en protonering av den optiskt aktiva sulfoxiden. Råprodukten extraheras och/eller kristalliseras i ett organiskt eller vattenbaserat lösningsmedel, vilket resulterar i optiskt ren sulfoxid i neutrala forrn. Den sura protonen i bensirnidazoldelen kan avlägsnas genom att behandla råprodukten med en bas såsom NaOH följt av kristallisation av det bildade saltet i ett lösningsmedel, vilket resulterar i en optiskt ren sulfoxid som ett salt, såsom ett natriumsalt.

Oxidationsmedlet kan vara vilken hydroperoxid som helst, till exempel tert-butylhydro- peroxid eller kumenhydmperoxid, företrädesvis den senare. Titankomplexet är ett komplex av en kiral ligand, vatten och titan(IV)isopropoxid. Detta komplex katalyserar oxidationsreaktionen genom samverkan med oxidationsmedlet och basen. Den kirala liganden är företrädesvis (+)-dietyl-I..-tartrate gig (-)-dietyl-D-tartrat. Basen är en oorganisk eller en organisk bas, såsom kaliumvätekarbonat respektive en amin. Arninen, som sätts till reaktionsblandningen, är företrädesvis trietylamin eller N,N- diisopropyletylarnin. Valet av lösningsmedel för oxidationen är inte väsentligt för förfarandet. Ett lämpligt organiskt lösningsmedel är till exempel metylenklorid, toluen eller etylacetat. Reaktionen kan överraskande utföras vid rumstemperatur eller strax däröver t. ex. mellan 20-40°C.

Tillsatsen av en Oorganisk eller en organisk bas är en väsentlig del i förfarandet enligt uppfinningen genom att en förvånansvärt hög enantioselektivitet observeras i oxidationsreaktionen när en bas såsom trietylarnin eller N N-diisopropyletylamin är närvarande under oxidationen. Denna anmärkningsvärda höga enantioselektivitet observeras även om substansema är sulfider bärande substituenter på svavelatomen av ungefärligen samma storlek. Den väsentliga utföringsforrnen att tillsätta en bas till reaktionsblandningen för att förhöja enantioselektiviteten exempliñeras genom två oxidationsexperiment med 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]- lfl- bensimidazol som substrat. Förhållandena var desamma i bägge experimenten förutom att ett av experimenten (referensexempel C) utfördes i närvaro av en bas och det andra 504 459 (referensexempel B) utfördes i frånvaro av en bas. Som framgår av referensexemplen B och C nedan erhölls i oxidationen utan tillsats av bas en sulfoxidprodukt med ett enantiomert överskott (e.e.) om 23%, medan oxidationen i närvaro av en bas såsom isopropyletylarnin resulterade i en sulfoxidprodukt med ett enantiomert överskott om 78%.

Enligt känd teknik bör oxidationen utföras företrädesvis vid -20°C eller lägre för god enantioselektivitet i titankatalyserade oxidationer av prokirala sulñder till sulfoxider. En föredragen utföringsforrn av förfarandet enligt uppfinningen är att oxidationen kan utföras vid rumstemperatur eller något över rumstemperatur. Reaktionstiden är dramatiskt kortare vid rumstemperatur än vid -20°C , då 2-(2-pyridinylmetyltio)-lLI-bensirnidazoler oxideras mycket långsamt vid -20°C .

En annan föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfmningen är att de under förfarandet bildade titansaltema upplöses i en vattenhaltig arnmoniaklösning. Den konventionella metoden som beskrivits i litteratur är behandling av reaktionsblandningen med vatten eller vattenhaltiga natriumhydroxidlösningar, vilket resulterar i bildningen av en gel som är mycket svår att filtrera av. Den av Pitchens och medarbetare föreslagna (Tetrahedron Letters 1994, 35, 485) proceduren för att tvätta ut titansaltema under utnyttjande av IM HCl, kan inte användas då 2-(2-pyridinylrnetylsulñnyD- lfl- bensirnidazoler är syrakänsliga substanser, som nästan omedelbart förstörs i sura lösningar.

