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ES2324669T3 - Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos. - Google Patents

Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos. Download PDF

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ES2324669T3
ES2324669T3 ES04768667T ES04768667T ES2324669T3 ES 2324669 T3 ES2324669 T3 ES 2324669T3 ES 04768667 T ES04768667 T ES 04768667T ES 04768667 T ES04768667 T ES 04768667T ES 2324669 T3 ES2324669 T3 ES 2324669T3
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ES
Spain
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alkyl
cycloalkyl
methyl
butyl
heterocyclyl
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ES04768667T
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Ziping Liu
Daniel Page
Christopher Walpole
Hua Yang
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ** ver fórmula** en la que: R 1 se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo y N-metil- 2-piperidinilmetilo; R 2 se selecciona entre t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-hidroxi-propilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-metil-propilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,1-dimetil-3buten-1-ilo, etilo y 2-propilo; R 3 se selecciona de -H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C 1-6, cicloalquenil C 4-8-alquilo C 1-6, heterocicloalquilo C 3-6,** ver fórmula** opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C 1-6, halógeno, amino y alcoxi C 1-6; cada uno de R 8 y R 9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-6, heterociclilo C3-6, arilo C6-10, heterociclil C3-6-alquilo C1-6, aril C6-10alquilo C 1-6, y un grupo divalente C 1-6 que junto con otro grupo divalente seleccionado de R 8 y R 9 forma una porción de un anillo, estando dichos alquilo C 1-10, alquenilo C 2-10, alquinilo C 2-10, cicloalquilo C 3-10, cicloalquil C 3-10alquilo C1-6, heterociclilo C3-6, arilo C6-10, heterociclil C3-6-alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 o grupo divalente C1-6 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR 5 R 6 ; R 5 y R 6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y un grupo divalente C1-6 que junto con otro R 5 o R 6 divalente forma una porción de un anillo; y R 4 se selecciona de -H, alquilo C 1-10, alquenilo C 2-10, alquinilo C 2-10, cicloalquilo C 3-10, cicloalquil C 3-10-alquilo C 1-6 y cicloalquenil C 4-8-alquilo C 1-6.

Description

Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y sus usos.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, procedimientos de fabricación de los mismos y usos de los mismos. Particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares.
2. Discusión de la tecnología relevante
Durante muchos años el tratamiento del dolor ha sido un campo importante de estudio. Es bien conocido que ligandos de receptores cannabinoides (p.ej., receptor CB_{1}, receptor CB_{2}) que incluyen agonistas, antagonistas y agonistas inversos producen alivio del dolor en diversos modelos animales interactuando con los receptores CB_{1} y/o CB_{2}. De manera general, los receptores CB_{1} están ubicados predominantemente en el sistema nervioso central, mientras que los receptores CB_{2} están ubicados principalmente en la periferia y están restringidos principalmente a las células y tejidos derivados del sistema inmunitario.
Aunque los agonistas del receptor CB_{1}, tales como \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (\Delta^{9}-THC) y anadamida, son útiles en modelos de antinocicepción en animales, tienden a ejercer efectos secundarios indeseados sobre el SCN, p.ej., efectos secundarios psicoactivos, la posibilidad de abuso, dependencia y tolerancia a los fármacos, etc. Se sabe que estos efectos secundarios indeseados son mediados por los receptores de CB_{1} ubicados en el SNC. Hay líneas de evidencia, no obstante, que sugieren que los agonistas de CB_{1} que actúan en sitios periféricos o con una exposición en el SNC limitada pueden tratar el dolor en seres humanos o animales con un perfil in vivo global muy
mejorado.
Por tanto, hay una necesidad de nuevos ligandos del receptor CB_{1} tales como agonistas que puedan ser útiles en el tratamiento del dolor o el tratamiento de otros síntomas o enfermedades relacionados, con reducidos o mínimos efectos secundarios indeseables sobre el SNC.
Descripción de las realizaciones
La presente invención proporciona ligandos del receptor CB_{1} que pueden ser útiles en el tratamiento del dolor y/u otros síntomas o enfermedades relacionados.
A menos que se especifique de otro modo dentro de esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria descriptiva sigue generalmente los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora por referencia en la presente memoria por sus ejemplos de nombres de estructuras químicas y reglas sobre el nombramiento de estructuras químicas.
"Receptores CB_{1}/CB_{2}" significa receptores CB_{1} y/o CB_{2}.
El término "grupo C_{m-n}" o "C_{m-n}", usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono.
El término "hidrocarburo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno de hasta 14 átomos de carbono. El término "radical hidrocarbonado" o "hidrocarbilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de retirar uno o más hidrógenos de un hidrocarburo.
El término "alquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. A menos que se especifique de otro modo, "alquilo" incluye generalmente tanto alquilo saturado como alquilo insaturado.
