ES2326041T3 - Inhibidores de proteasas de vih. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: ** ver fórmula** en la que R1 es -R1'',-OR1'',-SR1'', R1'' es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3 o alcanodiilheterociclilo C0-3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R10 ; R 2 es alquilo C 1-C 6, alcanodiilcarbociclilo C 0-C 3, alcanodiilheterociclilo C 0-C 3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; X es H, F, OH, alquilo C1-C3 o alcanodiil C0-C3-O-alquilo C1-C3; L es OH; n es 0, 1 ó 2; E es N o CH; A'' es un sistema de anillo bicíclico que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi y/o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente sustituido con mono- o di-flúor; o A'' es un grupo de fórmula (II), (II''), (III) o (IV): ** ver fórmula** en las que; R 3 es H; o R 3 es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 11 ; R 4 es alquilo C 1-C 6, alcanodiilcarbociclilo C 0-C 3, alcanodiilheterociclilo C 0-C 3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; R 5 es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; Z es un enlace, -NH- o -O-; Rx es H, alquiloxi C 1-C 3, alquilo C 1-C 3 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi C 1-C 3; o Rx, junto con el átomo de carbono adyacente, define un anillo condensado de furanilo o piranilo que está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3; t es 0 o 1 A'''' es un grupo de fórmula (V), (VI) (VII) o (VIII); ** ver fórmula** en las que; R 8 es H; o R 8 es alquilo C 1-C 6, alcanodiilcarbociclilo C 0-C 3, alcanodiilheterociclilo C 0-3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 11 R 9 es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; W es un enlace, -NR 13 - o -O-; R 13 es H, alquilo C 1-C 6 o R 13 y R 9 junto con el átomo N al que están unidos definen un anillo que contiene N saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R 10 ; D es O o NH; Ry es H o Ry, junto con átomo de C adyacente define un anillo condensado de furano o pirano; Q es O, CHR 8 o un enlace; R 15 es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C 1-C 3, hidroxi, oxo, halo; r y q son independientemente 0 ó 1; R 10 es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-C3, Y- NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb o Y-NRaC(=O)ORb; en las que; Y es un enlace o alcanodiilo C1-C3; Ra es H o alquilo C1-C3; Rb es H o alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3 o alcanodiilheterociclilo C0-C3; p es 1 ó 2; R 11 es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C1-C3, Y-NRaRa'', Y-O-Ra; en las que; Ra'' es H o alquilo C1-C3; o Ra y Ra'' y el átomo de nitrógeno al que están unidos definen pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina que están opcionalmente sustituidas en la posición 4 con metilo o acetilo; donde "Alquilo C1-C6" como se aplica en este documento se refiere a sustituyentes de cadena carbonada alifática, lineal o ramificada, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo Alquilo puede tener un enlace insaturado, donde además, cualquier átomo de C en Alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o, donde la valencia lo permita, tres halógenos y/o un heteroátomo S, O, NH, donde si el heteroátomo está situado en un extremo de la cadena, entonces está sustituido apropiadamente con uno o 2 átomos de hidrógeno; donde "alquilo C1-C3" como se aplica en este documento se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido como se ha descrito en el párrafo anterior para el grupo "Alquilo C 1-C 6" o en el caso de C 2 o C 3, tener un enlace insaturado tal como CH=CH 2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Inhibidores de proteasas de VIH.
Dos retrovirus distintos, virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) tipo-1
(VIH-1) o tipo-2
(VIH-2), se han relacionado etiológicamente con la
enfermedad inmunosupresiva, síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA). Los individuos seropositivos al VIH son inicialmente
asintomáticos, pero desarrollan típicamente el complejo relacionado
a SIDA (ARC) seguido de SIDA. Los individuos afectados presentan
inmunosupresión grave, que los predispone a debilitamiento y, por
último, a infecciones oportunistas fatales.
La enfermedad SIDA es el resultado final de un
virus VIH-1 o VIH-2 que sigue su
propio ciclo vital complejo. El ciclo vital del virión empieza con
la fijación del propio virión a la célula hospedadora inmune
linfocito T-4 humana, a través de la unión de una
glicoproteína sobre la superficie del recubrimiento protector del
virión con la glicoproteína CD4 sobre el linfocito. Una vez fijado,
el virión se despoja de su recubrimiento glicoproteico, penetra en
la membrana de la célula hospedadora y deja al descubierto su ARN.
La enzima viriónica, transcriptasa inversa, dirige el proceso de
transcribir el ARN a ADN monocatenario. El ARN viral se degrada y
se crea una segunda hebra de ADN. El ADN, ahora bicatenario, se
integra en los genes de la célula humana y esos genes se usan para
reproducción del virus.
En este punto, la ARN polimerasa transcribe el
ADN integrado a ARN viral. El ARN viral se traduce a la poliproteína
de fusión gag-pol precursora, después la
poliproteína se escinde mediante la enzima proteasa de VIH para
producir las proteínas virales maduras. Por tanto, la proteasa del
VIH es responsable de regular una cascada de acontecimientos de
escisión que llevan a la maduración de las partículas del virus para
dar un virus que tiene capacidad infectiva completa.
La típica respuesta del sistema inmune humano,
matar al virión invasor, se pone a prueba porque el virus infecta y
mata a las células T del sistema inmune. Además, la transcriptasa
inversa viral, la enzima usada para fabricar una nueva partícula
viriónica, no es muy específica y causa errores de transcripción que
dan como resultado glicoproteínas en constante cambio sobre la
superficie del recubrimiento protector viral. Esta falta de
especificidad disminuye la eficacia del sistema inmune porque los
anticuerpos producidos específicamente contra una glicoproteína
pueden ser inútiles contra otra, reduciendo, por lo tanto, el número
de anticuerpos disponibles para luchar contra el virus. El virus
continúa reproduciéndose mientras que el sistema de respuesta inmune
continúa debilitándose. Con el tiempo, el VIH tiene, en gran
medida, libre dominio sobre el sistema inmune del organismo,
permitiendo que se establezcan infecciones oportunistas y, sin la
administración de agentes antivirales, inmunomoduladores o los dos,
puede resultar mortal.
En el ciclo vital del virus hay al menos tres
puntos críticos que se han identificado como posibles dianas para
fármacos antivirales: (1) la fijación inicial del virión al
linfocito T-4 o al sitio del macrófago, (2) la
transcripción de ARN viral a ADN viral (transcriptasa inversa, RT) y
(3) el procesamiento de la proteína gag-pol por la
proteasa de VIH.
Los genomas de retrovirus codifican una proteasa
que es responsable del procesamiento proteolítico de uno o más
precursores de poliproteínas tales como los productos génicos pol y
gag. Más comúnmente, las proteasas retrovirales procesan el
precursor gag dentro de las proteínas del núcleo y también procesan
el precursor pol en transcriptasa inversa y proteasa retroviral. El
procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la
proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de los viriones
infecciosos. Se ha demostrado que la mutagénesis in vitro,
que produce virus deficientes en proteasa, lleva a la producción de
formas de núcleo inmaduras que carecen de infectividad. Por lo
tanto, la inhibición de proteasa retroviral proporciona una diana
atractiva para terapia antiviral.
Como se ha demostrado por los inhibidores de
proteasa comercializados actualmente y en ensayos clínicos, se ha
estudiado una amplia variedad de compuestos como inhibidores
potenciales de proteasa de VIH. El primer inhibidor de la
denominada proteasa aspartato retroviral que se aprobó para combatir
la infección fue saquinavir. Desde entonces, han sucedido otros que
incluyen indinavir (Merck), ritonavir (Abbott), amprenavir y su
profármaco amprenavir fosfato (Vertex/GSK), lopinavir (Abbott),
nelfinavir (Aguoron/Pfizer), tripanavir (Pharmacia/Boehringer) y
atazanavir (Novartis/BMS).
Cada uno de estos compuestos de técnica anterior
tiene responsabilidades en el contexto terapéutico que dan como
resultado regímenes de tratamiento sub-óptimos, efectos secundarios
tales como lipodistrofia y escaso seguimiento de la terapia por
parte del paciente. Junto con la infidelidad replicativa de la
maquinaria genética del VIH y la tasa de renovación viral in
vivo muy alta, el funcionamiento y farmacocinética sub-óptima
de inhibidores de proteasa de VIH de la técnica anterior posibilitan
la generación rápida de mutantes que escapan al fármaco. Esto, a su
vez, limita drásticamente la duración de tratamiento eficaz con
fármacos actuales para VIH ya que el VIH se hace resistente
rápidamente y/o los pacientes desarrollan aversiones físicas o
psicológicas a los propios fármacos o a sus efectos secundarios.
G. Bold et al. J. Med. Chem. 41,
3387-3401 (1998) describe
azo-dipéptidos análogos como inhibidores de proteasa
de VIH-1.
J. K. Ekegren et al. J. Med. Chem. 48,
8998-8102 (16, 11, 2005) describe inhibidores de
proteasa de VIH-1 que contienen un alcohol terciario
en la estructura mimetizante del estado de transición.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un nuevo tipo de compuesto que esté equipado,
especialmente, con un alto grado de actividad inhibidora contra la
replicación del virus en células, alta actividad antiviral contra
numerosas cepas de virus, incluyendo las que son resistentes a
compuestos conocidos, tales como saquinavir, ritonavir e indinavir
y, especialmente, propiedades farmacológicas provechosas, por
ejemplo, buena farmacocinética, tal como biodisponibilidad alta y
niveles altos en sangre y/o alta selectividad.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
compuesto de fórmula I:
en la
que
- \quad
- R^{1} es -R^{1'}, -OR^{1'}, -SR^{1'},
- \quad
- R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- X es H, F, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcanodiil C_{0}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- L es OH;
- \quad
- n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- E es N o CH;
- \quad
- A' es un sistema de anillo bicíclico que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi y/o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente sustituido con mono- o di-fluoro; o
- \quad
- A' es un grupo de fórmula (II), (II'), (III) o (IV):
en las
que;
- \quad
- R^{3} es H; o R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11};
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- Z es un enlace, -NH- o -O-;
- \quad
- Rx es H, alquiloxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{3}; o
- \quad
- Rx, junto con el átomo de carbono adyacente, define un anillo condensado de furanilo o piranilo que está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- t es 0 ó 1;
- \quad
- A'' es un grupo de fórmula (V), (VI) (VII) o (VIII);
en las
que;
- \quad
- R^{8} es H; o R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11}
- \quad
- R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- W es un enlace, -NR^{13}- o -O-;
- \quad
- R^{13} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o R^{13} y R^{9} junto con el átomo N al que están unidos definen un anillo que contiene N saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R^{10};
- \quad
- D es O o NH;
- \quad
- Ry es H o Ry, junto con átomo de C adyacente define un anillo condensado de furano o pirano;
- \quad
- Q es O, CHR^{8} o un enlace;
- \quad
- R^{15} es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, oxo, halo;
- \quad
- r y q son independientemente 0 ó 1;
- \quad
- R^{10} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSO_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}NRaRb, Y-C(=O)ORb o Y-NRaC(=O)ORb; en las que;
- \quad
- Y es un enlace o alcanodiilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- Rb es H o alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3};
- \quad
- p es 1 ó 2;
- \quad
- R^{11} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, Y-NRaRa', Y-O-Ra; en las que;
- \quad
- Ra' es H o alquilo C_{1}-C_{3}; o Ra y Ra' y el átomo de nitrógeno al que están unidos definen pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina que están opcionalmente sustituidas en la posición 4 con metilo o acetilo;
- \quad
- y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la invención incluye una
composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha
definido anteriormente y un transportador o diluyente a este efecto.
Un aspecto adicional más de la invención prevé el uso de un
compuesto como se ha definido anteriormente en la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la infección por
VIH.
Sin ningún deseo de limitarse por la teoría, o
la atribución de modos de unión provisionales para variables
específicas, los conceptos teóricos P1, P1', P2 y P2' como se usan
en este documento se proporcionan sólo por comodidad y tienen
sustancialmente sus significados convencionales, como se ha
ilustrado por Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res
Comm 27 157-162, y representan las partes del
inhibidor que se cree que ocupan los subsitios S1, S1', S2 y S2'
respectivamente de la enzima, donde S1 es adyacente y S2 remoto del
sitio de escisión en un lado y S1' es adyacente y S2' remoto del
sitio de escisión en el otro lado.
Independientemente del modo de unión, los
compuestos definidos mediante la Fórmula I pretenden estar dentro
del alcance de la invención. Es concebible que R^{1} y R^{2}
respectivamente ocupen los subsitios S1 y S1', mientras que A' y A''
interactúan con S2 y S2', pero también es concebible con el orden
inverso.
Convenientemente, los compuestos de la invención
presentan al menos el 75%, preferiblemente al menos el 90%, tal
como en exceso del 95%, de pureza enantiomérica alrededor del
carbono compartido por el grupo hidroxilo y la función metileno de
R^{1} representada en la fórmula I. Se prefiere actualmente que
los compuestos muestren un alto grado de pureza enantiomérica de
los estereoisómeros como se muestra en la estructura parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo X puede tener estereoquímica R o S.
Como se ha definido anteriormente, X es H, OH,
alquilo C_{1}-C_{3} o alcanodiil
C_{0}-C_{3}-O-alquilo
C_{1}-C_{3}. Los valores prácticos para X
incluyen OH y alcanodiil
C_{0}-C_{3}-O-alquilo
C_{1}-C_{3} especialmente metoxi (es decir
C_{0}) e hidroximetilo. Un valor preferido actualmente para X es H
o OH.
Como se ha indicado anteriormente, L es OH.
Los compuestos de la invención pueden tener 2
cadenas de átomos entre el carbonilo representado en la fórmula I y
la función E (es decir n es 0). Otras realizaciones de la invención
comprenden 3 ó 4 cadenas de átomos entre el carbonilo y la función
E, es decir, n es 1 o 2 respectivamente. En las realizaciones
preferidas de la invención los compuestos tienen 3 cadenas de
átomos entre el carbonilo y la función E, es decir, n es 1.
Convenientemente, los compuestos de la invención
comprenden una función hidrazida, en la que E es N, puesto que se
cree que esta configuración inclina la cadena lateral
R^{2}-metileno a un ángulo ventajoso respecto al
bolsillo S1' (o S1) de la VIH proteasa, por ejemplo cuando A'' está
de acuerdo con la fórmula V. Sin embargo, el ángulo dependerá por
supuesto de otras interacciones a lo largo de la cadena principal,
las cadenas laterales y terminales de los compuestos y por lo tanto
las realizaciones adicionales de la invención comprenden CH en
función de E.
Como se ha definido anteriormente, R^{1} es
R^{1'}, OR^{1'} o SR^{1'} donde R^{1'} es alquilo
C_{1}-C_{6}, pero es especialmente
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o
alcanodiilheterociclilo C_{0-3}. Se enumeran a
continuación ejemplos típicos de tales especies. Cualquiera de estas
especies está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{10} como se ha definido
anteriormente. Los sustituyentes opcionales convenientes para
R^{1'} incluyen uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo,
oxo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3},
Y-NRaRb, Y-O-Rb; en
los que Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}, Ra
es H o alquilo C_{1}-C_{3} y Rb es H o alquilo
C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes particularmente
preferidos incluyen fluoro, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{1}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{1}.
Convenientemente, el resto enlazador de
alcanodiilo C_{0}-C_{3} de tales especies
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o
alcanodiilheterociclilo C_{0-3} como R^{1'} o el
sustituyente opcional de estos define metileno o incluso más
preferiblemente un enlace, es decir R^{1'} o el sustituyente es
simplemente un carbociclilo o heterociclilo opcionalmente
sustituido, tal como fenilo opcionalmente sustituido o piridilo
opcionalmente sustituido, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
Preferiblemente R^{1} es R^{1'} u OR^{1'}.
En una realización de la presente invención el
sustituyente de R^{10} de R^{1} es
Y-O-Rb en el que Y es un enlace y
Rb es un alcanodiilarilo C_{0}-C_{3} o
alcanodiilheteroarilo C_{0}-C_{3} opcionalmente
sustituido. El sustituyente opcional es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3}, tal como metilo.
\newpage
Las estructuras preferidas para R^{1} de
acuerdo con esta realización incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, otros valores adecuados para
R^{1} incluyen fenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo,
pirazin-2-ilo,
pirazin-3-ililo o
piridazin-3-ilo,
piridazin-4-ilo o triazinilo; o
fenilo sustituido con mono- o di-halo, tal como
fenilo sustituido con mono- o di-fluoro.
Como se ha definido anteriormente, R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{6}, pero especialmente
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, pudiendo
sustituirse cualquiera de las especies con hasta 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{10}. El sustituyente
opcional es preferiblemente uno o dos miembros elegidos entre halo,
oxo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3},
Y-NRaRb, Y-O-Rb;
donde Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}, Ra
es H o alquilo C_{1}-C_{3} y Rb es H o alquilo
C_{1}-C_{3}. Actualmente los sustituyentes
preferidos incluyen fluoro, alquilo
C_{1}-C_{3}, metilenocarbociclilo o
metilenoheterociclilo, pero especialmente un sustituyente tal como
carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo
en la posición para del grupo cíclilo R^{2}.
Convenientemente, el resto enlazador alcanodiilo
C_{0}-C_{3} de tales especies
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} como R^{2}
o el sustituyente opcional del mismo define metileno o incluso más
preferiblemente un enlace, es decir R^{2} o el sustituyente es
simplemente un carbociclilo o heterociclilo opcionalmente
sustituido, tal como fenilo opcionalmente sustituido o piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente
sustituido.
Por consiguiente, los valores adecuados para
R^{2} incluyen fenilo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
pirimidin-2-ilo,
pirimidini-4-ilo,
pirazin-2-ilo,
pirazin-3-ililo o
piridazin-3-ilo,
piridazin-4-ilo o triazinilo; o
fenilo sustituido, especialmente en la posición para con un anillo
carbocíclico arilo tal como un anillo fenilo o heterocíclico, tal
como el grupo heteroarílico como se ha descrito a continuación, por
ejemplo pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo o
pirid-4-ilo.
Volviendo ahora a la amida A' terminal, una
realización comprende un anillo bicíclico que comprende un primer
anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi
o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado
de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente mono- o
di-fluoro sustituido.
Convenientemente en esta realización, el enlace
a la amida y al resto de la molécula se extiende desde el carbono 1
de dicho anillo saturado. De forma adecuada, el sustituyente hidroxi
opcional en esta realización está en el carbono 2 de dicho anillo
saturado. Como alternativa, se proporciona un heteroátomo de
oxígeno, típicamente en la posición 3 de un anillo saturado de 5
miembros o en la posición 4 de un anillo saturado de 6 miembros.
El segundo anillo en esta realización de A' es
convenientemente de 5 miembros y comprende un heteroátomo de azufre
o un heteroátomo de oxígeno. Como alternativa, dicho segundo anillo
es típicamente un piridilo condensado como se describe en el
documento WO9845330 o un fenilo opcionalmente sustituido, por
ejemplo un fenilo condensado en el que el sustituyente es mono- o
di-fluoro.
Los grupos representativos de A' en esta
realización de la invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
especialmente
Una realización alternativa de los compuestos de
la invención incluye aquéllos en los que A' es un grupo de fórmula
(II), definiendo de este modo un compuesto de fórmula:
Una realización alternativa adicional de los
compuestos de la invención incluye aquéllos en los que A' es un
grupo de fórmula (II'), definiendo de este modo un compuesto de
fórmula:
Como se ha indicado anteriormente R^{3} es H;
o R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los
cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{11}. Los valores
convenientes para R^{3} incluyen opcionalmente
alquilheterociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente
sustituido y especialmente H o alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido. Los
valores preferidos para R^{3} incluyen alquilo
C_{1}-C_{6} tal como isopropilo o
t-butilo opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi o
halo, tal como fluoro.
Los valores preferidos para R^{3} son
isopropilo, t-butilo,
2-fluoro-1-metiletilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
2-metoxi-1-metiletilo,
2-fluoro-1,1-dimetiletilo,
2-hidroxi,-1,1-dimetiletilo y
2-metoxi-1,1-dimetiletilo.
El sustituyente opcional para R^{3} es como se
ha definido anteriormente. Los valores representativos incluyen oxo,
ciano o especialmente halo o Y-O-Ra,
donde Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3} y Ra
es H o alquilo C_{1}-C_{3}.
Como se ha indicado anteriormente R^{4} en las
Fórmula I, IIa y II'a es alquilo C_{1}-C_{6},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera
de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10}. Los
valores preferidos de R^{4} incluyen opcionalmente alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, especialmente metilo o
etilo o metilo o etilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales convencionales para
R^{4} incluyen halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o
Y-O-Rb donde; Y es un enlace o
alquilo C_{1}-C_{3}; Ra es H o alquilo
C_{1}-C_{3}; Rb es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}.
Los valores preferidos para R^{4} son
fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y metoxietilo.
Los sustituyentes opcionales preferidos para
R^{4} incluyen halo, oxo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} o
Y-O-Rb, especialmente halo o
Y-O-Rb.
La Fórmula II puede comprender la estereoquímica
de S o R en el centro quiral al que está unido R^{3}, o un
racemato del mismo, pero actualmente se prefiere que tenga la
estereoquímica mostrada en la estructura parcial:
Como alternativa A' puede comprender la
subestructura:
donde R^{3} es H; o R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0-3}, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{11}; R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0-3}, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{10}; y Z es un enlace, - NH-, -O-; los
valores preferidos para R^{3} son como se han definido
anteriormente respecto a la fórmula
II.
La Fórmula III puede comprender la
estereoquímica de S o R en el centro quiral al que está unido
R^{3}, o un racemato del mismo, pero actualmente se prefiere que
tenga la estereoquímica mostrada en la estructura parcial:
El valor actual preferido para Z es O. Los
valores preferidos de R^{5} incluyen alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
especialmente metilo o metilo opcionalmente sustituido.
Un valor preferido para A' es la fórmula IV, que
define por lo tanto un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores representativos para la fórmula IV
incluyen furanos monocíclicos donde Rx es H, alquiloxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con halo, hidroxi o alquiloxi
C_{1}-C_{3}. Los valores representativos dentro
de estas series incluyen aquéllos donde Rx es H, o donde Rx es
alquilo C_{1}-C_{3} sustituido en una cadena de
carbono I con halo, hidroxi o alquilo
C_{1}-C_{2}. Los valores preferidos incluyen
aquéllos donde Rx es hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, fluorometilo,
1-fluoroetilo o 1-fluoropropilo y
aquéllos donde Rx es metoximetilo, etoximetilo,
1-metoxietilo, 1-etoxietilo,
1-metoxietilo o 1-etoxipropilo. Los
compuestos especialmente preferidos de acuerdo con la fórmula IVa
son aquéllos en los que n es 1.
Como alternativa Rx define un anillo de furanilo
o piranilo adicional condensado al furano representado y
opcionalmente sustituido con halo o alquilo
C_{1}-C_{3}. Los ejemplos representativos
incluyen aquéllos en los que el oxígeno heterocíclico se localiza
como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Volviendo ahora a la otra amida A'' terminal,
como se ha definido anteriormente, ésta se selecciona entre la
fórmula V, VI, VII o VIII. Los valores representativos para la
fórmula VI, especialmente cuando A' es de fórmula II, IV o un
sistema de anillo bicíclico, incluyen los de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta
realización incluyen compuestos de acuerdo con las fórmulas VIa y
VIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos preferidos adicionales de acuerdo
con esta realización incluyen compuesto de acuerdo con las fórmulas
VIc y VId:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de
acuerdo con las fórmulas VIa, VIb, VIc y VId son aquéllos en los que
n es 1 y/o R^{1} es fenilo.
