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MXPA01001465A - Derivados antivirales de indoloxoacetil piperacina - Google Patents

Derivados antivirales de indoloxoacetil piperacina

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Publication number
MXPA01001465A
MXPA01001465A MXPA/A/2001/001465A MXPA01001465A MXPA01001465A MX PA01001465 A MXPA01001465 A MX PA01001465A MX PA01001465 A MXPA01001465 A MX PA01001465A MX PA01001465 A MXPA01001465 A MX PA01001465A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
independently
alkynyl
halogen
Prior art date
Application number
MXPA/A/2001/001465A
Other languages
English (en)
Inventor
S Blair Wade
Deshpande Milind
Fang Haiquan
Lin Pinfang
P Spicer Timothy
B Wallace Owen
Wang Hui
Wang Tao
Zhang Zhongxing
Yeung Kapsun
Original Assignee
Bristolmyers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristolmyers Squibb Company filed Critical Bristolmyers Squibb Company
Publication of MXPA01001465A publication Critical patent/MXPA01001465A/es

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Abstract

Esta invención proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y bio-afectivas, sus composiciones farmacéuticas y el método de uso. En particular,la invención se refiere a los derivados de indoloxoacetil piperacina. Estos compuestos poseen actividad antiviralúnica, ya sea aislados o en combinación con otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores o inhibidores de la entrada de VIH, Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de VIH y SIDA.

Description

DERIVADOS ANTIVIRALES DE INDOLOXOACETIL PIPERACINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y bio-afect ivas , sus composiciones farmacéuticas y el método de uso. En particular, la invención se refiere a derivados de indoloxoacet il piperacina. Estos compuestos poseen actividad antiviral única, si se usan solos o en combinación con otros antivirales, antiinfecciosos, inmunomoduladores o inhibidores de la entrada de VIH. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento del VIH y SIDA.
Arte Antecedente La infección por el VIH-l (virus de la inmunodeficiencia humana -1) permanece como un problema médico principal, con una población infectada estimada mundialmente en 33.4 millones.
REF. NO. 127147 Los fármacos disponibles actualmente para el VIH incluyen seis nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (RT) (zidovudina, didanosina, stavudina, lamivudina, zalcitabina y abacavir), tres inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (nevirapina, delavirdina y efavirenz), así como cinco inhibidores de proteasas pept idomimét icos (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir). Cada una de estos fármacos puede restringir sólo transitoriamente la replicación viral si se utilizan aislados. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo en la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documentado recientemente reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre pacientes con SIDA. A pesar de estos resultados, 30 a 50% de los pacientes fallan las terapias farmacológicas combinadas. La potencia farmacológica insuficiente, el no apego, la penetración tisular restringida y las limitaciones drogoespecí ficas dentro de ciertos tipos celulares (e.g. muchos análogos de nucleósidos no pueden fosforilarse en células en reposo) podrían explicar la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la alta velocidad de replicación y la rápida producción de VIH-l combinado con la frecuente incorporación de mutaciones, lleva a la aparición de variantes en la resistencia farmacológica y las fallas terapéuticas cuando están presentes concentraciones subóptimas de los fármacos (Larder and Kemp, Gulick, Morris- Jones , et al, Kuritzkes, Vacca and Condra, Schinazi, et al and Flexner, Ref. 6-12) . Por consiguiente, los nuevos agentes anti-VIH que exhiben distintos patrones de resistencia, y farmacocinética favorable así como los perfiles de seguridad se necesitan para proporcionar más opciones terapéuticas.
Los fármacos de VIH-l actualmente comercializados están dominados por nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa o inhibidores de proteasa pept idomimét icos . Los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos recientemente han cobrado un papel cada vez más importante en la terapia de infecciones por VIH. Al menos 30 diferentes clases de NNRTIs se han publicado en la literatura (DeClercq, Ref .13) . Dipir idodia zepinona ( nevirapina ) , Benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis (heteroaril) piperacina (delavirdina) ya se aprueban para su uso clínico. Además, varios derivados de indol que incluyen indol-3-sulfonas , piperacino-indoles , piracino Índoles y derivados 5H-indolo [ 3 , 2-b] benzotiacepinas se han reportado como inhibidores de la transcriptasa reversa de VIH-l (Greenlee et al, Ref. 1, Williams et al, Ref.2 , Romero et al, Ref.3, Font et al, Ref 14, Romero et al, Ref-15, Young et al, Ref.16, Genin et al, Ref.17 and Silvestri et al, Ref. 18) . Las indol 2 -carboxamidas también se han descrito como inhibidores de la adhesión celular y la infección por VIH (Boschelli et al. In US 5,424,329, Ref.4) . Finalmente los productos naturales indol 3-sus ti tuidos ( Semicochliodinol A y B, didemet ilas t err iquinona e isococliodinol ) se describieron como inhibidores de las proteasas de VIH-l (Fredenhagen et al, Ref. 19) . Sin embargo, ninguna de estas referencias puede elaborarse para describir o sugerir los nuevos compuestos de ésta invención y su uso para inhibir la infección viral, incluyendo la infección por VIH.
Los compuestos estructuralmente relacionados se han descrito previamente (Brewster et al, Ref.20, Archibald et al, Ref.21, American Home Products in GB 1126245, Ref.5) . Sin embargo, las estructuras difieren de las reivindicadas aquí, en que son bis ( 3-indolilglioxamidas ) simétricas en lugar de derivados de aroil indoloxoacet il piperacina, y no se menciona el uso para tratar las infecciones virales. De forma interesante, el radical indol presente en los compuestos descritos aquí es la característica común de muchos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa de VIH-l que incluyen Delavirdina de Upjohn (Dueweke et al. 1992, 1993, Ref.22 y 23) .
Adicionalmente, los siguientes compuestos son comercialmente disponibles, pero no se han reportado que son útiles como farmacéuticos, y más específicamente para uso antiviral en mamíferos.
Compuesto LJ952 (disponible en Menai Organics Ltd., Gwynedd, North Wales) : Compuesto TRI-29586 (disponible en Tripos) REFERENCIAS CITADAS Documentos de Patente 1. Greenlee, . J . ; Srinivasan, P.C., índole reverse t ranscr ipt ase inhibitors. U.S. Patents 5,124,327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Ciccarone,T.M.; Saari, W.S.; Wai, J.S,; Greenlee, W.J.; Balani, S . K . ; Goldman, M . E . ; Theohrides, A.D., índoles as inhibitors of HIV reverse Trascript ase . European Patent 530907. 3. Romero, D . L . ; Thomas, R.C., Preparation of substituded Índoles as anti AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93/01181. 4. Boschelli, D.H., Connor, D.T.; Unangst, P.C., Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesión. U.S: Patent 5,424, 329.
. Therapeutic bis (indolyl) compounds. British Patent 1126245 (American Home Products Corp.) .
OTRAS PUBLICACIONES 6. Larder. B.A.& Kemp S.D., Múltiple mutations in the HIV-1 reverse t ranscript ase confer high-level resistance to zidovudine (AZT), Science , 246 : 1155-1158, 1989. 7. Gulick R.M., Current ant iret roviral therapy: an overview., Quality of Life Reseach,6: 471-474, 1997. 8. Kuritzkes D.R., HIV resistance to current therapies, Antiviral Therapy, 2 (supplement 3 ) : 61-67, 1997. 9. Morris-Jones S, Moyle G & Easterbrook P.J., Ant ire t rovi ral therapies in HIV-1 infection, Exper t Opi n i ón on In ves t i ga t i on a 1 Dru gs , 6 (8) : 1049-1061, . Schinazi R.F., Larder B.A. & Mellors J.W., Mutations in retroviral genes associated with drug resistance, In t ern a t i ona l An t i vi ra l News , 5:129-142, 1997. 11. Vacca, J.P & Condra J.H., Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Di s covery Today, 2:261-272, 1997. 12. Flexner D., HlV-protease inhibitors, Drug Th erapy, 338: 1281-1292, 1998. 13. De Clercq E., The role of non-nucleos ide reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Reseach Vol.38 pp.153-179, 1998. ' 14. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Prieto, I.; Lasarte, J . J . ; Sarobe, P. And Borras, F., índoles and pyrazino [ 4 , 5-b] Índoles as nonnucleos ide analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase, Eur.J. Med. Chem., 30, 963-971, 1995.
. Romero, D. L . ; Morge, R . A . ; Genin,M.J.; Biles, C . ; Busso, M.; Resnick, L . ; Althaus, I . W . ; Reusser,F.; Thomas, R.C and Tarpley, W.G., Bis (heteroaryl ) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure activity relationships of novel substituted índole analogues and the identification of l-[(5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)-carbonyl] -4- [3- [1-methylethyl) amino] -pyridinyl ] piperazine momomethasunfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate, J. Med. Chem., 36, 1505-1508, 1993. 16. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher, S.F; Grey, V.E.; Tran, L . O . ; Lumma, . C . ; Huff, J.R.; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2- Heterocyclic indole-3 -sul fones as inhibitors of HlV-reverse transcriptase, Bioorg. Med. Chem. Lett, 5, 491-496, 1995. 17. Genin, M.J.; Poel, T.J.; Yagi.Y.; Biles, C; Althaus, I.; Keiser, B . J . ; Kopta, L.A.; Friis, J.M.; Reusser,F.; Adams, W . J . ; Olmsted, R.A.; Voorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D . L . ; Synthesis and bioactivity of novel bi s ( het eroaryl ) piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure- activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs, J. Med. Chem., 39, 5267-5275, 1996. 18. Silvestri, R . ; Ártico, M.; Bruno, B.; Massa, S.; Novellino, E . ; Greco, G . ; Marongiu, M.E.; Pañi, A.; De Montis, A and La Colla, P., Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo [ 3 , 2-b] [ 1 , 5 ) benzothiazepine derivatives, designed as conformat ionally constrained analogues of the human immunodef iciency virus type 1 reverse transcriptase inhibitor L-737, 126. Antiviral Chem. Chemother., 139-148, 1998. 19. Frederhagen, A.; Peterson, F.; Tintelnot-Blomley, M.; Rosel, J. ; Mett, H and Hug,P.J., Semicochliodinol A and B: inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to As t errioquinones produced by the fungus Ch rys ospori um n erda ri um , Antibiotics, 50,395-401, 1997.
. Brewster, K.; Green, D.M.; Pinder, R.M.; Thompson, P.B.J., Ant ihypertens ive 1 , -bis ( 2-indol-3-ylethyl) piperazines, Ch im . Th er . , 8 , 169-72, 1973. 21. Archibald, John L . ; Freed, Meier E., 1,4-Bis(2- indol-3-ylethyl ) piperazines , J, Med. Chem, 17,745-7, 1974. 22. Dueweke T.J. et al, The binding of a novel bisheteroaryliperazine mediates inhibition of human immunodef iciency virus type 1 reverse transcriptase, J Biol. Chem. Vol. 267 pp 27-30, 1992. 23. Dueweke T.J. et al, U-90152, a potent inhibitor of human immunodef iciency virus replication, Antimicrob. Agent. Chemother. Vol. 37 pp 1127-1131, 1993. 24. Gribóle, G . . ; Recent developments in Índole ring synt hes i s -methodlogy and applications, Contemp . Org: Synth. , 1, 145-72, 1994.
. Lingens, F . ; Lange, J . , Synthesis of 3-indol-3-ylglycerol and of 3-(N- methylindol -3-yl ) glycerol., Justus Liebigs Ann. Chem. , 738. 46-53, 1970. 26. Desai,M.; Watthey, J. W. H. ; Zuckerman, M., A convenient preparation of 1-aroylpiperazines , Org, Prep. Proced. Int., 8, 85-6, 1976. 27. Potts, B.J., Mini Reverse transcriptase (RT) assay, In Aldovini A., B.D. Waiker (ed), Techniques in HIV Reseach, Stockton Press, NY, p. 103-106, 1990. 28. Weislow, O.S., R. Kiser, D.L. Fine, J, Bader, R.H. Shoemaker, and Boyd, M.R., New soluble-forma zan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural produets for AI DS-ant iviral activity, Journal of National Cáncer Institute 81: 577-586, 1989. 29. Johnson, V.A. and R.E. Byrington, Infectivity assay, p. 71-76 in A. Aldovini and B.D. Waiker (ed), techniques in HIV Research, Stockton Press, New York, 1990.
. Harada, S., Koyanagi, Y., and N. Yamamoto, Infection of HTLV-III/LAV in HTLV-I carrying cells MT-2 and MT-4 and application in a plaque assay, Science 229:563-566, 1985. 31. (a) Behun, J.D.; Levine, R. J. Org. Chem, 1961, 26, 3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of t et rahydropyra zines : Synthesis of ( S ) -pipera zine 2-tert-butylcarboxamide , an intermedíate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett. , 1995, 36, 6419-6422. (c) Jenneskens, L.W.; Mahy,J.; den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, I . ; Lugtenburg, J. Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97. 32. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylat ed Symmetric Secondary Diamines. J. Org. Chem., 1999, 64, 7661-7662. 33. (a) Adamczyk, M . ; Fino; J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide . Org. prep.. Proced. Int. 1996, 28, 470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A. Regioselect ive mono-Benzoylation of Unsymmet r ical Piperazines. J. Org. Chem . , in press . 34. Masuzawa, K.; Kitagawa, M.; Uchida, H. Bull Chem. Soc. Jpn.1961, 40, 244-245.
. Furber; M., Cooper, M.E.; Donald, D.K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1351-1354. 36. Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J . Chem. Soc . Perkin Trans. II 1991, 657. 37. Chen, B.K., Saksela, K., Andino, R., and D. Baltimore. 1994. Distinct modes of human immunode f iciency type 1 proviral latency revealed by superinfect ion of nonproduct ively infected cell lines with recombinant luci ferase-encoding viruses. J. Virol. 68: 654-660.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la formula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son agentes antivirales efectivos, particularmente para tratar el VIH, si se utilizan aislados o en combinación con otros antivirales, ant i infecciosos , inmunomoduladores o inhibidores de la entrada de VIH.
La presente invención comprende compuestos de la formula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 R2/R3? 4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C?~C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-Cß, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, nitro, COOR6 o XR7, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN o N02; R6 es H, alquilo C?-C6, o cicloalquilo C3-C6, bencilo, cada uno de alquilo, cicloalquilo y bencilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; X es 0, S o NR6R7; R7 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6 o C(0)R8 cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; R8 es H, alquilo C?~C6 o cicloalquilo C3-C6; -W- es R? , RlO , Rll , Rl2 , Rl3# Rl4 , Rl5 í Rl6 - Rl7 • Rl8 í Rl9 f 2or R2if R22 son cada uno independientemente H, alquilo C?~C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2 -C 6 f cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, CR23R24OR25, COR26, COOR27 o C(0)NR2sR29 cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; R23 R24, R25, R26, R27, R28, R29 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3- C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6,o alquinilo C 2 - C 6 ; Ar es un anillo aromático de 4-7 miembros que podria contener uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N o NR6, en donde el anillo aromático se fusiona opcionalmente al grupo B; B es un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo , 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5- triazinilo, 1 , 3 , 5-trit ianilo , indoli zinilo , indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo , benzimidazolilo, benz tiazolilo , purinilo, 4H- quinol i zinilo , quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8 -naft iridinilo , pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenot iazini lo y fenoxazinilo; B y el anillo aromático de 4-7 miembros podrían cada uno contener independientemente de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de R30 R3?, R32 , R33 o R3 ; Ra y b son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; Z es -metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3,5-dimet i 1 isoxa zoi lo , isoxazoilo, 2-met ilt iazoilo , tiazoilo, 2-tienilo, 3-tienilo o pirimidilo; y p es 0-2; R30 R3?, 32, R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-Cß, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, nitro, C(0)R35, COXR36, hidroxilo, COORd, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 0-[alquilo (C?-C ) de cadena lineal o ramificada], O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi , OC(0)alquilo C?-6, SC(0)alquilo C1-6, S(0)malquilo C?-6, S(0)2NRaRb> amino, carboxilo, O-Z, CH2~ (CH2)P-Z, 0-(CH2)p-Z, (CH2)p-0-Z, CH=CH-Z o XR37, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; m es 0 - 2 ; R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6 o cicloalquilo C3-C6; R37 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, C(0)R38 o C(0)OR39, cada uno de alquinilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; R38, R39 son cada uno independientemente H, alquilo C?~C6 o cicloalquilo C3-C6, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; con la condición de que R39 no sea H ; R40 es ( CH2 ) n-Y , en donde n es 0-6; Y se selecciona de (1) H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6 alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3_6, alquinilo C2-6, halógeno, CN, nitro, Ar, COOR6, COOAr, -CONRaRb, TR6, NRaRb, -NC(0)NRaRb, -OC(0)R6, -C [ N ( Ra ) 2 ] =N-T-Rb , XR6, -C(0)R6, -C(0)Ar, -S(0)Ra o -S(0)2Ra, con la condición de que cuando Y es -S(0)Ra o -S(0)2Ra entonces Ra no sea H ; y (2) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, sustituido opcionalmente con R6, que podría contener 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N y NR4?, en donde R4? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C4) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C4) de cadena lineal o ramificada; T es S u 0; con la condición de que R?-R5, R9-R?6 y R3o"R3 no sean todos H al mismo tiempo y Ar sea fenilo; y con la condición de que R1-R5, R9-R?6 y R3o_R34 no sean todos H al mismo tiempo y Ar sea 2-furilo.