El término "alquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados divalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, que sirve para unir entre sí dos estructuras.
El término "alquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
\newpage
El término "alquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene anillos que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquilo" incluye estructuras hidrocarbonadas tanto monocíclicas como multicíclicas. La estructura hidrocarbonada multicíclica incluye anillos no condensados, condensados y con puente.
El término "cicloalquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene anillos que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquenilo" incluye estructuras hidrocarbonadas tanto monocíclicas como multicíclicas. La estructura hidrocarbonada multicíclica incluye anillos no condensados, condensados y con puente.
El término "cicloalquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene anillos que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos 7 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "arilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, en donde el radical está situado en un carbono del anillo aromático.
El término "grupo no aromático" o "no aromático" usado solo, como sufijo o como prefijo, se refiere a un grupo químico o radical que no contiene un anillo que tiene carácter aromático (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados).
El término "arileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, que sirve para unir entre sí dos estructuras.
El término "heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo(s). El heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más que un anillo. Cuando un heterociclo contiene más que un anillo, los anillos pueden estar condensados o sin condensar. Los anillos condensados se refieren generalmente a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático.
El término "heteroalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical formado como resultado de reemplazar uno o más átomos de carbono de un alquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
El término "heteroaromático", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo(s), en donde la estructura o molécula que contiene anillos tiene un carácter aromático (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados).
El término "grupo heterocíclico" "resto heterocíclico", "heterocíclico," o "heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo retirando uno o más hidrógenos del mismo.
El término "heterociclilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo retirando al menos un hidrógeno de un carbono de un anillo del heterociclo.
El término "heterociclileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo retirando dos hidrógenos del mismo, que sirve para unir dos estructuras entre sí.
El término "heteroarilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático, en donde el radical del heterociclilo está situado en un carbono de un anillo aromático del heterociclilo. Un heteroarilo puede contener tanto anillos aromáticos como no aromáticos en él. Estos anillos pueden estar condensados o unidos entre sí de otro modo.
El término "heterocicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático.
El término "heterocicloalquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático.
El término "de seis miembros", usado como un prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo.
El término "de cinco miembros", usado como un prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo.
Un heteroarilo anular de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo, en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S.
Los ejemplos de heteroarilos anulares de cinco miembros son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo anular de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo, en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S.
Los ejemplos de heteroarilos anulares de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
El término "sustituido", usado como prefijo, se refiere a una estructura, molécula o grupo, en donde uno o más hidrógenos son reemplazados con uno o más grupos hidrocarbonados C_{1-12}, o uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, S, F, Cl, Br, I, y P. Los ejemplos de grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos incluyen heterociclilo, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R,-CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, oxo (=O), imino (=NR), tio (=S), y oximino (=N-OR), en donde cada "R" es un hidrocarbilo C_{1-2}. Por ejemplo, fenilo sustituido se puede referir a nitrofenilo, piridilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., en donde los grupos nitro, piridilo, metoxi, cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado en el anillo de fenilo.
El término "sustituido", usado como un sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido de uno o más nombres de grupos químicos, se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, que es un resultado de reemplazar uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con el uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un fenilo sustituido por "nitro" se refiere a nitrofenilo.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere tanto a grupos, estructuras o moléculas que están sustituidos como a los que no están sustituidos.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como:
aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina, homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina y óxido de hexametileno.
Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol y 1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina.
Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más que un enlace común a ambos anillos y más que dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos con puentes incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, tales como:
aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo y hexametilenoxidilo.
Además, heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4 oxadiazolilo.
Adicionalmente, heterociclilo abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo y quinolizidinilo.
Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclos policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más que un enlace común a ambos anillos y más que dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclilos con puente incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo; y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "alcoxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en la que -R se selecciona de un radical hidrocarbonado. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi.
El término "ariloxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-Ar, en la que -Ar es un arilo.
El término "heteroariloxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-Ar', en la que -Ar' es un heteroarilo.
El término "amina" o "amino", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un radical hidrocarbonado.
"Acilo", usado solo, como un sufijo o prefijo, significa -C(=O)-R, en donde -R es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrógeno, amino o alcoxi. Los grupos acilo incluyen, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, fenilacetilo, carboetoxi y dimetilcarbamoilo.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halogenado," usado como un prefijo de un grupo, se refiere a que uno o más hidrógenos en el grupo están reemplazados con uno o más halógenos.
"TA" o "ta" significa temperatura ambiente.
Un primer grupo anular que está condensado con un segundo grupo anular significa que el primer anillo y el segundo anillo comparten al menos dos átomos entre ellos.
"Enlace", "enlazado", o "enlazamiento", a menos que se especifique de otro modo, significa enlazado o unido de manera covalente.