Se describen en este documento componentes
básicos adecuados para la preparación de compuestos de acuerdo con
esta realización de la invención y en los documentos WO99/48885 y
WO94/05639.
Convenientemente A'' es de fórmula V, que define
por lo tanto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha indicado anteriormente, R^{8} es H;
o R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los
cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{11}. Convenientemente,
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido o alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}
opcionalmente sustituido. Actualmente los valores preferidos para
R^{8} incluyen H o alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, especialmente i-propilo o
t-butilo.
R^{8} está opcionalmente sustituido con 1 a 3
miembros seleccionados independientemente entre R^{11}. Los
sustituyentes opcionales representativos incluyen oxo, ciano,
alquilo C_{1}-C_{3} o especialmente halo o
Y-O-Ra, donde Y es un enlace o
alquilo C_{1}-C_{3} y Ra es H o alquilo
C_{1}-C_{3}.
Como se ha indicado anteriormente, R^{9} es
alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0-3}, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{10}; y W es un enlace, -NH- o -O-.
Convenientemente, R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
especialmente metilo opcionalmente sustituido o metilo no
sustituido.
Los sustituyentes opcionales representativos
para R^{9} incluyen halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o
Y-O-Rb donde Y es un enlace o
alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o alquilo
C_{1}-C_{3} y Rb es H o alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}. Particularmente, los sustituyentes
opcionales preferidos, por ejemplo cuando R^{9} es metilo incluyen
halo, oxo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} o
Y-O-Rb.
Cuando A'' es de fórmula V, actualmente se
prefiere que W sea -O-.
\newpage
La Fórmula V puede comprender la estereoquímica
de S o R en el centro quiral al que está unido R^{8}, o un
racemato del mismo, pero actualmente se prefiere que tenga la
estereoquímica mostrada en la estructura parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización cuando A'' está de acuerdo con
la fórmula V incluye compuestos en los que R^{9} es un
heterociclilo opcionalmente sustituido directamente enlazado a W,
(es decir C_{0}) o enlazado a W por una cadena de alcanodiilo
C_{1}-C_{3}, por ejemplo una cadena de metileno
(es decir, C_{1}).
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta
invención incluyen los que tienen la estructura de acuerdo con las
fórmulas Va y Vb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de
acuerdo con las fórmulas Va y Vb son aquéllos en los que n es 1 y/o
R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos adecuados para
la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la
invención en este documento y en los documentos WO98/00410 y
WO96/039398.
Otra realización cuando A'' está de acuerdo con
la fórmula V incluye compuestos en los que W es un enlace y R^{9}
es alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, estando el
carbociclilo y el heterociclilo opcionalmente sustituidos.
\newpage
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta
realización incluyen los que tienen la estructura de acuerdo con las
fórmulas Vc y Vd:
Los compuestos especialmente preferidos de
acuerdo con las fórmulas Vc y Vd son aquéllos en los que n es 1 y/o
R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos para la
preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la
invención en este documento y en el documento US5196438.
Cuando A'' es de fórmula VII, se prefiere
actualmente que R^{8} sea como se ha descrito anteriormente y
R^{9} sea alquilo C_{1}-C_{6} tal como
metilo.
Convenientemente, A'' es de fórmula VIII, que
define por lo tanto compuestos de fórmula VIIIa:
Como se ha indicado anteriormente, R^{15} es
carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3},
hidroxi, oxo, halo, Q es O, NR^{8} o un enlace y r y q son
independientemente 0 ó 1.
Los valores representativos para R^{15} son
anillos aromáticos opcionalmente sustituidos de 5 ó 6 miembros que
contienen de 0 a 2 heteroátomos, estando los heteroátomos
seleccionados independientemente entre N, O y S.
Los sustituyentes opcionales convenientes para
R^{15} incluyen alquilo C_{1}-C_{3}, tal como
metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Los compuestos representativos de esta
realización de la invención son aquéllos en los que Q es un enlace y
r y q son ambos cero.
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta
realización son aquéllos con las estructuras de acuerdo con las
fórmulas VIIIb y VIIIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de
acuerdo con las fórmula VIIIb y VIIIc son aquéllos en los que n es 1
y/o R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos adecuados para
la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la
invención en este documento y en los documentos US 5484926 y US
5952343.
Los compuestos preferidos adicionales en los que
A'' está de acuerdo con la fórmula VIII son aquéllos en los que Q es
O.
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta
realización incluyen los que tienen las estructuras de acuerdo con
las fórmulas VIIId, VIIIe, VIIIf y VIIIg:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de
acuerdo con las fórmulas VIIId, VIIIe, VIIIf y VIIIg son aquéllos en
los que n es 1 y R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos para la
preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la
invención en este documento y en los documentos WO98/00410 y
WO96/39398.
Los compuestos preferidos adicionales donde A''
está de acuerdo con la fórmula VIII son aquéllos en los que Q es
CR^{8}.
\newpage
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta
realización incluyen los que tienen la estructura de acuerdo con las
fórmulas VIIIh y VIIIi:
Los compuestos especialmente preferidos de
acuerdo con los fórmulas VIIIh y VIIIi son aquéllos en los que n es
1 y/o R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos para la
preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la
invención en este documento y en los documentos US6372905 y
WO97/21685.
Los intermedios convenientes especialmente
útiles para la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que n es
0, incluyen epóxidos que tienen la estructura general que se
representa a continuación:
en la que A' y R^{1} son como se
han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios adicionales, especialmente
útiles para la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que n es
1, incluyen epóxidos y alcoholes que tienen las estructuras que se
muestran a continuación:
donde R^{1} es como se ha
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
"Alcanodiil
C_{0}-C_{3}-O-alquilo
C_{1}-C_{3}" como se aplica en este documento
tiene por objeto incluir grupos alcoxi
C_{1}-C_{3} tales como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi directamente enlazados (es
decir C_{0}) o a través de una cadena intermedia de metilo,
etanodiilo, 1,3-propanodiilo o
1,3-propanodiilo.
"Alquilo C_{1}-C_{6}"
como se aplica en este documento se refiere a sustituyentes de
cadena de carbono alifático lineal o ramificado que contienen de 1
a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo y
cualquier isómero simple de los mismos. El grupo alquilo puede
tener un enlace insaturado. Además, cualquier átomo de C en alquilo
C_{1}-C_{6} puede sustituirse opcionalmente por
uno, dos o cuando la valencia permite tres halógenos y/o un
heteroátomo de S, O, NH. Si el heteroátomo se localiza en un
extremo de cadena entonces se sustituye apropiadamente con uno ó 2
átomos de hidrógeno, tales como OH o NH_{2}. Preferiblemente el
alquilo C_{1}-C_{6} es pequeño, saturado o
insaturado o está sustituido con halo tal como fluoro. Alquilo
C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{1}-C_{5} tienen el significado
correspondiente para alquilo C_{1}-C_{6}
ajustando el número de carbonos según se necesario. Me se refiere a
un grupo metilo.
"Alquilo C_{1}-C_{3}"
como se aplica en este documento significa metilo, etilo, propilo,
isopropilo, ciclopropilo, cualquiera de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido como se ha descrito en el párrafo anterior
o en el caso de C_{2} o C_{3}, llevar un enlace insaturado tal
como CH=CH_{2}.
"Alcanodiilo
C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento
tiene por objeto incluir cadenas de carbono alifático bivalentes
lineales o ramificadas tales como metileno, etanodiilo,
1,3-propanodiilo,
1,2-propanodiilo.
"Amino" incluye NH_{2}, NH Alquilo
C_{1}-C_{3} o N(Alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}.
"Halo" o halógeno como se aplica en este
documento tiene por objeto incluir F, Cl, Br, I, particularmente
cloro y preferiblemente fluoro.
"Alcanodiilarilo
C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento
tiene por objeto incluir un fenilo, naftilo o fenilo condensado a
ciclopropilo C_{3}-C_{7} tal como indanilo, en
el que arilo está unido directamente (es decir C_{0}) o a través
de un grupo metileno, etanodiililo, 1,2-propanodiilo
o 1,3-propanodiilo intermedio como se ha definido
para alcanodiilo C_{0}-C_{3} anteriormente. A
menos que se indique otra cosa, el arilo y/o su resto cicloalquilo
condensado está opcionalmente sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano,
carboxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, amino, azido, oxo, mercapto, nitro
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3},
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}.
"Arilo" tiene el significado correspondiente.
"Alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento
tiene por objeto incluir alcanodiilarilo
C_{0}-C_{3} y alcanodiil
C_{0}-C_{3} cicloalquilo
C_{3}-C_{7}. A menos que se indique otra cosa,
el grupo arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados entre halo,
hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, amino, azido, oxo, mercapto, nitro,
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} y/o
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}.
"Carbociclilo" tiene el sentido correspondiente, es decir donde
el enlace de alcanodiilo C_{0}-C_{3} está
ausente.
"Alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento
tiene por objeto incluir un anillo monocíclico, saturado o
insaturado que contiene un heteroátomo tal como piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1
,2,4-triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo o
cualquiera de tales grupos condensados a un anillo fenilo, tal como
quinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazinolilo, bencisotiazinolilo, benzotiazolilo,
benzoxadiazolilo,
benzo-1,2,3-triazolilo,
benzo-1,2,4-triazolilo,
benzotetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzopiridilo,
benzopirimidinilo, benzopiridazinilo, benzopirazinilo,
benzopirazolilo, etc., en el que el anillo está enlazado
directamente es decir (C_{0}), o a través de un grupo metilo,
etilo, propilo o isopropilo intermedio como se ha definido para
alcanodiilo C_{0}-C_{3} anteriormente.
Cualquiera de dichos anillos no saturados que tienen un carácter
aromático puede denominarse heteroarilo en este documento. A menos
que se indique otra cosa, el hetero-anillo y/o su
resto fenilo condensado está opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi,
nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, amino, azido, oxo, mercapto, nitro,
carbociclilo C_{0}-C_{3}, heterociclilo
C_{0}-C_{3}. "Heterociclilo" y
"Heteroarilo" tiene el sentido correspondiente, es decir donde
el enlace alcanodiilo C_{0}-C_{3} está
ausente.
Típicamente las expresiones
"alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}
opcionalmente sustituido" y "alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido" se
refieren preferiblemente a la sustitución del anillo carbocíclico o
heterocíclico.
Típicamente los grupos heterociclilo y
carbociclilo son por lo tanto un anillo monocíclico con 5 o
especialmente 6 átomos en el anillo, o una estructura de anillo
bicíclico que comprende un anillo de 6 miembros condensado a un
anillo de 4, 5 ó 6 miembros.
Típicamente, tales grupos incluyen cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, tetrahidronaftilo,
indenilo, indanilo, heterociclilo tales como de azepanilo,
azocanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranoílo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo,
pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benztiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo y quinoxalinilo, cualquiera
de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha
definido en este documento.
El heterociclo saturado, por lo tanto, incluye
radicales tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo,
tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranoílo,
hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilamina,
dihidro-oxazolilo,
1,2-tiazinanil-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido,
isotiazolidinil-1,1-dióxido y
imidazolidinil-2,4-diona, mientras
que el heterociclo insaturado incluye radicales con un carácter
aromático tal como furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo,
isoindolilo. En cada caso el heterociclo puede condensarse con un
anillo fenilo para formar un sistema de anillo bicíclico.
Los compuestos de la invención pueden formar
sales que forman un aspecto adicional de la invención. La sales
apropiadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula
I incluyen sales de ácidos orgánicos, especialmente ácido
carboxílico, incluyendo, pero sin limitación, acetato,
trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato,
malato, pantotenato, isetionato, adipato, alginato, aspartato,
benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato,
glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato,
nicotinato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato,
picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato,
canforato, undecanoato y succinato, ácidos sulfónicos orgánicos
tales como metanosulfonato, etanosulfonato, sulfonato de
2-hidroxietano, canforsulfonato,
2-naftalenosulfonato, bencenosulfonato,
p-clorobencenosulfonato y
p-toluenosulfonato; y ácidos inorgánicos, tales como
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato,
hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y sulfónico.
Los compuestos de Fórmula I en algunos casos pueden aislarse en
forma del hidrato.
Mientras sea posible administrar el agente
activo en solitario, es preferible presentarlo como parte de una
formulación farmacéutica. Tal formulación comprenderá el agente
activo que se ha definido anteriormente junto con uno o más
transportadores/excipientes aceptables y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. El o los transportadores deben ser
aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no sean nocivos para el
destinatario.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para
administración rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y
sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa en intradérmica), pero preferiblemente
la formulación es una formulación administrada por vía oral. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma
farmacéutica unitaria, por ejemplo comprimidos o cápsulas de
liberación sostenida y pueden prepararse por cualquiera de los
métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Tales métodos incluyen el paso de asociación del
agente activo definido anteriormente con el transportador. En
general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e
íntimamente el agente activo con transportadores líquidos o
transportadores sólidos finamente divididos o ambos y después, si
fuera necesario, conformando el producto. La invención se extiende
a métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende
poner un compuesto de Formula I o su sal farmacéuticamente
aceptable junto con o en asociación con un transportador o vehículo
farmacéuticamente aceptable. Si la fabricación de las formulaciones
farmacéuticas implica la mezcla íntima de los excipientes
farmacéuticos y el ingrediente activo en forma de sal, entonces con
frecuencia se prefiere usar excipientes que no sean de naturaleza
básica, es decir, ácidos o neutros.
Las formulaciones para administración oral en la
presente invención pueden presentarse como unidades separadas tales
como cápsulas, obleas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene
una cantidad predeterminada del agente activo; en forma de polvo o
gránulos; en forma de una solución o una suspensión del agente
activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de
una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de
agua en aceite y en forma de un bolo, etc.
Con respecto a composiciones para administración
oral (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), el término portador
adecuado incluye vehículos tales como excipientes comunes, por
ejemplo, agentes de unión, por ejemplo, jarabe, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona),
metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
hidroxipropilmetilcelulosa, sucrosa y almidón; cargas y portadores,
por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, lactosa, sucrosa, celulosa
microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, clorhidrato de
sodio y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de
magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos,
estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicona, ceras de
talco, aceites y sílice coloidal. También pueden usarse agentes
aromatizantes como menta, aceite de gaulteria, aromatizante de
cereza o similares. Añadir un agente colorante puede ser deseable
para hacer la forma farmacéutica fácilmente identificable. También,
los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la
técnica.
Un comprimido puede hacerse por compresión o
moldeado, opcionalmente, con uno o más ingredientes secundarios.
Las pastillas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una
máquina adecuada el agente activo en forma fluida tal como un polvo
o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante,
diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante.
Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una
máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden, opcionalmente,
recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar
liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones adecuadas para
administración oral incluyen grageas que comprenden el agente activo
en una base aromatizada, habitualmente sucrosa y goma arábiga o
tragacanto; pastillas que comprenden el agente activo en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y goma arábiga; y
elíxires bucales que comprenden el agente activo en un portador
líquido adecuado.
La dosis apropiada dependerá de las indicaciones
y del paciente y se determina fácilmente por metabolismo y
farmacocinética (DMPK) de fármaco en animal convencionales o ensayos
clínicos y software de predicción in silico.
En el tratamiento de VIH, los compuestos de
fórmula I se administran típicamente en una cantidad para conseguir
un nivel en plasma de aproximadamente 100 a 5000 nM, tal como 300 a
2000 nM. Esto corresponde a una dosis, dependiendo de la
biodisponibilidad de la formulación, del orden de 0,01 a 10
mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 2 mg/kg/día. Una dosis típica para
un adulto normal será de aproximadamente 0,05 a 5 g por día,
preferiblemente 0,1 a 2 g tales como 500-750 mg, de
una a cuatro dosis unitarias por día. Como con todos los productos
farmacéuticos, las dosis variarán con el tamaño y la condición
metabólica del paciente así como con la gravedad de la infección y
puede que necesiten ajustarse para medicaciones conjuntas.
\newpage
En general, son adecuadas dosis de
aproximadamente 3 mg a aproximadamente 1,6 gramos por persona por
día, divididas en 1 a 3 dosis únicas. Una dosis típica para
pacientes adultos es 50-800, más preferiblemente
400-600 dos veces o, lo más preferible, una vez al
día. Como se explica más adelante, típicamente se
co-administran inhibidores de VIH en una forma
farmacéutica unitaria con otros inhibidores de VIH o agentes
modificantes del metabolismo y el régimen de dosificación (QQ, BiD,
TiD, rápido/con comida, etc) para tales fármacos
co-administrados necesitará, por supuesto, ajuste
conjunto del régimen de dosificación para fórmula I.
Ya que es buena práctica de prescripción con
terapia antiviral, los compuestos de fórmula I se
co-administran típicamente con otras terapias VHC
para evitar la generación de mutantes que escapen al fármaco. Sin
embargo, ciertos antifectivos pueden inducir una respuesta
sinérgica, permitiendo que se administre uno o los dos ingredientes
activos en una dosificación menor que la monoterapia
correspondiente. Por ejemplo, en fármacos propensos a metabolizarse
rápidamente por Cyp3A4, la co-dosificación con el
inhibidor de proteasa de VIH ritonavir puede permitir administrar
regímenes de dosificación menores. El compuesto de la invención y
el, o cada, agente antiviral adicional se
co-administran típicamente en proporciones molares
que reflejan sus actividades y biodisponibilidades respectivas.
Generalmente, tal proporción será del orden de 25:1 a 1:25, en
relación al compuesto de fórmula I, pero puede ser menor, por
ejemplo en el caso de antagonistas del citocromo tales como
ritonavir.
Los antivirales de VIH representativos incluyen
NRTI tales como alovudina (FLT), zudovudina (AZT, ZDV), estavudina
(d4T, Zerit), zalcitabina (ddC), didanosina (ddl, Videx), abacavir,
(ABC, Ziagen), lamivudina (3TC, Epivir), emtricitabina (FTC,
Emtriva), racevir (FTC racémico), adefovir (ADV), entacavir (BMS
200475), alovudina (FLT), tenofovir disoproxil fumarato (TNF,
Viread), amdoxavir (DAPD), D-d4FC
(DPC-817), -dOTC (Shire SPD754), elvucitabina
(Achillion ACH-126443), BCH 10681 (Shire),
SPD-756, racivir, MIV-606 (Medivir),
D-FDOC, GS7340, INK-20, (fosfolípido
de tioéter AZT, Kucera),
2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina
(FLG) y sus profármacos tales como MIV-210, reverset
(RVT, D-D4FC, Pharmasset
DPC-817).
Los NNRTI representativos incluyen delavirdina
(Rescriptor), efavirenz (DMP-266, Sustiva),
nevirapina (BIRG-587, Viramune), (+) calanolida A y
B (Advanced Life Sciences), capravirina (AG1549f
S-1153; Pfizer), GW-695634
(GW-8248; GSK), MIV-150 (Medivir),
MV026048 (R-1495; Medivir AB/Roche),
NV-05 2 2 (Idenix Pharm.), R-278474
(Johnson & Johnson), RS-1588 (Idenix Pharm.),
TMC-120/125 (Johnson & Johnson), TMC 125
(R-165335; Johnson & Johnson),
UC-781 (Biosyn Inc.) y YM215389 (Yamanoushi).
Los inhibidores de proteasa de VIH
representativos incluyen PA-457 (Panacos),
KPC-2 (Kucera Pharm.), 5 HGTV-43
(Enzo Biochem), amprenavir (VX-478, Agenerase),
atazanavir (Reyataz), sulfato de indinavir (MK-639,
Crixivan), Lexiva (fosamprenavir calcio, GW - 433908 ó 908,
VX-175), ritonavir (Norvir), lopinavir + ritonavir
(ABT-378, Kaletra), tripanavir, mesilato de
nelfinavir (Viracept), saquinavir (Invirase, Fortovase), AG1776
(JE-2147, KNI-764; Nippon Mining
Holdings), AG-1859 (Pfizer),
DPC-681/684 (BMS), GS224338 (Gilead Sciences),
KNI-272 (Nippon Mining Holdings),
Nar-DG-35 (Narhex), P
(PL)-100 (P-1946; Procyon
Biopharma), P-1946 (Procyon Biopharma),
R-944 (Hoffmann-LaRoche),
RO-0334649 (Hoffmann-LaRoche),
TMC-114 (Johnson & Johnson),
VX-385 (GW640385; GSK/Vertex) y
VX-478 (Vertex/GSK).
Otros antivirales de VIH incluyen inhibidores
complementarios, que incluyen inhibidores de fusión, inhibidores
del receptor CD4, inhibidores del co-receptor CCR5 e
inhibidores del co-receptor de CXCR4 o una sal
farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Los
ejemplos de inhibidores complementarios son AMD-070
(AMD11070; AnorMed), BlockAide/CR (ADVENTRX Pharm.), BMS 806
(BMS-378806; BMS), Enfurvirtide
(T-20, R698, Fuzeon), KRH1636 (Kureha
Pharmaceuticals), ONO-4128
(GW-873140, AK-602,
E-913; ONO Pharmaceuticals), PRO-140
(Progenics Pharm.), PRO-542 (Progenics Pharm.),
SCH-D (SCH-417690; Schering Plough),
T-1249 (R724; Roche/Trimeris),
TAK-220 (Takeda Chem. Ind.),
TNX-335 (Tanox) y UK-427.857
(Pfizer). Los ejemplos de inhibidores de integrasa son
L-870810 (Merck & Co.), c-2507
(Merck & Co.) y S (RSC)-1838 (shionogi/GSK).
Muchos pacientes con VIH están
co-infectados o tienen propensión a superinfección,
con otras enfermedades infecciosas. En consecuencia, un aspecto
adicional de la invención proporciona una terapias de combinación
que comprenden el compuesto de la invención
co-formulado en la misma unidad de dosificación o
co-empaquetado con al menos un farmacéutico
anti-infectivo adicional. El compuesto de la
invención y el al menos un anti-infectivo
adicional, se administran simultáneamente o secuencialmente,
típicamente en dosis correspondientes a la dosis de monoterapia para
el agente de interés.
Las coinfecciones típicas o superinfecciones
incluyen el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la Hepatitis
C (VHC). En consecuencia, el compuesto de la invención se
co-administra provechosamente (o en la misma unidad
de dosificación, co-empaquetado o en una unidad de
dosificación recetada separadamente) con al menos un antiviral VHC
y/o al menos un antiviral VHB.
Los ejemplos de antivirales VHB incluyen
lamivudina y
2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina
(FLG) y sus profármacos tales como el profármaco
5'-O-lacitvalil
MIV-210. Estos antivirales VHB son particularmente
convenientes ya que son activos simultáneamente frente a tanto VHB
como VIH.
Los ejemplos de antivirales VHC para
co-administración con fórmula I incluyen
modificantes inmunes tales como ribavirina o interferones,
inhibidores nucleósidos de polimerasa de VHC o inhibidores de
proteasa de VHC, muchos de los cuales están actualmente en
desarrollo.
Se cree que los compuestos de la invención
contrarrestan niveles elevados de colesterol-LDL y/o
triglicéridos, que aparecen frecuentemente como un efecto
secundario de inhibidores de proteasa de VIH de técnica anterior.