Otra modalidad de la invención es una formulación farmacéutica que comprende una cantidad antiviral efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Otra modalidad de la invención es una formulación farmacéutica útil para tratar infección de VIH que comprende adicionalmente una cantidad antiviral efectiva de un agente de tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste de: a) un agente antiviral de SIDA; (b) un agente anti-infeccioso; (c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada de VIH Otra modalidad de la invención es un método para tratar mamíferos infectados con un virus (e.g. VIH), que comprende administrar al mamífero una cantidad antiviral efectiva de un compuesto de la fórmula II o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde : Ri, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, nitro, COOR6 o XR7, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; R6 es H, alquilo C?-C6 o cicloalquilo C3-C6, bencilo, cada uno de alquilo, cicloalquilo y bencilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; X es O, S o NR6R7; R7 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C -C6, alquinilo C2-C6 o C(0)Rs cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, OH, amino, CN o N02; R8 es H, alquilo Ci -C6 o cicloalquilo C3-C6; -W- es Rg, RlO/ ll , Rl2 , Rl3, Rl4, Rl5, Rl6/ Rl7, Rl8, l9/ R20, R21, R22 son cada uno independientemente H, alquilo C?~C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-Cß, alquinilo C2-C6, CR23R24OR25, COR26, COOR27 o C(0)NR28R29, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; R23, R24, R25, R26, R27, R2s, R29 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-Cß o alquinilo C2 _C6 ; Ar es un anillo aromático de 4-7 miembros que podría contener uno a cinco héteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, N o NR6, en donde el anillo aromático se fusiona opcionalmente al grupo B ; B es un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5- triazinilo, 1 , 3 , 5- t ri t ianilo , indoli zinilo , indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benz t ia zolilo , purinilo, 4H-quinoli zini lo , quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8 -naft iridinilo , pteridinilo, carbazolilo, acrídinilo, fenazinilo, fenot ia zini lo y fenoxazinilo; B y el anillo aromático de 4-7 miembros podría contener cada uno independientemente uno a cinco sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de R30 R3?, 32, R33 o R3 ; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; Z es -metoxifenilo , 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3,5-dimet ilisoxazoilo , isoxazoilo, 2-met iltiazoilo, tiazoilo, 2-tienilo, 3-tienilo o pirimidilo; y p es 0-2; R3o R31, R32, R33 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3- C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-Ce, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, nitro, C(0)R35, COXR36, hidroxilo, COOR6, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, O- [ (alquilo C?-C ) de cadena lineal o ramificada], O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi , OC(0)alquilo C?_6, SC(0)alquilo C1-6, S(0)m alquilo C?-6, S(0)2NRaRb, amino, carboxilo, O-Z, CH2- (CH2) P-Z, 0-(CH2)p-Z, (CH2)p-0-Z. CH=CH-Z o XR37, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN o N02; es 0 -2 ; R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquiló C?-C6 o cicloalquilo C3-C6; R37 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, C(0)R38 o C(0)OR39, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN o N02; R38, R39 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß o cicloalquilo C3-C6, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN o N02; con la condición de que R39 no sea H ; R40 es ( CH2 ) n-Y , en donde n es 0-6; Y se selecciona de (1) H, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-Cd, alquenilo C2_6, cicloalquenilo C3_6, alquinilo C2-6, halógeno, CN, nitro, Ar, COOR6, COOAr, -CONRaRb, TR6, NRaRb, -NC(0)NRaRb, -OC(0)R6, -C [ N ( Ra ) 2 ] =N-T-Rb , XR6, -C(0)R6, -C(0)Ar, -S(0)Ra o -S(0)2Ra, con la condición de que cuando Y es -S(0)Ra o -S(0)2Ra entonces Ra no sea H ; y (2) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, sustituido opcionalmente con R6, que podría contener 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, N y NR4?, en donde R4? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C4) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C4) de cadena lineal o ramificada; y T es S u 0; En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula I y II incluyen' aquellos en donde Ar es fenilo, furilo, isoxazolilo, tiofenilo, pirazolilo, piridilo, benzofurilo, benzot iofeni lo , indolilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo.
También se prefieren los compuestos de las fórmulas I y II en donde W e s <16 <13 <15 " * R9 , Ri o , Rn , R 12 , R 13 , 14 y 15 s on ca da uno H ; y R16 es metilo.
También se prefieren los compuestos de las fórmulas I y II en donde R2 es H, fluoro o metoxi.
También se prefieren los compuestos de las fórmulas I y II en donde Ri, R3 y R4 son cada uno H.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se resumen a continuación los procedimientos de síntesis y las actividades anti-VIH-1 de los nuevos análogos de indoloxoacet i 1 piperacina de la fórmula I : Química La presente invención comprende compuestos de la fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que sufren de o susceptibles a VIH. Los compuestos de la fórmula I que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, El término "alquilo Ci-ß" como se usa aquí y en las reinvidicaciones (a menos que el contexto indique lo contrario) significa grupos alquilo de cadena ramificada o lineal, tal como metilo, etilo propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo, y similares. Similarmente, "alquenilo C2-6" y "alquinilo C2-6" incluyen grupos de cadena lineal o ramificada.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí y en las reivindicaciones se pretende que incluya sales de adición básica no tóxicas. Las sales apropiadas incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tal como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares .
Halógeno se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor .
En el método de la presente invención, el término "cantidad antiviral efectiva" significa la cantidad total de cada componente activo del método que es suficiente para mostrar un beneficio significa ivo al paciente, i.e., curación de condiciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección viral, incluyendo infección por VIH. Cuando se aplica a un individuo el ingrediente activo, administrado aislado, el término se refiere al ingrediente solo. Cuando se aplican a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en el efecto antiviral deseado, si se administra en combinación, seriadamente o simultáneamente. Los términos "tratar, tratando, tratamiento" como se usa aquí y en las reivindicaciones significa prevenir o disminuir la infección viral asociada con enfermedades, incluyendo infección por VIH.
La presente invención también se refiere a combinaciones de compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento de SIDA. Por ejemplo, el compuesto de esta invención puede administrarse efectivamente ya sea en períodos de pre-exposición y/o post-exposición , en combinación con cantidades efectivas de antivirales para el SIDA, inmunomoduladores, ant i-infecciosos o vacunas, tal como los de la siguiente tabla.
ANTIVIRALES Nombre del fármaco Fabricante Indicación 097 . Hoechst /Bayer Infección Por VIH, SIDA, ARC, Inhibidor de la transcriptasa reversa (RT) no- nucleósido Amprenavir Glaxo Wellcome Infección Por 141W94 VIH, SIDA, ARC, GW141 8Inhibidor de proteasa ) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por GW1592 VIH, SIDA, ARC, (Inhibidor RT) Acemannan Carrington ARC Labs (Irving TX) Acyclovir Burroughs Infección por Wellcome VIH, SIDA, ARC, en combinación con AZT AD-439 Tanox Infección por Biosystems VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Infección por Biosystems VIH, SIDA, ARC Adenofovir Gilead Infección por VIH dipi voxi 1 Sciences AL-721 Ethigen (Los ARC, PGL, VIH Angeles, CA) positivo, SIDA Alpha Interferon Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación w/Retrovir Ansamycin LM 427 Adria' ARC Laboratories (Dublín, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advanced SIDA, ARC neutraliza Biotherapy interferon alfa- Concepts aberrante a pH (Rockville, lábil MD) AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC Beta-f luoro-ddA Nat'l Cáncer Enfermedades Institute relacionadas con el SIDA BMS-232623 (CGP- Bristol-Myers Infección por 73547) Squibb/Novartis VIH, ARC (inhibidor de proteasa ) BMS234475 Bristol-Myers Infección por (CGP-61755) Squibb/Novartis VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa ) CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-l Cidofovir Gilead Retinitis por Sciences CMV, Herpes, papilomavirus .
Sulfato de Curdlan AJÍ Pharma USA Infección por VIH Inmunoglobulina Medlnmune Retinitis por CMV citomegalovirus Ganciclovir Syntex CMV ocular, citovene Retinitis periférica por CMV. Delavirdina Pharmacia- Infección por Upj ohn VIH, SIDA (Inhibidor de RT ) Sulfato de Dextran Ueno Fine SIDA ARC VIH Chem , positivo Ind asintomát ico Ltd. (Osaka Japón ) ddC Hoffman- Infección por Didesoxicit idina LaRoche VIH, SIDA, ARC. ddl Didesoxinosina Bristol-Myers Infección por Squibb VIH, SIDA, ARC, Combinado con AZT/d4T DMP-450 AVID (Camden, Infección por NJ) VIH, SIDA. ARC (Inhibidor de proteasa ) Efavirenz (DMP266) Dupont Merck Infección por (-) 6-Cloro-4- (S) - VIH, SIDA, ciclopropiletinil- ARC (Inhibidor RT 4 (S) -trifluorono-nucleósido) metil- 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, STOCRINE EL10 Elan Corp, PLC Infección por Gainesville, VIH. GA) Famciclovir Smith Kline Herpes zoster Herpes simple FTC Emory Infección por University VIH, SIDA, ARC ( Inhibidor de transcriptasa reversa ) GS 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC, (Inhibidor de transcriptasa reversa ) HBY097 Hoechst Marión Infección por Roussel VIH, SIDA, ARC ( Inhibidor de retrotranscriptasa reversa no- nucleósido ) . Hiper icina VIMRx Pharm, Infección por VIH, SIDA, ARC.
Inferieron Beta Tritón SIDA, Sarcoma de Recombinante Biosciences Kaposi, ARC Humano (Almeda, CA' Inferieron alfa-n3 Inferieron ARD, SIDA Sciences Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomát ico, también en combinación con AZT/ddI/ddC. ISIS 2922 ISIS Retinitis por Pharmaceuticals CMV. KNI-272 Nat'l Cáncer Enfermedades Institute Asociadas a VIH.
Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, (Inhibidor de transcriptasa reversa) también con AZT. Lobucavir Bristol-Myers Infección por CMV Squibb Nelfinavir Agouron Infección por Pharmaceuticals VIH, SIDA, ARC ( Inhibidor de proteasa ) Nevirapina Boeheringer Infección por Ingleheim VIH, SIDA, ARC, (Inhibidor RT) Novapren Novaferon Inhibidor de VIH Labs , Inc . 'Akron, OH) Péptido T Península Labs SIDA Secuencia de (Belmont, CA] Octapépt ido . Fosfonoformato de Astra Pharm. Retinitis por Trisodio . Products, Inc CMV, Infección por VIH, Otras infecciones por CMV. PNU-140690 Pharmacia Infección por Upj ohn VIH, SIDA, ARC (Inhibidor de proteasa ) Probucol Vyrex Infección por VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Infección por Tech (Houston, VIH, SIDA, ARC. TX) Ritonavir Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC, (Inhibidor de proteasa ) Saquinavir Hoffman- Infección por LaRoche VIH, SIDA, ARC ( Inhibidor de proteasa ) Stavudina; D4T Bristol-Myers Infección por Dideshidro- Squibb VIH, SIDA, ARC.
Desoxitimidina Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones genitales por HSV y CMV. Rivabir ina Viratek/ICN VIH positivo Virazole (Costa Mesa, asintomát ico , CA) LAS, ARC. Vx-478 Vértex Infección por VIH, SIDA, ARC.
Zalcitabina Hoffman- Infección por LaRoche VIH, SIDA, ARC, con AZT.
Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, Sarcoma de Kaposi , En combinación con otras terapias INMUNOMODULADORES Nombre del Fabricante Indicación Fármaco AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avanzado. Acemannan Carrington Labs, SIDA, ARC. Inc, ( Irving, TX) CL246, 738 American Labs SIDA, Sarcoma de Cyanamid Lederle Kaposi. EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH. (Gainesville, GA) FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloqueadores de la fusión de VIH con Células CD4.
Inferieron Genentech ARC, en combinación Gamma con TNF (Factor de necrosis tumoral) Factor Genetics SIDA, Estimulante de Institute Sandoz las Colonias de Granulocitos- Macrofagos Factor Hoechst-Roussel SIDA. Estimulante de Immunex las Colonias de Granulocitos - Macrofagos . Factor Schering-Plough SIDA en Estimulante de combinación con las Colonias AZT. de Granulocitos' Macrofagos Inmunoestimu- Rorer VIH Seroposit ivo . lante de Partículas del núcleo de VIH IL-2 Cetus SIDA, en Interleucina- combinación con 2 AZT. IL-2 Hoffman-LaRoche SIDA, ARC, VIH, en Interleucina-2 Immunex combinación con AZT. IL-2 Chiron SIDA, Aumento en el Interleucina-2 conteo de células (Aldeslukin) CD4 Inmunoglobulina Cutter SIDA Pediátrico en Intravenosa Biological combinación con (humana) (Berkeley, CA) AZT. IMREG-1 Imreg SIDA, Sarcoma de (New Orleans, Kaposi, ARC, PGL. LA) IMREG-2 Imreg SIDA, Sarcoma de (New Orleans, Kaposi, ARC, PGL. LA) Carbamato de Institute SIDA, ARC ditioimutiol- Merieux Dietilo Inferieron Schering-Plough Sarcoma de Kaposi alía-2 con AZT, SIDA. Met ionin- TNI SIDA, ARC. Enceíaliña Pharmaceuticals (Chicago, IL) MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi.
Murami 1-tripéptido Factor Amgen SIDA, en Estimulante de combinación con Colonias de AZT. Granulocitos . Remune Immune Response Inmunoterapéutica Corp . rCD4 Genentech SIDA, ARC. CD4 humano Recombinante soluble . RCD4-IgG SIDA, ARC Híbridos CD4 humano Biogen SIDA, ARC. Recombinante soluble Inferieron Hoffman-LaRoche Sarcoma de Kaposi, Alfa-2A SIDA, ARC, en combinación con AZT SK&F106528 Smith Kline Infección por VIH. T4 Soluble Timopentina Immunobiology Infección por VIH. Research Inst itute (Annandale, NJ) Factor de Genentech ARC en combinación Necrosis con Inferieron Tumoral; TNF gamma.
ANTIINFECCIOSOS Nombre del Fármaco Fabricante Indicación Clindamicina con Pharmacia PCP Pr imaquina Upj ohn Fluconazol Pfizer Meningitis Criptocococica, candidiasis Nistatina Pastillas Squibb Corp. Prevención de la candidiasis oral Efornitina Ornidil Merrell Dow PCP Isotionato de LyphoMed Tratamiento de Pentamidina (IM & Rosemont, IL) PCP) IV) Trimet roprim Antibacteriano Trimetroprim/sulfa Antibacteriano Pir i t rexim Burroughs Tratamiento de Wellcome PCP I set ionat o de Fisons Profilaxis de PCP Pentamidina para Corporat ion inhalación Espiramicina Rhone-Poulenc Diarrea por criptosporidiasis Itraconazol Jannsen- Histoplasmosis , R51211 Pharm. Meningitis Criptocococica .
Trimet rexato Warner- PCP Lambert Daunorrubicina NeXstar, Sarcoma de Sequus Kaposi. Erit ropoyetina Ortho Pharm. Anemia severa recombinante humana Corp asociada a terapia con AZT. Hormona de Serono Perdida de peso y crecimiento caquexia recombinante humana relacionada a SIDA. Acetato de Bristol-Myers Tratamiento de la Megestrol Squibb anorexia asociada con SIDA. Testosterona Alza, Smith Perdida de peso Kline relacionada a SIDA. Nutrición Enteral Norwich Eaton Diarrea y Total Pharmaceuticals malabsorción relacionada a SIDA.