Uppñnningen illustreras mera i detalj genom följande exempel. 504 459 EXEMPEL Exempel 1. Asymmetrisk syntes av H-S-metoxi-Z-l l (4-metoxi-3.5-dimetvl-2- pyridinyl )metyl lsulfinyl I- 1 H-bensimidazolnatriumsalt i stor skala 1,6 kg (5,0 mol) 5-metoxi-2-[[(4»metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lfi- bensimidazol löstes upp i 7,5 l etylacetat. Till lösningen, vilken visades innehålla 14 ml (0,8 mol) vatten sattes ytterligare 31 rnl (1,7 mol) vatten. Till blandningen sattes 856 rnl (5,0 mol) (+)-dietyl L-tartrat, 744 ml (2,5 mol) titan (IV) isopropoxid och 436 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin vid rumstemperatur. Tillsatsen av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxid skedde sedan över en tidsrymd om 50 minuter vid 30°C . Efter ytterligare en timme vid 30°C var reaktionen avslutad. Kirala och akirala kromatografiska analyser visar att blandningen består av 75% sulfoxid med ett enantiomert överskott (gåçg) om 80%, 19% icke reagerad sulfid och 3,8% sulfon. Blandningen kyldes till lO°C och efter tillsats av 1,5 1 isooktan och 0,5 letylacetat extraherades produkten 3 gånger med en vattenhaltig ammoniaklösning (12%) med en total volym om 14 l. De kombinerade vattenfasema neutraliserades genom tillsats av 1,5 l koncentrerad ättiksyra Metoden innefattade upparbetning genom extraktion, avdrivning, tillsats av natriumhydroxid och kristallisationsfórfaranden. Man erhöll 0,80 kg av titelfóreningen med en renhet av 99,3% (akiral analys) och med ett enantiomen överskott (e_.e_.) av 99,8% (kiral analys). Det totala utbytet var 44%.

Exem 12. As mmetrisks ntes av + pvridinvhmetyllsulñnvll-lH-bensirrtidazolnatriumsalt i stor skala 1,6 kg (5,0 mol) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-mety1]tio]-lfl- bensirnidazol upplöstes i 6,1 letylacetat. Till lösningen, vilken visades innehålla 14 ml (0,8 mol) vatten tillsattes ytterligare 31 rnl ( 1,7 mol) vatten. Till blandningen sattes 856 ml (5,0 mol) (-)-dietyl D-tartrat, 744 rnl (2,5 mol) titan (IV) isopropoxid och 435 ml (2,5 mol) diisopropyletylarnin vid rumstemperatur. Tillsatsen av 830 m1 (4,5 mol) 504 459 kumenhydroperoxid genomfördes därefter under en tidsrymd om 25 minuter vid 30°C.

Efter ytterligare 30 minuter vid 30°C var reaktionen avslutad. Kirala och akirala kromatografiska analyser visar att blandningen består av 71% sulfoxid med ett enantiomert överskott (egg) om 73%. Blandningen kyldes till l0°C och efter tillsats av 1,7 l isooktan extraherades produkten 3 gånger med en vattenhaltig ammoniaklösning (12%) med en total volym av 141. De kombinerade vattenfasema neutraliserades genom tillsats av 1,5 l koncentrerad ättiksyra. Metoden innefattade upparbetning genom extraktion, avdrivning, natriumhydroxidtillsats och kristallisationsförfaranden. Man erhöll 0,45 kg av titelföreningen med en renhet av 99,9% (akiral analys) och med ett enantiomert överskott (gg) av 99,8% (kiral analys). Det totala utbytet var 24,6%. pyridinyl [metyl Isulñnyl |- 1 H-bensirnidazolnatriurnsalt 59 g (180 mmol) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3ß-dimetyl-Z-pyridjnyl)-metyl]tio]- lll; bensimidazol löstes upp i 200 ml etylacetat. Till lösningen, som visades innehålla 0,51 ml (28 mmol) vatten sattes ytterligare 0,29 ml (16 mmol) vatten. Till blandningen satsades 36,9 g (179 mmol) (+)-dietyl L-tartrat, 25,4 g (89,4 mmol) titan (IV) isopropoxid och 15,6 rnl (89,4 mmol) diisopropyletylarnin vid rumstemperatur. Tillsatsen av 30,0 ml (162 mmol) kumenhydroperoxid skedde därefter under en tidsrymd om 90 minuter vid 34°C. Efter kylning till rumstemperatur i 120 minuter togs ett litet prov av blandningen för kirala och akirala kromatograñska analyser. Blandningen består av 82% sulfoxid med ett enantiomert överskott (gå) om 87%. Blandningen späddes med 60 rnl isooktan och 40 ml etylacetat varpå produkten extraherades tre gånger med en vattenhaltig ammoniaklösning (12%) med en total volym om 480 ml. De kombinerade vattenfasema neutraliserades genom tillsats av 50 ml koncentrerad ättiksyra. Metoden innefattade upparbetning genom extraktion, indunstning, natriumhydroxidtillsats och kristallisationsförfaranden. Man erhöll 32,7 g av titelföreningen med en renhet av 95,2% (akiral analys) och med ett enantiomert överskott (gg) av 99,8% (kiral analys). Det totala utbytet var 47,2%. 504 459 Exemnel 4. Asvmmetrisk syntes ëLßà-S-metoxi-Z-Il(4-metoxi-3.S-dimetvl-Z- gyridinyl )metyl Isulñnyl |- 1 H-bensimidazol Titan(IV)isopropoxid (l,34 ml, 4,5 mmol) och vatten (41 |.Ll, 2,25 mmol) sattes under omrörning till en lösning av (+)-dietyl L-tartrate ( 1,54 ml, 9,0 mmol) upplöst i toluen (10 ml). Blandningen ornrördes i 20 minuter vid rumstemperatur och därefter tillfórdes -metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-bensimidazol (2,96 g, 9 mmol) och diisoprc pyletylamin (0,45 ml, 2,6 mmol). Vid 30°C tillsattes kumenhydro- peroxid (teknisk, 80%, 1,83 ml, 9,9 mmol). Efter 3 h vid 30°C bestod blandningen av 2,1% sulfid, 8,8% sulfon och 86,8% sulfoxid med ett enantiomert överskott av 74% enligt HPLC.