En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles para
sustituir tales inhibidores de la técnica anterior en los regímenes
de dosificación en curso de pacientes. Típicamente, tal paciente ha
estado o está recibiendo terapia anti-retroviral
con uno o más inhibidores de proteasa de VIH convencionales y
presenta niveles elevados de colesterol-LDL y/o
triglicéridos en plasma. Tal inhibidor o inhibidores alternativos de
proteasa de VIH pueden darse como monoterapia o como parte de una
terapia anti-retroviral que también incluye uno o
más fármacos antivirales alternativos tales como inhibidores de
transcriptasa inversa o inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleósidos. Tales candidatos, aunque pueden presentar supresión
viral satisfactoria, pueden ser de alto riesgo para hiperlipidemia
y acontecimientos cardiovasculares prematuros.
La expresión "niveles elevados de
colesterol-LDL y triglicéridos en plasma" como se
usa en este documento, se basa en las directrices para práctica
clínica del National Cholesterol Education Program (CNEP) para la
prevención y manejo de colesterol alto en adultos.
En las últimas directrices expedidas en 2001, se
consideran elevados o "altos" niveles en plasma de
colesterol-LDL >130 mg/dl y de triglicéridos
>150 mg/dl. El proceso de la presente invención es
particularmente útil para los pacientes que tienen niveles de
triglicéridos en plasma >200 mg/dl y para los pacientes sin
factores de riesgo o acontecimientos cardiovasculares anteriores que
tienen niveles de colesterol-LDL >160 mg/dl.
La definición de niveles de
colesterol-LDL y triglicéridos "elevados"
puede, por supuesto, cambiar en el futuro a medida que el NCEP
continúa evaluando los factores de riesgo de infarto al miocardio.
Se pretende, entonces, que la expresión "niveles elevados de
colesterol-LDL y triglicéridos" como se usa, sea
uniforme con las directrices actuales del NCEP.
En uno de sus aspectos, la presente invención se
refiere a suspender el inhibidor de proteasa de VIH responsable (el
fármaco responsable de los niveles elevados de
colesterol-LDL y/o triglicéridos en plasma) del
régimen anterior y sustituir, por lo tanto, una cantidad del
compuesto de fórmula I que es eficaz para inhibir VIH y para reducir
los niveles en plasma de colesterol-LDL y/o
triglicéridos.
La dosis del compuesto de la invención que se va
a emplear depende de factores tales como el peso corporal, edad y
condición individual del paciente que se va a tratar y del modo de
administración.
Se cree que los compuestos, de acuerdo con
algunas realizaciones de la invención, pueden interaccionar
favorablemente en ciertas formulaciones con monooxigenasa de
citocromo P450 y pueden mejorar la farmacocinética de fármacos
metabolizados por esta enzima, que incluyen particularmente
inhibidores de proteasa de VIH alternativos tales como saquinavir,
indinavir, nelfinavir, araprenavir, tipanavir y lopinavir. Por
tanto, pueden actuar en una forma similar a ritonavir descrita en
la Patente de Estados Unidos 6.037.157 para incrementar los niveles
en sangre del inhibidor de proteasa de VIH
co-administrado. Convenientemente y a diferencia de
ritonavir, se cree que el compuesto de la invención puede emplearse
en terapia de combinación con otros inhibidores de proteasa de VIH
a su nivel de dosificación terapéutica normal en lugar de los
niveles de dosificación sub-terapéutica usados con
ritonavir. Cualquiera de dichos efectos potenciadores sobre otros
inhibidores de proteasa de VIH que se metabolizan por monooxigenasa
de citocromo P450, pueden permitir el uso de los compuestos de la
invención conjuntamente con tales inhibidores de proteasa de VIH
alternativos permitiendo, de ese modo, dosis reducidas de tales
inhibidores de proteasa de VIH alternativos que se tienen que usar
al mismo tiempo que se mantiene el mismo grado de supresión viral.
Es posible que el compuesto de la invención pueda usarse en
combinación con inhibidores de proteasa de VIH alternativos para
reducir los niveles de colesterol-LDL y
triglicéridos en pacientes con SIDA que se están sometiendo a
terapia con inhibidores de proteasa mientras que se sigue
manteniendo el nivel deseado de supresión viral.
La dosis apropiada del inhibidor de proteasa de
VIH que se combina con los compuestos de la invención puede
determinarse por el siguiente método que se usó por la combinación
de atazanavir/saquinavir, como se describe en el documento
WO03020206. Atazanavir es un inhibidor moderado de la enzima 3A del
citocromo P450 comparable a nelfinavir e indinavir, con una Ki de
2,4 \muM. Los últimos dos compuestos aumentan la exposición de
saquinavir (dosificado a 1200 mg tres veces al día (TID) al 392 y
364% respectivamente), en estado-continuo. Se
completó un estudio de farmacología de dosificación múltiple para
evaluar si podría esperarse un incremento similar para la
combinación de atazanavir y saquinavir. Este estudio mostró que un
incremento de más de tres veces en exposición, debido a combinación
con atazanavir, soportando una dosis de saquinavir de 1200 mg una
vez al día, era equivalente al régimen de saquinavir comercializado
actualmente de 1200 mg TID. Se estudiaron los intervalos de dosis
de saquinavir usando una dosis constante de atazanavir para dirigir
la exposición de saquinavir (AUC (área bajo la curva) y CMIN
(concentración mínima)) similares a los de la bibliografía. De
forma similar, pueden calcularse dosificaciones apropiadas de
inhibidores de proteasa de VIH alternativos para usarse en
combinación con el compuesto de la
invención.
invención.
Los compuestos de la invención se sintetizan
típicamente como se indica a continuación.
Un método para preparar los compuestos de
acuerdo con la presente invención en los que E es N y n es 0 es
haciendo reaccionar un epóxido adecuado con un derivado de hidrazida
deseada como se ha ilustrado en el
esquema 1.
esquema 1.
Esquema
1
Un derivado adecuado de ácido malónico (1a) en
el que R^{1} es como se ha descrito anteriormente, puede
transformarse en un derivado de ácido acrílico (1b) por medio de una
reacción de Mannich seguido de descarboxilación in situ.
Están disponibles en el mercado diversos derivados de ácido malónico
o la persona especialista los prepara fácilmente de acuerdo con
procedimientos de la bibliografía. Después, el ácido acrílico puede
acoplarse a una amina deseada A'-NH_{2}, donde A'
es como se ha definido anteriormente, usando condiciones de
acoplamiento peptídico convencionales por ejemplo, usando
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDAC), N-metilmorfolina (NMM) y
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o cualquiera otras
condiciones adecuadas que conoce una persona especialista, para dar
el derivado de acrilamida (1c). La epoxidación del doble enlace por
cualquier método adecuado similar usando un peróxido por ejemplo
ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) proporciona el
epóxido correspondiente (1d). La posterior entrada del epóxido
formado por una hidrazida adecuada (1e) opcionalmente en presencia
de isopropóxido de titanio (IV) como se ha descrito en JOC, 50, 1985
p. 1557 produce el alcohol terciario (1f).
Los intermedios que se han descrito
anteriormente, por ejemplo el epóxido 1d, en el que A' y R^{1} son
como se han definido anteriormente son compuestos nuevos.
Están disponibles en el mercado diversas aminas,
A'-NH_{2}, usadas en el esquema 1 o como
alternativa pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de la
bibliografía. Por ejemplo, pueden prepararse aminas donde A' está
de acuerdo con fórmula (IV) como se ha descrito por B. Samuelsson
et al. en Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, p.
1107-1115. Como alternativa, pueden prepararse a
partir de los alcoholes correspondientes A'-OH
transformando el grupo hidroxi en un grupo amino. Esta
transformación puede realizarse por cualquier método adecuado
conocido por la persona especialista, por ejemplo convirtiendo el
grupo hidroxi en un grupo saliente tal como un haluro como un
bromuro, cloruro o yoduro o en un derivado de ácido sulfónico tal
como un mesilato, triflato o tosilato, seguido de una reacción de
desplazamiento nucleófilo con azida y finalmente la reducción de la
azida a la amina usando cualquier método de reducción adecuado tal
como hidrogenación catalítica. Se describen alcoholes adecuados por
ejemplo por A. K. Gosh et al. en J. Med. Chem., 1996, 39,
3278-3290.
Se ilustra una alternativa adicional para
preparar aminas, A'-NH_{2}, en la que A' está de
acuerdo con la fórmula (IV) en el esquema 2.
Esquema
2
La adición de un bromuro y un grupo propargiloxi
al doble enlace del anillo insaturado (3a) se realiza, por ejemplo,
por reacción con N-bromosuccinimida y alcohol propargílico
seguido de una reacción de cierre de anillo reductora estimulada
por hidruro de tri-n-butilestaño en
presencia de un iniciador radicálico, por ejemplo
1,1'-azobis(isobutironitrilo) o similar
produce la olefina bicíclica (3c). Después, el doble enlace
exocíclico puede escindirse oxidativamente sometiendo el compuesto
olefínico a las condiciones de oxidación apropiadas tales como
tratamiento con tetróxido de osmio junto con peryodato sódico que da
el derivado ceto (3d). La reacción del grupo ceto formado con
O-bencilhidroxil amina seguida de la reducción con
un agente reductor como hidruro de litio y aluminio da la amina
correspondiente (3f) en forma de una mezcla racémica. La mezcla
racémica puede separarse posteriormente de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, una mezcla
diastereomérica puede separarse mediante métodos cromatográficos,
puede prepararse por acoplamiento de un compuesto auxiliar quiral
tal como un aminoácido quiral, por ejemplo,
Boc-L-fenilalanina, usando métodos
de acoplamiento peptídico convencionales. La separación de la mezcla
y posteriormente la escisión del aminoácido auxiliar proporciona
los diastereómeros puros de la amina deseada (3f).
En el esquema 3 a continuación se muestra un
ejemplo de la preparación de derivados de amina
A'-NH_{2} usado, entre otros, en el esquema 1 en
el que A' está de acuerdo con la fórmula (II).
Esquema
3
El acoplamiento de un aminoácido (4a)
adecuadamente N-protegido, por ejemplo protegido con
Boc, que lleva la cadena lateral R^{3} deseada a un derivado
amino (4b), donde R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente, usando condiciones de acoplamiento peptídico
convencionales, similares a las usadas en los reactivos de
acoplamiento tales como EDAC, NMM y HOBT en un disolvente inerte
como dimetilformamida da la amida (2Bc). La retirada del grupo
N-protector, por tratamiento ácido en el caso de un
grupo protector Boc, por ejemplo usando ácido trifluoroacético en
diclorometano, da la amina (4d). Los aminoácidos (4a) usados en el
esquema anterior están disponibles en el mercado o pueden prepararse
de acuerdo con procedimientos bibliográficos. En el Esquema 4 se
ilustra un método para preparar aminoácidos que llevan una cadena
lateral ramificada.
Esquema
4
El tratamiento del aminoácido (4Aa), conseguido
como se ha descrito por Rapoport et al. en J. Org. Chem.,
55, (1990) 5017-5025, con una o dos adiciones
sucesivas de una base tal como bis-(trimetilsilil)amiduro
potásico (KHMDS) y yoduro de metilo proporciona un aminoácido mono
o dimetilado (4Ab) respectivamente. La reducción del éster de
cadena lateral usando un reactivo tal como DIBAL seguido del
intercambio del grupo PhFI por un grupo Boc realizada por
hidrogenación catalítica en presencia de Boc_{2}O y un catalizador
tal como Pd/C, proporciona el alcohol (4Ac). Si se desea, el grupo
hidroxi del alcohol producido puede metilarse por ejemplo, por
tratamiento con un agente de metilación adecuado tal como yoduro de
metilo y una base tal como NaH que da el compuesto metoxi (4Ae).
Como alternativa, el alcohol puede convertirse en el fluorocompuesto
correspondiente (4Ad) por tratamiento con un agente de fluoración
tal como DAST o similar, o puede usarse cualquier otro método de
fluoración adecuado que se ha descrito en este documento o en
cualquier otra parte.
Pueden prepararse aminas,
A'-NH_{2}, en las que A' está de acuerdo con la
fórmula (III) como se ilustra en el
esquema 5.
esquema 5.
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Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un aminoácido natural o no
natural (5a) sosteniendo la cadena lateral R^{3} apropiada como
se ha definido anteriormente, con un agente de acilación deseado; un
cloroformiato (i) para la formación de compuestos en los que W es
O, un cloruro de ácido (ii) para la formación de compuestos en los
que W es un enlace o un isocianato (iii) para la formación de
compuestos en los que W es NH, proporciona el ácido (5b). Después,
la amina A'-NH_{2} (5d) puede conseguirse
transformando el ácido (5b) en la amida primaria correspondiente
(5c) por ejemplo por tratamiento con una solución de amoniaco en
presencia de cloroformiato de isobutilo y
N-metilmorfolina en un disolvente tal como etano de
dimetoxi, seguido de una reacción de redisposición ocasionada por
tratamiento con
[bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno
opcionalmente en presencia de piridina como se ha descrito por
ejemplo por J-A. Fehreentz en J. Med. Chem., 2003,
46, 1191-1203.
Los derivados de hidrazida (1e) usados en el
esquema 1 pueden prepararse por reacción con un ácido A''COOH o un
derivado del mismo, por ejemplo un cloruro de ácido o un anhídrido
de ácido, con una hidrazina R^{2}CH_{2}NHNH_{2} en condiciones
de acoplamiento peptídico convencionales. El Esquema 6 muestra un
ejemplo en el que A'' en el ácido, A''COOH está de acuerdo con la
fórmula (V) como se ha definido anteriormente.
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Esquema
6
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La reacción de un aminoácido natural o no
natural (6a) que lleva la cadena lateral apropiada R^{8} como se
ha definido anteriormente, con un agente de acilación deseado como
se ha descrito en el esquema 2 proporciona el ácido (6b). El
derivado de hidrazida (6d) puede conseguirse por acoplamiento de un
derivado de hidrazida (6c) que está disponible en el mercado o en la
bibliografía, usando condiciones de acoplamiento peptídico
convencionales como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos en los que A'' está de acuerdo
con la fórmula (VII) pueden prepararse de forma conveniente de
acuerdo con la ruta que se ha descrito anteriormente pero usando un
agente de sulfonación adecuado tal como cloruro de alquilsulfonilo,
R^{9}-S(=O)_{2}Cl, en presencia de una
base tal como hidróxido sódico, en lugar de cualquiera de los
agentes de acilación representados i, ii o iii, en la reacción con
el aminoácido 3a.
Las hidrazidas (1e) en las que A'' está de
acuerdo con la fórmula (VI) pueden prepararse por reacción de un
compuesto carbonilo electrófilo apropiado tal como un cloroformiato
o un carbonato activado con el derivado de hidrazina
R^{2}CH_{2}NHNH_{2} como se ilustra en el esquema 7.
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Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (7a) puede convertirse en el
carbonato activado correspondiente (7b) o cloroformiato por reacción
del grupo hidroxi con un agente de acilación adecuado tal como un
carbonato tal como carbonato de dipiridilo o cloroformiato de
para-nitrofenilo opcionalmente en presencia de una
base tal como trietilamina o imidazol, o en un cloroformiato por
reacción con un fosgeno opcionalmente en presencia de una base tal
como hidrogenocarbonato sódico. Después, el compuesto electrófilo
producido puede hacerse reaccionar con un derivado de hidrazina
deseado (7c) para dar la hidrazida correspondiente (7d). El alcohol
(7a) está disponible en el mercado o puede prepararse por ejemplo,
como se ha descrito por A. K. Ghosh et al. en J. Med. Chem.,
39, 3278-3290.
El procedimiento descrito en el esquema 7 puede
aplicarse también a otros alcoholes por ejemplo carbociclilmetanol
opcionalmente sustituido, heterociclilmetanol opcionalmente
sustituido, carbocicloalcohol opcionalmente sustituido o
heterociclalcohol opcionalmente sustituido proporcionando por lo
tanto hidrazidas en las que A'' está de acuerdo con la fórmula
(VIII) como se ha definido anteriormente.
Se representa una ruta para compuestos de
acuerdo con la fórmula general I en los que E es N y n es 1 en el
esquema 8.
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Esquema
8
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La condensación de la
\gamma-butirolactona (8a) con un aldehído adecuado
(8b) en presencia de una base tal como butóxido potásico en un
disolvente inerte tal como benceno, diclorometano o similar
proporciona el compuesto olefínico (8c). Después, el epóxido del
doble enlace puede realizarse por ejemplo, usando mCPBA en presencia
de una cantidad catalítica de un iniciador radical tal como AIBN o
similar que da el epóxido (8d). La abertura reductora del epóxido,
por ejemplo por hidrogenación catalítica en presencia de un
catalizador tal como Pt(IV)O o similar, seguido de la
abertura de anillo de la lactona con una amina deseada,
A'-NH_{2}, da el diol (8f). La oxidación del
alcohol primario por cualquier método de oxidación adecuado tal como
por ejemplo, usando peryodinano de Dess-Martin
proporciona el aldehído (8g) que posteriormente puede hacerse
reaccionar con un derivado de hidrazida adecuado (8h) en una
reacción de aminación reductora, usando un agente de reducción tal
como NaCNBH_{4}, para dar la hidrazida (8i). Después, puede
introducirse el sustituyente de N CH_{2}-R^{2}
por alquilación del \beta-nitrógeno de la
hidrazida con un agente de alquilación deseado (8j) donde R^{2}
es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente tal
como un haluro tal como cloruro, bromuro o yoduro o un derivado de
ácido sulfónico tal como un triflato, mesilato o tosilato, por lo
tanto proporcionando el compuesto N-alquilado (8k).
La ruta sintética anterior puede realizarse también partiendo de
\beta-propiolactona dando por lo tanto compuestos
de fórmula general I en los que n es 0. La hidrazida
N-alquilada (8k) puede prepararse también más
directamente por reacción con el aldehído (8g) con un derivado de
hidrazina ya N-alquilada tal como el compuesto 3d
del esquema 2.
Los intermedios anteriores, tales como el
epóxido 8d y el alcohol 8e en los que R^{1} es como se ha definido
anteriormente son compuestos nuevos.
Los compuestos dihidroxilados en los que n es 1,
E es N y X = L = OH en la fórmula general I pueden prepararse como
se representa en el esquema 9.
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Esquema
9
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El derivado de olefina (10a) puede conseguirse a
partir del alcohol (8f), preparado como se ha descrito en el
esquema 8, transformando el alcohol primario en un grupo saliente
tal como un mesilato o similar seguido por una reacción de
eliminación producida por ejemplo, por tratamiento con una base tal
como t-BuOK o DBU en un disolvente tal como DMSO, DMF o
diclorometano opcionalmente en presencia de un éter corona. Después,
el compuesto insaturado producido (10a) puede epoxidarse por
tratamiento con un reactivo de oxidación adecuado tal como mCPBA o
BuOOK o similares en un disolvente tal como diclorometano para dar
el epóxido (10b). Después, la abertura del epóxido con un derivado
de hidrazida deseado como se ha descrito en el esquema 1 produce el
diol (10d). Como alternativa, puede realizarse una dihidroxilación
del doble enlace en la olefina (10a) por ejemplo, por tratamiento
con un sistema de oxidación tal como OsO_{4} y NMMO o similares
que da el triol (10c). La transformación del alcohol primario en un
grupo saliente como se ha descrito anteriormente seguido de una
reacción de sustitución con el derivado de hidrazida deseado
proporciona la dihidroxi hidrazida (10d).
Se ilustra una ruta para compuestos de acuerdo
con la fórmula general I en la que n es I, E es N, X es F y L OH en
el esquema 10.
\newpage
Esquema
10
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\vskip1.000000\baselineskip
La abertura del epóxido (10b) usando un agente
de fluoración tal como (HF)_{x}/piridina como se ha
descrito, entre otros, por Baklo A. et al. en Synthesis
1999, p. 85-89, o
(i-PrO)_{2}TiF_{2}-ET_{4}NF-nHF
como se ha descrito por Hara, S. et al. en Tetrahedron 55,
19 p.4947-4954 o cualquier otro agente de fluoración
adecuado proporciona la fluorohidrina (12a). Después, la
transformación del grupo hidroxi primario en un grupo saliente tal
como un derivado del ácido sulfónico tal como un mesilato, triflato,
tosilato o similares por tratamiento con el agente de sulfonilación
apropiado en un disolvente tal como por ejemplo, piridina o
diclorometano opcionalmente en presencia de trietilamina o
similares, seguido por reacción con un derivado de hidrazida deseado
da la hidrazida (12b).
La síntesis de las hidrazidas (8h) se describe
en la bibliografía, véase por ejemplo J. Med. Chem. 1998, 41 3387,
mostrándose un ejemplo general de la misma en el esquema 11.
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Esquema
11
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\vskip1.000000\baselineskip
El carbazato de t-butilo disponible en el
mercado (14a) puede acoplarse a un ácido (14b) en el que A'' es como
se ha definido anteriormente, en una reacción de acoplamiento
peptídico usando procedimientos convencionales para dar la hidrazida
protegida con Boc correspondiente (14c). La retirada del grupo Boc
usando condiciones convencionales tales como tratamiento ácido, por
ejemplo con TFA en diclorometano proporciona la hidrazida
desprotegida (8h).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I en la
que E es CH y n es 0 ó 1, pueden prepararse como se ilustra en el
esquema 12.
\newpage
Esquema
12
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El aldehído (15b) puede prepararse sometiendo un
derivado de aminoácido o de homo aminoácido deseado (15a) a
N,O-dimetilhidroxilamina en condiciones de
acoplamiento peptídico convencionales tales como en presencia de
EDAC, HOBT, trietilamina o similares, seguido de la reducción de la
amida Weinreb formada con un agente reductor tal como LiAlH_{4}.
El acoplamiento del aldehído formado con un fosfonato (15c) en una
reacción de Horner-Emmons como se ha descrito por
ejemplo por A. Nadine et al. en Bioorg. Med. Chem. Lett.,
2003, 13, 37-41, proporciona un alqueno (15e).
Después, el doble enlace puede epoxidarse usando por ejemplo mCPBA y
el epóxido formado (15f) se abre reductoramente por hidrogenación
en presencia de un catalizador tal como Pt(IV)O como
se ha descrito en el esquema 8. El acoplamiento posterior de los
fragmentos restantes, A'' y A' como se ha definido para la fórmula
general I, usando métodos de acoplamiento peptídico convencionales,
es decir, la retirada del grupo boc, acoplando el ácido A''COOH
seguido de la hidrólisis del grupo éster y el acoplamiento de la
amina A'-NH_{2} produce la amida (15h). Los
compuestos en los que A'' está de acuerdo con la fórmula (VI) se
preparan convenientemente haciendo reaccionar el derivado
N-desprotegido de (15g) con un carbonato o
cloroformiato activado del derivado deseado, preparado como se ha
descrito en el esquema 3, en lugar de con el ácido
A''-COOH.
Los compuestos dihidroxilados en los que E es CH
y X = L = OH y n es 0 ó 1 en la fórmula general I pueden prepararse
como se representa en el esquema 13.