Adicionalmente, los compuestos de la invención podrían usarse aquí en combinación con otras clases de agentes para tratar SIDA las cuales se llaman inhibidores de entrada de VIH. Ejemplos de tales inhibidores de entrada de VIH se discuten en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp . 1355-1362; CELL, Vol.9, pp. 243-246, Oct .29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol .5, No.5, May 2000, pp . 183-194.
Se entenderá que el alcance de combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales en SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de entrada VIH o vacunas no se limita a la lista en siguiente Tabla, pero incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de proteasa de VIH y/o un inhibidor de transcriptasa reversa de VIH no-nucleósido. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor de transcriptasa reversa de VIH tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de proteasa de VIH, es indinavir, que es la sal sulfatada de etanolato de N- ( 2 ( R) -hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilmet i 1-4 - (S)-hidroxi-5-(l-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-( t-but i 1carboxamido ) - piperacinil ) ) de pentanamida, y se sintetiza de acuerdo a U.S. 5,413,999. El indinavir, en general, se administra en una dosificación de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de proteasa de VIH es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg dosis total al día. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de transcriptasa reversa de VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en EPO 0,484,071. Estas combinaciones podrían tener efectos inesperados en la limitación de la progresión y el grado de infección de VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) Stavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.
En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos podrían administrase por separado o en combinación. Además, la administración de un elemento podría ser antes, simultáneo o subsecuente a la administración de otro ( s ) agente ( s ) .
Los procedimientos para elaborar los compuestos de la fórmula I se muestran en los Esquemas 1-13, y se ejemplifican adicionalmente en las Tablas 5-8.
Esquema 1 Los índoles iniciadores 1 (Esquema 1) se conocen o se preparan fácilmente de acuerdo a los procedimientos de la literatura, tal como los descritos en Gribble, G. (Ref. 24) o Bartoli et al (Ref. 36) . Los índoles 1 se tratan con cloruro de oxalilo ya sea en THF (tetrahidrofurano) o éter para proporcionar los cloruros de glioxilo deseados 2 de acuerdo a los procedimientos de la literatura (Lingens, F. et al, Ref. 25) . Los cloruros de glioxilo intermediarios 2 después se acoplan con benzoil piperacina 3 (Desai, M. et al, Ref. 26) bajo condiciones básicas para proporcionar 4.
Esquema 2 El tratamiento del cloruro de indol-3-glioxilo 2 (Esquema 2) con 1-piperacincarboxilat o de ter-butilo proporciona el producto 6 acoplado. La desprotección del grupo Boc de 6 se efectúa con 20% de TFA (ácido trifluoroacético) /CH2C12 para producir 7. Este producto después se acopla con ácido carboxílico en presencia del polímero soportado 1- ( 3 -dimetilaminopropil )-3-etilcarbodiimida (P-EDC) para proporcionar los productos 8.
Esquema 3 Para los Ejemplos 58-81, se trató la piperacina 7 (Esquema 3) con el ácido aminobenzoico Boc protegido en presencia de EDC para proporcionar 8a. Una porción del producto resultante se separó y se sometió a TFA para remover el grupo Boc, de esta manera, se produjeron los derivados de amino 9.
Esquema 4 8b Para los Ejemplos 82-89, la piperacina 7 (Esquema 4) se trató con ácido acetoxibenzoico en presencia de EDC para proporcionar 8b. Una porción del producto resultante se separó y se sometió a hidrólisis con LiOH para remover el grupo acetato, produciendo de esta manera, los derivados hidroxi 10.
Los ejemplos que contienen las piperacinas sustituidas se preparan usando los procedimientos generales representados en los Esquemas 5-13.
Las piperacinas sustituidas están ya sea comercialmente disponibles en Aldrich, Co. o se preparan de acuerdo a los procedimientos de la literatura (Behun et al, Ref. 31(a), Esquema 5, ec. 01) . La hidrogenación de las piracinas sustituidas con alquilo bajo 40 a 50 psi de presión en etanol proporcionó las piperacinas sustituidas. Cuando el sustituyente fue un éster o amida, los sistemas de piracinas podrían reducirse parcialmente a la tet rahidropiracina (Rossen et al, Ref. 31(b), Esquema 5, ec. 02) . Las piperacinas sustituidas con carbonilo podrían obtenerse bajo las mismas condiciones descritas anteriormente usando las dibencil piperacinas comercialmente disponibles (Esquema 5, ec. 03) .
Esquema 5 X « OR. NR,R2 X - OR. NR1R2 Se preparó la 2-trifluoromet ilpiperacina (Jenneskens et al., Ref. 31c) por medio de una ruta de cuatro etapas (Esquema 6) . Usando el ácido de Lewis TiCl4, se hizo reaccionar N,N'-dibenci let i lendiamina II con tri fluoropiruvatos 12 para proporcionar el hemiacetal 13, que se redujo a temperatura ambiente por Et3SiH en CF3COOH a la lactama 14. El tratamiento con LiAlH4 después redujo la lactama 14 a la 1 , 4 -dibencil-2-trifluoromet ilpiperacina 15. Finalmente, la hidrogenación del compuesto 15 en HOAc dio el producto deseado 2 -tri fluoromet i lpiperacina 16.
Esquema 6 12 L?H. Éter ^ ¿ rr M> ,55P*" X -X ' reflujo I I Pd-C. MOAc l. fj J 2KOAC C7 li La mono-benzoilación de las piperacinas sustituidas simétricas podría lograrse usando uno de los siguientes procedimientos (Esquema 7) . (a) El tratamiento de una solución de piperacina en ácido acético con cloruro de acetilo proporcionó la piperacina mono-benzoi latada deseada (Desai et al. Ref. 26, Esquema 7, ec. 04) . (b) Las piperacinas simétricas se trataron con 2 equivalentes de n-butil-litio, seguido por la adición de cloruro de benzoilo a temperatura ambiente (Wang et al, Ref. 32, Esquema 7, ec. 05) .
Esquema 7 La mono-benzoilación de las piperacinas sustituidas asimétricas podría lograrse usando uno de los siguientes procedimientos (Esquema 8), en los que todos los métodos se ejemplificaron por piperacinas mono-alquil sustituidas. (a) Las piperacinas asimétricas se trataron con 2 equivalentes de n-butil-litio, seguido por la adición de cloruro de benzoilo a temperatura ambiente para proporcionar una mezcla de dos regioisómeros , que podría separarse por cromatografía (Wang et al, Ref. 32 y 33 (b), Esquema 8 ec. 06); (b) El ácido benzoico se convirtió a su éster de pentaf luorofenilo y después la reacción adicional con 2 -alqui lpiperacina para proporcionar las mono-benzoilpiperacinas con el grupo benzoilo en el nitrógeno menos impedido (Adamczyk et al, Ref. 33(a), Esquema 8, ec. 07); (c) Una mezcla de piperacina y benzoato de metilo se trató con cloruro de dialquilaluminio en cloruro de metileno durante 2-4 días, para producir la mono-benzoilpiperacina con el grupo benzoilo en el nitrógeno menos impedido (Esquema 8, ec. 08); (d) Las piperacinas asimétricas se trataron con 2 equivalentes de n-butil-litio, seguido por la adición subsecuente de cloruro de trietilsililo y cloruro de benzoilo en THF a temperatura ambiente para proporcionar las mono-benzoilpiperacinas con el grupo benzoilo en el nitrógeno más impedido (Wang et al, Ref. 33 (b), Esquema 8, ec. 09) . Cuando el sustituyente en la posición 2 fue un éster o amida, la mono-benzoilación con cloruro de benzoilo se presentó en el nitrógeno menos impedido de la piperacina con trietilamina como la base en THF (Esquema 8, ec. 10) .
Esquema 8 1. BUU .9.. ^^ ßc Q9 C^ NH 2) TESO. THF L^. NH 3) Bza X m OR. MR,», En el caso de las tetrahidropiracinas (Esquema 9, ec. 11), la mono-benzoilación se presenta en el nitrógeno más impedido bajo las mismas condiciones como las de la ecuación 10 del Esquema . 8, de la manera bien introducida. (Rosen et al, Ref. 31 (b)).
Esquema 9 cox cox i BiCI BxN X • OR. NR,R, ec . 1 1 Además, el grupo éster puede reducirse selectivamente por NaBH4 en presencia de la benzamida (Masuzawa et al, Ref. 34), que se muestra en el Esquema 10.
Esquema 10 COOR CH.OH I N«BH_ , HN ^X HN^ I THF. Et,N I ' C ,NB2 ' X ^.NBl e c . 12 Hidrólisis del grupo éster al ácido: Los grupos esteres en los enlazadores de piperacina o en el núcleo del indol podrían hidrolizarse al ácido correspondiente bajo condiciones básicas, tal como K2C03 (Esquema 11, ec. 13) o NaOMe (Esquema 11, ec. 14) como las bases en MeOH y agua.
Esquema 11 Reacción de acoplamiento Esquema 12 18 La reacción de cloruro de glioxilo 2 con las benzoil piperacinas sustituidas o tetrahidropiracinas (17) en CH2C12 usando i-Pr2NEt como la base proporcionó los productos deseados 18.
En el caso de las reacciones de acoplamiento usando 3-hidroximet il-benzoilpiperacina , el grupo hidroxilo se protegió temporalmente como su TMS (trimetilsilil) éter con BSTFA (N,0-bistrimetilsilil ) fluoroacet amida ) (Furber et al, Ref. 35) . El átomo de nitrógeno no protegido después se hizo reaccionar con los cloruros de glioxilo 2 para formar las diamidas deseadas. Durante la elaboración, el grupo enmascarador TMS se removió para dar las hidroxilmetilpiperacin diamidas 19 libres (Esquema 13) .
Esquema 13 Actividad Antiviral La actividad antiviral de los compuestos de los Ejemplos 1-34 se determinó en células MT2 (una línea celular T-linfocí t ica positiva CD4) infectadas agudamente por la cepa BRU de VIH-l en presencia de 10 µM de compuesto. Las producciones del virus se cuantificaron 6 días después de la infección usando una prueba de transcriptasa reversa (Potts, Ref. 27) . Los resultados anti-virales se resumen en la Tabla 1, mostrada a continuación. La citotoxicidad se determinó incubando células en presencia del compuesto diluido seriadamente y la viabilidad celular se determinó usando una prueba de reducción de tinte XTT (Weislow, Ref. 28) . El 50% de las concentraciones de citotoxicidad de todos los compuestos fueron significativamente mayores de 10 µm, indicando que los compuestos son relativamente no tóxicos .
La actividad antiviral de los compuestos de los Ejemplos 35-215 se determinó en células HeLa CD4 CCR5 infectadas por el virus reportero de VIH-l infecciosas redondas simples en presencia del compuesto a concentraciones <10 µM . La infección por virus se cuantificó 3 días después midiendo la expresión de luciferaza del ADN viral integrado en las células infectadas (Chen et al, Ref. 41) . El por ciento de inhibición para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de expresión de luciferaza en células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del observado para las células infectadas en ausencia del compuesto y sustrayendo tal valor determinado de 100. Los compuestos que exhiben actividad anti-viral sin toxicidad apreciable a concentraciones <10 µM se presentan en las Tablas 1-4 y 9-13 Tabla 1 Tabla 2 97 4 -Fluoro N AN 97 98 4-C00Me N N 84 HO 99 4-Fluoro N N 89 \ HO- 100 7-COOMe 86 101 4 -Fluoro 74 102 7-COOMe N N >98 103 7-COOMe N N >98 104 7-COOMe >98 N N 105 7-Ome N N >98 /—\ 106 4 , 7-Dif luoro N N >98 4,5,6,7- 107 N N >98 tetrafluoro 4,5, 6,7- 108 N N >98 tetrafluoro \ / 109 7-Nitro N N >98 / \ 110 7-Etilo N N >98 111 7-Ome N N >98 112 7-Nitro N N \ 84 / \ 113 6-Cloro N N /-' 114 5 , 6-Dicloro N N 89 115 4-Cloro N N 79 116 4-Cloro N N 77 A^ 117 5 , 6-dicloro N N 89 / — \ 118 5-Fluoro N N 69 <X 119 7-Etilo N N 72 120 4-Bromo N N 58 121 7-COOMe 92 122 4-Br N N 40 123 5-Fluoro N N 95 124 6-Cloro N N >98 \ / / \ 125 7-COOMe N N >98 126 7-COOMe >98 N N Tabla 3 Tabla 4 Procedimientos Experimentales Biología Abreviaciones «µ..M/"í significa micromolar; µci" significa microcurie; ml" significa mililitro; lµl" significa microlitro; µm" significa microgramo; lM' significa molar; 'µm" significa micromolar; • "mM" significa milimolar; • "a" se refiere a los* resultados del por ciento de inhibición como representando los valores de la media de al menos dos experimentos con determinaciones duplicadas en cada experimento. • "RT" se refiere a transcriptasa reversa.
Se describen posteriormente los materiales y los procedimientos experimentales usados para obtener los resultados anti-virales para los Ejemplos 1-34.
Células Las líneas de células MT-2 propagadas en el medio 1640 de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (Life Technologies, Gaithersburg, MD) contienen 10% de suero de bovino fetal (FBS, Sigma, St . Louis, MO) .
Virus - BRU de la cepa de VIH-l de laboratorio se tituló usando una prueba de infectividad (Jonson, V.A. and R.E. Byrington, 1990).
Experimento 1. Las células MT-2 (Harada, et al, Ref. 30) se infectaron por BRU de VIH-l a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.005 en medio 1640 RPMI que contenía 10% de suero de bovino fetal a una concentración de 1 x 105 células/ml. 2. El compuesto se adicionó a 100 µl de medio 1640 RPMI que contenía 10% de suero de bovino fetal por pozo en una placa de 96 pozos a una concentración de 20 µM . 3. 100 µl de 1 x 105/ml de células MT-2 infectadas se adicionaron a cada pozo en tales placas, resultando en una concentración celular final de 5 x 104 células/ml y una concentración del compuesto final de 10 µM . 4. Las muestras se incubaron a 37°C y se cosecharon durante 6 días después de la infección.
. La replicación del VIH-l se cuantificó midiendo la actividad de transcriptasa reversa (RT) de VIH-l presente en los sobrenadantes libres de células (Potts, et al, Ref. 27). Para cada muestra, 20 µl del sobrenadante libre de células se adicionó 40 µi del cóctel de RT [Tris (hidroximetil ) aminometano 42 µM, pH 7.8 (Sigma, St. Louis, MO) , cloruro de potasio 63 µM (Mallinckrodt , Paris KT), ditiotreitol 2 µM (Sigma, St Louis MO) cloruro de magnesio µM (Mallinckrodt, Paris KT), ácido poliadení lico 4 µg/ml (Pharmacia, Piscataway, NJ) , 1.3 µg/ml de desoxit imidinai2-i8 oligonucleótido (Pharmacia, Piscataway, NJ) , 0.04% de ( octil fenoxi ) -polietoxietanol (Nonidet P-40, Sigma, St. Louis, MO) y 17 µCi/ml de 5 ' -tri fosfato de 3H-desoxit imidina (NEN, Boston, MA)]. Las pruebas se incubaron durante 1 hora a 37°C y después se mancharon en porciones de 1 µl de cada reacción en papel filtro de diet ilaminoet il celulosa (DE-81) (Whatman, Hillsboro, OR), se dejaron secar, se lavaron cuatro veces con cloruro de sodio 0.3M (Fisher Scientific, Pittsburg, PA) , citrato de sodio 30 mM, pH 7.0 (Sigma, St. Louis, MO), se dejaron mediante dos lavados en etanol al 95%. La reactividad de enlace se cuantificó por conteo de centelleo. 6. El por ciento de inhibición para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de replicación de VIH-l en presencia de cada compuesto como un porcentaje sin el compuesto de control y sustrayendo tal valor determinado de 100. 7. Para determinar la citotoxicidad de los compuestos, las células no infectadas se incubaron con una serie de concentraciones de cada compuesto durante 3-6 días. La variabilidad celular se determinó por el método de reducción del tinte XTT {hidróxido de 2 , 3-bi s ( 2 -metoxi- 4 -nitro-5-sulfofenil) -5- [ (fenilamino) carbonil] -2H-tetrazolio} (Weislow et al, Ref. 28). Se determinó el porcentaje de las células vivas en los pozos que contenían el compuesto comparado con los controles sin tratar. Se calculó el 50% de la concentración citotóxica como la concentración del fármaco que disminuyó el porcentaje de las células vivas a 50% de las células sin tratar.