Exemp_el 5. Asvmmetrisk smtes av (H-S-metoxi-Z-l I (4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyhmegllsulfinyl l-IH-bensimidazol med kaliumvätekarbonat som bas tillsatt under oxidationsreaktionen Till en blandning av (+)-dietyl L-tartrate (4,2 g, 20 mmol), titan(IV) isopropoxid (2,9g, 10 mmol) och etylacetat sattes vatten (O,l85 ml, 10 mmol). Lösningen omrördes i 20 minuter, varpå 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-mety1]tio]-lLl-bensiniidazol (3,4 g, mmol) tillsattes tillsammans med KHCO3 (0,31 g, 3,1 mmol) och kumenhydroperoxid (1,8 rnl, 12 mmol). Tillsatsen utfördes vid rumstemperatur. HPLC-analys utfördes efter 1,5 h, vilken visade 63,3% sulfoxid med ett enantiomert överskott av 38,9%.

Exempel 6. Asvmmetrisk svntes av (-)-5-metoxi-2-ll(4-metoxi-3.S-dimetvl-Z- pyridinyl lmetyl Isulfinyl |-1 H-bensimidazolnatriumsalt Vatten (0,45ml, 25 mmol) sattes vid rumstemperatur till en lösning av (+)-dietyl L-tartrat (8,55 m1, 50 mmol) och titan (IV) isopropoxid (7,44 ml, 25 mmol) i 250 ml metylenklorid.

Efter 20 minuter tillsattes 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-IH; bensirnidazol (8,24 g, 25 mmol) och diisopropyletylamin ( 1,25 rnl) och lösningen kyldes 504 459 11 till -20°C. Efter tillsats av kumenhydroperoxid (5,1 ml 80% lösning, 27,6 mmol) hölls reaktionsblandningen vid +2°C i 66 h. Upparbetning genom tillsats av 2xl25 ml natriurnhydroxidlösning följdes av neutralisation av vattenfasen med arnmoniumklorid.

Därefter utnyttjades extraktion, indunstning, flashkromatografi, natriumhydroxidtillsats och kristallisationsförfaranden. Man erhöll 1,23 g (13,4%) av titelfóreningen med ett enantiomert överskott av 99,8% (kiral analys).