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Esquema
13
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Las hidrólisis del epóxido (15f) obtenido del
esquema 12 pueden realizarse usando cualquier procedimiento
conveniente conocido en la técnica, tal como por ejemplo, sometiendo
el epóxido a condiciones ácidas tales como tratamiento con un ácido
prótico, por ejemplo ácido perclórico diluido, ácido sulfúrico o
ácido fórmico o con un ácido de Lewis tal como BiCl_{3} en un
disolvente tal como tetrahidrofurano o similar, que da el diol
(17a). El acoplamiento posterior del ácido A''-COOH
y la amina A'-NH_{2} como se ha descrito en el
esquema 12 da la dihidroxi amida (17b).
Pueden prepararse compuestos de acuerdo con la
fórmula general I en la que E es CH, L es OH, X es alquilo
C_{1}-C_{3} y n es 0 ó 1 como se ha ilustrado en
el esquema 14.
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Esquema
14
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La alquilación del epóxido (15f) preparado como
se ha descrito en el esquema 12, usando un reactivo de organocobre
tal como un dialquilcuprato de litio en un disolvente tal como éter
dietílico o THF o similares proporciona el compuesto alquilado
(19a). Después, el acoplamiento del ácido A''-COOH y
la amina A'-NH_{2}, en cualquier orden adecuado,
como se ha descrito en el esquema 12 da el derivado de hidrazida
(19b).
En el esquema 15 se muestra una ruta alternativa
para los compuestos en los que E es CH y n es 1.
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Esquema
15
Puede prepararse el bromoderivado (20b) a partir
de un derivado de malonato alquilado adecuado (20a), por un
procedimiento de reducción de hidrolisación seguido de la
transformación del alcohol primario formado en un bromuro como se
ha descrito por Jew et al. en Heterocicles, 46, 1997, p.
65-70. Los derivados de malonato alquilado están
disponibles en el mercado o por alquilación de malonato de dietilo
con un agente de alquilación deseado de acuerdo con los
procedimientos bibliográficos bien conocidos por una persona
especialista. El alcohol terciario del bromoderivado producido
(20b) puede protegerse opcionalmente por ejemplo en forma de un
acetato obtenido por tratamiento con anhídrido acético en piridina
o similar y posteriormente acoplarse a un reactivo de
cobre-cinc (20d) preparado a partir de un aminoácido
natural o no natural, como se ha descrito por Dudu et al. en
Tetrahedron 50, 1994, p. 2415-243 para dar (20e).
Después, los fragmentos restantes, A'' y A' definidos como para la
fórmula general I, pueden introducirse como se ha descrito en el
esquema 12.
La sustitución del grupo R^{2} de cualquiera
de los compuestos que se han descrito anteriormente con un grupo
deseado usando cualquier método adecuado conocido de la bibliografía
puede realizarse en cualquier fase conveniente de la síntesis. En el
esquema 16 se ilustra un método en el que un grupo heteroarilo se
añade a un grupo arilo.
Esquema
16
El grupo arilo del compuesto (21a) puede
sustituirse por ejemplo, con un grupo arilo o heteroarilo tal como
un grupo piridilo haciendo reaccionar el derivado de
tri-n-butilestaño del sustituyente
deseado en una reacción de acoplamiento usando un reactivo de
paladio (0) tal como Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o
similar en presencia de CuO en un disolvente tal como
dimetilformamida a una temperatura elevada obtenida, por ejemplo,
por calentamiento con microondas.
Debe reconocerse que la estrategia que se ha
descrito en el esquema 16 no se restringe sólo a grupo piridilo sino
que es aplicable también a otros grupos alquilo, arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituidos. Debe reconocerse también que pueden
usarse otros métodos, muchos de los cuales se han descrito de forma
extensa en la bibliografía, para la sustitución del grupo
R^{2}.
En el esquema 17 se muestra una ruta general
para los compuestos de acuerdo con la fórmula I en la que n es 2 y E
es N.
Esquema
17
Los dos grupos hidroxi de un ácido
2-hidroxipropiónico 3-sustituido
deseado (22a) pueden protegerse en forma de un acetal cíclico
haciendo reaccionar el ácido con un reactivo de acetalisación
adecuado tal como 2,2-dimetoxipropano o
2-metoxipropeno en condiciones ácidas conseguidas
por ejemplo por la presencia de una cantidad catalítica de tosilato
de piridinio (PPTS), pTS, CSA o similares, que da el acetal cíclico
(22b). Una adición del Michael posterior del acrilato de metilo al
acetal producido en presencia de una base tal como LDA o similar da
el compuesto \alpha-alquilado (22c). La
hidrolización del acetal y el cierre del anillo del alcohol
intermedio producido, realizado por tratamiento con un ácido tal
como TFA a una elevada temperatura dan la lactona (22d). El
acoplamiento de la amina A'-NH_{2} usando
condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, tales como
usando reactivos tales como EDAC, HOBt y opcionalmente una base tal
como trietilamina o similares y la abertura reductora posterior de
la lactona usando un agente reductor tal como LiBH_{4} o similar
proporciona el diol (22f). Después, el derivado de hidrazida (22g)
puede conseguirse usando cualquiera de los métodos descritos
anteriormente. Por ejemplo, puede usarse la secuencia de
oxidación-aminación reductora que se ha descrito,
entre otros, en el esquema 8, es decir, el grupo hidroxi primario se
oxida para dar un aldehído usando cualquiera agente de oxidación
conveniente tal como por ejemplo, peryodinano de
Dess-Martin, seguido de una reacción de aminación
reductora con el derivado de hidrazida deseado en presencia de un
agente reductor adecuado tal como Na(OAC)_{3}BH o
similar. Como alternativa, el resto hidrazida puede introducirse
mediante una reacción de desplazamiento como se ha descrito, entre
otros, en el esquema 9, es decir, el alcohol primario se transfiere
para dar un grupo saliente tal como un mesilato o similar después de
lo cual el derivado de hidrazida deseado desplaza al grupo
saliente.
Como apreciará una persona especialista en el
campo de la síntesis orgánica, los pasos sintéticos en la
preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden
realizarse en otro orden cuando sea apropiado. Por ejemplo, el
sustituyente -CH_{2}-R^{2} del nitrógeno de la
hidrazida de los compuestos en los que E es N, puede introducirse
usando un derivado de hidrazida sustituido como se ha ilustrado en
el esquema 1, o puede usarse como alternativa un derivado de
hidrazida no sustituido u opcionalmente N-protegido
temporalmente y el sustituyente N introducido después como se ha
ilustrado en el esquema 8. Debe observarse también que la
introducción de los derivados amino y de ácidos por ejemplo, en el
esquema 14 puede realizarse en el orden inverso, es decir, el ácido
A''-COOH se acopla antes a la amina
A'-NH_{2}.
Cualquier grupo funcional presente en cualquiera
de los compuestos constituyentes usados en la preparación de los
compuestos de la invención se protege apropiadamente cuando sea
necesario. Por ejemplo, las funcionalidades en los aminoácidos
naturales y no naturales se protegen típicamente como es apropiado
en la síntesis de péptidos. Los especialistas en la técnica
apreciarán que la selección y el uso de los grupos protectores
apropiados dependen de las condiciones de reacción. Se describen
grupos protectores adecuados en Greene, "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York (1981) y
"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic
Press, Nueva York (1981).
\vskip1.000000\baselineskip
Química. Información General. La
RP-LC-MS analítica se realizó en un
sistema Gilson HPLC con un espectrómetro de masas cuadrupolo
Finnigan AQA usando una columna Chromolith Performance
RP-18e 4,6 x 100 mm (Merck KGaA), con MeCN en HCOOH
acuoso al 0,05% como fase móvil a un caudal de 4 ml/min. La
RP-LC-MS preparativa se realizó en
un sistema Gilson HPLC con un espectrómetro de masas cuadrupolo
Finnigan AQA usando una columna Zorbax SB-C8, 5 mm
21,2 x 150 mm (Agilent technologies), con MeCN en HCOOH al 0,05%
como fase móvil a un caudal de 15 ml/min. Las rotaciones ópticas se
obtuvieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241, las
rotaciones específicas ([\alpha]_{D}) se indican en
grados/dm y la concentración (c) se da en g/100 ml en el disolvente
especificado. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN se
registraron en instrumentos Varian Mercury Plus a 300 y 75,45 MHz o
a 399,78 y 100,53 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos
se indican como valores \delta (ppm) indirectamente con respecto
a TMS a través de la señal residual de disolvente. La cromatografía
en columna ultrarrápida se realizó en gel de sílice 60 Merck
(40-63 mm) o gel de sílice 60 RP-18
Merck (40-63 mm). La cromatografía analítica de
capa fina se realizó usando láminas de aluminio recubiertas
previamente con gel de sílice 60 F_{254}. Luz UV y una solución
etanólica de ácido fosfomolíbdico seguido de calentamiento de los
componentes visualizados. Analytische Laboratorien, Lindlar,
Alemania, realizó el análisis elemental.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
1
Se disolvió ácido 2-bencil
acrílico (J. Organomet., Chem. 646, 212-222, 2002)
(2,72 g, 16,8 mmol) en EtOAc (50 ml) y se añadieron EDAC (3,54 g,
18,5 mmol), HOBT (2,49 g, 18,4 mmol) y NMM (2,21 ml, 20,1 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y
después se añadió
(1S,2R)-1-amino-2-indanol
(2,75 g, 18,4 mmol) y la agitación se continuó durante una noche.
El lavado con NaHCO_{3} saturado (ac.) y salmuera seguido del
secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación del disolvente orgánico
produjo el producto en bruto, que se sometió a cromatografía en
columna (sílice, EtOAc/pentano, 40:60-50:50)
produciendo 2 (3,34 g, al 68%) en forma de un sólido de color
blanco.
[\alpha]_{D}^{22} +23,9º (c 0,77,
MeOH); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,11
(m, 8H), 6,97 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 5,87 (s,
1H), 5,35 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
3,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,21, 16,6
Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 1,89, 16,6 Hz, 1H), 2,18 (d, J
= 4,90 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 168,9, 144,3,
140,7, 140,1, 138,5, 129,2, 128,9, 128,4, 127,4, 126,9, 125,5,
124,6, 120,5, 73,7, 57,9, 40,0, 39,2. MS (m/z 294, M +
H^{+}, 587); Anál. (C_{19}H_{19}NO_{2}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
2
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 1 (1,57 g, 5,36 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se añadió mCPBA (el 77%, 2,40 g, 10,7
mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h, se
enfrió y se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (ac.),
NaHCO_{3} saturada (ac.) y salmuera. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó y después el producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice,
EtOAc/pentano, 40:60-100:0) produciendo los dos
epóxidos diastereoméricos; 2a (0,414 g) en forma de un sólido de
color amarillo pálido y 2b (0,460 g) en forma de un sólido de color
blanco con un rendimiento total del 53%.
2a: R_{f} = 0,58 (50:50 de EtOAc/pentano);
[\alpha]_{D}^{19} -60,1º (c 1,00, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35-7,11 (m, 8H),
7,07 (m, 1H), 5,18 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 4,42 (ddd, J
= 1,50, 4,97, 5,12 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,11
(dd, J = 4,97, 16,5, 1H), 2,97 (d, J = 14,8 Hz, 1H),
2,91 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 1,50, 16,5,
1H), 2,85 (d, J = 4,99 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 170,4, 140,4, 140,0, 136,0, 130,1, 128,7, 128,6, 127,38,
127,39, 125,6, 124,2, 73,4, 60,4, 57,5, 53,0, 39,6, 37,2; MS
(m/z 310, M + H^{+}, 619); Anál. (C_{19}H_{19}NO_{3})
C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2b R_{f} = 0,13 (50:50 de EtOAc/pentano);
[\alpha]_{D}^{19} +73,3º (c 1,00, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3} 1:1 + 2 gotas
de D_{2}O) \delta 7,37-7,08 (m, 7H), 6,98 (m,
1H), 6,41 (m, 1H), 5,16 (ddd, J = 1,14, 5,04, 9,23 Hz, 1H),
4,43 (ddd, J = 1,33, 4,97, 5,04 Hz, 1H), 3,73 (d, J =
14,5 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,00 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 2,93
(d, J = 5,09 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (d, J = 14,5
Hz, 1H); ^{13}C RMN (1:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3} + 2 gotas de
D_{2}O) \delta 171,3, 141,1, 140,6, 136,7, 130,5, 129,0, 128,5,
127,6, 127,5, 125,6, 124,7, 73,3, 60,8, 57,4, 53,4, 40,5, 37,8; MS
(m/z 310, M+ H, 619); Anál. (C_{19}H_{19}NO_{3}) C, H,
N.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejaron en agitación bencilhidrazina x 2HCl y
Et_{3}N en EtOAc (20 ml) durante 30 min a temperatura ambiente y
después se añadieron a una solución de aminoácido
N-funcionalizado (a continuación), EDAC, HOBT y NMM en EtOAc
(40 ml), después de lo cual la mezcla de reacción se dejó en
agitación durante una noche a temperatura ambiente. La dilución con
EtOAc, lavando con NaHCO_{3} saturado (ac.), H_{2}O y salmuera
seguido de secado (Na_{2}SO_{4}), filtración y concentración de
la fase orgánica al vacío produjo el producto en bruto que se
purificó por cromatografía en columna (sílice, CHCl_{3}/MeOH,
100:0-95:5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento general para la
preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando
Cbz-(L)-valina (0,540 g, 2,15 mmol), EDAC (0,450 g,
2,35 mmol), HOBT (0,320 g, 2,37 mmol), NMM (0,260 ml, 2,36 mmol),
bencilhidrazina x 2HCl (0,500 g, 2,56 mmol) y Et_{3}N (0,710 ml,
5,09 mmol), que dio el compuesto del título (0,502 g, 66%) en forma
de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} -41,7º (c 0,35,
MeOH/CH_{2}Cl_{2} 50:50); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta
7,42-7,18 (m, 10H), 5,01 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,72
(d, J = 7,61, 1H), 1,83 (m, 1H), 0,78 (d, J = 6,86,
3H), 0,76 (d, J = 6,86, 3H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 170,8,
156,7, 139,2, 137,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,5, 128,3, 127,6, 66,1,
59,5, 55,0, 30,9, 19,7, 19,0; MS (m/z 356, M + H^{+});
Anál. (C_{20}H_{25}N_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
4
Se siguió el procedimiento general para la
preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando
Cbz-(L)-terc-leucina (2,00 g, 4,48 mmol), EDAC (0,969 g,
5,05 mmol), HOBT (0,669 g, 4,95 mmol), NMM (0,542 ml, 4,93 mmol),
bencilhidrazina x 2HCl (0,962 g, 4,93 mmol) y Et_{3}N (1,38 ml,
9,85 mmol), que dio el compuesto del título (1,11 g, 67%) en forma
de un sólido con bajo punto de fusión.
[\alpha]_{D}^{19} -17,5º (c
1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,38-7,15 (m, 10H), 5,05 (d, J = 12,3 Hz,
1H), 4,99 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,90 (s, 2H),
0,92 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 171,3, 158,0,
138,6, 137,9, 129,8, 129,3, 129,2, 128,9, 128,7, 128,3, 67,6, 62,5,
56,2, 35,2, 27,0; MS (m/z 370, M + H^{+}); Anál.
(C_{21}H_{27}N_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
5
Se siguió el procedimiento general para la
preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando
N-(metoxicar-
bonil)-(L)-valina (J. Med. Chem., 39, 3203-3216, 1996) (2,11 g, 12,0 mmol), EDAC (2,41 g, 12,6 mmol), HOBT (1,70 g, 12,6 mmol), NMM (1,38 ml, 12,6 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (2,45 g, 12,6 mmol) y Et_{3}N (3,52 ml, 25,0 mmol), que dio el compuesto del título (2,08 g, 65%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
bonil)-(L)-valina (J. Med. Chem., 39, 3203-3216, 1996) (2,11 g, 12,0 mmol), EDAC (2,41 g, 12,6 mmol), HOBT (1,70 g, 12,6 mmol), NMM (1,38 ml, 12,6 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (2,45 g, 12,6 mmol) y Et_{3}N (3,52 ml, 25,0 mmol), que dio el compuesto del título (2,08 g, 65%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[\alpha]_{D}^{19} -45,5º (c 1,0,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (s, 1H)
7,40-7,25 (m, 5H), 5,50 (d, J = 9,04 Hz, 1H),
4,85 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,89 (dd, J = 7,04, 9,04, 1H),
3,64 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 0,94 (d, J = 4,94 Hz, 3H), 0,92
(d, J = 4,94 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
171,2, 157,3, 137,5, 129,2, 128,7, 127,9, 59,4, 56,1, 52,6, 31,2,
19,4, 18,2; MS (m/z 280, M + H^{+}, 559); Anál.
(C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
6
Se siguió el procedimiento general para la
preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando
N-(metoxicar-
bonil)-(L)-terc-leucina (J. Med. Chem., 41, 3387-3401, 1998) (1,56 g, 8,24 mmol), EDAC (1,74 g, 9,08 mmol), HOBT (1,22 g, 9,03 mmol), NMM (0,995 ml, 9,05 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (1,61 g, 8,25 mmol) y Et_{3}N (2,53 ml, 18,0 mmol), que dio el compuesto del título (1,21 g, 50%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
bonil)-(L)-terc-leucina (J. Med. Chem., 41, 3387-3401, 1998) (1,56 g, 8,24 mmol), EDAC (1,74 g, 9,08 mmol), HOBT (1,22 g, 9,03 mmol), NMM (0,995 ml, 9,05 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (1,61 g, 8,25 mmol) y Et_{3}N (2,53 ml, 18,0 mmol), que dio el compuesto del título (1,21 g, 50%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[\alpha]_{D}^{19} -40,7º (c
0,98, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,07 (s, 1H)
7,38-7,24 (m, 5H), 5,63 (d, J = 9,64 Hz,
1H), 4,95 (s, 1H), 4,00 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,95 (d,
J = 12,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 3,68 (s,
3H), 0,98 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 170,2, 157,1,
137,3, 128,9, 128,4, 127,6, 61,1, 55,8, 52,3, 34,5,
26,4;MS(m/z 294,M+H^{+}); Anál.
(C_{15}H_{23}N_{3}O_{3})
C, H, N.
C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de cloruro de metanosulfonilo
(0,593 ml, 7,62 mmol) en NaOH 1 M (7,60 ml, 15,2 mmol) y THF (10
ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de
(L)-terc-leucina (1,0 g, 7,6 mmol), disuelta en THF (7,6 ml)
y H_{2}O (12 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 3 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla se acidificó con HCl 4 M y se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida para dar ácido
(2S)-2-metanosulfonilamino-3,3-dimetil-butírico
(0,486 g, al 30%), que se analizó por RMN y después se usó sin
purificación adicional. Después, se siguió el procedimiento general
para la preparación de hidrazidas descrita anteriormente usando el
ácido
(2S)-2-metanosulfonilamino-3,3-dimetil-butírico
en bruto (0,476 g, 2,27 mmol), EDAC (0,481 g, 2,51 mmol), HOBT
(0,338 g, 2,50 mmol), NMM (0,275 ml, 2,50 mmol), bencilhidrazina x
2HCl (0,489 g, 2,51 mmol) y Et_{3}N (0,700 ml, 4,98 mmol), que dio
el compuesto del título (0,416 g, 58%) en forma de un sólido de
color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} +24,4º (c
1,02, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,44-7,20 (m, 5H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H),
3,95 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 0,94
(s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 171,1, 139,0, 129,9,
129,5, 128,5, 64,5, 56,1, 40,8, 35,3, 27,0; MS (m/z 314, M +
H^{+}); Anál. (C_{14}H_{23}N_{3}O_{3}S) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (L)-terc-leucina (0,500 g,
3,81 mmol) en dioxano (23 ml) y se añadió NaOH 2 M (6,3 ml, 12,6
mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota
isocianato de fenilo (0,900 ml, 7,29 mmol) para producir una
solución transparente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h, después se hizo ácida mediante la adición de
HCl concentrado y posteriormente se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica se secó y se evaporó para producir ácido
(2S)-2-(3-bencil-ureido)-3,3-dimetil-butírico
0,36 g, rendimiento del 36%), que se analizó por RMN y después se
usó sin purificación adicional. Después, se siguió el procedimiento
general para la preparación de hidrazidas descrita anteriormente
usando el ácido
(2S)-2-(3-bencil-ureido)-3,3-dimetil-butírico
en bruto (0,646 g, 2,44 mmol), EDAC (0,515 g, 2,67 mmol), HOBT
(0,363 g, 2,69 mmol), NMM (0,300 ml, 2,73 mmol), bencilhidrazina x
2HCl (0,528 g, 2,71 mmol) y Et_{3}N (0,753 ml, 5,38 mmol). El
producto se filtró a través de una columna corta de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 100:0-95:5) y después se usó sin
purificación adicional en el siguiente paso.
\newpage
Ejemplo Preparativo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(metoxicarbonil)-(L)-terc-leucina (J. Med. Chem.,
41, 3387-3401, 1998) (1,74 g, 9,20 mmol) en EtOAc
(50 ml) y se añadieron EDAC (1,94 g, 10,1 mmol), HOBT (1,37 g, 10,1
mmol) y NMM (1,11 ml, 10,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió
4-bromo-bencilhidrazina (preparada
como se describe en Zh. Org. Khim., 28, 43-50, 1992)
(2,31 g, 11,5 mmol) en EtOAc (20 ml) y la agitación se continuó
durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3}
saturado (ac.), H_{2}O y salmuera y después la fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice,
CHCl_{3}/MeOH, 100:0-96:4), produciendo el
compuesto del título (1,85 g, 54%) en forma de un sólido de color
blanco.
[\alpha]_{D}^{22} -26,4º (c 0,84,
MeOH); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,45 (m, 2H), 7,29 (m, 2H),
3,90 (s, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 0,90 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 170,5, 157,9, 137,2, 131,3, 130,8, 121,0,
61,7, 54,2, 51,5, 33,9, 25,8; MS (m/z 372, M + H^{+}, 374,
M + H^{+}); Anál. (C_{15}H_{22}BrN_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió Cbz-(L)-Valina (1,04
g, 4,14 mmol) en EtOAc (50 ml) y se añadieron EDAC (0,870 g, 4,54
mmol), HOBT (0,610 g,4,51 mmol) y NMM (0,500 ml, 4,55 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min,
después se añadió
4-bromo-bencilhidrazina (1,00 g,
4,97 mmol) en EtOAc (5 ml) y la agitación se continuó durante 2 h.
Después de la evaporación del disolvente, se añadió CHCl_{3} y la
solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (ac.) y salmuera seguido
de secado (Na_{2}SO_{4}), filtración y evaporación del
disolvente orgánico. El producto en bruto se purificó por
cromatografía en columna (sílice, CHCl_{3}/MeOH,
100:0-95:5), produciendo el compuesto del título
(1,42 g, 79%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} +6,2º (c 0,47,
DMF); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de
D_{2}O) \delta 7,53-7,18 (m, 9H), 4,98 (s, 2H),
3,79 (s, 2H), 3,69 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,75
(d, J = 6,92 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,92 Hz, 3H);
^{13}C RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O)
\delta 170,8, 156,6, 138,8, 137,7, 131,6, 131,4, 129,0, 128,5,
128,3, 120,6, 66,1, 59,5, 54,2, 30,8, 19,7, 19,0; MS (m/z
434, M + H^{+}, 436, M + H^{+}); Anál.
(C_{20}H_{24}BrN_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Método A. El epóxido 2a o 2b e hidrazida se
disolvieron en iPrOH (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC
durante el tiempo indicado. La evaporación del disolvente produjo el
producto en bruto, que se sometió a purificación como se indica a
continuación.