Se describen posteriormente los materiales y métodos para la determinación de la actividad antiviral para los ejemplos 35-215: Células • Producción de virus - La línea celular de riñon embriónica de humano, 293, propagada en medio Eagle modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene 10% de suero de bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) .
• Infección por virus - La línea celular epitelial de humano, HeLa, que expresa los receptores de VIH-l CD4 y CCR5 se propagó en medio Eagle modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene 10% de suero de bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis, MO) y se suplemento con 0.2 mg/ml de Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0.4 mg/ml de Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA) .
Virus - El virus reportero defectuoso de replicación se produjo por las células 293 de riñon embriónico de humano co- trans fer ido con un vector de expresión de ADN de cubierta de VIH-l y un ADNc proviral que contenía una mutación de eliminación de cubierta y el gen reportero de luciferasa en lugar de las secuencias nef de VIH-l (Chen, 1994) . Las transfecciones se realizaron usando el reactivo lipofectAMINE PLUS como se describió por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD) .
Experimento * 1. El compuesto se adicionó a células CD4 CCR5 de HeLa colocadas en placas en placas de 96 pozos a una densidad celular de 5 X 104 células por pozo en 100 ul de medio Eagle modificado de Dulbecco que contenía 10% de suero de bovino fetal a una concentración de <20 u . 2. 100 ul del virus reportero defectuoso de replicación en medio Eagle modificado de Dulbecco después se adicionó a las células colocadas en placas y el compuesto a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.01, resultando en un volumen final de 200 ul por pozo y una concentración del compuesto final de <10 uM. 3. Las muestras se cosecharon 72 horas después de la infección.
La infección viral se monitoreó midiendo la expresión de luciferaza del ADN viral en las células infectadas usando un estuche de prueba del gen reportero de luciferaza (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis , IN). Los sobrenadantes de las células infectadas se removieron y 50 ul del medio Eagle modificado de Dulbecco (sin rojo de fenol) y 50 ul del reactivo de prueba de luciferaza reconstituido por el fabricantes (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis , IN) se adicionó por pozo. La actividad de luciferaza después se cuantificó midiendo la luminiscencia usando un contador de centelleo de microbeta Wallac.
El por ciento de inhibición para cada compuesto se calculó cuantificando el nivel de la expresión de luciferaza en células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje del observado para las células infectadas en ausencia del compuesto y sustrayendo tal valor determinado de 100.
Referencias Chen, B.K., Saksela, K., Andino, R., and D. Baltimore. 1994. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfect ion of nonproduct ively infected celllines with recombinant luciferase-encoding viruses. J. Virol. 68:654-660 (Ref. 37) .
Química General: A menos que se observe lo contrario, los disolventes y reactivos se usaron directamente como se obtuvieron de las fuentes comerciales y las reacciones se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno. La cromatografía instantánea se llevó a cabo en gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0.040-0.063; suministrada por EM Science) . Los espectros de 1H RMN se registraron a 500 MHz, a menos que se observe lo contrario, y los cambios químicos se reportan con relación a las señales del disolvente residual. Los siguientes acrónimos estándares se emplearon para describir los patrones de multiplicidad: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), b (ancho), app (aparente) . La constante de acoplamiento (J) está en hertz .
Todos los resultados de la cromatografía líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo de líquidos Shimadzu LC-10AS usando un detector SPD-10AV UV-Vis y los resultados de la espectrometría de masa se determinaron con una plataforma de micromasa para la CL en la forma de electroatomizado.
Método CL/MS (i.e. identificación del compuesto) A menos que se observe lo contrario, todos los compuestos se analizaron usando las siguientes condiciones: Columna : Columna YMC ODS S7 3.0x50 mm Gradiente : 100% de Disolvente A/0% de disolvente B a 0% de disolvente A/100% de disolvente B Tiempo de gradiente: 2 minutos Tiempo de retención: 1 minuto Velocidad de flujo: 5 mL/min Detector de longitud 220 nm de onda Disolvente A; 10% de MeOH/90% de H2O/0.1% de ácido trifluoroacético Disolvente B 10% de H2O/90% de MeOH/0.1% de ácido trifluoroacético Cuando se observan, las siguientes condiciones se usaron para el análisis de HPLC: Método A Columna YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 min %B de inicio = 0/%B terminado = 100 Método B Columna YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 min %B de inicio 30/%B terminado = 100 Método C Columna PHX-LUNA C18 4.6x30 mm %B de inicio = 0/%B terminado = 100 Los compuestos purificados por HPLC preparativa se diluyeron en metanol (1.2 mL) y se purificaron usando los siguientes métodos en un sistema de HPLC preparativo Shimadzu LC-10A automatizado.
Método de HPLC preparativa (i.e. purificación del compuesto ) Método de Purificación: Gradiente inicial (40% de B, 60% de A) aumentado hasta el gradiente final (100% de B, 0% de A) durante 20 minutos, retención durante 3 minutos (100% de B, 0% de A) Disolvente A 10% de MeOH/90% de H2O/0.1% de ácido tri íluoroacé tico Disolvente B 10% de H2O/90% de MeOH/0.1% de ácido trifluoroacético Columna Columna YMC C18 S5 20x100 mm Detector de longitud 220 nm de onda Los índoles fueron comercialmente disponibles o se prepararon usando la química conocida, tal como el método de Bartoli (Ref. 36) o como se describió por Gribble (Ref. 24 ) .
Las síntesis representativas del indol se muestran posteriormente.
Preparación de 4-fluoro-7-metil indol ETAPA A Un matraz de tres cuellos de 50 ml secado con ílama se cargó con BC13 (44 mmol, 44 ml, 1M en benceno) y 10 mL de benceno seco a ta bajo N2. La mezcla se enírió a 0°C seguido por la adición gota a gota de 5-fluoro-2-met ilanilina (5 g, 40 mmol) en 10 ml de benceno seco durante 10 min, cloroacetonit rilo (2.18 g, 48 mmol) durante 2 min y A1C13 en una porción. Después de agitar a 0°C durante 5 min, se retiró el baño de hielo y la mezcla se sometió a reílujo durante 6 h bajo N2. La mezcla que resultó se enírió a ta y se vertió en EtOAc/HCl ÍN (300 mL, 50:50 v:v con hielo) . Después de la separación, la íase acuosa se extrajo con EtOAc (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (2x100 mL) y se secaron con MgS04. El disolvente se removió in va cuo, y el intermediario crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin puriíicación adicional.
ETAPA B El residuo anterior se disolvió en 100 mL de EtOH. Después la mezcla se enírió a 0°C, seguido por la adición gota a gota de NaBH4 en 2 ml de H20. Después de agitar a 0°C durante 1 h, la reacción se apagó con H20 (10 ml) . El disolvente se removió in va c uo y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml) y se lavó con salmuera (2x50 ml). La capa orgánica se secó con MgS04, el disolvente se removió, y se usó el intermediario reducido esperado directamente en la siguiente etapa de ciclización.
ETAPA C El intermediario anterior, un aceite amarillo, se disolvió en 100 ml de EtOH, seguido por la adición de K2C03 (11.0 g, 80 mmol) . La mezcla se sometió a reflujo bajo N2 durante 2 h, y se enfrió a ta. Los sólidos se removieron filtrando a través de celita, y la solución que se resultó se concentró i n va cu o . El residuo se disolvió en EtOAc (200 mL), se lavó con salmuera (2x50 ml ) y se secó con MgS04. El disolvente se removió i n va c u o y dio un aceite café que se purificó por cromatografía instantánea (12% de EtOAc en hexanos), para producir 2.3 g (rendimiento global de 39%) del producto puro. M+H, 150.0; Tiempo de retención, 1.297 min.
Síntesis de 4-etoxiindol Un matraz de dos cuellos secado en el horno se cargó con 5 ml de DMF y NaH (66 mg, 60% en aceite, 1.65 mmol) . La mezcla se enfrió a 0°C, seguido por la adición gota a gota de 4-hidroxi indol (200 mg, 1.5 mmol) en 5 ml de DMF durante 10 segundos. Después de agitar durante 30 min bajo N2, se adicionó gota a gota 2 ml de DMF, y la reacción se dejó calentar a ta. con agitación continuada durante 2 h. La remoción del disolvente in va cuo , seguido por la elaboración acuosa proporcionó el 4-etoxiindol crudo que se purificó por HPLC preparativa, para proporcionar 201 mg (83%) del 4-etoxiindol puro; tiempo de retención de HPLC, 1.190 min.
Síntesis de 4-fluoro-7-carbometoxi indol ETAPA A: Una mezcla de 4 -fluoro-7 -bro oindol (600 mg, 2.8 mmol) y CuCN (1.004 g, 11.2 mmol) en DMF (4 ml ) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoníaco en MeOH (30 ml, sat.) y el residuo se removió por filtración. El filtrado se adicionó a una mezcla de agua (20 ml) /amoniaco (20 ml, sat. ac.) y se extrajo con EtOAc/Éter (1/1) hasta que el análisis por TLC no mostró producto en la fase acuosa. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x200 ml) y agua (200 ml ) , se secaron (MgS04); la evaporación i n va c uo dio -fluoro-7-cianoindol como un sólido amarillo brillante (310 mg, 69%) .
ETAPA B A una solución de KOH (13.04 g, 0.232 mol) en 14% de H20/EtOH (50 ml) se adicionó 4-fluoro-7-cianoindol (900 mg, 5.60 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 12 horas, se enfrió lentamente a temperatura ambiente, y se concentró in va cuo a aproximadamente 30 ml . El residuo se acidificó a pH 2 con HCl (~5.5N ac.) . El precipitado se filtró, se lavó con exceso de agua, y se secó bajo alto vacío para proporcionar 4-fluoro-7- carboxiindol como un sólido blanco (100% de conversión) . El material se usó sin purificación adicional .
ETAPA C A una suspensión de 4 - fluoro- 7 -carboxi indol en una mezcla de MeOH (18 ml)/PhH (62 ml ) se adicionó (trimetilsilil ) diazometano (8.8 ml, 17.6 mmol, 2M en hexano) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se apagó con ácido acético en exceso y se evaporó i n va cu o . El material aceitoso crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de elusión. (Hexano a 10% de EtOAc/Hexano ) para proporcionar (4- fluoro) indol-7-carboxilato de metilo como un sólido blanco (1.04 g, 83% de dos etapas).
Preparación de 4- luoroindol-7-carboxaldehido A una solución de -fluoro-7-bromoindol (1.0 g, 4.7 mmol) en THF (5 L) a -78°C, se adicionó gota a gota n-BuLi (5.6 mL, 2.5M en hexanos) . La mezcla se agitó durante 15 min a -78°C, se dejó calentar a 5°C durante 30 min y después se re-enfrió a -78°C. Después se adicionó DMF (1.8 mL) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar 4 -fluoroindol-7 -carboxaldehído.
Procedimiento general para la preparación de los Ejemplos 1-17 en la Tabla 5 ETAPA A II Al cloruro de indol-3-glioxililo I comercialmente disponible (3 gramos, 14.45 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente se adicionó 1-piperacincarboxilato de ter-butilo (2.7 gramos, 14.45 mmol) y diisopropilet ilamino (2.76 ml, 15.9 mmol) . La solución de color café claro se agitó durante 2 h a temperatura ambiente tiempo después del cual el análisis CL/MS indicó que la reacción se completó. El disolvente se removió i n va cu o y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y dietiléter (250 ml ) . La solución orgánica después se lavó con agua (100 ml x 3) y salmuera (50 ml), se secó con MgS04, se filtró y se concentró. Al sólido amarillo claro después se adicionó 30 ml de ácido trifluoroacético al 20% en CH2C12. La solución se concentró y el sólido café claro se secó in va cuo para dar 3.5 g (95%) del producto II. El análisis CL/MS indicó que este producto fue 100% puro y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional .
ETAPA B II III A indol -3-glioxiamida de piperacina II (0.03 mmol) se adicionó la resina de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-et ilcarbodiimida enlazada (P-EDC) (0.21 mmol) y ácido carboxílico (RCOOH) (0.06 mmol) en diclorometano (DCE) (1 mL) o DMF (dimetilformamida) (1 mL) en los casos en donde los ácidos carboxílicos no son solubles en DCE. La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El producto III se filtró y se concentró. Los productos con pureza menor de 70% se diluyeron en metanol y se purificaron usando un sistema de HPLC preparativa Shimadzu automatizado. 2) Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 18-56 en la Tabla 5 Etapa A .
IV A una solución del indol IV sustituido (1 eq.) en Et20 seco se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (1.2 eq.) a 0°C. Después de 15 min., la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente o se calentó a ~35°C durante toda la noche si fuera necesario. El intermediario cloruro de indol-3-glioxililo V sustituido, que se formó como un sólido, se filtró y se lavó con éter seco (2 x 1 ml ) para remover el cloruro de oxalilo de exceso. El producto después se secó a vacío para dar los cloruros de glioxilo V deseados.
En los casos en donde la reacción en Et20 no fue exitosa, se adoptó el siguiente procedimiento: A una solución del indol IV sustituido (1 eq.) en el disolvente THF (tetrahidrofurano) seco se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (1.2 eq.) a 0 ° C .
Después de 5 min., la reacción se calentó a temperatura ambiente, o se calentó a ~70°C bajo nitrógeno si fuera necesario. Después de la concentración in va cuo , el intermediario V crudo resultante se presentó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
Etapa B VI A una solución del cloruro de indol glioxilo V (1 eq.) en THF seco se adicionó benzoilpiperacina (1 eq.) a temperatura ambiente. Después la mezcla se enfrió a 0°C, seguido por la adición gota a gota de diisopropilamina (1.3 eq.). Después de 5 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Los productos crudos resultantes VI se purificaron por HPLC preparativa y se caracterizaron como se muestra en la Tabla 5.
Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 58-63 en la Tabla 5 ETAPA A Vil Al cloruro de glioxilo V (1 equiv.) en CH2C12 a temperatura ambiente se adicionó 1-piperacincarboxilato de ter-butilo (1 equiv.) y diisopropiletilamina (1.2 equiv.). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente tiempo después del cual los análisis CL/MS indicaron que la reacción se completó. El disolvente se removió in va c u o y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y dietiléter. La solución orgánica después se lavó con agua (100 ml x 3) y salmuera (50 ml ) , se secó con MgS04, se filtró y se concentró. Después al sólido se adicionó 30 ml de ácido trifluoroacético al 20% en CH2C12. La solución se concentró y el sólido café claro se secó in va cuo para dar la glioxamida VII.
ETAPA B C Vil VIII A la glioxamida de piperacina VII (0.1 mmol, 1 eq.) en DMF (1 mL ) a temperatura ambiente se adicionó EDC (1.5 eq.) y ácido Boc-aminobenzoico (1.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto crudo después se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto VIII.
Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 65-73 en la Tabla 5 VIII IX Al derivado Boc protegido VIII (0.03 mmol) se adicionó 50% de TFA/CH2C12 (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto después se concentró i n va cuo para proporcionar el producto IX como su sal de TFA. La pureza de IX fue suficiente que no fue necesaria la purificación adicional.
Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 82-86 en la Tabla 5 VII A la glioxamida de piperacina VII (0.1 mmol, 1 eq.) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente se adicionó EDC (1.5 eq.) y ácido acetoxibenzoico (1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto crudo después se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto X.
Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 87-89 en la Tabla 5 XI Al derivado acetato protegido X (0.03 mmol, 1 eq.) se adicionó LiOH acuoso (3 eq.) en THF/MeOH (1.5 L, 1:1) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto crudo después se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto XI.
Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 64 y 74-81 en la Tabla 5 ETAPA A XII A una solución del ácido amino benzoico Boc protegido (5 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente se adicionó pentafluorofenol (5 mmol) seguido por EDC (5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El producto crudo se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua, HCl 0.1M. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El pentafluorofenil éster XII se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
ETAPA B XIII A una solución agitada DE ( R) -2-met ilpiperacina en DMF (15 mL) a temperatura ambiente se adicionó gota a gota una solución de pentafluorofenil éster XII en DMF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto crudo se diluyó con CH2CI2 y se lavó con Na2C03 (sat) y salmuera. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (50% de EtOAc/Hexano -10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar el producto XIII.