Exempel 7. Asymmetrisk syntes av (+)- 5-fluor-2-| | Mæyklopropylrnetoxi-Z-pyridinyl1 meg! lsulfinyl |- 1 H-bensirnidazol Titan (IV) isopropoxid (8,9 ml, 30 mmol) och vatten (O,54 ml, 30 mmol) sattes under omröming till en blandning av (+)-dietyl L-tartrat (10,3 ml, 60 mmol) och metylenklorid (60 ml). Lösningen omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur och därefter tillfórdes 5- fluor-2-[[(4»cyklopropylrnetoxi-Z-pyridinyD-metylltio]- lfi-bensimidazol (9,9 g, 30 mmol) och diisopropyletylarnin (l,50 ml, 8,7 mmol). Vid rumstemperatur tillsattes kumenhydroperoxid (teknisk, 80%, 6,0 ml, 33 mmol). Efter 3 h vid rumstemperatur bestod blandningen av en rå sulfoxid med ett enantiomert överskott (gg) om 60% mätt genom kiral HPLC. Efter rening på silikagel med metanol/metylenklorid som eluent följt av upprepade kristallisationer ur etanol erhölls 1,1 g (11%) av titelfóreningen med ett enantiomert överskott av 98,6% uppmätt genom kiral HPLC.

Exempel 8. Asvmmetrisk svntes av (J-S-karbometoxi-ó-metvl-Z-i1(3,4-dimetoxi-2- pyridinyl lmetyl Isulñnyl I- 1 H-bensirnidazol Titan (IV) isopropoxid (7,5 ml, 25 mmol) och vatten (0,45 ml, 25 mmol) sattes under omröming till en blandning av (-)-dietyl D-tanrat (8,6 m1, 50 mmol) och metylenklorid (50 ml). Lösningen omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur och därefter tillfórdes 5- karbometoxi-6-metyl-2-[[(3,4-dirnetoxi-Z-pyridinyD-metyl]tio]-lfi-bensimidazol (9,3 g, 25 mmol) och diisopropyletylarnin (1,25 ml, 7,2 mmol). Vid rumstemperatur tillsattes kumenhydroperoxid (teknisk, 80%, 5,1 ml, 27 mmol). Efter 3h vid rumstemperatur 504 459 12 förvarades blandningen i ett kylskåp över natten. Den råa produkten bestod av en rå sulfoxid med ett enantiomert överskott (gg) om 71% mätt med kiral HPLC. Efter rening på silikagel med metanol/metylenklorid som eluent följt av upprepade kristallisationer ur etanol erhölls 2,9 g (30%) av titelfóreningen med ett enantiomert överskott av 99,4% uppmätt med kiral HPLC.

Referensexemnel A. Oxidation av 5-metoxi-2-ll(4-metoxi-3.5-dirnetvl-Z-Dvridinvl) meg] ltiol-IH-bensiniidazol med användning av tert-butylh gdropgroxid under neutrala förhållanden. (Den använda metoden beskrivs i Euro. I. Biochem. 166 (1987) 453-459 och J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188.

Vatten (90pl, 5 mmol) sattes vid rumstemperatur till en lösning av(+)-diety1L-tartrat(1,71 ml, 10 mmol) och titan (IV) isopropoxid (l,49 ml, 5 mmol) i 50 ml metylenklorid. Efter 20 minuter upplöstes 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]- lfi- bensimidazo1(6,645 g, 5 mmol) i realctionsblandningen och lösningen kyldes till -20°C. En 3 M lösning av tert-butylhydroperoxid i toluen (1,8 ml, 5,5 mmol) tillsattes och blandningen förvarades vid -20°C i 120 h. Efter denna tid bestod blandningen av 28% sulfid (startmaterial), 8,6% sulfon, 30,6% (-)-enantiomer av sulfoxid och 28,l% (+)- enantiomer av sulfoxid (d.v.s. ä; 4%) med kiral HPLC. I ett liknande experiment utfört vid +8°C i 7 h bestod blandningen av 32,4% sulñd, 8,7% sulfon, 24,6% (-)-enantiomer sulfoxid och 26,7% (+)-enantiomer sulfoxid (d.v.s. e_.e_. = 4%) uppmätt med kiral HPLC. metyl |tio I-IH-bensirriidazol med användning av kumenhydroæroxid under neutrala förhållanden. (Den använda metoden beskrivs i Tetrahedron 1987, 43, 5135.) Vatten (450 til, 25 mmol) sattes vid rumstemperatur till en lösning av (+)-diety1 L-tartrat (8,55 ml, 50 mmol) och titan (IV) isopropoxid (7,45 rnl, 25 mmol) i 50 ml metylenklorid.