Método B. El epóxido 2a o 2b e hidrazida se
disolvieron en THF seco (30 ml) y se añadió
Ti(OiPr)_{4} en una atmósfera de N_{2}. La
agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y después a 40ºC
durante 30 min se siguió seguido de la adición de NaHCO_{3}
saturado (ac.) y Et_{2}O y la mezcla resultante se agitó en
temperatura ambiente durante 10 min. La filtración y la separación
de las dos fases, el secado de la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y
la evaporación produjeron el producto en bruto que se purificó por
cromatografía en columna (RP-sílice, MeCN/H_{2}O,
50:50-90:10).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A por calentamiento del epóxido 2a (0,0950 g, 0,307
mmol) e hidrazida 3 (0,218 g, 0,614 mmol) durante 90 h. La
purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano
30:70-100:0) dio el producto (0,112 g, 55%) en forma
de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -10,8º (c 0,94,
DMF); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,38-6,97
(m, 18H), 6,81 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,99 (d, J = 4,92 Hz,
1H), 4,20 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02 (d,
J = 14,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,61 (d,
J = 7,18 Hz, 1H), 3,08-2,76 (m, 5H), 1,61 (m,
1H), 0,60 (d, J = 6,81, 3H), 0,46 (d, J = 6,81, 3H);
^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 173,2, 158,4, 142,1,
141,4, 138,6, 138,2, 137,6, 131,6, 129,8, 129,5, 129,2, 129,0,
128,9, 128,8, 128,7, 128,4, 127,7, 127,6, 126,0, 125,6, 79,3, 73,9,
68,1, 67,7, 62,9, 60,8, 58,5, 44,5, 40,8, 31,7, 19,2, 18,4; MS
(m/z 665, M + H^{+}); Anál. (C_{39}H_{44}N_{4}O_{6}
x 0,25 H_{2}O) C, H, N: calc., 70,03, 6,71, 8,38; encontrado,
69,98, 6,56, 8,15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A por calentamiento del epóxido 2b (0,104 g, 0,336
mmol) e hidrazida 3 (0,240 g, 0,676 mmol) durante 120 h. La
purificación de 0,170 g del producto en bruto por
RP-LC-MS (gradiente de 30 min de
CH_{3}CN al 20-80% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) dio el producto (44 mg, el 39%) en forma de un sólido de
color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} +10,8º (c
0,58, DMF);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,42-7,07 (m, 17H), 6,97 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,04
(d, J = 5,22, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,05 (s, 2H),
3,68 (m, 2H), 3,10-2,72 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 0,70
(d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,74 Hz, 3H);
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,2, 171,1,
156,6, 142,7, 140,9, 138,5, 137,7, 137,4, 131,3, 129,2, 130,0,
128,6, 128,44, 128,39, 128,3, 127,7, 127,6, 126,8, 126,7, 125,3,
124,7, 78,4, 72,7, 72,6, 68,0, 66,1, 61,7, 59,5, 56,8, 43,3, 30,9,
19,5, 18,6; MS (m/z 664, M + H^{+}); Anál.
(C_{39}H_{44}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A, usando el epóxido 2a (0,0996 g, 0,322 mmol) y la
hidrazida 4 (0,143 g, 0,387 mmol) con calentamiento durante 96 h. La
purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano,
40:60-100:0) seguido de
RP-LC-MS (gradiente de 30 min de
CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio
el producto (0,0880 g, 40%) en forma de un sólido de color
blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -61,6º (c 1,01,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,38-7,02 (m, 17H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,03
(s, 2H), 4,97 (d, J = 5,01 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,3
Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 1,50, 4,96, 5,01 Hz, 1H), 4,03 (d,
J = 14,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,64 (s,
1H), 3,04-2,73 (m, 5H), 0,57 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,3, 158,3, 142,0, 141,4, 138,8,
138,2, 137,6, 131,6, 129,6, 129,5, 129,3, 129,0, 128,9, 128,8,
128,7, 128,4, 127,7, 127,5, 126,0, 125,6, 79,2, 73,9, 68,4, 67,7,
63,0, 62,8, 58,5, 44,4, 40,1, 34,9, 26,6; MS (m/z 679, M +
H^{+}); Anál. (C_{40}H_{46}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A usando el epóxido 2a (0,100 g, 0,323 mmol) y la
hidrazida 5 (0,117 g, 0,419 mmol), con calentamiento durante 96 h.
La purificación por cromatografía en columna (sílice,
EtOAc/pentano, 40:60-100:0) seguido de
RP-LC-MS (gradiente de 30 min de
CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio
el producto (0,0358 g, 19%) en forma de un sólido de color
blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -50,9º (c 0,99,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (s, 1H),
7,44-7,00 (m, 14H), 6,36 (s, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,30
(d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,06 (d, J = 7,38
Hz, 1H), 4,02 (d, J = 7,38 Hz, 1H), 3,78-3,62
(m, 4H), 3,06-2,74 (m, 5H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (s,
1H), 0,66-0,52 (m, 7H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 174,8, 171,4, 157,2, 140,6, 140,2, 136,8, 136,6, 130,9,
128,8, 128,7, 128,3, 128,1, 128,0, 127,2, 127,0, 125,3, 124,1, 78,3,
73,4, 67,1, 62,5, 59,3, 58,0, 52,8, 43,9, 39,1, 30,8, 18,9, 17,7; MS
(m/z 589, M + H^{+}); Anál.
(C_{33}H_{40}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A partir del epóxido 2a (0,101 g, 0,326 mmol) y la
hidrazida 6 (0,125 g, 0,426 mmol) con calentamiento durante 96 h. La
cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano,
40:60-100:0) seguido de
RP-LC-MS (gradiente de 30 min de
CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio
el producto (0,0919 g, 46%) en forma de un sólido de color
blanco.
[\alpha]_{D}^{21} -44,8º (c 1,01,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (s, 1H),
7,44-6,98 (m, 14H), 6,52 (s, 1H), 5,43 (d, J
= 9,04 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 4,64, 9,04 Hz, 1H), 4,35 (d,
J = 14,7 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,02 (d, J = 14,7 Hz,
1H), 3,71 (m, 4H), 3,05-2,74 (m, 5H), 1,76 (s, 1H),
0,69 (s, 9H), 0,52 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta
174,8, 170,8, 157,3, 140,6, 140,2, 136,8, 136,7, 131,0, 128,8,
128,6, 128,2, 128,1, 128,0, 127,2, 127,0, 125,2, 124,3, 78,3, 73,4,
67,6, 62,2, 61,6, 57,8, 52,9, 43,9, 39,1, 34,6, 26,2; MS (m/z
603, M + H^{+}); Anál. (C_{34}H_{42}N_{4}O_{6}) C, H,
N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A partir del epóxido 2b (0,100 g, 0,323 mmol) y la
hidrazida 6 (0,147 g, 0,501 mmol) con calentamiento durante 96 h. La
purificación por RP-LC-MS (gradiente
de 30 min de CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso
al 0,05%) dio el producto en forma de un sólido de color blanco
(0,103 g, 53%).
[\alpha]_{D}^{21} -6,06º (c 0,99,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,44-7,05 (m, 11H), 6,97 (m, 2H), 6,25 (d, J
= 7,44 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,09 (d, J = 13,8
Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,56 (s,
3H), 3,10-2,77 (m, 5H), 0,76 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 176,5, 172,1, 158,8, 141,9, 141,2, 138,5,
137,6, 131,9, 130,0, 129,2, 129,0, 128,7, 128,4, 127,61, 127,56,
125,8, 125,4, 79,4, 74,1, 67,8, 63,1, 62,9, 58,2, 52,7, 44,1, 40,8,
35,1, 26,8; MS (m/z 603, M + H^{+}); Anál.
(C_{34}H_{42}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A usando el epóxido 2a (0,100 g, 0,323 mmol) y la
hidrazida 7 (0,131 g, 0,418 mmol) con calentamiento durante 96 h. La
purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano,
40:60-100:0) seguido de
RP-LC-MS (gradiente de 30 min de
CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio
el producto (0,0864 g, 43%) en forma de un sólido de color
blanco.
[\alpha]_{D}^{21} -8,70º (c
1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta
7,36-7,02 (m, 13H), 6,84 (m, 1H), 5,12 (d, J
= 5,04 Hz, 1H), 4,29 (ddd, J = 5,11, 5,04, 1,94 Hz, 1H), 4,24
(d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,93
(d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,07-3,96
(m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,74 (d, J = 14,4
Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 0,51 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 174,7, 170,2, 140,3, 139,9, 136,4, 136,2, 130,8, 128,5,
128,4, 128,3, 128,0, 127,9, 127,0, 126,8, 125,1, 124,1, 77,8, 73,1,
67,2, 63,6, 62,3, 57,4, 43,4, 40,9, 39,0, 34,2, 26,0; MS (m/z
623, M + H^{+}). Anál. (C_{33}H_{42}N_{4}O_{6}S) C, H,
N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A partir del epóxido 2a (0,0655 g, 0,212 mmol) y la
hidrazida 8 (0,102 g, 0,277 mmol) con calentamiento durante 72 h. La
purificación por RP-LC-MS (gradiente
de 30 min de CH_{3}CN al 0-90% en HCOOH acuoso al
0,05%) dio el producto (0,0353 g, 25%) en forma de un sólido de
color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} +30,7º (c 0,45,
CHCl_{3}/MeOH, 2:1); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,38-7,02 (m, 17H), 6,96 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,98
(d, J = 4,98 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,25 (d, J = 19,1
Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,76 (m,
1H), 3,05-2,76 (m, 5H), 0,58 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 177,5, 173,0, 160,3, 142,0, 141,4, 141,1,
138,9, 137,6, 131,6, 129,6, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,4,
128,2, 128,0, 127,6, 127,5, 126,0, 125,6, 79,3, 73,9, 68,5, 62,8,
61,3, 58,5, 44,7, 44,5, 40,8, 34,9, 26,7; MS (m/z 678, M +
H^{+}); Anál. (C_{40}H_{47}N_{5}O_{5}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método B a partir del epóxido 2a (0,250 g, 0,809 mmol) y la
hidrazida 9 (0,331 g, 0,889 mmol), que dio el producto (0,304 g,
55%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} +2,65º (c 0,72,
DMF); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35-7,03
(m, 11H), 6,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,97 Hz,
1H), 4,14 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,02 (d,
J = 14,7 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,60 (m,
4H), 3,09-2,75 (m, 5H), 0,60 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 158,9, 142,1, 141,4, 138,2,
137,5, 132,3, 131,6, 131,4, 128,9, 128,8, 127,6, 127,4, 126,0,
125,6, 122,0, 79,2, 73,7, 68,4, 62,9, 62,0, 58,4, 52,7, 44,3, 40,7,
34,8, 26,6; MS (m/z 681, M + H^{+}, 683, M + H^{+});
Anál. (C_{34}H_{41}BrN_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A partir del epóxido 2a (0,550 g, 0,178 mmol) y la
hidrazida 10 (0,0650 g, 0,150 mmol) con calentamiento durante 168 h.
La purificación por RP-LC-MS
(gradiente de 25 min de CH_{3}CN al 30-80% en
HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto (0,0172 g, 13%) en forma de
un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{22} -24,4º (c 0,88,
2:1 de MeOH/DMF); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + 2
gotas de D_{2}O) \delta 7,40-7,01 (m, 16H), 6,76
(m, 2H), 4,97 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 12,9
Hz, 1H), 4,87 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 4,05 (m, 3H), 3,72 (d,
J = 14,3 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,02-2,55 (m,
5H), 1,53 (m, 1H), 0,53 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,39 (d,
J = 6,70 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}
+ 2 gotas de D_{2}O) \delta 175,2, 171,5, 156,6, 142,6, 141,1,
137,9, 137,6, 137,0, 131,3, 130,94, 130,86, 129,0, 128,5, 128,32,
128,27, 127,9, 126,9, 126,5, 125,5, 124,7, 120,6, 78,2, 72,3, 67,7,
66,1, 60,8, 59,5, 57,0, 43,4, 40,5, 30,5, 19,2, 18,6; MS (m/z
743, M + H^{+}, 745, M + H^{+}); Anál.
(C_{39}H_{43}BrN_{4}O_{6}) C, H, N.
\newpage
Paso
a)
El compuesto del título se preparó como se
describe en Tetrahedron, 57, 25, 2000, p.
5353-5360.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
b)
A una solución de
3-[1-fenil-met-(E)-ilideno]-dihidro-furan-2-ona
(21a) (4,0 g, 22,9 mmol) y ácido
3-cloroperoxibenzoico (6,18 g, 27,6 mmol) en
1,2-dicloroetano (70 ml) se le añadió una cantidad
catalítica de AIBN (50 mg) a 80ºC y se calentó a reflujo en la
oscuridad durante 6 h. La solución resultante se enfrió y se filtró,
el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió
en diclorometano. La fase orgánica se lavó consecutivamente con
soluciones acuosas saturadas de NaHCO_{3} (20 ml), KI (20 ml),
Na_{2}S_{2}O_{3} (20 ml) y NaHCO_{3} (20 ml), después se
secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El
producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
ultrarrápida
usando acetato de etilo:éter de petróleo (1:4) para dar 2,62 g con un rendimiento del 60% del compuesto del título.
usando acetato de etilo:éter de petróleo (1:4) para dar 2,62 g con un rendimiento del 60% del compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 191 (M^{+}+1) ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,39 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 4,54
(dt, J = 9,5 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,29 (m, 1H),
2,49 (m, 1H), 2,07 (m, 1H) ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz):
\delta 173,2, 133,1, 129,1, 128,8, 126,4, 64,8, 62,4, 61,7,
22,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
c)
Método A: Se añadió óxido de platino (IV) (0,1
g) a una solución de
2-fenil-1,5-dioxa-espiro[2,4]heptan-4-ona
(2 1 b) (2,0 g, 10,5 mmol) en acetato de etilo (40 ml) y se puso en
un hidrogenador Parr ajustado a 344,74 kPa (50 psi) durante 3 h. El
catalizador se filtró y el filtrado se evaporó y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida usando éter de
petróleo:acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del
título (1,3 g, rendimiento del 64%).
Método B: A una mezcla de
2-fenil-1,5-dioxa-espiro[2,4]heptan-4-ona
(21b) (1,903 g, 10 mmol) y Pd/C (tipo Degussa E101 NE/W, 0,530 g, al
2,5% en mol de Pd) y 20 ml de EtOAc en un tubo de reacción se le
añadieron ácido fórmico (0,604 ml, 16 mmol) y trietilamina (2,09 ml,
15 mmol). El tubo se cerró herméticamente con tapón de rosca y se
calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente, el catalizador se retiró por filtración y los
volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1
de Hex/EtOAc), que dio el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro (1,851 g, 9,627 mmol, el 96%).
MS (ESI^{+}): m/z: 192 (M^{+}) ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,34-7,23 (m, 5H),
4,26 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,05 (s, 2H), 3,04 (s, 1H),
2,39-2,24 (m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta 178,9, 134,2, 130,1, 128,7, 128,5, 127,5, 75,5, 65,3,
43,4, 34,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
d)
\vskip1.000000\baselineskip
A
3-bencil-3-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
(21c) (0,5 g, 2,6 mmol) y 2-hidroxipiridina (0,27 g,
2,8 mmol) en diclorometano seco (15 ml) se le añadió (1S,
2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
(0,43 g, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 24
h y después se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo
(80 ml), se lavó con HCl 1 M (20 ml), seguido de NaHCO_{3} acuoso
saturado (20 ml) y después se secó, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice cromatografía usando éter de petróleo:acetona (3:1), dando
0,26 g del primer eluyente (compuesto 21d-(S)) y 0,33 g del segundo
eluyente (compuesto 21d-(R)) junto con un rendimiento del 66% de los
compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
21d-(S): MS (ESI^{+}): m/z: 342
(M^{+}+1)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz):
\delta 7,64 (m, 1H), 7,31-7,10 (m, 9H), 5,52 (s,
1H), 5,05 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,61 (m, 2H),
3,05-3,00 (m, 2H), 2,86 (d, J = 13,36 Hz,
1H), 2,76 (d, J = 16,48 Hz, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H);
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}, 100 MHz): \delta
174,8, 143,0, 141,0, 137,4, 130,9, 128,1, 127,7, 126,8, 126,6,
125,5, 124,5, 77,8, 72,4, 57,8, 56,9, 45,8, 41,4, 40,5 (oculto en
DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
21d-(R): MS (ESI^{+}): m/z: 342
(M^{+}+1)
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 7,61
(d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 5H),
7,17-7,10 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,25 (d, J =
7,32 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,16 (d,
J = 13,36 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 16,48, 4,94 Hz, 1H),
2,91(d, J = 13,36 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 16,48
Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,91 (m, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100
MHz): \delta 175,6, 140,4, 140,0, 136,5, 130,5, 127,6, 127,5,
126,2, 124,6, 123,8, 77,9, 72,7, 57,8, 56,9, 56,8, 45,5, 41,3,
39,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
e)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(S)-2-bencil-2,4-dihidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida
(21d-(S)) (0,245 g, 0,72 mmol) e imidazol (0,73 g, 1,08 mmol) en
diclorometano seco (25 ml) se le añadió TBDPS-Cl
(0,2 g, 0,75 mmol) y se dejó durante una noche.
La mezcla de reacción se diluyó, se lavó con
agua, se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 0,334 g (80%) del
compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 580 (M^{+}) ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71-7,66 (m, 4H),
7,48-7,36 (m, 8H), 7,34-7,24 (m,
4H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,12-7,04
(m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,15 (dd,
J = 10,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,10 (d, J =
13,6 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,81 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,40
(m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,09 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta 174,6, 140,5, 137,5, 135,7, 135,6, 132,4, 131,0,
130,4, 128,3, 128,2, 128,1, 127,1, 126,9, 125,3, 124,0, 80,9, 73,4,
63,5, 57,4, 46,0, 39,0, 38,8, 30,0, 27,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
f)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) de
(S)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-hidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida
(21e) (0,325 g, 0,56 mmol) y ácido piridinio
p-toluenosulfónico (15 mg, 0,05 mmol) en
diclorometano seco (20 ml) se le añadió
2-metoxipropeno (0,4 g, 5,6 mmol) y se agitó durante
6 h a la misma temperatura. Se añadió una solución saturada de
NaHCO_{3} y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó a presión
reducida. El producto del título en bruto [(0,33 g), MS (ESI^{+}):
620 (M^{+})] se usó tal cual para la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
g)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TBAF (0,278 g,1,06 mmol, 1 M en THF) a
una solución de
(S)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2-hidroxi-butan-1-ona
(21f) (0,33 g, 0,53 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y se
agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió
en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó.
El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando éter
de petróleo:acetona (4:1) para conseguir 0,145 g de el producto del
título con un rendimiento del 69% en dos pasos.
MS (ESI^{+}): m/z: 382 (M^{+}+1) ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,34-7,25 (m, 4H),
7,20-7,09 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 4,23 (m, 1H),
4,10-4,00 (m, 2H), 3,15 (d, J = 12,8 Hz, 1H),
3,06 (dd, J = 16,4 Hz, 5,6 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 13,2
Hz, 1H), 2,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,16 (s,
6H), 2,10 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta
175,4, 140,6, 140,4, 136,7, 130,9, 128,2, 128,0, 127,3, 127,2,
127,1, 125,4, 123,9, 80,2, 73,3, 61,2, 57,5, 46,2, 39,3, 39,2, 31,1,
29,4.
\newpage
Paso
h)
Se añadió una solución de
(S)-2-bencil-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2,4-dihidroxi-butan-1-ona
(21 g) (0,13 g, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) durante 1
min a una solución agitada de peryodinato de
Dess-Martin (0,16 g, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
seco (10 ml). Después de 30 min, la mezcla homogénea se diluyó con
éter y se vertió en NaHCO_{3} saturado frío (10 ml) que contenía
Na_{2}S_{2}O_{3} (2,2 g). Las capas orgánicas se lavaron con
NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secaron (MgSO_{4}).
Los disolventes se evaporaron por debajo de 20ºC para dar el
compuesto del título (0,082 g, el 64%). El residuo [MS (ESI^{+}):
380 (M^{+} +1)] se usó inmediatamente para el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
i)
Se agitaron
(S)-3-bencil-4-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-3-hidroxi-4-oxo-
butiraldehído (21h) (0,082 g, 0,21 mmol) y [N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucinil]hidrazina (0,048 g,0,23 mmol, preparada como se indica en JMC, 41, 3387, 1998) en THF seco (10 ml) durante 3 h y [el análisis por LCMS (ESI^{+}) mostró 565 (M^{+})] después se añadió Na(OAc)_{3}BH (0,137 g, 0,64 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera y se secó. El producto en bruto se analizó por LCMS (ESI^{+}) que mostró 567 (M^{+}) del compuesto del título con una cantidad menor del compuesto que carecía del grupo protector en el resto indanol [MS (ESI^{+}): 527 (M^{+})]. Esta mezcla se alquiló mediante el siguiente paso sin purificación.
butiraldehído (21h) (0,082 g, 0,21 mmol) y [N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucinil]hidrazina (0,048 g,0,23 mmol, preparada como se indica en JMC, 41, 3387, 1998) en THF seco (10 ml) durante 3 h y [el análisis por LCMS (ESI^{+}) mostró 565 (M^{+})] después se añadió Na(OAc)_{3}BH (0,137 g, 0,64 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera y se secó. El producto en bruto se analizó por LCMS (ESI^{+}) que mostró 567 (M^{+}) del compuesto del título con una cantidad menor del compuesto que carecía del grupo protector en el resto indanol [MS (ESI^{+}): 527 (M^{+})]. Esta mezcla se alquiló mediante el siguiente paso sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
j)
El compuesto 21i (0,105 g) se disolvió en
2-butanona (10 ml), se añadieron K_{2}CO_{3}
(0,045 g, 0,32 mmol) y bromuro de 4-bromobencilo
(0,054 g, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (15
ml), se lavó con agua y salmuera y se enfrió a 0ºC. Se añadió
lentamente TFA (1,0 ml), se agitó durante 30 min y después se
evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se lavó
con una solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera y se secó. El
residuo se purificó por LCMS analítica preparativa para producir
0,023 g (al 15% de rendimiento global) del compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 695, 697 (M^{+}) ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,40-7,12 (m,
11H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,08 (s,
1H), 5,18 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,97 (d, J = 14,0 Hz, 1H),
3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,56 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,32
(m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,79 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 22d-(R) se recogió de los pasos
a-j del ejemplo 21 como se ha descrito para el
compuesto 22-(S), que dio el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
23
Paso
a)
Durante un periodo de 10 minutos, se añadió una
solución de anhídrido tríflico (84,7 g, 0,30 mol) en DCE (300 ml) a
una solución fría de N,N-dimetilacrilamida (29,8 g, 0,30 mol)
en DCE (2700 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Se
añadió una solución de tiofeno (25,3 g, 0,30 mol) y la mezcla se
calentó a reflujo durante siete horas. Se añadió una solución de
carbonato potásico (150 g en 2000 ml de agua). La mezcla se extrajo
dos veces con DCM, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a
presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice con acetato de etilo/hexano. Rendimiento: 36,8 g =
53%.