ETAPA C XIV Al cloruro de indol-3-glioxilo V (1 eq.) en CH2C12 se adicionó acilpiperacina XII seguido por i-Pr2NEt (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se diluyó con metanol y el producto XIV se purificó por HPLC preparativa.
ETAPA D Al derivado XIV Boc protegido (-0.03 mmol) se adicionó 50% de TFA/CH2C12 (1.5 L). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto después se concentró i n va cuo para proporcionar el producto XV. La pureza de XV fue suficiente que no fue necesaria la purificación adicional .
Procedimiento para la síntesis de los Ejemplos 57 y 90 en la Tabla 5.
ETAPA A IV XVI Al indol IV sustituido (1 equiv.) en CH2C12 a 0°C se adicionó cloroxalato de etilo (2 equiv.) gota a gota seguido por la adición de A1C13 (2 equiv.) . La reacción se agitó a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se apagó mediante la adición gota a gota de HCl (ÍN) . El material crudo se extrajo con EtOAc y se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo después se recristalizó a partir EtOAc/Hexanos para proporcionar el éster XVI.
ETAPA B XVI XVII Al éster XVI (1 equiv.) en EtOH se adicionó gota a gota NaOH (2.5 equiv, ION) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min y después se calentó a 45°C durante un adicional de 90 min. El producto se concentró in vacuo. El residuo resultante se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido XVII.
ETAPA C Al ácido XVII (1 equiv.) en DMF se adicionó benzoil pierazina (1.2 equiv.) seguido de DEPBT (1.2 equiv.) e i-Pr2NEt (2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo después se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/MeOH, 95:5) para proporcionar el producto deseado XVIII.
Tabla 5 (M+H)+ se refiere al pico iónico molecular en la forma de ionización positiva. ND significa no determinado .
Procedimiento para la síntesis de los compuestos en la Tabla 6 A. Preparación de piperacinas sustituidas Preparación de 2-alquilpiperacinas g de 2-alquil piracina (46.3 mmol, de Pirazine Specialties, Inc.) se disolvió en 200 ml de etanol al 95% con 500 mg de 10% de paladio en carbón activo. La mezcla de reacción se hidrogenó bajo presión (40-50 psi) durante 2 días. El sólido se filtró y se removió. El filtrado se concentró para proporcionar 2-alquil piperacina, que no requirió purificación adicional. 2-etilpiperacina XIX: 1H RMN (500 MHz, CD30D) d 2.89 (t, J = 15.05 Hz, 1H) , 2.85 (d, J = 15.11 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 11.80 Hz, 1H) , 2.65 (t, J = 11.90 Hz, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 2.28 (t, J = 6.12 Hz, 1H) , 1.35 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.55 Hz, 3H) .
XIX 2-propilpiperacina XX: XH RMN (300 MHz, CD3C13) d 3.00-2.60 (m, 6H) , 2.65 (t, J = 10.20 Hz, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.30 (m, 2H) , 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
XX 2-iso-propilpiperacina XXI: 1 RMN (300 MHz, CD3C13) d 3.03-2.30 (m, 7H) , 1.50 (m, 1H) , 0.91 (dd, J = 6.60 & 6.60 Hz, 3H) .
Y^ H XXI 2-iso-butilpiperacina XXII: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 3.00-2.62 (m, 6H) , 2.28 (t, J = 10.55 Hz, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 1.38 (m, 2H) , 0.92 (dd, J = 6.65 & 6.55 Hz, 3H) .
XXII 2-ter-butilpiperacina XXIII: **H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.96 (d, J = 11.85 Hz, 2H) , 2.80 (d, J = 12.05 Hz, 1H) , 2.74 (t, J = 11.75 Hz, 1H) , 2.63 (t, J = 11.95 Hz, 1H) , 2.41 (t, J = 11.85 Hz, 1H) , 2.31 (d, J = 13.91 Hz, 1H) , 0.92 (s, 9H) . xx i 2-pentilpiperacina XXIV: 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.89 (m, 2H) , 2.83 (d, J = 11.95 Hz, 1H) , 2.75 (t, J = 11.80 Hz, 1H) , 2.65 (t, J = 11.85 Hz, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 2.28 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.35 (m, 8H) , 0.90 (t, J = 7.15 Hz, 3H) . xxrv Preparación de 2-metoxicarboniltet rahidropiracina XXV: XXV 5g de metil éster del ácido piracin carboxílico (36.2 mmol, de Lancaster, Inc.) se disolvió en 200 ml de etanol al 95% con 500 mg de 10% de paladio sobre carbono activo. La mezcla de reacción se hidrógeno bajo presión (40-50 psi) durante 2 días. El sólido se filtró y retiró. El filtrado se concentró para proporcionar la metoxicarboniltetrahidropiracina XXV que fue suficientemente pura para las reacciones subsecuentes . 2-Metoxicarboniltetrahidropiracina XXV: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d7.10 (s, 1H), 4.84 (b, 2H), 3.66 (s, 3H) , 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) dl66.1, 130.8, 105.4, 48.4, 40.6, 40.0; MS m/z : (M+H)+ calculado para C6HnN202: 143.08, encontrado 143.09. tiempo de retención de HPLC 0.11 (Método C). xxv Preparación de 2 -etoxicarbonilpiperacina XXVI XXVI 5g de etil éster del ácido N,N'- dibencilpiperacin carboxílico (14.8 mmol, de Maybridge Chemical Company Ltd.) se disolvió en 200 ml de etanol al 95% con 500 mg de 10% de paladio sobre carbono activo. La mezcla de reacción se hidrógeno bajo presión (40-50 psi) durante 2 días. El sólido se filtró y retiró. El filtrado se concentró para proporcionar 2-etoxicarbonilpiperacina XXVI, que fue suficientemente pura para las reacciones subsecuentes . 2-Etoxicarbonilpiperacina XXVI: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 4.20 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.46-2.60 (m, 7H) , 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
XXVI Preparación de 2-trifluorometilpiperacina XXVII Etapa 1 A una solución de N , N ' -dibencilet ilendiamina (1.51 ml, 6.41 mmol), 3 , 3 , 3-t rifluoro-2-oxopropanat o de metilo (1.0 g, 6.41 mmol) y trietilamina (1.78 ml, 12.8 mmol) en diclorometano (100 ml ) se adicionó ví a una jeringa cloruro de titanio (1M en CH2C12, 3.21 ml, 3.21 mmol) . La reacción se agitó durante 8 horas y los disolventes se retiraron i n va cu o . El residuo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 El producto crudo (200 mg, <0.55 mmol) de la etapa previa se disolvió en TFA (5 ml ) . Después se adicionó un exceso de trietilsilano (0.88 ml, 5.5 mmol) . Después de 30 minutos, se retiró el TFA a vacío y el residuo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 : El producto crudo (<0.55 mmol) de la etapa 2 se suspendió en éter. Después se adicionó a temperatura ambiente LiAlH4 (1M en THF, 0.55 ml, 0.55 mmol). Después de agitar durante 8 horas, la reacción se apagó con solución de NaHC03 saturada. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron en MgS04 y se concentraron para dar un residuo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa : El producto crudo de la etapa 3 se disolvió en HOAc (20 ml) con 10 mg de 10% de paladio sobre carbono activo. La mezcla de reacción se hidrogenó a presión (40-50 psi) durante 8 horas. El sólido se filtró y retiró. El filtrado se concentró para proporcionar la 2 -tri f luoromet ilpiperacina XXVII como una sal de HOAc, que fue suficientemente pura para las reacciones adicionales. 2-Trifluorometilpiperacina XXVII como su sal de HOAc (2 equivalentes) : XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 3.80-2.80 (m, 7H), 1.95 (s, 6H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) dl74.5, 53.8, 53.3, 42.7, 41.3, 40.8, 19.8; HRMS m /z : (M+H)+ calculado para C5H?0F3N2: 155.0796, encontrado 155.0801.
B. Mono-benzoilación de Derivados de Piperacina: A menos que se establezca lo contrario, la piperacina sustituida se mono-benzoilató usando los siguientes procedimientos: Preparación de las benzoilpiperacinas XXVIII y XXIX: A una solución agitada de la piperacina sustituida (1.0 g, 11.6 mmol) en THF seco (50 ml) bajo argón se adicionó n-BuLi 2.5M en THF (10.23 ml, 25.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se adicionó cloruro de benzoilo (1.27 ml, 11.0 mmol) a la solución de dianiono y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apagó con MeOH, y los disolventes se evaporaron. El residuo se dividió entre EtOAc (50 ml) y NaHC03 sat. La capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (2 X 30 ml ) . La capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró para proporcionar el producto crudo benzoilpiperacina, que en general fue de suficiente pureza para usarse directamente sin purificación adicional. La cromatografía sobre una columna de gel de sílice ( EtOAc/MeOH/Et3N, 7:3:1) dio el producto purificado.
Preparación de la benzoilpiperacina XXXIII y XLIII XXXIII XLIII A una solución de 2-isopropilpiperacina (1.0 g, 7.81 mmol) en THF seco (50 mL ) , mantenida a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se adicionó una solución de n-BuLi 2.5 M en THF (6.88 mL, 17.2 mmol) . Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente se adicionó cloruro de benzoilo (0.86 ml, 7.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción después se apagó con MeOH, los disolventes se evaporaron in va cuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con gel de sílice. La elución con una mezcla de EtOAc y MeOH (1:1) proporcionó el producto XXXIII (0.62 g, rendimiento de 36%) y XLIII (0.3 g, rendimiento de 17%) . Las piperacinas ' de benzoilo XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII se prepararon usando el mismo procedimiento como el que se representó anteriormente .
Preparación de las benzoilpiperacinas XXXI, XXXII, XXXVIII,: El ácido benzoico comercialmente disponible (4.8 g, 40 mmol), pentafluorofenol (7.4 g, 40 mmol) y EDAC (7.6 g, 40 mmol) se combinaron en 60 ml de DMF seca. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta solución, se adicionó lentamente 2-met ilpiperacina (4.0 g, 40 mmol) en 30 ml de DMF y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas.
La evaporación de DMF dio un residuo que se diluyó con 400 ml de EtOAc y se lavó con agua (2 X 100 ml ) . La fase orgánica se secó con MgS04 anhidro y se concentró i n va cu o para proporcionar un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna con EtOAc/MeOH (100:1) y después EtOAc/MeOH (10:1) para dar 4.8 g del producto XX en rendimiento de 60%.
Preparación de la benzoilpiperacina XXX: A una solución agitada de 2-met ilpiperacina (10.0 g, 0.1 mol) en CH2C12 seco (500 ml) bajo argón se adicionó una solución de Me2AlCl 1.0 M o Et2AlCl en hexanos (100 ml, 0.1 mmol) y benzoato de metilo (12.4 ml, 0.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se agitó durante 2 días antes se adicionó NaOH 2N (200 ml ) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 100 ml ) . La capa orgánica combinada se secó con MgS04 y la concentración de la solución proporcionó 20.0 g del producto crudo (98%), que fue suficientemente puro para las reacciones adicionales.
Preparación de N-benzoil- cis-2 , 6-dimet ilpiperacina XLVII: XLVII A una solución agitada de 2 , 6-di-met ilpiperacina (0.82 g, 7.2 mmol) en THF seco (50 mL), mantenida a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, se adicionó una solución de n-BuLi 2.5 M en THF (6.3 mL, 15.8 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se adicionó cloruro de trimetilsililo (1.0 mL , 7.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora antes de la adición de cloruro de benzoilo (0.80 mL, 6.9 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se apagó con MeOH y los disolventes se evaporaron i n va cuo . El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea con gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc y MeOH (1:1) para proporcionar el producto XLVII (1.48 g, rendimiento 99%). Las benzoil piperacinas XL , XLI , XLII, XLIII, XLIV, XLV y XLVI se sintetizaron usando el mismo procedimiento como se representó anteriormente.
Preparación de benzoilpiperacina XXXIX: XXXIX A una solución agitada de 2-etoxicarbonilpiperacina (4.6 g, 29.1 mmol) en cloruro de metileno seco (200 L) , se adicionó cloruro de benzoilo (3.55 ml , 29.1 mmol) y trietilamina (2 ml) secuencialmente. Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, una solución de NaHC03 saturada se adicionó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml ) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04 y se concentraron para dar una mezcla cruda, que incluyó el producto deseado XXXIX. El crudo después se usó para la reacción adicional sin purificación .
Preparación de la benzoilpiperacina XLVIII A una solución agitada de 2-metoxicarboniltet rahidropi racina (1.0 g, 7.0 mmol) en cloruro de metileno seco (50 ml ) , se adicionó cloruro de benzoilo (0.76 ml, 6.7 mmol) y trietilamina (5 ml) secuencialmente. Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, una solución de NaHC03 saturada se adicionó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml ) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04 y se concentraron para dar una mezcla cruda, que incluyó el producto deseado XLVII. El crudo después se usó para la reacción adicional sin puri ficación .
Preparación de 3-hidroxilmetil-benzoilpiperacina XLIX: A una solución agitada de 3-etoxicarbonil-benzoilpiperacina XLIX (200 mg, 0.76 mmol) en THF (5 ml), se adicionó cloruro de litio (36 mg,0.84 mmol), NaBH4 (32 mg, 0.84 mmol) y EtOH (5 ml ) secuencialmente. Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, una solución de NaHC03 saturada se adicionó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 20ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron en MgS04 y se concentraron para dar una mezcla cruda, que se usó para la reacción adicional sin purificación.
Caracterización de Derivados de Piperacina mono-Benzollatados N-Benzoilpiperacina XXVIII: XH RMN (300 MHz, CD3OD) d7.37 (m, 5H) , 3.73 (br s, 2H) , 3.42 (br s, 2H) , 2,85 (br s, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) dl70.9, 135.0, 129.6, 128.2, 126.5, 44.5; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para C11H15N2O 191.1184, encontrado 191.1181.
XX VIII N- (Benzoil) -trans-2 , 5-dimetilpiperacina XXIX. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d7.50-7.28 (m, 5H) , 4.38 (br s, 1H) , 3.70 (br s, 1H) , 3.40-3.20 (m, 3H) , 2.57 (dd, 1H, J = 12.96, 1.98 Hz) , 1,35 (d, 3H, J = 6.87 Hz) , 1.22 (d, 3H, J = 6.78 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CD30D) dl71.9, 135.9, 129.3, 128.3, 126.0, 47.6, 46.7, 43.8, 42.3, 14.7, 14.3; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para d3H19N20 219.1497, encontrado 219.1499.
XXIX N- (Benzoil) -3-metilpiperacina XXX. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d7.45 (m, 5H) , 4.50 (d, 1H, J = 10.8 Hz) , 3.60 (b, 1H) , 3.33-2.60 (m, 5H) , 1.16-0.98 (m, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6170.9, 135.3, 129.6, 128.3, 126.5, 54.0, 50.6, 50.1, 45.0, 44.1, 41.7, 17.50; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para C?2H?7N20 205.1341, encontrado 205.1336.
XXX N- (Benzoil) -3-etilpiperacina XXXI. XH RMN (300 MHz, CD3OD) 67.47 (m, 5H) , 4.55 (b, 1H) , 3.64 (b, 1H) , 3.36-2.59 (m, 5H) , 1.51-0.82 (m, 5H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.5, 135.8, 130.1, 128.8, 126.9, 57.2, 56.7, 52.9, 47.1, 45.5, 42.5, 26.4, 26.0, 9.3; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para C?3H19N20 219.1497, encontrado 219.1495.
XXXI N- (Benzoil) -3-propilpiperacina XXXII. XH RMN (300 MHz, CD3OD) 67.45 (m, 5H) , 4.53 (t, 1H, J = 13.44 Hz) , 3.64 (b, 1H) , 3.17-2.64 (m, 5H) , 1.46-0.86 (m, 7H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.4, 135.9, 130.1, 128.8, 126.9, 55.4, 54.9, 53.2, 45.6, 45.0, 42.6, .8, 35.3, 18.8, 13.4; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para C? H2?N20 233.1654, encontrado 233.1652 XXXII N- (Benzoil) -3-iso-propilpiperacina XXXIII. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d7.45 (m, 5H) , 4.30 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.10-2.40 (m, 5H) , 1.70-0.75 (m, 7H! 13, RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.5, 135.9, 130.5, 129.3, 126.9, 61.7, 61.1, 51.2, 45.9, 45.4, 42.5, 31.2, 30.7, 18.3; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para C?4H2?N20 233.1654, encontrado 233.1654.