Efter 20 minuter tillsattes 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)mety1]tio]-Ili- bensirnidazol (8,24 g, 25 mmol) och blandninen delades i 3 portioner. Till en av 504 459 13 portionema sattes kumenhydroperoxid (1,7 ml 80 % lösn., 9,2 mmol) vid rumstemperatur och ett prov togs ut efter 3 h och 20 minuter. Blandningen bestod av 29,4% sulfid, 6,3% sulfon, 22,0% (-)-enantiomer av sulfoxid och 35% (+) -enantiomer av sulfoxid inom (d.v.s. ¿ = 23%) uppmätt med kiral HPLC.

Referensexemoel C. Oxidation av 5-rnetoxi-2-l I (4-metoxi-3.5-dimetvl-2-Dv1idinvl) metyl ltiol-lH-bensimidazol med användning av kumenhydropgroxid med tillsats av en bas Experimentet utfördes med användning av samma förhållanden som i referensexempel B med tillägget att en ekvivalent diisopropyletylamin tillsattes tillsammans med kumenhydroperoxiden. Efter 3 h och 20 minuter bestod blandningen av l7,2% sulñd, 3,5% sulfon, 8,7% (-)-enantiomer av sulfoxid och 69,396 (+)-enantiomer av sulfoxid (d.v.s. gg = 78%) uppmätt med kiral HPLC.

Claims (13)

504 459 PATENTKRAV

1. Förfarande för enantioselektiv syntes av de enskilda enantíomererna av substituerade sulfoxider med formel Ia och Ib eller dess alkaliska salter o II Heg-x-s-Hexz vari eller 15 X = -(|3H- F11, eller Fl1s la (+)-enantiomer lb (-)-enantiomer 504 459 vari N i bensimidazoldelen betyder att en av de genom Ró-Rg substituerade kolatomerna valfritt kan ersättas av en kväveatom utan några substituenter; R1, R, och R, är lika eller olika och väljs bland väte, alkyl, alkoxi valfritt substituerad med fluor, alkyltio, alkoxialkoxi, dialkylamin, piperidin, morfolin, halogen, fenylalkyl och fenylalkoxi; R, och Rs är lika eller olika och valda bland väte, alkyl och aralkyl; RÖ' är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl och alkoxi; Rñ-R, är lika eller olika och valda bland väte, alkyl, alkoxi, halogen, haloalkoxi, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl, eller intilliggande grupperna Ró-Ro bildar ringstrukturer som kan vara ytterligare substituerade; RH, är väte eller alkoxikarbonyloximetyl; RH är väte eller bildar en alkylenkedja tillsammans med Ra och Ru och RU är lika eller olika och valda bland väte, halogen eller alkyl 16 504 459 kännetecknad av att en förening med formel II Het,-X-S- Hetz (II) vari Het] och Hetz är som definierade ovan, oxideras i närvaro av en Oorganisk eller organisk bas i ett organiskt lösningsmedel med ett oxidationsmedel och ett titan (IV) komplex som innefattar en kiral ligand.

2. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att föreningen med formel II oxideras med kumenhydroperoxíd och ett komplex av en kiral ligand, vatten och titan (IV) isopropoxid i närvaro av en amin.

3. Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att den kirala liganden är (+)-dietyl L-tartrat eller (-)-dietyl D-tartrat.

4. Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att aminen är trietylamin eller N ,N -diisopropyletylamin

5. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att reaktionen utförs vid en temperatur mellan 20-40°C eller vid rumstemperatur.

6. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att den bildade produkten extraheras med en vattenhaltig ammoniaklösning för att lösa upp under oxidationen av sulfiden eller under upparbetningen bildade titansalter.

7. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att det organiska lösningsmedlet är metylenklorid, toluen eller etylacetat. 17 504 459

8. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att förfarandet vidare innefattar ytterligare ett steg för behandling av den bildade produkten med en vattenhaltig ammoniaklösning.

9. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att processen innefattar ytterligare steg för kristallisation av den råa produkten.

10. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (+)-5-metoxi-2-[[(4- metoxi~3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lfi-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.

11. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (-)-5-metoxi-2-[[(4- metoxi-ELS-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-ll-l-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.

12. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (+)-5-fluor-2-[[(4- cyklopropylrnetoxi-Z-pyridinylknetyl]sulfinyl]-lfl-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.

13. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (-)-5-fluor-2-[[(4- cyklopropyhnetoxi-Z-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lfl-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.