^{1}H RMN CDCl_{3} 7,32 (dd, 1H), 7,14 (dd,
1H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
b)
Se añadió
5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona
(36,8 g, 0,266 mol) en MeOH (1000 ml) a aproximadamente 5ºC a una
solución de hidróxido potásico al 85% (52,7 g, 0,798 mol) en MeOH
(500 ml). Se añadió en porciones entre 0ºC y 5ºC diacetato de
yodobenceno (94,4 g, 0,293 mol) y se dejó que la mezcla alcanzara la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se añadió una solución
de carbonato potásico al 20% (500 ml). La mezcla se extrajo cuatro
veces con DCM, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (400
ml) y agua (150 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (150
ml). La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente.
La mezcla se neutralizó mediante la adición de carbonato potásico y
se extrajo cuatro veces con diclorometano. La fase orgánica se secó
con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto se
cristalizó con éter acetato de etilo y las aguas madre se
purificaron por cromatografía sobre gel de sílice con tolueno y
acetona. Rendimiento: 33,5 g = 81,6%.
^{1}H RMN CDCl_{3}\delta 7,36 (dd, 1H),
7,18 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-hidroxi-5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona
(33,4 g, 0,216 mol) en piridina (300 ml) se le añadió clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina (38,3 g, 0,240 mol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se
evaporó a presión reducida y se co-evaporó dos veces
con tolueno. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó
con ácido cítrico al 5% y salmuera. La fase orgánica se secó con
sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Rendimiento: 55,1 g
= 98%.
^{1}H RMN CDCl_{3}\delta
7,40-7,20 (m, 7H), 5,20 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,0
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de
5-hidroxi-5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona
O-bencil-oxima (55,1 g, 0,212 mol) a
aproximadamente 5ºC a una solución 1,0 M de borano en THF (650 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y se enfrió a
aproximadamente a 5ºC. Se añadieron gota a gota agua (70 ml) y una
solución de hidróxido potásico al 20% (80 ml). La mezcla se calentó
a reflujo durante dos horas y se enfrió. Se añadió salmuera y el THF
se retiró a presión reducida. La mezcla se extrajo cinco veces con
DCM, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El
producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con DCM y
metanol al 10%. Rendimiento: 17,8 g = 54%.
^{1}H RMN DMSO-d_{6}\delta 7,30 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,20 (m, 1H)
3,99-3,84 (dd, 2H).
\newpage
Ejemplo Preparativo
24
Separación de los enantiómeros del ejemplo
23
Paso
a)
A una mezcla del
cis-4-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-ol
racémico (17,5 g, 0,112 mol) en DMF seca (400 ml) se le añadieron
Boc-L-fenilalanina (30,51 g, 0,115
mol), HOBT (15,6 g, 0,115 mol) y EDAC (22,0 g, 0,115 mol). A la
mezcla en agitación se le añadió TEA (16 ml, 0,115 mol) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se
añadió a ácido cítrico al 5% y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera e hidrogenocarbonato
sódico saturado (dos veces). La fase orgánica se secó con sulfato
sódico y se evaporó a presión reducida. Rendimiento: 43 g = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
b)
El compuesto 24a se disolvió en cloroformo (400
ml), se añadió TFA (100 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas
a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó dos veces con una
solución de amoniaco al 15% (300 ml) y con salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice con DCM con metanol
del tres al diez por ciento.
Rendimiento A: 12,5 g del primer diastereómero =
40%.
Rendimiento B: 12,5 g del segundo diastereómero
= 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
c)
El primer diastereómero (12,4 g, 41 mmol) se
disolvió en EtOH (400 ml) y se añadió una solución de hidróxido
sódico (21,0 g, 525 mmol) y agua (300 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante una noche. El etanol se retiró y la fase alcalina
se extrajo seis veces con DCM. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión
reducida. Rendimiento: 6,2 g = 97%.
^{1}H RMN DMSO-d_{6}\delta 7,30 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,20 (m, 1H),
3,99-3,84 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
25
Se disolvió
N-(metoxicarbonil)-(L)-terc-leucina (3,25 g, 17,1
mmol) en EtOAc (40 ml) y posteriormente se añadieron HOBT (2,55 g,
18,9 mmol), EDAC (3,62 g, 18,9 mmol) y NMM (2,08 ml, 18,9 mmol). A
la mezcla de reacción se le añadió
3-bromo-bencilhidrazina (4,14 g,
20,6 mmol) disuelta en EtOAc (20 ml) y después se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado (ac., 50 ml), H_{2}O (50 ml) y salmuera (50
ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 50
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice,
CHCl_{3}/MeOH, 100:0-95:5) para producir 2 (4,88
g, el 76%). Se realizó la RP-LC-MS
(gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 35-80% en
ácido fórmico acuoso al 0,05%) sobre una pequeña fracción del
residuo para obtener una muestra de alta pureza para la
caracterización y el producto se aisló en forma de un sólido de
color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -28,0º (c 1,2,
CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,56 (m, 1H),
7,40 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,81 (s,
1H), 3,63 (s, 3H), 0,89 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta
171,7, 159,0, 141,8, 132,9, 131,5, 131,1, 128,8, 123,3, 62,9, 55,5,
52,7, 35,1, 26,9; MS (m/z 372, M + H^{+}, 374, M +
H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron amida del ácido
(2S)-2-bencil-oxirano-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-2-carboxílico
(0,930 g, 3,01 mmol) y el compuesto 25 (1,23 g, 3,31 mmol) en THF
seco (40 ml), se añadió Ti(OiPr)_{4} (1,79
ml, 6,02 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 2 h. A la mezcla
de reacción se le añadieron Et_{2}O (100 ml) y NaHCO_{3}
saturado (ac., 100 ml) y las fases se separaron. Después, la fase
orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 200 ml). Todas las fases acuosas
se extrajeron de nuevo con CHCl_{3} (100 ml) y las fases
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida (RP-sílice,
CH_{3}CN/H_{2}O, 50:50-70:30) produciendo 3
(0,95 g, el 46%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[\delta]_{D}^{19} -55,2º (c 0,95,
CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,50 (m, 1H),
7,36-7,16 (m, 7H), 7,13-6,93 (m,
4H), 6,80 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 4,17 (d,
J = 14,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,00 (d, J = 14,7 Hz,
1H), 3,88 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 4H),
3,07-2,77 (m, 5H), 0,60 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 159,0, 142,0, 141,6, 141,4,
137,5, 132,2, 131,6, 131,5, 131,0, 128,9, 128,8, 128,2, 127,71,
127,67, 126,0, 125,5, 123,5, 79,2, 73,8, 68,6, 62,9, 62,0, 58,4,
52,7, 44,3, 40,7, 34,9, 26,6; MS (m/z 681, M + H^{+}, 683,
M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método A. Se agitaron el bromuro de arilo 19 ó
26, reactivo de estaño, Pd(PPh)_{3}Cl_{2}, CuO y
DMF (2 ml) en un vial de proceso Smith con paredes gruesas a 130ºC
durante 20 min en la cavidad del microondas. A la mezcla se le
añadió CH_{2}Cl_{2} (30 ml) seguido de lavado con NaHCO_{3}
saturado (ac., 3 x 20 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió
de nuevo en CH_{3}CN (70 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20 ml),
después de lo cual la fase de CH_{3}CN se evaporó y el producto en
bruto se purificó usando
RP-LC-MS.
Método B. Se agitaron el bromuro de arilo 19 ó
26, ácido borónico, Pd(PPh)_{3}Cl_{2},
Na_{2}CO_{3} (ac.) 2 M, EtOH y DME un vial de proceso Smith con
paredes gruesas a 120ºC durante 30 min en la cavidad del microondas.
A la mezcla se le añadieron cinco gotas de ácido fórmico y después
el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en
CH_{3}CN/H_{2}O/DMF y se filtró antes de la purificación por
RP-LC-MS.
Método C. Se agitaron el bromuro de arilo 26,
acetileno, Et_{2}NH, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2},
CuI y DMF en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 140ºC
durante 30-40 min. Se realizó el tratamiento
extrayendo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y H_{2}O (2 x 2
ml). La fase orgánica se filtró y se evaporó después de que el
producto se purificara por
RP-LC-MS.
Método D. Se agitaron el bromuro de arilo 19,
acetileno, Et_{3}N, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, CuI
y DMF en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 130ºC
durante 60 min. La filtración y la evaporación de la mayor parte del
disolvente produjeron el producto en bruto que se purificó por
RP-LC-MS.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método B, usando el compuesto 19 (90,0 mg, 0,132 mmol), ácido
fenilborónico (80,5 mg, 0,660 mmol),
Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,60 mg, 0,0065 mmol),
Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,198 ml, 0,396 mmol), EtOH (0,6 ml) y
DME (2,4 ml). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 40 min de
CH_{3}CN al 10-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (33,7 mg, el 38%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -59,3º (c 1,4,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1)
\delta 7,55-7,16 (m, 14H),
7,13-6,92 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,05 (d, J =
4,80 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,05
(d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,58
(m, 4H), 3,04-2,71 (m, 5H), 0,56 (s, 9H); ^{13}C
RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 176,2, 171,3, 157,9,
141,5, 141,0, 140,6, 140,5, 136,81, 136,78, 131,0, 129,3, 129,2,
128,4, 128,3, 127,6, 127,4, 127,3, 127,2, 127,1, 125,4, 124,8, 78,5,
73,3, 67,6, 61,9, 61,7, 57,8, 52,6, 43,8, 39,6, 34,6, 26,2; MS
(m/z 679, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A, usando el compuesto 19 (100 mg, 0,147 mmol),
2-(1,1,1-tributiestanil)piridina (220 mg,
0,598 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (5,12 mg, 0,0072
mmol) y CuO (11,7 mg, 0,147 mmol). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 40 min de
CH_{3}CN al 10-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) dio el producto (17,2 mg, el 17%) en forma de un sólido de
color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -28,8º (c 0,99,
CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,57 (m, 1H),
7,94-6,93 (m, 15H), 6,75 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,27
(d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (d, J = 14,3
Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14,9, 1H), 3,68-3,52
(m, 4H), 3,08-2,74 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C
RMN (CD_{3}OD) \delta 176,4, 171, 2, 157,8, 157,5, 149,1, 140,9,
140,2, 138,9, 138,3, 137,7, 136,4, 130,5, 128,9, 127,7, 127,6,
126,8, 126,5, 126,4,124,8, 124,5, 122,5, 121,2, 78,1, 72,7, 67,2,
61,8, 61,3, 57,3, 51,5, 43,2, 39,6, 33,7, 25,4; HRMS
(M+H^{+}):680,3450, C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requerido
680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A, usando el compuesto 19 (90,0 mg, 0,132 mmol),
3-(1,1,1-tributilestanil)piridina (194 mg,
0,527 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,63 mg, 0,0065
mmol) y CuO (10,5 mg, 0,132 mmol). El producto (24,0 mg, al 27%) se
produjo en forma de un sólido de color blanco después de la
purificación por RP-LC-MS (gradiente
de 40 min de CH_{3}CN al 10-100% en ácido fórmico
acuoso al 0,05%).
[\alpha]_{D}^{19} -37,5º (c
1,4, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,70 (m, 1H),
8,49 (m 1H), 7,99 (m, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H),
7,34-7,18 (m, 5H), 7,15-6,94 (m,
3H), 6,72 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H),
4,13 (m, 1H), 4,11 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H),
3,66-3,53 (m, 4H), 3,07-2,76 (m,
5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 176,4, 171, 2,
157,8, 147,5, 147,0, 140,9, 140,3, 138,2, 137,3, 136,5, 136,4,
135,2, 130,5, 129,3, 127,7, 127,6, 126,8, 126,5, 126,2, 124,8,
124,5, 124,3, 78,1, 72,6, 67,2, 61,7, 61,2, 57,3, 51,5, 43,2, 39,6,
33,7, 25,4; HRMS (M+H^{+}): 680,3465,
C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método B, usando el compuesto 19 (90,0 mg, 0,132 mmol), ácido
piridina-4-borónico (81,0 mg, 0,659
mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,60 mg, 0,0065 mmol),
Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,198 ml, 0,396 mmol), EtOH (0,4 ml) y
DME (1,6 ml). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 40 min de
CH_{3}CN al 0-80% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (15,6 mg, el 17%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -41,5º (c 0,47,
CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,55 (m, 2H),
7,68-6,91 (m, 14H), 6,70 (m, 1H), 4,97 (d, J
= 5,15, 1H), 4,26 (d, J = 14, 6 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12
(d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,64-3,51
(m, 4H), 3,07-2,75 (m, 5H), 0,58 (s, 9H); ^{13}C
RMN (CD_{3}OD) \delta 176,4, 171, 2, 157,8, 149,4, 149,3, 140,9,
140,3, 139,4, 136,7, 136,4, 130,4, 129,3, 127,7, 127,6, 126,8,
126,5,126,2, 124,8, 124,5, 121,8, 78,1, 72,6, 67,3, 61,7, 61,2,
57,3, 51,5, 43,2, 39,6, 33,7, 25,4; HRMS (M+H^{+}):680,3432,
C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método A, usando el compuesto 19 (91,3 mg, 0,134 mmol),
2-(1,1,1-tributiestanil)pirazina (198 mg,
0,537 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,70 mg, 0,0067
mmol) y CuO (10,7 mg, 0,134 mmol). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (17,3 mg, el 19%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -26,5 (c 0,87,
MeOH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,00 (m, 1H),
8,65 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,47 (m, 2H),
7,34-6,91 (m, 8H), 6,72 (m, 1H), 4,97 (d, J =
5,00, 1H), 4,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J =
14,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,57 (s,
3H), 3,05-2,77 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4 159,0, 154,1, 145,7, 143,9,
142,9, 142,1, 141,4, 141,2, 137,6, 136,6, 131,6, 130,3, 128,9,
128,8, 127,9, 127,7, 127,5, 126,0, 125,7, 79,3, 73,8, 68,4, 62,9,
62,5, 58,5, 52,7, 44,4, 40,8, 34,9, 26,6; HRMS (M+H)^{+}:
681,3385, C_{38}H_{44}N_{6}O_{6} requiere 681,3401.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método B, usando 19 (83,4 mg, 0,123 mmol), ácido
benzo[b]tiofeno-2-borónico
(109 mg, 0,613 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,32 mg,
0,00615 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,185 ml, 0,369 mmol),
EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 20-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (56,4 mg, el 62%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -68,5º (c 1,0,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3})
\delta 7,82-7,67 (m, 3H),
7,58-7,06 (m, 11H), 7,10 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,95
(m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 4,17 (d,
J = 14,5 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,5 Hz,
1H), 3,85 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,53 (s, 3H),
3,05-2,72 (m, 5H), 0,53 (s, 9H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}, 60ºC debido a la presencia de
rotámeros a temperatura ambiente) \delta 174,4, 169,8, 156,1,
143,2, 141,8, 140,3, 140,1, 138,3, 138,2, 136,3, 132,0, 130,0,
128,6, 127,3, 126,8, 125,8, 125,6, 125,3, 124,4, 124,2, 123,9,
123,3, 122,1, 119,3, 119,2, 77,3, 71,6, 66,7, 61,1, 60,4, 56,4,
56,3, 51,1, 42,7, 33,2, 25,9; MS (m/z 735, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método B, usando el compuesto 19 (91,9 mg, 0,135 mmol), ácido
3,4-metilenodioxifenilborónico (112 mg, 0,676 mmol),
Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,70 mg, 0,0067 mmol),
Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,203 ml, 0,405 mmol), EtOH (0,4 ml) y
DME (1,6 ml). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 30-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (47,7 mg, el 49%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -62,3º (c 0,65,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3})
\delta 7,36-7,15 (m, 9H),
7,12-6,90 (m, 5H), 6,85-6,73 (m,
2H), 5,93 (s, 2H), 5,01 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 4,22 (d,
J = 14,2 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,04 (d, J = 14,2 Hz,
1H), 3,90 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H),
3,07-2,72 (m, 5H), 0,56 (s, 9H); ^{13}C RMN (3:2
de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 176,7, 176,6, 171,6, 158,2,
148,9, 147,9, 141,02, 141,00, 140,9, 140,7, 136,9, 136,7, 136,1,
131,2, 129,5, 128,50, 128,46, 127,29, 127,25, 125,6, 125,1, 109,1,
107,9, 101,9, 78,7, 73,5, 67,8, 62,0, 58,05, 57,96, 52,7, 43,9,
40,0, 34,7, 26,3; MS (m/z 723, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método B, usando el compuesto 19 (95,1 mg, 0,139 mmol), ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-borónico
(98,5 mg, 0,699 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,84 mg,
0,0069 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,210 ml, 0,419 mmol), EtOH
(0,4 ml) y DME (1,6 ml). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (30,2 mg, el 31%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -53,5º (c 0,72,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,42 (m, 2H),
7,34-7,16 (m, 5H), 7,15-6,96 (m,
5H), 6,71 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,11 Hz, 1H), 4,27 (d,
J = 14,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (d, J = 14,5 Hz,
3,93 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,60 (s, 3H),
3,09-2,76 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 0,58
(s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,6, 172,3, 166,8,
159,9, 159,0, 142,2, 141,5, 138,7, 137,5, 131,6, 130,4, 130,13,
130,10, 128,9, 128,7, 127,7, 127,4, 126,0, 125,7, 117,8, 79,3, 73,8,
68,5, 62,9, 62,4, 58,5, 52,7, 44,3, 40,8, 34,9, 26,7, 11,4, 10,7; MS
(m/z 698, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto 35 se preparó de acuerdo con el
Método B, usando el compuesto 19 (89,5 mg, 0,132 mmol), ácido
trans-feniletenilborónico (97,3 mg, 0,658 mmol),
Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,56 mg, 0,0065 mmol),
Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,197 ml, 0,395 mmol), EtOH (0,4 ml) y
DME (1,6 ml). La purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (54,4 mg, el 59%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -68,0º (c 0,81,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3})
\delta 7,48 (m, 2H), 7,39-6,91 (m, 17H), 6,81 (m,
1H), 5,01 (d, J = 4,97 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 14,5 Hz,
1H), 4,11 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,88 (d,
J = 14,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,59 (s, 3H),
3,05-2,74 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (2:1
de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 176,9, 171,8, 158,4, 141,3,
140,9, 138,2, 137,7, 137,6, 137,1, 131,3, 129,5, 129,4, 129,1,
129,0, 128,61, 128,56, 128,3, 127,4, 127,2, 127,1, 125,7, 125,2,
78,8, 73,6, 67,9, 62,4, 62,3, 58,1, 52,7, 44,1, 40,3, 34,7, 26,4; MS
(m/z 705, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 36 se preparó de acuerdo con el
Método D, usando el compuesto 19 (88,4 mg, 0,130 mmol),
fenilacetileno (0,0285 ml, 0,260 mmol), Et_{3}N (0,181 ml, 1,30
mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,49 mg, 0,0064
mmol), CuI (2,46 mg, 0,0129 mmol) y DMF (2,1 ml). La
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 40-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el compuesto del título (20,4 mg, el 22%) en forma de
un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -58,0º (c
1,3, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,59-7,04 (m, 16H), 6,95 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,98
(d, J = 4,97 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,5, 1H), 4,14 (m,
1H), 4,07 (d, J = 14,5, 1H), 3,89 (d, J = 14,0, 1H),
3,63 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,07-2,77 (m, 5H), 0,62
(s, 9H); ^{13}C RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 176,7,
171,7, 162,2, 141,1, 140,8, 138,5, 137,0, 132,17, 132,16, 132,07,
131,2, 129,1, 129,0, 128,9, 128,6, 128,5, 127,3, 125,6, 125,0,
124,0, 123,1, 89,7 (2 C), 78,6, 73,5, 68,0, 62,2, 62,1, 58,0, 52,7,
44,0, 40,1, 34,7, 26,4;
MS (m/z 703, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 37 se preparó de acuerdo con el
Método D, usando el compuesto 19 (92,7 mg, 0,136 mmol),
2-(etinil)piridina (0,0280 ml, 0,272 mmol), Et_{3}N (0,190
ml, 1,36 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,80 mg,
0,0068 mmol), CuI (2,60 mg, 0,0136 mmol) y DMF (2,1 ml). La
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 20-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el compuesto del título (34,2 mg, el 34%) en forma de
un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -25,0º (c 0,56,
CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,52 (m, 1H),
7,85 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46-6,90 (m, 13H), 6,78
(m, 1H), 4,97 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 14,8
Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,89 (d,
J = 14,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H). 3,59 (s, 3H),
3,08-2,76 (m, 5H), 0,60 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 159,0, 150,6, 144,0, 142,1,
141,4, 140,7, 138,7, 137,5, 132,9, 131,6, 129,8, 128,92, 128,88,
128,7, 127,7, 127,5, 126,1, 125,7, 124,7, 122,1, 90,7, 88,7, 79,3,
73,8, 68,5, 62,9, 62,5, 58,5, 52,7, 44,3, 40,8, 34,9, 26,6;
MS (m/z 704, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 38 se preparó de acuerdo con el
Método D, usando el compuesto 19 (85,8 mg, 0,126 mmol),
3-(etinil)piridina (0,0260 ml, 0,252 mmol), Et_{3}N (0,176
ml, 1,26 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,42 mg,
0,0063 mmol), CuI (2,40 mg, 0,0126 mmol) y DMF (2,1 ml). La
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 25-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el compuesto del título (40,3 mg, el 45%) en forma de
un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{18} -24,2º (c 0,94,
CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta\delta 8,69
(m, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,59-6,89 (m,
13H), 6,79 (m, 1H), 4,98 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 4,24 (d,
J = 14,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,09 (d, J = 14,6 Hz,
1H), 3,90 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,60 (s, 3H),
3,08-2,73 (m, 5H), 0,61 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 159,0, 152,4, 149,1, 142,1,
141,4, 140,5, 140,3, 137,5, 132,6, 131,6, 129,8, 128,92, 128,86,
127,7, 127,5, 126,1, 125,6, 122,6, 93,9, 86,1, 79,3, 73,8, 68,5,
62,9, 62,5, 58,4, 52,7, 44,4, 40,8, 34,9, 26,6 (dos señales de
carbono aromáticas que se solapan con otras señales);
MS (m/z 704, M+H^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el Método B usando el compuesto 26 (80,5 mg, 0,118 mmol), ácido
fenil-borónico (72,5 mg, 0,595 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,50 mg, 0,00926 mmol),
Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,177 ml, 0,354 mmol), DME (1,6 ml) y
EtOH (0,4 ml) produciendo el producto (21,2 mg, el 26%) después de
la RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 40-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -88,0º (c 0,96,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 4:1)
\delta 7,62 (m, 1H), 7,52-7,17 (m, 14H),
7,04-6,87 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,00 (d, J =
4,68 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 14,45 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,06
(d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,58
(m, 4H), 3,03-2,70 (m, 5H), 0,52 (s, 9H); ^{13}C
RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 4:1) \delta 176,9, 171,8, 158,4,
142,1, 141,8, 141,1, 140,8, 138,7, 137,1, 131,3, 129,4, 128,6,
128,4, 128,1, 127,9, 127,77, 127,76, 127,72, 127,42, 127,41, 126,9,
125,6, 125,0, 78,7, 73,5, 68,1, 62,4, 62,3, 58,1, 52,7, 44,1, 40,1,
34,7, 26,4;
MS (m/z 680, M + H^{+}).