XXX11I N- (Benzoil) -3-pentilpiperacina XXXIV. ?H RMN (300 MHz, CD30D) 67.47 (m, 5H) , 4.50 (t, 1H, J = 17.85 Hz) , 3.62 (b, 1H) , 3.17-2.64 (m, 5H) , 1.46-0.87 (m, 11H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.4, 135.9, 130.1, 129.3, 126.8, 55.6, 55.2, 53.1, 45.6, 45.0, 42.5, 33.6, 33.0, 32.0, 28.9, 25.9, 25.3, 22.6, 13.4; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para C?6H25N20 261.1967, encontrado 261.1969. xxxiv N- (Benzoil) -3-iso-butilpiperacina XXXV. MS m/z: (M + H)+ calculado para C?5H23N20: 247.22. tiempo de retención de HPLC: 1.04 minutos (Método C).
XXXV N- (Benzoil) -3-ter-butilpiperacina XXXVI. 1ti RMN (300 MHz, CD3OD) 67.45 (m, 5H) , 4.70 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.17-2.43 (m, 5H) , 1.17-0.84 (m, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.6, 135.9, 131.0, 129.4, 126.9, 65.3, 64.6, 49.6, 46.5, 45.9, 43.7, 42.3, 32.7, 25.7; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para d5H23N20 247.1810, encontrado 247.1815.
XXXVI N- (Benzoil) -cis-3, 5-di -metilpiperacina XXXVII. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d7.43 (m, 5H) , 4.55 (d, 1H, J = 12.0 Hz) , 3.55 (d, 1H, J = 9.60 Hz) , 2.74-2.38 (m, 5H) , 1.13-0.94 (m, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6170.5, 135.5, 129.6, 128.3, 126.6, 53.4, 50.9, 50.2, 17.7, 17.3; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para C?3H19N20 219.1497, encontrado 219.1492.
XXXVII N- (Benzoil) -3-trif luorometilpiperacina XXXVIII. MS m/z: (M + H)+ calculado para C? H?4F3N20: 259.11, encontrado 259.05. tiempo de retención de HPLC: 0.65 minutos (Método A) .
XXXVIII N- (Benzoil) -3-etoxicarbonilpiperacina XXXIX. MS m/z: (M+H)+ calculado para C?4H?9N203: 263.14, encontrado 263.14. tiempo de retención de HPLC: 0.80 minutos (Método C) .
XXXIX N- (Benzoil) -2-metilpiperacina XL . "? RMN (300 MHz, CD30D) 67.47 (m, 5H) , 3.30-2.70 (m, 7H) , 1.36 (d, 3H, J = 6.90 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.0, 135.4, 129.7, 128.5, 126.3, 48.5, 44.3, 14.5; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para C?2H?7N20 205.1341, encontrado 205.1341.
) XL N- (Benzoil) -2-etilpiperacina XLI . XH RMN (300 MHz, CD3OD) 67.49 (m, 5H) , 3.34-2.80 (m, 7H) , 2.10-1.70 (m, 2H) , 0.85 (b, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.5, 135.1, 129.8, 128.5, 126.5, 48.5, 46.0, 43.9, 21.8, 9.6; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para C?3H?9N20 219.1497, encontrado 219.1501. xu N- (Benzoil) -2-propilpiperacina XLII. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 67.50 (m, 5H) , 3.60-2.80 (m, 7H) , 2.10-0.70 (m, 7H) ; iJC RMN (75 MHz, CD3OD) 6172.5, 135.0, 129.9, 128.6, 126.7, 48.7, 46.2, 43.8, 30.9, 18.9, 13.1; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para C14H2?N20 233.1654, encontrado 233.1650.
N- (Benzoil) -2-iso-propilpiperacina XLIII . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 67.50 (b, 5H) , 4.40 (m, 1H) , 3.60-2.50 (m, 6H) , 1.10-0.70 (m, 7H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.1, 135.0, 130.0, 128.7, 127.0, 60.6, 54.1, 43.9, 42.3, 25.4, 19.3, 18.4; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para C?4H2iN20 233.1654, encontrado 233.1653.
XLUI N- (Benzoil) -2-pentilpiperacina XLIV. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 67.47 (b, 5H) , 3.40-2.80 (m, 7H) , 2.10-0.70 (m, 11H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6171.2, 135.0, 129.9, 128.6, 126.7, 48.7, 46.2, 43.8, 31.0, 28.8, 25.3, 22.2, 13.4; HRMS m/z: (M + H)+ calculado para C16H25N2O 261.1967, encontrado 261.1970.
N- (Benzoil) -2-iso-butilpiperacina XLV. MS m/z: (M+H) + calculado para C15H23N2O: 247.18, encontrado 247.23. tiempo de retención de HPLC: 1.06 minutos (Método C) .
N- (Benzoil) -2-ter-butilpiperacina XLVI . *? RMN (300 MHz, CD30D) 67.45 (m, 5H) , 4.53 (t, 1H, J = 5.70 Hz) , 3.60-2.60 (m, 6H) , 1.14 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CD30D) 6173.5, 136.7, 129.9, 128.9, 126.6, 55.9, 44.8, 44.5, 42.7, 36.5, 27.8; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para C?5H23N20 247.1810, encontrado 247.1808.
XLVI N- (Benzoil) -cis-2 , 6-di-metilpiperacina XLVII . *? RMN (300 MHz, CD3OD) 67.45 (m, 5H) , 4.18 (b, 2H) , 2.85 (m, 4H) , 1.33 (d, 6H, J = 6.90 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6172.0, 136.7, 128.9, 128.3, 125.8, 49.1, 47.1, 19.2; HRMS m/z: (M+H)+ calculado para C?3H?9N20 219.1497, encontrado 219.1491.
XX XLV1I N- (Benzoil) -3-metoxicarboniltetrahidropiracina XLVIII. MS m/z: (M + H)+ calculado para C?3H?5N203: 247.11, encontrado 247.13. tiempo de retención de HPLC: 1.00 minutos (Método C) .
XLVlll 3-Hidroximetil-benzoilpiperacina XLIX. MS m/z: (M+H)+ calculado para Ci2H17N202: 221.13, encontrado 221.17. tiempo de retención de HPLC: 0.32 minutos (Método C) .
XLIX C. Acoplamiento de mono-benzoil piperacinas con cloruros de glioxilo A una solución de cloruro de indol glioxoilo V (1 eq) en CH2C12 seco se adicionó benzoilpiperacina sustituida (1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla después se enfrió a 0°C, seguido por la adición gota a gota de diisopropilamina (1.3 eq) . Después de 5 min., la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Los productos crudos resultantes XL se purificaron mediante HPLC preparativa y se caracterizaron como se muestra en la Tabla 6.
Preparación de N- (benzoil ) -3-hidroximet il-N' -[( 7-metoxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina Ejemplo 98: A una solución agitada de 3-hidroximet il-benzoilpiperacina XLIX (8.0 mg, 0.036 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se adicionó BSTFA (8.1 mg, 0.036 mmol) . Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se adicionaron cloruro de (7-metoxicarbonil-indol-3-il ) -oxoacet ilo (8.1 mg, 0.036 mmol) y piridina (0.5 ml ) . La reacción se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. La concentración a vacío proporcionó un residuo, que después se purificó por sistema de purificación HPLC Shimazu para dar 2 mg de N- (benzoil ) -3-hidroximetil-N' - [ (7 -metoxicarbonil -indol- 3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 98) .
Hidrólisis del Grupo Éster al Grupo Ácido Preparación de N- (benzoil ) -3-hidroxicarbonil-N' -[( 4- fluoro-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 101) : A una solución agitada de N- (benzoil ) -3-etoxicarbonil-N' - [ (4-fluoro-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (10 mg, 0.02 mmol) en metanol (1 ml) y agua (1 ml), se adicionó carbonato de potasio (9 mg, 0.06 mmol) . Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, el producto se concentró in va cu o para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa para producir 2 mg de N- (benzoil ) -3-hidroxicarbonil-N' - [ (4 -fluoro- indol -3-il) -oxoacetil ] -piperacina (Ejemplo 101).
Preparación de N- (ben zoi 1 ) - 3- ( R) -met i 1 -N ' - [ ( 7 • hidroxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 137) .
A una solución agitada de N- (benzoil ) -3- ( R) -metil-N' - [ (7-metoxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (20 mg, 0.05 mmol) en metóxido de sodio 0.5N en metanol (5 ml), se adicionó 0.5 ml de agua. Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, se adicionó HCl al 10% a la mezcla de reacción a pH = 6. N- (benzoil ) -3- ( R) -met il-N ' - [ ( 7 -hidroxicarbonil -indol- 3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 137) precipitó de la solución, que se colectó por vía de filtración.
Tabla 6 109 7-Nitro 1.48 421 110 7-Etilo N N 1.58 404 111 7-Ome N N 1.39 406 112 7-Nitro N N 1.49 421 / \ 113 6-Cloro N N 1.55 411 114 5 , 6-dicloro N N 1.71 446 115 4-Cloro N N 1.45 410 116 -Cloro N N 1.45 410 117 5 , 6-dicloro N N 1.72 446 118 5-Fluoro N N 1.43 394 A Observar en la Tabla 6, y otras tablas aquí, en la columna de HPLC, los números con superíndice "A", "B" o "C" se refieren al método de HPLC usado (i.e. Métodos A, B o C, respectivamente).
Preparación de los Ejemplos 148-194 en la Tabla 7 ETAPA A .
Al cloruro de indol- 3-gl ioxilo sustituido V (1 eq.) en CH2C12 a temperatura ambiente se adicionó 1-piperacincarboxilato de ter-butilo (1 eq.) y diisopropiletilamina (1.5 eq.). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, tiempo después del cual el análisis CL/MS indicó que se completó la reacción. El disolvente se removió i n va c uo y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y dietiléter (250 ml ) . La solución orgánica después se lavó con agua (100 ml x 3 ) y salmuera (50 ml), se s ecó con MgS04, se filtró y se concentró. Al sólido amarillo claro después se adicionó 30 ml de ácido trifluoroacético al 20% en CH2C12. La solución se concentró y se secó in va cuo para dar el producto deseado VII. Los análisis CL/MS indicaron que este producto fue 100% puro y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
ETAPA B .
A la indol-3-glioxilamida de piperacina (1 eq.) se adicionó la 1- ( 3-dimet ilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (P-EDC) enlazada por resina (7 eq.) y ácido carboxílico (RCOOH) (2 eq.) en dicloroetano (DCE) o DMF (dimetilformamida) en los casos en donde los ácidos carboxílicos no sean solubles en DCE. La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El producto XLI se filtró y se concentró. Los productos con pureza menor de 70% se diluyeron en metanol y se purificaron usando el sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu.
Preparación del Ejemplo 195 en la Tabla 7 ETAPA A XL1I A una solución de carboxilato de ter-butil-1-piperacina (601 mg, 3.23 mmol) e imidazol del ácido 4-acético (330 mg, 2.94 mmol) en diclorometano (30 ml), se adicionaron DMAP (394 mg, 3.22 mmol) y EDC (616 mg, 3.22 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21.5 horas. La remoción del disolvente proporcionó un sólido blanco, que se sometió a cromatografía instantánea usando un gradiente de elución (EtOAc al 100%, a 2% a 5% de MeOH/EtOAc, a 1/5/95 de NH3 (sat. ac . ) /MeOH/EtOAc) para dar XLII como un sólido blanco.
ETAPA B XLtlI XLII Al compuesto XXLII (130 mg, 0.464 mmol) se adicionó una solución de HCl en dioxano (4M, 5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La remoción del reactivo de exceso in va cuo proporcionó la sal de clorhidrato XLIII como un sólido blanco (100% de conversión) .
ETAPA C Se acopló cloruro de 4 -fluoroindol glioxilo con XLIII como se describió previamente.
Tabla 7 Síntesis de los Ejemplos 195-215 en la Tabla 8 ETAPA A A pentafluorofenol (1.84 g, 10 mmol) en DMF (15 mL) se adicionó ácido picolínico (1.23 g, 10 mmol) y EDC (1.91 g, 10 mmol) a temperatura ambiente durante 4 h. El producto crudo XLIV se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua, HCl 0.1M y salmuera. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El material crudo se usó sin purificación adicional.
ETAPA B XUV XLV A una solución de (R)-metil pierazina (1.0 g, 10 mmol) en DMF (20 ml ) a temperatura ambiente se adicionó lentamente una solución de pentafluorofeniléster del ácido picolínico XLIV en DMF (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El producto se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El producto XLV después se purificó por cromatografía instantánea (100% de EtOAc - 50% de MeOH/EtOAc) .
La piperacina XLVI se preparó usando la metodología similar a la representada en la ETAPA A y la ETAPA B anteriores.
XLVI E TA PA C XLVII A la mezcla de glioxicloruro de indol V (1 eq.) y 3- (R) -metil-1-piperacincarboxilato XLV o XLVI (1 eq.) en THF se adicionó diisopropiletilamina (1.5 eq.) gota a gota a 0°C. La solución se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente y los compuestos crudos resultantes se purificaron por HPLC preparativa.
Tabla 8 (M-H) medido en la forma de ionización negativa Resultados Analíticos adicionales 2±ra los Compuestos Seleccionados 1- (4-metilbenzoil) -4- [ (lH-indol-3- 11) oxoacetil] piperacina (Ejemplo 15) MS (ESI) : 376 (M+H) +; IR (KBr): 3150, 3104, 2922, 2868, 1780, 1629, 1519, 1433, 1272, 1158, 1006, 829, 775, 753, 645 cm"1; XH RMN (CDC13) d 2.40 (s, 3H), 3.60-3.79 (m, 8H), 7.23-7.45 (m, 7H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H) , 9.10 (s, 1H) . 1- (benzoil) -4- [ (lH-4-fluoroindol-3- 1) oxoacetil]piperacina (Ejemplo 19) MS (ESI) : 380 (M+H) + HRMS calculado para C2?H?8FN303 [ (M + H) ]+, 380.14105; encontrado, 380.1412. lH RMN (DMF-d7) 6 12.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 6H), 7.31 (ddd, J = 4.71, 7.99 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.84, 10.98 Hz, 1H), 3.77 (br. s, 4H), 3.57 (br, s, 4H) . 1- (benzoil) -4- [ (lH-4-cloroindol-3-il) oxoacetil] piperacina (Ejemplo 20) S (ESI) : 396 (M+H) + HRMS calculado para C21H18C1N303 [ (M + H) ]+, 396.11150; encontrado, 396.1105.
XH RMN (DMF-d7) 6 12.74 (br. s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.57-7.65 (m, 1H) , 7.50 (s, 5H) , 7.28-7.38 (m, 1H) , 3.42-3.83 (m, 8H) . 1- (benzoil) -4- [ (lH-6-fluoroindol-3-il) oxoacetil] piperacina (Ejemplo 28) MS (ESI) : 380 (M+H) HRMS calculado para C2?H?8FN303 [ (M+H) ]+, 380.14105; encontrado, 380.1414.
?H RMN (DMF-d7) 6 12.09 (s, 1H) , 7.81 (dd, J = 5.64, 8.46 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.08 (s, 5H) , 7.01 (dd, J = 2.28, 9.61 Hz, 1H) , 2.86-3.52 (m, 8H) .
Anal. Calculado para C2?H?8FN303: C, 66.48; H, 4.78, N, 11.08. Encontrado: C, 66.09, H, 4.78, N, 10.94. 1- (benzoil) -4-[ (1H-4, 6-difluoroindol-3-11) oxoacetil]piperacina (Ejemplo 42) XH RMN (DMSO-d6) 6 3.40 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 7.06 (t, 1H), 7.20 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H) , 12.65 (br s, 1H) .
Análisis Calculado para C2?H17F2N3 O3*0.322 H20 C, 62.57; H, 4.41; N, 10.42 Encontrado C, 62.56; H, 4.46; N, 10.11 1 -(benzoil) -4- [ (lH-5-f luoro-7-bromoindol-3- 11) oxoacetillpiperacina (Ejemplo 48) *H RMN (DMSO-d6) d 3.40 (br s, 4H) , 3.67 (br s, 4H) , 7.43 (br s, 5H) , 7.54 (dd, J = 2.25, 8.97 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 12.79 (br s, 1H) .
Análisis Calculado para C2?H?7N3 BrF 03»1.2 H20: C, 52.56; H, 4.07; N, 8.76. Encontrado: C, 52.33; H, 3.69; N, 8.50. 1 (benzoil) -4- [ (lH-4-fluoro-7-trifluoroetoxiindol-3-il) oxoacetil] piperacina (Ejemplo 51) 1R RMN (DMSO-de) 6 3.61 (br m, 4H) , 3.80 (br m, 4H) , 4.52 (m, 2H) , 6.68 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 7.45 (s, 5H) , 8.07 (d, J = 2.91 Hz, 1H) , 9.37 (s, 1H) .
Análisis Calculado para C23H?9F4N3 04« 0.59 H20, 0.47 acetato de etilo C, 56.44; H, 4.56; N, 7.94 Encontrado : C, 56.44; H, 4.16; N, 8.19 1 (benzoil) -4- [ (lH-4-bromo-7-fluoroindol-3-11) oxoacetil] piperacina (Ejemplo 55) :H RMN (CDC13) d 3.6-3.9 (br , 8H), 6.92 (t, 1H), 7.42 (br s, 6H), 8.09 (s, 1H), 9.5 (br s, 1H).
Análisis Calculado para C2?H?7BrFN303« 0.25 H20, 0.21 acetato de etilo: C, 54.5; H, 4.02; N, 16.6 Encontrado C, 54.50; H, 4.09; N, 8.44 Ejemplo 90 XH RMN (DMSO-dg) d 3.66 (br s, 4H) , 7.27 (t, J = 8.31 Hz, 1H) , 7.43 (br. s, 7H) , 8.01 (m, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 12.42 (br. s, 1H) MS: (M+H)+ 480.00, (M-H) 406.02 IR: 1636, 1592 cm"1 N- (benzoil) - (R) -3-metil-N' - [ (4-f luoro-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 93) 2H RMN (300 MHz, CD3OD) 68.20 (s, 0.5H) , 8.15 (s, 0.5H) , 7.48-6.90 (m, 8H) , 5.00-3.00 (m, 7H) , 1.30 (b, 3H) . MS m/z (M+H)+ calculado para C22H2iFN303: 394.16; encontrado 394.23. tiempo de retención de HPLC: 0.92 minutos (Método B).
N- (benzoil) - (S) -3-metil-N' - [ (4-fluoro-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 94) XH RMN (300 MHz, CD3OD) 68.20 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 7.48-6.90 (m, 8H), 5.00-3.00 (m, 7H), 1.30 (b, 3H) . MS m/z : (M+H)+ calculado para C22H21FN303: 394.16; encontrado 394.25. tiempo de retención de HPLC: 1.32 minutos (Método A).
N- (benzoil) -2-metil-N' - [ (4-fluoro-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 95) 1H RMN (300 MHz, CD30D) 68.20 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 7.48-6.90 (m, 8H), 5.00-3.00 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.78 Hz, 1.5H), 1.27 (d, J = 6.84 Hz, 1.5H). MS m/z : (M+H)+ calculado para C22H2?FN303: 394.16; encontrado 394.23. tiempo de retención de HPLC: 1.32 minutos (Método A) .
N- (benzoil) -3-hidroximetil-N' - [ (4-fluoro-indol-3-11) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 99) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 67.50 (b, 5H), 7.39-6.72 (m, 4H) , 5.00-2.80 (m, 9H). MS m/z : (M+Na)+ calculado para C22H2oFN3Na04 : 432.13; encontrado 432.19. tiempo de retención de HPLC: 1.23 minutos (Método A).
N- (benzoil) - (R) -3-metil-N' - [ (7-metoxicarbonil-indol-3-11) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 102) XH RMN (300 MHz, CD30D) 6 8.50 (d, J = 48 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 8.00 (d, J = 7.38 Hz, 1H) , 7.42 (m, 6H), 5.00-3.00 (m, 7H), 4.02 (s, 3H) , 1.34 (b, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6186.2, 166.9, 137.9, 135.3, 130.3, 128.8, 127.2, 126.9, 126.4, 122.7, 114.5, 114.0, 5 1.6, 50.7, 45.6, 15.4, 14.2. MS m/z : (M+H)+ calculado para C24H24N305: 434.17; encontrado 434.24. tiempo de retención de HPLC: 1.41 minutos (Método B).
N- (benzoil) -3-hidroximetil-N' - [ (7-metoxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 98) XH RMN (300 MHz, CD3OD) 68.54 (b, 1H), 8.24 (s, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.00 (m, 1H), 7.47 (m, 6H), 5.00-3.00 (m, 9H), 4.02 (s, 3H). MS m/z: (M+H)+ calculado para C24H2 N306: 450.17; encontrado 450.24. tiempo de retención de HPLC: 1.44 minutos (Método-A) .
N- (benzoil) -2metoxicarbonil-N' - [ (7-metoxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -tetrahidropiracina (Ejemplo 121) ?H RMN (500 MHz, CD3OD) 68.50 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 7.44 (m, 7H) , 4.00 (s, 6H) , 4.00-3.30 (m, 4H) ; 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 6184.7, 167.9, 166.1, 165.3, 165.1, 164.9, 140.2, 137.2, 132.5, 129.6, 128.3, 128.2, 127.6, 125.1, 123.9, 116.0, 115.6, 115.0, 52.8, 52.6, 47.0, 43.8. MS m/z: (M+H)+ calculado para C25H22N307: 476.15; encontrado 476.21. tiempo de retención de HPLC: 1.62 minutos (Método A) .
N- (benzoil) -2-propil-N' - [ (7-metoxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 126) XH RMN (300 MHz, CD30D) 68.50 (d, J = 6.93 Hz, 1H) , 8.17 (s, 0.5H) , 8.08 (s, 0.5H) , 7.98 (d, J = 6.00 Hz, 1H) , 7.45 (m, 6H) , 5.00-2.90 (m, 7H) , 4.02 (s, 3H) , 1.70-0.60 (m, 7H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6186.0, 167.6, 166.9, 138.0, 136.1, 135.8, 130.2, 128.9, 127.2, 126.9, 126.4, 122.7, 114.5, 114.1, 51.7, 46.2, 44.0, 41.3, 31.5, 19.2, 13.2, 12.9. MS m/z: (M+H)+ calculado para C26H28N305: 462.20; encontrado 462.30. tiempo de retención de HPLC: 1.69 minutos (Método A) .
N- (benzoil) - (R) -3-metil-N' - [ (7-hidroxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 137) XH RMN (300 MHz, CD30D) 68.46 (b, 1H) , 8.14 (s, 0.5H) , 8.09 (s, 0.5H) , 8.00 (d, J = 7.17 Hz, 1H) 7.43 ,m, 6H) 5.00-2.90 m, 7H) 1.32 (b, 3H) 13, RMN (75 MHz, CD3OD) 6186.3, 168.2, 167.1, 137.8, 135.3, 130.3, 128.8, 127.1, 126.9, 126.7, 122.7, 115.4, 113.9, 50.7, 45.6, 15.4, 14.2. MS m/z: (M+H)+ calculado para C27H3oN305: 420.16; encontrado 420.16. tiempo de retención de HPLC: 1.43 minutos (Método A) .
N- (benzoil) -3-trif luorometil-N' - [ (7-metoxicarbonil-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 142) - XH RMN (300 MHz, CD3OD) 68.52 (b, 1H) , 8.02 (d, J = 7.56 Hz, 1H) , 7.45 (m, 6H) , 5.00-3.00 (m, 7H) , 4.03 (s, 3H) . MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H2?F3N305 : 488.14; encontrado 488.15. tiempo de retención de HPLC: 1.65 minutos (Método A) .
N- (benzoil) -3-trif luorometil-N' - [ (4-f luoro-indol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 143) **H RMN (300 MHz, CD30D) 68.11 (s, 1H) , 7.50-6.90 (m, 9H) , 5.00-3.00 (m, 7H) . MS m/z: (M + H)+ calculado para C24H2?F3N305: 488.14; encontrado 488.12. tiempo de retención de HPLC: 1.42 minutos (Método A) .
N- (benzoil) - (R) -3-metil-N' - [ (4-f luoro-7-bromoindol-3-il) -oxoacetil] -piperacina (Ejemplo 144) 1H RMN (CDC13) d 1.31 (br. s, 3H) , 3.34 (br. s, 3H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.38 (br. s, 6H) , 8.05 (br . s, 1H) , 9.46 (br . s, 1H) S: (M+H)+ 473.80, (M-H) 470.02 Análisis calculado para C22H19N303BrF. 0.6H20 C, 54.68; H, 4.21; N, 8.7. Encontrado C, 54.46; H, 4.14; N, 8.56. 1- [ (Pirid-2-il)oxo] -4- [ (lH-4-f luoro-indol-3-il) oxoacetillpiperacina (Ejemplo 166) MS (ESI) : 381 (M+H) + ; 1ti RMN (CDC13) 6 3.56 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 3.82-3.94 (m, 4H) , 6.97 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.57 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.66 ( , 1H) . 1- [ (Pirid-2-il) oxo] -4- [ (1H-4 , 7-dif luoro-indol-3-il) oxoacetil] piperacina (Ejemplo 191) MS (ESI) : 413 (M+H) XH RMN (CDCI3) d 3.54-3.65 (m, 4H) , 3.76-3.93 (m, 4H) , 6.95 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 8.60 (m, 1H) .
Ejemplo 195 MS (ESI) : 370 (M+H) + XH RMN: (CD3OD, 6 = 3.30 ppm) 8.82 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.37-7.26 (m, 2H) , 7.02-6.96 (m, 1H) , 3.97 (b s, 2H) , 3.86 (app dd, J = 6.4, 3.3, 4H) , 3.64 (app dd, J = 6.3, 4.0, 2H) ; CL/MS: (ES+) m/z (M + H)+ = 370, HPLC Analítica ( Rt = 0.810 min) pureza : 100% .
Ejemplo 212 MS (ESI) : 402 (M+H) + XH RMN: (CD3OD, 6 = 3.30 ppm) 8.65-8.51 (m, 2H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 2H), 4.63-3.09 (b m, 7H), 1.35 (m, 3H) Los procedimientos para elaborar los compuestos de la fórmula I se muestran en los Esquemas 14-22, y además se ejemplifican en las Tablas 14-18.
Esquema 14 Los índoles iniciadores 1 (Esquema 14) se conocen o se preparan fácilmente de acuerdo a los procedimientos de la literatura, tal como los descritos en Gribble, G. (Ref. 24) o Bartoli et al (Ref. 36) . Los índoles 1 se tratan con cloruro de oxalilo en THF (tetrahidrofurano) o éter para proporcionar los cloruros de glioxilo 2 deseados de acuerdo a los procedimientos de la literatura (Lingens, F. et al, Ref. 25) . Los cloruros de glioxilo 2 intermediarios después se acoplan con piperacina 3 de benzoilo (Desai, M. et al, Ref. 26) bajo condiciones básicas para proporcionar 4.
Esquema 15 El tratamiento de indol glioxamida 4 (Esquema 15) con un agente alquilante (R40X) bajo condiciones básicas (BEMP o NaH) proporciona derivados 5 N-alquilados .
Esquema 16 Los derivados 6 N-acilo se preparan mediante el tratamiento de indol giloxamida 4 con un cloruro ácido (R40aCOCl) en presencia de i-Pr2NEt (Esquema 16) .
Alternativamente, los productos bis-acilados se preparan como se muestra en el Esquema 17.
Esquema 17 El tratamiento de cloruro de indol-3-glioxilo 2 (Esquema 17) con 1 -piperacincarboxilato de terbutilo 7 proporciona el producto acoplado 8. La remoción del grupo protector Boc de 8 se realiza con 20% de TFA/CH2C12 para producir 9. Este producto después se acopla con cloruro ácido (R40cCOCl) para proporcionar los productos 10 bis-acilo.
Esquema 18 11 Los carbamatos 11 se sintetizan mediante la reacción de indol glioxamida 4 con cloroformato (R40dOCOCl) en presencia de i-Pr2NEt o NaH (Esquema 18) .
Esquema 19 12 Las ureas se preparan mediante tres métodos. El tratamiento directo de indol glioxamida 4 con cloruro de carbamoilo (RaRbNCOCl) en presencia de i-Pr2NEt proporciona las ureas deseadas 12 (Esquema 19) . 13 14 Alternativamente, el tratamiento de 4 (Esquema ) con cloroformato de p-nitrofenilo e i-Pr2NEt proporciona carbamato de p-nitrofenilo 13 que, sobre la exposición a la amina (RaRbNH) , proporciona la urea deseada 14.
Esquema 21 Finalmente, la reacción de la indol glioxamida 4 con isocianato (RaNCO) en presencia de i-Pr2NEt proporciona la urea 15 (Esquema 21) .
Esquema 22 Las indol sulfonamidas 15 (Esquema 22) se preparan fácilmente mediante el tratamiento de la indol glioxamida 4 con cloruro de sulfonilo (RaS02Cl) en presencia de i-Pr2NEt.
Tabla 9 4 , 7-Dif luoro ^-CH3 >98 4 , 7-Dif luoro 93 OH , 7-Dif luoro // -NH2 89 OH 4 , 7-Dif luoro 98 4 -Fluoro / 91 4-Fluoro 92 -Cl 4 -Fluoro 95 4 -Fluoro 98 co2e 4-Fluoro X. 96 C02Et 4-Fluoro X 93 // "N Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 EXPERIMENTOS 3) Procedimiento General para la preparación de los Ejemplos 1-34 Etapa A.
IV A una solución del indol IV sustituido (1 eq.) en Et20 seco se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (1.2 eq.) a 0°C. Después de 5 min., la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente o se calentó a ~35°C durante toda la noche si fuera necesario. El intermediario cloruro de indol-3-glioxilo V sustituido, que se formó como un sólido, se filtró y se lavó con éter seco (2 1 ml ) para remover el cloruro de oxalilo en exceso. El producto después se secó a vacío para dar los cloruros de glioxilo V deseados.
En los casos en donde la reacción en Et20 no fue existosa, se adoptó el siguiente procedimiento: A una solución del indol IV sustituido (1 eq.) en el disolvente THF (tetrahidrofurano) seco, se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (1.2 eq.) a 0°C. Después de 5 min, la reacción se calentó a temperatura ambiente, o se calentó a ~70°C bajo nitrógeno si fuera necesario. Después de la concentración in vacuo, el intermediario crudo resultante V se presentó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
Etapa B A una solución del cloruro de indol glioxilo V (1 eq.) en THF seco se adicionó benzoilpiperacina (1 eq.) a temperatura ambiente. Después la mezcla se enfrió a 0°C, seguido de la adición gota a gota de diisopropilamina (1.3 eq.) . Después de 5 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Los productos crudos resultantes VI se purificaron por HPLC preparativa y se caracterizaron como se muestra en la Tabla 14.
Etapa C A una ampolleta de 5 ml pre-secada se adicionó los índoles glioxamida Vía (0.0416 µM ) , haluro de alquilo o arilo R2X (0.0478 µM), DMF seca (2 ml ) y BEMP (0.0541 µM ) a ta. La reacción se agitó a 70~80°C en un bloque de calentamiento bajo nitrógeno durante 4 h. Después de la evaporación del disolvente in va cuo , el compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa y se caracterizó como se muestra en la Tabla 14.
Para los Ejemplos 33 y 34, las reacciones se llevaron a cabo en NMP y se calentaron a 80°C durante 16 h antes de la purificación por HPLC preparativa .
Preparación del Ejemplo 19 A la indol glioxamida Vlld (200 mg, 0.5 mmol) en THF (1 mL) en un tubo sellado se adicionó BEMP (0.2 equiv.) y acrilato de t-butilo (0.37 mL , 2.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante toda la noche. El producto crudo se vertió en HCl 1M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCl sat. y se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano 2:!) para proporcionar 195 mg del producto alquilado 19.
Preparación del Ejemplo 21 Al éster 19 (956 mg ) se adicionó CH2C12 (4 mL) seguido por TFA (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se removió in va cu o y el producto se trituró con éter para proporcionar el ácido 21 (802 mg) como un sólido blanco.