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el Método A usando el compuesto 26 (80,2 mg, 0,118 mmol),
2-(1,1,1-tributiestanil)-piridina
(174 mg, 0,474 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(4,50 mg, 0,00641 mmol), CuO (10,5 mg, 0,132 mmol) y DMF (2 ml). La
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 20-80% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (14,1 mg, el 18%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -59,6º (c
0,94, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1)
\delta 8,53 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,79-7,59 (m,
3H), 7,40-7,17 (m, 8H), 7,01 (m, 1H), 6,92 (m, 2H),
6,58 (m, 1H), 5,00 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 4,27 (d, J =
14,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 14,5, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,94 (d,
J = 14,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,58 (s, 3H),
3,03-2,71 (m, 5H), 0,51 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 176,6, 171,7, 158,1, 149,5,
141,0, 140,7, 139,7, 138,7, 138,3, 137,0, 132,6, 131,2, 129,8,
129,5, 128,5, 128,3, 127,7, 127,3, 127,2, 126,9, 125,4, 124,9,
123,1, 122,4, 78,5, 73,4, 67,8, 62,11, 62,08, 57,9, 52,6, 43,9,
40,0, 34,6, 26,3;
HRMS (M+H^{+}): 680,3428,
C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requiere 680,3448.
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El compuesto del título se sintetizó a partir
del compuesto 26 (79,1 mg, 0,116 mmol),
3-(1,1,1-tributiestanil)-piridina
(175 mg, 0,476 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(4,10 mg, 0,00584 mmol), CuO (11,0 mg, 0,138 mmol) y DMF (2 ml) como
se ha descrito en el Método A. Se obtuvo el producto (19,7 mg, el
25%) después de la purificación por
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 10-85% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19}-72,8º
(c 1,13, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1)
\delta 8,58 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,83 (m, 2H),
7,67-7,16 (m, 9H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,45
(m, 1H), 4,96 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 14,5
Hz, 1H), 4,10 (d, J = 14,5, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (d,
J = 14,1 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,03-2,71 (m,
5H), 0,48 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1)
\delta 176,9, 171,8, 158,3, 148,0, 147,9, 141,3, 140,8, 139,4,
138,0, 137,0, 136,1 (dos carbonos de acuerdo con ghsqc), 131,2,
129,8, 129,1, 128,6, 128,3, 127,9, 127,4, 127,1, 126,7, 125,5,
125,0, 124,9, 78,8, 73,3, 68,1, 62,24, 62,21, 58,0, 52,7, 44,0,
40,2, 34,6, 26,3;
HRMS (M+H^{+}): 680,3458,
C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requiere 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
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La síntesis del compuesto del título se realizó
de acuerdo con el Método B usando el compuesto 26 (80,0 mg, 0,117
mmol), ácido trans-feniletenilborónico (86,9 g,
0,587 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,90 g,
0,00983 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,176 ml, 0,352 mmol), DME
(1,6 ml) y EtOH (0,4 ml). La
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN AL 0-80% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el producto (39,7 mg, el 48%) en forma de un sólido
de color blanco.
[\alpha]_{D}^{18} -71,0º (c
1,17, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 5:2)
\delta 7,53 (m, 1H), 7,46-7,13 (m, 14H),
7,10-6,93 (m, 4H), 6,75 (m, 1H), 5,00 (d, J =
4,69 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,05
(d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,60
(m, 4H), 3,04-2,75 (m, 5H), 0,58 (s, 9H); ^{13}C
RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 5:2) \delta 176,7, 171,7, 158,3,
141,0, 140,8, 138,5, 138,3, 138,1, 137,0, 131,3, 129,5, 129,23,
129,19, 129,1, 128,6, 128,5, 128,3, 128,1, 127,6, 127,4, 127,2,
127,1, 126,2, 125,5, 125,0, 73,5, 68,1, 62,3, 62,2, 58,0, 52,7,
44,0, 40,1, 34,7, 26,4 (una señal de carbono alifático que solapa
con otra señal);
MS (m/z 706, M + H^{+}).
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Se siguió el Método C usando el compuesto 26
(79,2 mg, 0,116 mmol), fenilacetileno (0,0150 ml, 0,139 mmol),
Et_{2}NH (0,110 ml, 1,01 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,10 g, 0,00869 mmol),
CuI (1,90 mg, 0,00998 mmol) y DMF (2 ml). La
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) produjo el compuesto del título (22,2 mg, el 27%) en forma de
un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{18} -96,6º (c 0,87,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 3:1)
\delta 7,49 (m, 1H), 7,45-7,14 (m, 13H), 7,08 (m,
1H), 7,00 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 5,01 (d, J = 4,68 Hz, 1H),
4,22 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (d, J =
14,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H),
3,05-2,78 (m, 5H), 0,61 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD/CDCl_{3}, 3:1) \delta 177,1, 172,0, 158,6, 141,4,
140,9, 138,9, 137,2, 132,3, 132,0, 131,40, 131,38, 129,24, 129,18,
129,16, 129,1, 128,7, 128,6, 127,7, 127,5, 125,8, 125,3, 124,4,
124,3, 90,01, 90,03, 78,9, 73,6, 68,4, 62,5, 62,1, 58,1, 52,7, 44,1,
40,4, 34,8, 26,5;
MS (m/z 704, M + H^{+}).
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el Método C usando el compuesto 26 (79,4 mg, 0,117 mmol),
2-(etinil)piridina (15,3 mg, 0,148 mmol), Et_{2}NH (0,105
ml, 1,01 mmol,) Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,50 mg,
0,00926 mmol), CuI (1,50 mg, 0,00788 mmol) y DMF (2 ml). La
RP-LC-MS (gradiente de 35 min de
CH_{3}CN al 0-100% en ácido fórmico acuoso al
0,05%) dio el producto (15,9 mg, el 19%) en forma de un sólido de
color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -367º (c 0,60,
CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1)
\delta 8,48 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,56-7,15 (m,
11H), 7,08-6,92 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,01 (d,
J = 4,68 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,09 (m,
1H), 4,02 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 14,1 Hz,
1H), 3,60 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 3,00-2,74 (m, 5H),
0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta
176,3, 171,4, 158,0, 149,8, 143,4, 140,7, 140,5, 138,6, 137,6,
136,8, 132,2, 131,6, 131,8, 129,8, 129,0, 128,4, 128,3, 128,1,
127,3, 127,2, 125,4, 124,8, 123,8, 122,6, 90,4, 88,4, 78,6, 73,4,
68,0, 61,9, 61,6, 57,8, 52,7, 43,8, 39,7, 34,6, 26,2;
HRMS (M+H^{+}): 704,3438,
C_{41}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 704,3448.
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El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el Método C usando el compuesto 26 (89,5 mg, 0,131 mmol),
3-(etinil)piridina (16,3 mg, 0,158 mmol), Et_{2}NH (0,118
ml, 1,14 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (7,70 mg,
0,0110 mmol), CuI (1,80, 0,00945 mmol) y DMF (2 ml). El producto en
bruto se purificó por RP-LC-MS
(gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 10-85% en
ácido fórmico acuoso al 0,05%). La sal HCl del producto se preparó
disolviendo el producto en CH_{2}Cl_{2} seguido de la adición de
HCl en éter hasta que todo el producto había precipitado. Después de
la evaporación, la sal se disolvió en CH_{3}CN y H_{2}O y
posteriormente se liofilizó, lo que dio el compuesto del título
(21,6 mg, el 23%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19}-65,7º
(c 1,15, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 9:1)
\delta 8,25 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,52-7,17 (m,
11H), 7,10-6,91 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 5,00 (d,
J = 5,07 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,14 (m,
1H), 4,08 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,7 Hz,
1H), 3,62 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,05-2,77 (m, 5H),
0,59 (m, 9H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta
174,6, 170,1, 156,5, 149,8, 147,2, 142,1, 140,5, 140,4, 138,7,
136,4, 130,9, 130,2, 130,1, 129,1, 128,3, 127,6, 127,0, 126,2,
125,9, 124,7, 124,0, 121,1, (2 señales de carbono aromático que
solapan con otras señales), 93,4, 85,1, 79,2, 77,5, 71,8, 67,6,
61,3, 60,7, 56,4, 51,5, 42,9, 33,5, 26,1;
HRMS (M+H^{+}): 704,3468,
C_{41}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 704,3448.
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Ejemplo Preparativo
46
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A una solución enfriada (0ºC) de
(R)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-hidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida
(22) (0,4 g, 0,69 mmol) y ácido piridinio
p-toluenosulfónico (15 mg, 0,059 mmol) en
diclorometano seco (25 ml) se le añadió
2-metoxipropeno (0,5 g, 6,9 mmol) y se agitó durante
6 h a la misma temperatura. Se añadió la solución de NaHCO_{3} y
la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El
compuesto del título (0,325 g) se usó sin purificación adicional en
el siguiente paso.
MS (ESI^{+}): 620 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo Preparativo
47
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Se añadió TBAF(0,274 g, 1,05 mmol, 1 M en
THF) a una solución de
(R)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2-hidroxi-butan-1-ona
(46) (0,325 g, 0,52 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y se
agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió
en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó.
El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando éter
de petróleo:acetona (4:1), que dio 0,140 g del compuesto del título
con un rendimiento del 53% en dos pasos.
MS (ESI^{+}): m/z: 382 (M^{+}+1);
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 7,62
(m, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H),
7,16-7,12 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 4,02 (m, 1H),
3,91-3,85 (m, 2H), 3,12 (d, J = 13,20 Hz,
1H), 2,98 (d, J = 13,20 Hz, 1H), 2,82-2,68
(m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,13 (s, 3H);
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 171,6, 142,4, 140,5,
136,6, 131,0, 127,8, 127,4, 126,8, 126,4, 126,2, 124,7, 98,0, 80,7,
79,6, 67,2, 59,0, 43,1, 35,1, 25,7, 23,9.
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Ejemplo Preparativo
48
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Se añadió una solución de
(R)-2-bencil-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2,4-dihidroxibutan-1-ona
(47) (0,12 g, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) durante 1
min a una solución agitada de peryodinato de
Dess-Martin (0,146 g, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
seco (10 ml). Después de 30 min, la mezcla homogénea se diluyó con
éter y se vertió en NaHCO_{3} saturado frío (10 ml) que contenía
Na_{2}S_{2}O_{3} (2,2 g). La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Los
disolventes se evaporaron por debajo de 20ºC para dar el compuesto
del título (0,086 g, el 72%). El residuo se usó inmediatamente para
el siguiente paso.
MS (ESI^{+}): 380 (M^{+}+1).
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Método B: A
(R)-3-bencil-4-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-3-hidroxi-4-oxo-butiraldehído
(48) (0,086 g, 0,23 mmol) y éster metílico del ácido
{(S)-1-[N'-(4-Bromo-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico
(0,084 g, 0,23 mmol) en THF seco (10,0 ml) se le añadió ácido
acético (0,027 g, 0,45 mmol), la mezcla se agitó durante 10 min,
después se añadió Na(OAc)_{3}BH (0,144 g, 0,68 mmol)
y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con
agua y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (20,0
ml), se lavó con agua y salmuera, se añadió ácido trifluoroacético
(1,0 ml) y la capa orgánica se agitó durante 20 min. La mezcla se
evaporó, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso, agua y
salmuera y se secó. El producto se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetona:éter de pet. (1: 3)
para producir 0,057 g (36%) del compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 695, 697 (M^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
7,40-7,24 (m, 11H), 7,20-7,10 (m,
2H), 7,00 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,85
(s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,12-2,82 (m, 6H), 2,62 (s,
1H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,88 (s, 9H); ^{13}C RMN
(CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 176,2, 171,1, 159,0, 140,7, 140,2,
136,8, 131,5, 130,7, 127,8, 127,5, 124,7, 124,0, 121,2, 79,4, 73,1,
61,7, 57,0, 54,8, 51,6, 45,9, 39,5, 34,5, 33,4, 28,3, 25,6.
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Se añadió
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (3,84 mg, 0,0054 mmol) a
una solución de éster metílico del ácido
((S)-1-{N'-(4-Bromo-bencil)-N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-
propil)-carbámico (22) (75 mg, 0,108 mmol), 3-(1,1,1-tri-n-butilestanil)piridina (159 mg, 0,431 mmol) y CuO (8,6 mg, 0,108 mmol) en DMF (2,0 ml) y se agitó en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 120ºC 50 min en la cavidad del microondas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20,0 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (3 x 15,0 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN (50,0 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20,0 ml). La fase de acetonitrilo se evaporó y el producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 45 min de CH_{3}CN al 15-70% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), que dio el producto del título (23,1 mg, el 31%) en forma de un sólido de color blanco.
propil)-carbámico (22) (75 mg, 0,108 mmol), 3-(1,1,1-tri-n-butilestanil)piridina (159 mg, 0,431 mmol) y CuO (8,6 mg, 0,108 mmol) en DMF (2,0 ml) y se agitó en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 120ºC 50 min en la cavidad del microondas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20,0 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (3 x 15,0 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN (50,0 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20,0 ml). La fase de acetonitrilo se evaporó y el producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 45 min de CH_{3}CN al 15-70% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), que dio el producto del título (23,1 mg, el 31%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI^{+}): m/z: 694 (M^{+});
^{1}H RMN (CD_{3}OD 400 MHz): \delta 8,66
(m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,52-7,44 (m,
6H), 7,30-7,04 (m, 9H), 5,04 (m, 1H), 4,24 (m, 1H),
3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,10-2,78
(m, 6H), 2,62 (s, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,78 (s, 9H);
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 176,9, 171,1, 157,8,
147,8, 147,0, 141,3, 140,3, 137,0, 136,8, 135,2, 130,5, 130,0,
127,6, 126,8, 126,5, 126,3, 124,9, 124,1, 78,7, 72,5, 61,9, 61,7,
57,2, 53,6, 51,5, 39,6, 34,3, 33,5, 28,3, 25,7.
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Se añadió
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,61 mg, 0,0065 mmol) a
una solución de éster metílico del ácido
((S)-1-{N'-(4-Bromo-bencil)-N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-
propil)-carbámico (22) (90 mg, 0,129 mmol), 2-(1,1,1-tri-n-butilestanil)piridina (191 mg, 0,5 mmol) y CuO (10,3 mg, 0,129 mmol) en DMF (2,0 ml) y se agitó en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 120ºC 50 min en la cavidad del microondas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25,0 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (3 x 15,0 ml) La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN (60,0 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20,0 ml). La fase de acetonitrilo se evaporó y el producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 45 min de CH_{3}CN al 15-70% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), que dio el producto del título (36,2 mg, el 40%) en forma de un sólido de color blanco.
propil)-carbámico (22) (90 mg, 0,129 mmol), 2-(1,1,1-tri-n-butilestanil)piridina (191 mg, 0,5 mmol) y CuO (10,3 mg, 0,129 mmol) en DMF (2,0 ml) y se agitó en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 120ºC 50 min en la cavidad del microondas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25,0 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (3 x 15,0 ml) La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN (60,0 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20,0 ml). La fase de acetonitrilo se evaporó y el producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 45 min de CH_{3}CN al 15-70% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), que dio el producto del título (36,2 mg, el 40%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI^{+}): m/z: 694 (M^{+});
^{1}H RMN (CD_{3}OD 400 MHz): \delta 8,56
(m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,54 (m,
1H), 7,44 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 6H),
7,06-7,00 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,16
(m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),
3,08-2,78 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,78
(s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 176,9, 171,5,
158,2, 157,7, 149,1, 141,5, 140,5, 138,6, 138,1, 138,0, 137,2,
132,9, 132,3, 132,2, 130,8, 129,9, 129,2, 129,1, 127,9, 127,3,
126,9, 126,6, 125,0, 124,5, 122,8, 121,7, 79,3, 73,1, 62,3, 57,7,
53,6, 51,9, 46,6, 39,8, 34,5, 33,9, 26,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
52
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron en un tubo de reacción
3-bencil-3-hidroxi-dihidro-furan-2-ona
(21c) (0,961 g, 5,00 mmol),
H-tLeu-NHMe (1,80 g, 12,5 mmol) y
2-piridona (0,476 g, 5,0 mmol) en 10 ml de
1,2-dicloroetano. El recipiente se cerró
herméticamente con un tapón de rosca y se calentó en un bloque de
calentamiento metálico a 80ºC durante 24 h. El disolvente se
evaporó y el residuo se disolvió de nuevo al menos en una cantidad
de acetonitrilo al 25% en agua, la mezcla se purificó y los
diastereómeros se separaron por cromatografía en columna usando
RP(C-18)-sílice y un
gradiente manual de acetonitrilo al 10-50% en agua
(con HCOOH al 0,05). Las fracciones resultantes se analizaron por
RP-LC-MS analítica, las fracciones
puras se combinaron juntas y el disolvente se evaporó para dar
(2S)-2-bencil-N-((1S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-2,4-dihidroxi-butiramida
(0,424 g, el 25%) y
(2R)-2-bencil-N-((1S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-2,4-dihidroxi-butiramida
(0,631 g, el 38%).
MS (ESI^{+}): m/z 337 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta
7,20-7,14 (m, 5H), 4,05 (s, 1H),
3,82-3,68 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13,4 Hz, 1H),
2,85 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H),
2,29-2,21 (m, 2H), 1,98-1,89 (m,
2H), 0,93 (s, 9H). ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100,5 MHz): \delta
176,2, 172,2, 137,3, 131,3, 128,8, 127,4, 79,6, 61,5, 59,6, 47,1,
41,7, 35,7, 27,0, 26,0.
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Una mezcla de
(2S)-2-bencil-N-((1S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-2,4-dihidroxi-butiramida
(52S) (0,337 g, 1,00 mmol), IBX (0,560 g, 2,0 mmol) y 10 ml de
1,2-dicloroetano en un vial de reacción cerrado
herméticamente con un tapón de rosca se calentó a 80ºC durante 2 h.
La suspensión resultante se transfirió a una jeringa de 20 ml y se
filtró a través de un filtro de jeringa en una solución de hidrazida
(9) (0,372 g, 1,00 mmol) en 15 ml de DCE en un matraz de fondo
redondo de 50 ml secado a la llama y equipado con un tapón de goma.
A ésta se le añadió ácido acético (0,12 ml 2,0 mmol), la mezcla se
agitó durante 10 min y después se añadió triacetoxiborohidruro
sódico (0,636 g, 3,0 mmol). El matraz cerrado con el tapón de goma
se lavó abundantemente con nitrógeno y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se interrumpió
mediante la adición de agua y los volátiles se evaporaron. El
residuo se disolvió en MeCN al 50%/agua y se purificó por
RP-LC-MS preparativa (varias
inyecciones de 1 ml) para dar 0,191 g del compuesto del título
(rendimiento del 28%).
MS (ESI^{+}): m/z 690, 692
(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 7,47
(AA' del sistema AA'XX', 2H), 7,33 (XX' del sistema AA'XX', 2H),
7,19-7,16 (m, 5H), 4,02 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75
(s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,77 (d,
J = 13,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,23-2,13 (m,
1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,80 (s,
9H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100,5 MHz): \delta
176,5, 172,3, 172,1, 158,9, 137,5, 137,2, 132,3, 131,4, 128,7,
127,3, 122,4, 79,7, 63,0, 62,4, 61,5, 54,8, 52,8, 47,1, 35,7, 35,6,
34,7, 27,1, 26,9, 26,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto (53) (69 mg, 0,10
mmol), ácido 3-piridilborónico (37 mg, 0,30 mmol),
Pd(OAc)_{2} (1,1 mg, 0,0050 mmol),
[(t-Bu)_{3}PH]BF_{4} (3,0 mg, 0,010 mmol),
K_{2}CO_{3} (41,5 mg, 0,30 mmol), H_{2}O (0,30 ml) y
1,2-dimetoxietano (1,0 ml) en un vial para
microondas de 2,0 ml se irradió a 80ºC durante 20 min. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por
RP-LC-MS preparativa, que dio 30,1
mg del compuesto del título (rendimiento del 44%) en forma de un
sólido incoloro.
MS (ESI^{+}): m/z 690 (M+H)^{+}
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 8,78
(m, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,65-7,51 (m,
5H), 7,27-7,15 (m, 5H), 4,03-3,89
(m, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,08-2,92 (m,
3H), 2,76 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H),
2,24-2,15 (m, 1H), 2,04-1,93 (m,
1H), 0,89 (s, 9H), 0,79 (s, 9H). ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100,5
MHz): \delta 176,6, 172,3, 172,1, 159,0, 148,7, 148,2, 138,4,
138,3, 137,9, 137,6, 136,6, 136,5, 131,4, 128,7, 128,1, 127,3,
125,5, 79,8, 63,1, 62,9, 61,6, 54,8, 52,7, 47,0, 35,7, 35,6, 34,8,
27,1, 26,9, 26,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (5,05 mg, 0,0072 mmol) a
una solución de éster metílico del ácido
((S)-1-{N'-(4-bromo-bencil)-N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-
propil)-carbámico (12) (100 mg, 0,143 mmol), ácido piridina-4-borónico (71,0 mg, 0,575 mmol), Na_{2}CO_{3} ac. 2 M (0,215 ml, 0,432 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml) y se agitó en un vial de proceso Smith con paredes gruesas a 120ºC durante 30 min en la cavidad del microondas. A la mezcla se le añadieron cinco gotas de ácido fórmico y después el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 40 min de CH_{3}CN al 15-85% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), produciendo el producto (35,3 mg, el 35%) en forma de un sólido de color blanco.
propil)-carbámico (12) (100 mg, 0,143 mmol), ácido piridina-4-borónico (71,0 mg, 0,575 mmol), Na_{2}CO_{3} ac. 2 M (0,215 ml, 0,432 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml) y se agitó en un vial de proceso Smith con paredes gruesas a 120ºC durante 30 min en la cavidad del microondas. A la mezcla se le añadieron cinco gotas de ácido fórmico y después el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 40 min de CH_{3}CN al 15-85% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), produciendo el producto (35,3 mg, el 35%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI^{+}): m/z: 694 (M^{+}).