Preparación del Ejemplo 22 17 22 Al nitrilo 17 (330 mg , 0.76 mmol) en EtOH/H20 (18 mL, 2:1) se adicionó hidroxilamina (189 mg, 2.72 mmol) seguido por K2C03 (209 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante toda la noche. El disolvente después se removió i n va c uo . El residuo se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El producto después se trituró con éter para proporcionar 22 (276 mg) como un sólido blanco.
Preparación del Ejemplo 23 22 23 A la glioxamida 22 (100 mg, 0.21 mmol) se adicionó tolueno (1.5 mL ) seguido por K2C03 (35 mg, 0.26 mmol) y fosgeno en tolueno (1.09 mL, solución al 20%) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 h. La mezcla después se enfrió a ta y se agitó durante toda la noche. El producto se filtró, se concentró y se trituró con éter para producir 23 (89 mg) como un sólido de color oro. Tabla 14 4-Fluoro 2.08 494 C02Et 4-Fluoro 2.14 522 -C02Et 4 -Fluoro x 2.00 466 C02Et 4-Fluoro 1.24 471 4-Fluoro 1.09 471 4-Fluoro 1.39 471 4 -Fluoro 1.67 494 -Fluoro 2.03 528 \\ A-00* 4-Fluoro J" NO, 1.79 501 Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 35-56 ETAPA A II Al cloruro de indol-3-glioxil ilo I (3 gramos, 14.45 mmol) en CH2C12 a temperatura ambiente se adicionó 1-piperacincarboxilato de ter-butilo (2.7 gramos, 14.45 mmol) y diisopropiletilamina (2.76 ml, 15.9 mmol) . La solución de color café claro se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, tiempo después del cual el análisis CL/MS indicó que la reacción se completó. El disolvente se removió in va cuo y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y dietiléter (250 ml). La solución orgánica después se lavó con agua (100 ml x 3) y salmuera (50 ml), se secó con MgS04, se filtró y se concentró.
Al sólido amarillo claro después se adicionó 30 ml de ácido trifluoroacético al 20% en CH2C12. La solución se concentró y el sólido café claro se secó in va cu o para dar 3.5 g (95%) del producto II. El análisis CL/MS indicó que este producto fue 100% puro y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
ETAPA B III A la glioxamida de piperacina II (1 equiv.) en diclorometano (DCE) se adicionó cloruro de benzoilo sustituido (3 equiv.) seguido de i-Pr2NEt (4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el producto III después se purificó por HPLC preparativa.
Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 35-56 A la indol glioxamida VIb (1 equiv.) en DCE se adicionó el cloruro de ácido sustituido (3 equiv.) seguido de i-Pr2NEt (4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el producto Vlla después se purificó por HPLC preparativa .
Tabla 15 Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 57-64 A la indol glioxamida VI (1 equiv.) en DCE se adicionó el cloroformato R OCOCl (3 equiv.) seguido de i-Pr2NEt (4 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el carbamato Vllb. Después se purificó por HPLC preparativa.
Tabla 16 Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 65-69 A la indol glioxamida VIe (1 equiv.) en NMP se adicionó cloruro de carbamoilo R?R2NCOCl (2 equiv.) seguido por i-Pr2NEt (4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y la urea Vlle después se purificó por HPLC preparativa .
Procedimiento General para la Preparación de los Ejemplos 65-69 ETAPA A A la indol glioxamida Vlle (1 equiv.) en DCE se adicionó cloroformato de p-nitrofenilo (1.1 equiv.) seguido de i-Pr2NEt (3 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el producto crudo se usó en la siguiente reacción sin elaboración o purificación adicional.
ETAPA B Vllle A carbamato de p-nitrofenilo Vllle se adicionó la amina secundaria R?R2NH. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y la urea IXe después se purificó por HPLC preparativa.
Preparación de los Ejemplos 65-69 en la Tabla 17 A la indol glioxamida Vlle (1 equiv.) en CH2C12 a temperatura ambiente se adicionó isocianato (RiNCO) (2 equiv.) seguido por i-Pr2NEt (3 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y el producto crudo Xe se purificó por HPLC preparativa Tabla 17 Preparación de los Ejemplos 70-71 en la Tabla 18 A la indol glioxamida XIf (1 equiv.) en DCE se adicionó cloruro de p-sulfonilo (2 equiv.) seguido por i-Pr2NEt (3 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el producto crudo Xllf se purificó por HPLC preparativa.
Tabla 18 Resultados analíticos adicionales para los compuestos seleccionados 1H RMN (300 MHz, DMF-d7) : d 8.30 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H, J = 7.26 Hz) , 7.84 (d, 1H, J = 7.26 Hz) , 7.30-7.54 (m, 7H) , 4.99 (s, 3H) , 3.52-3.92 (m, 8H) .
H RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.28 (d, 1H, J = 8.37 Hz) , 8.22 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 7.26 Hz) , 7.27-7.56 (m, 7H) , 5.16 (d, 2H,? J = 2.52 Hz) , 3.36-4.02 (m, 8H) , 3.02 (t, 1H, J = 2.55 Hz) . 17 lH RMN (500 MHz, CD3C1) : 6 8.05 (s, 1H) , 7.45 (br, s, 5H) , 6.88-7.01 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 3.79 (br, m, 4H) , 3.59 (br, m, 4H) .
Análisis calculado para C23H?8F2N403 : C 63.30; H 4.16; N 12.84; F 8.71; O 11.00. Encontrado C 62.33; H 4.52; N 12.05. MS 437 (M+H)X 18 XH RMN (500 MHz, CD3C1) : d 7.99 (s, 1H) , 7.44 (br, s, 5H) , 6.74-6.85 (m, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.79 (br, m, 4H) , 3.57 (br, m, 4H) , 3.45 (q, J = 11.4 Hz, 4H) , 1.35 (t, J = 11.4 Hz, 3H) , 1.21 (t, J = 11.4 Hz, 3H) .
Análisis calculado para C2 H28F2N404 : C 63.52; H 5.54; N 10.97. Encontrado C 62.75; H 5.54; N 10.80.
XH RMN (500 MHz, DMSO-de) : d 8.32 (s, 1H) , 7.44 (br, s, 6H) , 7.12 (app. t, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.2-3.7 (br, m, 8H) . MS 412 (M+H)+ Análisis calculado para C22H?9F2N303 : C 64.23; H 4.65; N 10.01. Encontrado C 64.58; H 4.74; N 9.63.
**H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.40 (s, 1H) , 7.44 (br, s, 6H) , 7.14 (app. t, 1H) , 5.01 (br, s, 2H) , 3.2-3.7 (br, m) . MS 470 (M+H) + Análisis calculado para C23H2?F2N504 : C 58.85; H 4.51; N 14.92. Encontrado C 58.17; H 5.06; N 13.85. 23 *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.40 (s, 1H) , 7.4-7.55 (m, 6H) , 7.16 (app. t, 1H) , 5.61 (br, s, 2H) , 3.2-3.7 (br, m) MS 496 (M+H)+ Los compuestos de la presente invención podrían administrarse oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión), por atomización por inhalación o rectalmente, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.
De esta manera, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones virales, tal como infección por VIH y SIDA. El tratamiento involucra administrar a un paciente con la necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
La composición farmacéutica podría ser en la forma de suspensiones o tabletas administradas oralmente; atomizaciones nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles o supositorios.
Cuando se administra oralmente como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo a las técnicas bien conocidas en el arte de al formulación farmacéutica y podrían contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mejorador de viscosidad y agentes edulcorantes/saborizantes conocidos en el arte. Como las tabletas de liberación inmediata, estas composiciones podrían contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegradores, diluyentes y lubricantes conocidos en el arte .
Las soluciones o suspensiones inyectables podrían formularse de acuerdo al arte conocido, usando los diluyentes o disolventes no tóxicos, apropiados parenteralmente aceptables, tal como manitol, 1 , 3-butandiol , agua, solución de Ringer o solución de cloruro de sodio isotónica o los agentes de dispersión o humidificación y suspensión apropiados, tal como aceites estériles, suaves, fijos, incluyendo mono sintéticos o diglicéridos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente a los humanos en un rango de dosificación de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosificaciones divididas. Un rango de dosificación preferido es 1 a 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosificaciones divididas. Otro rango de dosificación preferido es 1 a 20 mg/kg de peso corporal oralmente en dosificaciones divididas. Sin embargo, se entenderá, que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular podrían variarse y dependerán de una variedad de factores, que incluyen, la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de tal compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la forma y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacológica, la severidad de la condición particular y la terapia a la que se somete el huésped.
Abreviaciones TFA Ácido trifluoroacético P-EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida soportada por polímero EDC 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida DCE 1, 2 -dicloroetano DMF N , N-dimetilformamida THF Tetrahidrofurano NMP N-metilpirrolidona BEMP 2-ter-butilimino-2-diet ilamino- 1 , 3- dimet il-perhidro-1 , 3, 2-diazafosforina Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I, que incluye las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R?,R2,R3,R4 y Rs son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-Ce, halógeno, CN, nitro, COOR6 o XR , cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN o N02; Re es H, alquilo C?-C6, o cicloalquilo C3-Cß, bencilo, cada uno de alquilo, cicloalquilo y bencilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; X es O, S o NR6R7; R es H, alquilo C?~C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-Ce, alquinilo C2-Cß o C(0)R8 cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; R8 es H, alquilo Ci-Ce o cicloalquilo C3-C6; -W- es R9, RlO, Rll, Rl2, Rl3, l4, Rl5, Rl6- Rl7 - Rl8, Rl9, R2o, R2?, R22 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-Cßt alquinilo C2-C6, CR23R240R25, COR26, COOR27 o C(0)NR28R29 cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; R23, R2 , R25, R26, R27, R2s, R29 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C e , alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6,o alquinilo C2 - C 6 ; Ar es un anillo aromático de 4-7 miembros que podría contener uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, N o NR6, en donde el anillo aromático se fusiona opcionalmente al grupo B; B es un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo , 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 3 , 4 -t iadia zolilo , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenot iazinilo y fenoxazinilo; B y el anillo aromático de 4-7 miembros podrían cada uno contener independientemente de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de R30 R3?, R32, R33 o R34; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C?-6 o fenilo; Z es 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3,5-dimet i 1 isoxa zoilo , isoxazoilo, 2-met iltiazoilo, tiazoilo, 2-tienilo, 3-tienilo o pirimidilo; y p es 0-2; R30 R31, R32, R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3- C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, nitro, C(0)R35, COXR36, hidroxilo, COOR6, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 0-[alquilo (C?-C ) de cadena lineal o ramificada], O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi , OC(0)alquilo C?_6, SC(0)alquílo C?-6, S(0)malquilo C?_6, S(0)2NRaRb, amino, carboxilo, O-Z, CH2- (CH2)P-Z, 0-(CH2)p-Z, (CH2)p-0-Z, CH=CH-Z o XR37, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres el mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o NO2; m es 0 -2 ; R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Ce o cicloalquilo C3-C6; R3-7 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C -C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, C(0)R38 o C(0)OR39, cada uno de alquinilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; R38, R39 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß o cicloalquilo C3-C6, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; con la condición de que R39 no sea H ; R 40 es (CH2)n-Y, en donde n es 0-6; Y se selecciona de: (1) H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, alquinilo C2-6, halógeno, CN, nitro, Ar, COOR6, COOAr, -CONRaR , TR6, NRaRb, -NC(0)NRaRb, -OC(0)R6, -C [ N ( Ra ) 2 ] =N-T-Rb , XR6, -C(0)R6, -C(0)Ar, -S(0)Ra o -S(0)2Ra, con la condición de que cuando Y es -S(0)Ra o -S(0)2Ra entonces Ra no sea H ; y (2) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, sustituido opcionalmente con R6, que podría contener 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, N y NR4i, en donde R4? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C4) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C4) de cadena lineal o ramificada; T es S u O; con la condición de que R1-R5, R9-R16 y R30-R34 no sean todos H al mismo tiempo y Ar sea fenilo; y con la condición de que R1-R5, R9-Ri6 y R30-R34 no sean todos H al mismo tiempo y Ar sea 2-furilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo, furilo, isoxazolilo, tiofenilo, pirazolilo, piridilo, benzofurilo, benzotiofenilo , indolilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: W es Rg , Rio , Rn , R12 , R13 , R1 y R15 s on cada uno H ; y Ri e e s met i l o .
4. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: R2 es H, fluoro o metoxi.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri, R3 y R4 son cada uno H.
6. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva antiviral de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, útil para el tratamiento de infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento de SIDA, caracterizada porque se selecciona del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral de SIDA; ! b ) un agente anti-infeccioso; c) un inmunomodulador; y (d) inhibidores de la entrada de VIH
8. Un método para tratar mamíferos infectados con un virus, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula II, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R?,R2,R3,R4 y 5 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-Ce, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, nitro, COOR6 o XR7, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN o N02; Re es H, alquilo Ci-Cß, o cicloalquilo C3-C6, bencilo, cada uno de alquilo, cicloalquilo y bencilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; X es O, S o NR6R7; R7 es H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6 o C(0)R8 cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; es H, alquilo C?-C6 o cicloalquilo C3-C6,' -W- es Rg, Rio, Rll, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, Rl6- Rl - Rl8, Rl9, R20, R21, R22 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, CR23R24OR2s, COR26, COOR27 o C(0)NR28R29 cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente halógeno, amino, OH, CN, o N02; R23, R24, R25, R26, R27, R28, R?g son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3- ß, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6,o alquinilo C2 - C 6 ; Ar es un anillo aromático de 4-7 miembros que podría contener uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en 0, S, N o NR6, en donde el anillo aromático se fusiona opcionalmente al grupo B; B es un grupo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1 , 3 , 5-trit ianilo, indoli zinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b ] tiofenilo , lH-indazolilo, benzimidazolilo, benzt iazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenot iazinilo y fenoxazinilo; B y el anillo aromático de 4-7 miembros podrían cada uno contener independientemente de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de R3o R3?, R32, R33 o R34; Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo; Z es 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazilo, quinolilo, 3,5-dimet ilisoxazoilo, isoxazoilo, 2-met iltiazoilo, tiazoilo, 2-tienilo, 3-tienilo o pirimidilo; y p es 0-2; R3o R31, R32, R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-Ce, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, CN, nitro, C(0)R35, COXR36, hidroxilo, COORß, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 0-[alquilo (C?-C ) de cadena lineal o ramificada], O-bencilo, O-fenilo, 1,2-metilendioxi, OC(0)alquilo C?-6, SC(0)alquílo C?-6, S(0)malquilo C?_6, S(0)2NRaRb, amino, carboxilo, O-Z, CH2- (CH2)p-Z, 0-(CH2)p-Z, (CH2)p-0-Z, CH=CH-Z o XR37, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; m es O -2 ; R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-Cß o cicloalquilo C3-Cd; R37 es H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C?-Ce, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-Cß, C(0)R38 o C(0)OR39, cada uno de alquinilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; R38, R3g son cada uno independientemente H, alquilo C?-C6 o cicloalquilo C3-C6, cada uno de alquilo y cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres del mismo o diferente de halógeno, amino, OH, CN o N02; con la condición de que R3g no sea H ; ^40 es ( CH2 ) n-Y , en donde n es 0-6; Y se selecciona de (1) H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2.6, cicloalquenilo C3_6, alquinilo C2-6, halógeno, CN, nitro, Ar, COOR6, COOAr, -CONRaRb, TR6, NRaRb, -NC(0)NRaRb, -OC(0)R6, -C [N ( Ra ) 2 ] =N-T-Rb , XR6, -C(0)R6, -C(0)Ar, -S(0)Ra o -S(0)2Ra, con la condición de que cuando Y es -S(0)Ra o -S(0)2Ra entonces Ra no sea H ; y (2) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, sustituido opcionalmente con R6, que podría contener 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O', S, SO, S02, N y NR4?, en donde R4? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C4) de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C4) de cadena lineal o ramificada; T es S u O;
9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque el virus es el VIH.
10. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque Ar es fenilo, furilo, isoxazolilo, tiofenilo, pirazolilo, piridilo, benzofurilo, benzotiofenilo , indolilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo.
11 El método de la reivindicación caracterizado porque es Rg, Rio, Rii, R?2, R13, R1 y Ris son cada uno H; y Ri6 es metilo.
12. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es H, fluoro o metoxi.
13. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque Ri, R3 y R4 son cada uno H.
MXPA/A/2001/001465A 1999-06-15 2001-02-08 Derivados antivirales de indoloxoacetil piperacina MXPA01001465A (es)

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