^{1}H RMN (CD_{3}OD 400 MHz): \delta 8,52
(m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,29-7,02 (m,
9H), 5,04 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,81 (m, 2H),
3,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,07-2,78 (m, 6H), 2,20
(m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,69 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo Preparativo
56
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(S)-2-hidroxi-3-fenil-propiónico
(1,662 g, 10,0 mmol), 2,2-dimetoxipropano (8,328 g,
80,0 mmol) y PPTSA (1,257 g, 5,0 mmol) en cloroformo se agitó a 70ºC
durante una hora, se concentró, se disolvió en diclorometano y se
purificó sobre gel de sílice con EtOAc-PE al 10%,
que dio el compuesto del título (2,010 g, el 97%) en forma de un
sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,37
(s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 3,20
(dd, J = 14,4, 4,4 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,4, 4,4 Hz,
1H), 7,20- 7,40 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
26,4, 27,2, 37,9, 75,3, 111,1, 127,3, 128,6, 130,1, 136,0,
172,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
57
A una solución del compuesto 56 (3,180 g, 15,42
mmol) en THF se le añadieron 9,42 ml de LDA (1,8 M en THF, 16,96
mmol) a -78ºC. A la solución se le añadió acrilato de metilo (1,460
g, 16,96 mmol) a -78ºC después de 15 min. Después de 1 h, la
reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc 3 x 30 ml, se secó con MgSO_{4} y
se purificó sobre gel de sílice con EtOAc-PE al
8-17%, que dio el compuesto del título (2,418 g, el
54%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95
(s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H),
2,36-2,62 (m, 2H), 2,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H),
3,10 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H),
7,15-7,30 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100
MHz) \delta 27,7, 28,8, 28,9, 33,1, 42,5, 52,1, 83,3, 110,4,
127,5, 128,6, 131,1, 135,1, 173,1, 174,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
58
Una solución del compuesto 57 (2,418 g, 8,272
mmol) en 6 ml de TFA\H_{2}O (6:1) se agitó a 80ºC durante una
noche. La solución se concentró, se disolvió en acetato de etilo y
se concentró de nuevo un par de veces para retirar el TFA. El
residuo producido se secó al vacío hasta que solidificó el producto
en bruto. Se añadieron
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
(1,234 g, 8,272 mmol), EDAC (1,744 g, 9,099 mmol), HOBt (1,229 g,
9,099 mmol) y 60 ml de diclorometano seco. La mezcla se agitó
durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió
con 30 ml de agua, se filtró y se extrajo con 2 x 30 ml de
diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se
concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con
MeOH-CH_{2}Cl_{2}, que dio el compuesto del
título (1,206 g, el 41%) en forma de un sólido de color blanco. El
otro isómero (58b) eluyó más lentamente de la columna. La
configuración absoluta del compuesto del título se confirmó mediante
rayos X.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,93
(d, J = 4,4 Hz, 1H, OH), 2,32-2,48 (m, 2H),
2,50-2,64 (m, 1H), 2,76-2,86 (m,
2H), 3,04 (dd, J = 16,4, 5,2 Hz, 1H), 3,13 (d, J =
14,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 14,0 Hz, 1H),
4,18-4,26 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz,
1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m,
1H), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,28-7,38
(m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 28,1, 31,0,
39,2, 44,2, 57,4, 73,0, 88,3, 123,7, 125,2, 127,1, 127,6, 128,3,
128,5, 130,5, 134,8, 139,4, 140,1, 171,4, 175,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
59
A una solución del compuesto 58 (1,206 g,3,432
mmol) y trietilamina (1,042 g,10,30 mmol) en diclorometano se le
añadió TBDMS-OTf (1,3606 g, 5,148 mmol) a 0ºC y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
hora. La solución se concentró y se extrajo con éter dietílico\agua.
La capa de éter se secó con MgSO_{4} y se filtró. A la solución
de éter se le añadió LiBH_{4} (223,8 mg, 10,30 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción
se filtró y la solución resultante se concentró para dar un
intermedio en bruto. Al intermedio en bruto producido se le
añadieron piridina (15 ml) y 0,845 ml de PvCl (0,828 g, 6,864 mmol)
y la solución se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió
con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con
éter, se secó con MgSO_{4}, se concentró y se purificó sobre gel
de sílice eluyendo con EtOAc-PE. Todas las
fracciones con fragmento MS 554 (M^{+}+1) se recogieron y se
concentraron para dar 1,243 g de intermedio. El intermedio (1,243 g,
2,245 mmol) y 937,4 ml de TEA (0,6815 g, 6,734 mmol) se disolvieron
en 15 ml de DCM y se añadió TBDMS-OTf (0,8899 g,
3,367 mmol) a 0ºC. La solución se agitó durante una hora a
temperatura ambiente y después se concentró y se extrajo con éter
dietílico\agua. La capa de éter se secó con MgSO_{4}, se filtró y
a la solución de éter se le añadió LiBH_{4} (146,3 mg, 6,734
mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h más, la mezcla se
filtró, se concentró y se purificó con EtOAc-PE al
20%-50%, que dio el compuesto del título (783,2 mg, el 39%) en forma
de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,00
(s 3H), 0,01 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,75 (s, 9H), 0,81
(s, 9H), 1,04-1,28 (m, 1H),
1,48-1,64 (m, 2H), 1,75 (Br s, 1H), 1,92- 2,06 (m,
1H), 2,83 (dd, J = 15,6, 6,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J =
14,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,6, 6,0 Hz, 1H), 3,12 (d,
J = 14,0 Hz, 1H), 3,26-3,42 (m, 2H),
4,54-4,62 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz,
1H), 7,05-7,20 (m, 8H), 7,30-7,40
(m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta -4,7, -4,3,
-2,0, -1,5, 18,5, 18,7, 26,2, 26,4, 27,1, 35,0, 39,9, 47,5, 56,6,
62,3, 74,1, 82,6, 124,9, 125,7, 126,7, 126,9, 128,0, 128,2, 130,4,
136,5, 139,6, 141,8, 174,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
60
A una mezcla del compuesto 59 (412,9 mg, 0,7070
mmol) y peryodinano de Dess-Martin (314,9 mg, 0,7424
mmol) se le añadieron 15 ml de diclorometano seco. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró, se
disolvió en 15 ml de éter y se lavó con 15 ml de agua. La fase
acuosa se extrajo con éter 2 x 15 ml. La capa de éter se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF
(20 ml) y se añadió éster metílico del ácido
{(S)-1-[N'-(4-bromo-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico
(263,2 mg, 0,7070 mmol). Después, a la solución se le añadió ácido
acético (85,0 mg, 1,414 mmol) y la solución se agitó a temperatura
ambiente. Después de 15 min, se añadió Na(OAc)_{3}BH
(599,3 mg, 2,828 mmol) y la agitación se continuó durante 2 h más a
temperatura ambiente.
La reacción se interrumpió con una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con 3 x 20 ml de
diclorometano, se secó con MgSO_{4}, se concentró y se purificó
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-PE al
20-40%, que dio el compuesto del título (300,0 mg,
el 45%) en forma de un sólido de color blanco. Se recuperaron 165 mg
del compuesto 59.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,05
(s 3H), 0,06 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,806 (s, 9H),
0,812 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,25-1,40 (m, 1H),
1,45-1,65 (m, 2H), 1,95-2,12 (m,
1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,80-3,00
(m, 3H), 3,07 (dd, J = 15,6, 6,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J =
13,6 Hz, 1H), 3,50-3,65 (m, 4H),
3,75-3,90(m, 2H), 4,60-4,70
(m, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H), 5,33 (d, J = 9,2
Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,06-7,28 (m, 10H),
7,34-7,46 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100
MHz) \delta -4,7, -4,3, -1,9, -1,6, 18,5, 18,6, 21,8, 26,1, 26,3,
26,4, 34,4, 36,9, 39,9, 46,7, 52,4, 55,7, 56,5, 59,4, 61,2, 74,2,
82,7, 121,2, 124,9, 125,9, 126,6, 126,8, 128,0, 128,2, 130,4; 130,9,
131,3, 136,5, 136,6, 139,7, 141,9, 156,8, 169,7, 174,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 2-5 ml se le
añadieron el compuesto 60 (100,0 mg, 0,1066 mmol), ácido
4-piridinilborónico (39,2 mg, 0,3198 mmol),
paladaciclo (5,0 mg, 0,00533 mmol),
HP(t-Bu)_{3}BF_{4} (3,1 mg,
0,01066 mmol), K_{2}CO_{3} (44,2 mg, 0,3198 mmol) y DME (1,0
ml), H_{2}O (0,3 ml). La mezcla se irradió con microondas a 120ºC
durante 20 min. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. Al residuo
producido se le añadió TBAF (1,06 ml) en THF (1,066 mmol) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la
solución se le añadió agua (10 ml), después se extrajo con
diclorometano y la fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 1%-5%, que dio el
compuesto del título (52,9 mg, el 70%) en forma de un sólido de
color blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 0,75
(s, 9H), 1,56-1,70 (m, 1H),
1,70-1,86 (m, 2H), 2,03-2,16 (m,
1H), 2,74-2,94 (m, 4H), 3,01-3,14
(m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,70(s, 1H), 3,88-4,00
(m, 2H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,09 (d, J = 4,8
Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 9H),
7,50-7,70 (m, 6H), 8,50-8,60 (m,
2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 21,4, 25,7, 33,7,
36,6, 39,7, 45,8, 51,5, 57,1, 57,6, 61,2, 61,8, 72,8, 78,4, 105,0,
121,8, 124,2, 125,0, 126,3, 126,65, 126,68, 127,62, 127,67, 130,3,
130,5, 136,6, 137,0, 139,0, 140,4, 141,3, 149,4, 157,7, 170,7,
176,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 2-5 ml se le
añadieron el compuesto 60 (100,0 mg, 0,1066 mmol), ácido
3-piridinilborónico (39,2 mg, 0,3198 mmol),
paladaciclo (5,0 mg, 0,00533 mmol),
HP(t-Bu)_{3}BF_{4} (3,1 mg,
0,01066 mmol), K_{2}CO_{3} (44,2 mg, 0,3198 mmol), 1,0 ml de
DME y 0,3 ml de H_{2}O. La mezcla se irradió con microondas a
120ºC durante 20 min. Después, la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. Al
residuo se le añadió TBAF (1,06 ml) en THF (1,066 mmol) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la
solución se le añadió agua (10 ml), después se extrajo con
diclorometano y la fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 1%-5% que dio el compuesto
del título (60,5 mg, el 80%) en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 0,76
(s, 9H), 1,56-1,71 (m, 1H),
1,71-1,86 (m, 2H), 2,04-2,16 (m,
1H), 2,74-2,95 (m, 4H), 3,00-3,14
(m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,88-3,98 (m,
2H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,10 (d, J = 4,8 Hz,
1H), 7,10-7,30 (m, 9H), 7,46-7,56
(m, 5H), 7,98-8,06 (m, 1H), 8,49 (dd, J =
4,8, 0,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 22,6, 26,9, 34,9, 37,8, 40,9, 47,0,
52,6, 58,3, 58,7, 62,4, 63,0, 73,9, 79,5, 125,3, 125,5, 126,2,
127,5, 127,9, 128,8, 128,85, 131,5, 131,6, 136,4, 137,6, 138,2,
138,4, 138,8, 141,6, 142,5, 148,3, 148,6, 158,9, 171,8, 177,3.
\vskip1.000000\baselineskip
En DAIDS Virology Manual for VIH Laboratories
que sigue la Division of AIDS, NIAID USA 1997 se encuentran
directrices exhaustivas del ensayo de compuestos de ensayo a nivel
enzimático y en cultivo celular, incluyendo el aislamiento y/o
selección de cepas de VIH mutantes y RT mutantes. En el HIV
Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance
Studies, revisado el 31 de agosto de 1999 y posteriormente, se
describen estudios de resistencia, que incluyen lógica para
diversos mutantes que escapan al fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se ensayan para
determinar actividad VIH, por ejemplo, usando determinaciones
múltiples con XTT en células MT-4 (Weislow et
al., J Nat Cancer Inst 1989, vol 81 no 8, 577 et seq),
incluyendo preferiblemente determinaciones en la presencia de suero
humano al 40-50% para indicar la contribución de
unión de proteína. En pocas palabras, el ensayo de XTT usa células
MT4 de línea celular T humana cultivadas en medio RPMI 1640
complementado con suero fetal bovino al 10% (o suero humano al
40-50%, según sea apropiado), penicilina y
estreptomicina, sembradas en microplacas de 96 pocillos
(2\cdot10^{4} células/pocillo) infectadas con
10-20 TCID_{50} por pocillo de
VIH-1_{IIIB} (de tipo silvestre) o virus mutante,
tales como los que portan las mutaciones Ile 100, Cys 181 o Asn
103. Se añaden compuestos de ensayo diluidos en serie a los pocillos
respectivos y el cultivo se incuba a 37ºC en una atmósfera
enriquecida con CO_{2} y la viabilidad de células se determina el
día cinco o seis con colorante vital XTT. Los resultados se
presentan, típicamente, como DE_{50}\muM.
La expresión de proteasa de
VIH-1 adecuada para determinación enzimática se
describe también en Danielsson et al. Adv. Exp. Med. Biol.,
1998, 436, 99-103. En Antimicrob. Agents Chemother.,
1997, 41, 2383-2388, se describen también ensayos
fluorométricos para determinaciones de K_{i}. Esta revista también
describe un ensayo celular para DE_{50} usando células MT4 y un
ensayo de XTT colorimétrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se infectan 2 x 10^{4} células MT4 por pocillo
en una placa de microtitulación con VIH-1_{IIIB}
TCID_{50} 5-10. Los compuestos que se están
ensayando se añaden a concentraciones de aproximadamente DE_{50}
usando 8 duplicados por concentración. Después de seis días de
incubación, se mide la actividad de RT en 10 \mul de
sobrenadante.
El siguiente procedimiento se mantiene en pases
posteriores de los cultivos una vez por semana. Los virus
producidos a la concentración del compuesto de ensayo que mostraban
> del 50% de actividad de RT de células infectadas sin tratar
(SIC, Concentración Inhibidora Inicial) se pasan a células MT4
nuevas. Se transfirieron 15 \mul de sobrenadante de cada uno de
los ocho duplicados a células sin el compuesto de ensayo (control)
y a células con compuesto de ensayo a la misma concentración y,
adicionalmente, dos concentraciones cinco veces mayores
respectivamente. (Véase la Tabla 2 más adelante)
Cuando se permite crecimiento viral a la máxima
concentración no tóxica (5 - 40 \muM), los pocillos paralelos
2-4 se recogen y amplían para dar material para
análisis de secuencia y resistencia transversal.
\vskip1.000000\baselineskip
El metabolismo de compuestos de la invención a
través de las isoformas principales de sistema citocromo P450 humano
se determina de manera práctica en células de insecto infectadas con
baculovirus transfectadas con ADNc de citocromo P450 humano
(supersomas) Gentest Corp. Woburn EE.UU.
Los compuestos de ensayo a concentraciones de
0,5, 5 y 50 \muM se incuban por duplicado en presencia de
supersomas que sobreexpresan diversas isoformas de citocromo
P450,que incluyen CYP1A2 + reductasa P450, CYP2A6 + reductasa P450,
CYP2C9-Arg 144 + reductasa P450, CYP2C19 + reductasa
P450, CYP2D6-Val 374 + reductasa P450 y CYP3A4 +
reductasa P450. Los incubados contienen una concentración fijada de
citocromo P450 (por ejemplo, 50 pmoles) y se conducen más de 1 hora.
La implicación de una isoforma dada en el metabolismo del compuesto
de ensayo se determina por UV HPLC midiendo cromatográficamente la
desaparición del compuesto precursor.
Por ejemplo, la siguiente tabla muestra las
figuras de K_{i} y DE_{50} para una selección representativa de
compuestos de acuerdo con la invención. La categoría A indica una
K_{i} de inhibición < 10 nN, la categoría B indica inhibición
de 11-50 nM y la categoría C indica inhibición de
50-100 nM, la categoría D indica una DE_{50} <
2 \muM, la categoría E indica 2-10 \muM y la
categoría F indica > 10 \muM:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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siguiente)
Claims (58)
1. Un compuesto de la fórmula I:
en la
que
- \quad
- R^{1} es -R^{1'}, -OR^{1'}, -SR^{1'},
- \quad
- R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- X es H, F, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcanodiil C_{0}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- L es OH;
- \quad
- n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- E es N o CH;
- \quad
- A' es un sistema de anillo bicíclico que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi y/o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente sustituido con mono- o di-flúor; o
- \quad
- A' es un grupo de fórmula (II), (II'), (III) o (IV):
en las
que;
- \quad
- R^{3} es H; o R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11};
- \quad
- R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- Z es un enlace, -NH- o -O-;
- \quad
- Rx es H, alquiloxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{3}; o
- \quad
- Rx, junto con el átomo de carbono adyacente, define un anillo condensado de furanilo o piranilo que está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- t es 0 ó 1;
- \quad
- A'' es un grupo de fórmula (V), (VI) (VII) o (VIII);
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que;
- \quad
- R^{8} es H; o R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11}
- \quad
- R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
- \quad
- W es un enlace, -NR^{13}- o -O-;
- \quad
- R^{13} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o R^{13} y R^{9} junto con el átomo N al que están unidos definen un anillo que contiene N saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R^{10};
- \quad
- D es O o NH;
- \quad
- Ry es H o Ry, junto con átomo de C adyacente define un anillo condensado de furano o pirano;
- \quad
- Q es O, CHR^{8} o un enlace;
- \quad
- R^{15} es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, oxo, halo;
- \quad
- r y q son independientemente 0 ó 1;
- \quad
- R^{10} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSO_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}NRaRb, Y-C(=O)ORb o Y-NRaC(=O)ORb; en las que;
- \quad
- Y es un enlace o alcanodiilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3};
- \quad
- Rb es H o alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3};
- \quad
- p es 1 ó 2;
- \quad
- R^{11} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, Y-NRaRa', Y-O-Ra; en las que;
- \quad
- Ra' es H o alquilo C_{1}-C_{3}; o Ra y Ra' y el átomo de nitrógeno al que están unidos definen pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina que están opcionalmente sustituidas en la posición 4 con metilo o acetilo;
donde "Alquilo
C_{1}-C_{6}" como se aplica en este documento
se refiere a sustituyentes de cadena carbonada alifática, lineal o
ramificada, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo
Alquilo puede tener un enlace insaturado, donde además, cualquier
átomo de C en Alquilo C_{1}-C_{6} puede estar
opcionalmente sustituido con uno, dos o, donde la valencia lo
permita, tres halógenos y/o un heteroátomo S, O, NH, donde si el
heteroátomo está situado en un extremo de la cadena, entonces está
sustituido apropiadamente con uno o 2 átomos de hidrógeno;
donde "alquilo
C_{1}-C_{3}" como se aplica en este documento
se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido como se
ha descrito en el párrafo anterior para el grupo "Alquilo
C_{1}-C_{6}" o en el caso de C_{2} o
C_{3}, tener un enlace insaturado tal como CH=CH_{2};
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1'} es alcanodiilcarbociclilo o
C_{0}-C_{3} alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituidos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1'} carbociclilo o heterociclilo es opcionalmente
sustituidos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 ó 3, en el que el resto carbociclilo R^{1'} es fenilo
opcionalmente sustituido o el resto heterociclilo R es piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente
sustituidos.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que al menos un sustituyente
opcional para R^{1'} se selecciona entre halo, oxo, ciano, Alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb,
Y-O-Rb; donde Y es un enlace o
Alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o Alquilo
C_{1}-C_{3} y Rb es H o Alquilo
C_{1}-C_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que el sustituyente opcional para R^{1'} se selecciona
entre flúor, Alquilo C_{1}-C_{3},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{1},
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{1};
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1'} es fenilo mono- o di-halo
sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 en el que R^{1'} es fenilo mono- o di-fluoro
sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en el que R^{1'} es fenilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, con la estereoquímica mostrada en
la estructura parcial.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores en el que R^{2} es
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}
opcionalmente sustituidos.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que R^{2} es carbociclilo o heterociclilo
opcionalmente sustituidos.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11 ó 12, en el que el resto carbociclilo R^{2} es
fenilo opcionalmente sustituido o el resto heterociclilo R^{2} es
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente
sustituidos.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un sustituyente
opcional para R^{2} se selecciona entre halo, oxo, ciano, Alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb,
Y-O-Rb; donde Y es un enlace o
Alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o Alquilo
C_{1}-C_{3} y Rb es H o Alquilo
C_{1}-C_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el sustituyente opcional para R^{2}
se selecciona entre flúor, Alquilo C_{1}-C_{3},
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{1},
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{1};
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que R^{2} es fenilo sustituido con
carbociclilo o heterociclilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que R^{2} es fenilo sustituid co arilo o
heteroarilo.
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17 en el que R^{2} es fenilo sustituido con
piridilo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que X es H u OH.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que E es N.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en e que A' es un grupo de fórmula
(II) o (IV).
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que R^{3} es H, Alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o
alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}
opcionalmente sustituido.
24. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que R^{3} es H o Alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
25. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que R^{3} es Alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halo o
especialmente i-propilo o t-butilo.
\newpage
26. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que el sustituyente opcional para R^{3}
es oxo, ciano o especialmente halo o
Y-O-Ra, donde Y es un enlace o
Alquilo C_{1}-C_{3} y Ra es H o Alquilo
C_{1}-C_{3};
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es Alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
especialmente metilo o metilo opcionalmente sustituido.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el sustituyente opcional
para R^{4} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, Alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o
Y-O-Rb, donde;
Y es un enlace o Alquilo
C_{1}-C_{3};
Ra es H o Alquilo
C_{1}-C_{3};
Rb es H o Alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}.
29. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 28 en el que el sutituyente opcional es halo, oxo,
Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3} o
Y-O-Rb.
30. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 29, en el que el sustituyente opcional es halo o
Y-ORb.
31. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que R^{4} es metilo.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 22-31, con la estereoquímica
mostrada en la estructura parcial.
33. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que Rx es hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
fluorometilo, 1-fluoroetilo o
1-fluoropropilo.
34. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que Rx es metoximetilo, etoximetilo,
1-metoxietilo, 1-etoxietilo,
1-metoxipropilo o
1-etoxipropilo.
35. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que A' es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-21, en el que A' es un
sistema de anillos bicíclicos que comprende un primer anillo
saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo
oxígeno, y opcionalmente sustituido con hidroxi o metilo, que tiene
condensado a sí mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros
que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados
entre S, O y N, y opcionalmente mono- o di-fluoro
sustituido.
37. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que el enlace con el resto de la molécula
se prolonga desde el carbono 1 de dicho anillo saturado.
38. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 37, en el que el sustituyente hidroxi opcional está
en el carbono 2 de dicho anillo saturado.
39. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 36 ó 37, en el que el heteroátomo de oxígeno está en
la posición 3 de un anillo saturado de 5 miembros o en la posición 4
de un anillo saturado de 6 miembros.
40. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 36-39, en el que dicho segundo
anillo es de 5 miembros y comprende un heteroátomo de azufre o un
heteroátomo de oxígeno.
41. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 36-39, en el que dicho segundo
anillo es fenilo opcionalmente sustituido.
42. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 41, en el que el sutituyente es mono- o
di-fluoro.
\newpage
43. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que A' es:
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que A' es
\vskip1.000000\baselineskip
45. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que A'' tiene la fórmula
(V).
46. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 45, en el que R^{8} es H, Alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o
alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente
sustituido.
47. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 46, en el que R^{8} es H o Alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
especialmente isopropilo o t-butilo.
48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 45 a 47, en el que el sustituyente opcional
para R^{8} es oxo, ciano, Alquilo C_{1}-C_{3}
o especialmente halo o Y-O-Ra;
donde Y es un enlace o Alquilo
C_{1}-C_{3}; Ra es H o Alquilo
C_{1}-C_{3};
49. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 45 a 48, en el que R^{9} es Alquilo
C_{1}-C_{6} o alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituidos.
50. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 49, en el que R^{9} es metilo opcionalmente
sustituido.
51. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 45 a 50, en el que el sustituyente opcional
para R^{9} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, Alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o
Y-O-Rb donde;
Y es un enlace o Alquilo
C_{1}-C_{3};
Ra es H o Alquilo
C_{1}-C_{3};
Rb es H o Alquilo
C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3}.
52. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 51, en el que el sutituyente opcional es halo, oxo,
Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo
C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo
C_{0}-C_{3} o Y-ORb.
53. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 52, en el que R^{9} es metilo.
54. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 45-53 en el que W es -O-.
55. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 45 a 54 con la estereoquímica mostrada en la
estructura parcial.
56. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y un transportador o diluyente
farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56, que comprende adicionalmente 1 a 3 antivirales
adicionales de VIH.
58. Uso de un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-55 en la
preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una infección por VIH.
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