Cuando un primer grupo, estructura, o átomo está conectado directamente a un segundo grupo, estructura o átomo, al menos un átomo del primer grupo, estructura o átomo forma un enlace químico con al menos un átomo del segundo grupo, estructura o átomo.
"Carbono saturado" significa un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo en donde todos los enlaces conectados a este átomo de carbono son enlaces simples. En otras palabras, no hay enlaces dobles o triples conectados a este átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente una hibridación orbital atómica sp^{3}.
"Carbono insaturado" significa un átomo de carbono en una estructura, molécula o grupo en donde al menos un enlace conectado a este átomo de carbono no es un enlace simple. En otras palabras, hay al menos un enlace doble o triple conectado a este átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente una hibridación orbital atómica sp ó sp^{2}.
\newpage
En un aspecto, una realización de la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos:
1
en la que:
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo y N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona de t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-hidroxipropilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,1-dimetil-3-buten-1-ilo, etilo y 2-propilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6} divalente forma una porción de un anillo;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2}-_{10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo C_{3-6},
2
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, halógeno, amino y alcoxi C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro grupo divalente seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo, estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} o grupo divalente C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6} y cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}.
Otra realización de la invención proporciona compuestos de Fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo C_{3-6},
3
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} y halógeno;
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} donde dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro grupo divalente seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo, donde dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, estando dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} o grupo divalente C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-3}.
Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de la Fórmula I,
en la que R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente;
R^{3} se selecciona de alquilo C_{2-5}, heterocicloalquilo C_{3-6},
4
opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6};
conteniendo dicho heterocicloalquilo C_{3-6} al menos un átomo de anillo nitrógeno y estando situado el radical de heterocicloalquilo C_{3-6} en el al menos un átomo de anillo nitrógeno, y cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y piperidinil-alquilo C_{1-3}, estando dichos alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y piperidinil-alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de la Fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente;
R^{3} es alquilo C_{3-5} y
5
en la que R^{4}, R^{8} y R^{9} se seleccionan de -H y alquilo C_{1-3}.
Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquiera posibles enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos, de un compuesto de la Fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis a partir de materiales ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos en adelante.
Se apreciará también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de isómeros geométricos, por ejemplo, isómeros E o Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de Fórmula I. Se entenderá además que la presente invención abarca los tautómeros de los compuestos de la Fórmula I.
Debe entenderse también que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Se entenderá además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas tales de los compuestos de la Fórmula I.
Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de la Fórmula I. Por lo general, se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo, una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo HCl o ácido acético, proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. Puede ser posible también preparar una sal de metal alcalino (tal como sodio, potasio o litio) o metal alcalino térreo (tal como calcio) correspondiente tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón ácido adecuado, tal como ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (tal como etóxido o metóxido) de metal alcalino o metal alcalino térreo, o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales.
En una realización, el compuesto de la Fórmula I anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los autores de la invención han encontrado ahora que los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores o ligandos tales como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas de receptores CB_{1}. Más en particular, los compuestos de la invención presentan actividad como agonistas de los receptores CB_{1} y son útiles en terapia, en especial para el alivio de diversos estados patológicos dolorosos tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral y similares. Esta lista no obstante no se interpretará como exhaustiva. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los que se presenta o está implicada una disfunción de los receptores CB_{1}. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivirales.
Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde está presente o implicada la degeneración o disfunción de receptores cannabinoides en ese paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas diagnósticas y aplicaciones de imagen tales como tomografía de emisión de positrones (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estrés tales como trastornos de estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, p.ej., estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como Síndrome del Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección después del infarto de miocardio, lesión espinal y adición a los fármacos, incluyendo el tratamiento del abuso del alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como agentes analgésicos para el uso durante el cuidado con anestesia general y anestesia monitorizada. A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para conseguir un equilibrio de efectos necesitados para mantener el estado anestésico (p.ej. amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Están incluidos en esta combinación los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente.
Por tanto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, para uso en terapia.
En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados del mismo modo. El término "terapia", dentro del contexto de la presente invención, engloba además administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, para mitigar bien un estado de enfermedad preexistente, aguda o crónica, o bien una dolencia recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de dolencias recurrentes y terapia continuada para trastornos crónicos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversos estados de dolor que incluyen, pero no se limitan a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y dolor visceral.
En el uso para terapia en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el compuesto de la invención se puede administrar en la forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta, que incluye vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
En una realización de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico asistente, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los excipientes inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias, que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los excipientes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
El término "composición" también pretende incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como excipiente, proporcionando una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros excipientes) está rodeado por un excipiente que está así en combinación con él. De manera similar, se incluyen los sellos.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las disoluciones en agua estéril o propilenglicol y agua de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también pueden formularse en disolución en disoluciones acuosas de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas y naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá preferiblemente de 0,05% a 99% p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 50% p, del compuesto de la invención, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la práctica de la presente invención puede ser determinado mediante el uso de criterios conocidos, que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, e interpretado dentro del contexto de la enfermedad que se está tratando o que se está previniendo, por alguien con experiencia habitual en la técnica.
Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la Fórmula I definido anteriormente para la fabricación de un medicamento.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquier compuesto de la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.
Se proporciona adicionalmente el uso de cualquier compuesto acorde con la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia de diversos estados de dolor que incluyen, pero no se limitan a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y dolor visceral.
Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para la terapia del dolor.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso en cualquiera de las dolencias discutidas anteriormente.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos de la presente invención.
En una realización, el procedimiento de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I,
6
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II,
7
con un compuesto de R COX, en presencia de una base, tal como una alquilamina, y opcionalmente un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, EDC, seguido de tratamiento con un ácido, tal como AcOH,
en la que:
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo y N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona de t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-hidroxipropilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,1-dimetil-3-buten-1-ilo, etilo y propilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6} divalente forma una porción de un anillo;
R^{3} se selecciona de H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo C_{3-6},
8
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, halógeno, amino y alcoxi C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro grupo divalente seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo, estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} o grupo divalente C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6} y cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}.
En particular, el procedimiento de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I, en la que
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona como se ha descrito anteriormente;
R^{2} se selecciona como se ha descrito anteriormente;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo C_{2-5}, heterocicloalquilo C_{3-6},
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opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6};
conteniendo dicho heterocicloalquilo C_{3-6} al menos un átomo de anillo nitrógeno y estando situado el radical de heterocicloalquilo C_{3-6} en el al menos un átomo de anillo nitrógeno, y cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y piperidinil-alquilo C_{1-3}, estando dichos alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y piperidinil-alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-3}.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar según las rutas sintéticas representadas en el Esquema 1.
Esquema 1
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Evaluación biológica Unión con los receptores hCB_{1} y hCB_{2}
Se derriten a 37ºC membranas con receptor CB_{1} humano de Receptor Biology (hCB_{1}) o receptor CB_{2} humano de BioSignal (hCB_{2}), se hacen pasar 3 veces a través de una aguja de punta roma de calibre 25, se diluyen en el tampón de unión de cannabinoides (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl_{2} 5 mM, y 0,5 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos, pH 7,4) y se distribuyen alícuotas que contienen la cantidad apropiada de proteína en placas de 96 pocillos. La IC_{50} de los compuestos de la invención en hub y hCB_{2} se evalúa a partir de curvas dosis-respuesta de 10 puntos hechas con ^{3}H-CP55,940 a 20000 a 25000 dpm por pocillo (0,17-0,21 nM) en un volumen final de 300 \mul. La unión total y no específica se determina en ausencia y presencia de 0,2 \muM de HU210 respectivamente. Las placas se agitan en vórtex y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se filtran a través de Unifilters GF/B (remojados previamente en polietilenimina al 0,1%) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 ml de tampón de lavado (Tris 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5 mg de BSA, pH 7,0). Se secan los filtros durante 1 hora a 55ºC. La radioactividad (cpm) se cuenta en un TopCount (Packard) después de añadir 65 \mul/pocillo de líquido de centelleo MS-20.
Unión de GTP\gammaS con hCB_{1} y hCB_{2}
Se derriten a 37ºC membranas con receptor CB_{1} humano de Receptor Biology (hCB_{1}) o receptor CB_{2} humano de BioSignal (hCB_{2}), se hacen pasar 3 veces a través de una aguja de punta roma de calibre 25 y se diluyen en el tampón de unión de GTP\gammaS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%). La EC_{50} y E_{max} de los compuestos de la invención se evalúan a partir de curvas dosis-respuesta de 10 puntos hechas en 300 \mul con la cantidad apropiada de proteína de membrana y 100000-130000 dpm de GTPg^{35}S por pocillo (0,11-0,14 nM). La unión basal y máxima estimulada se determina en ausencia y presencia de 1 \muM (hCB_{2}) o 10 \muM (hCB_{1}) de Win 55,212-2 respectivamente. Las membranas son preincubadas durante 5 minutos con 56,25 \muM (hCB2) o 112,5 \muM (hCB_{1}) de GDP antes de su distribución en placas (15 \muM (hCB_{2}) o 30 \muM (hCB_{1}) de GDP final). Las placas se agitan en vórtex y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se filtran a través de Unifilters GFB (remojados previamente en agua) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 ml de tampón de lavado (Tris 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 50 mM, pH 7,0). Se secan los filtros durante 1 hora a 55ºC. La radioactividad (cpm) se cuenta en un TopCount (Packard) después de añadir 65 \mul/pocillo de líquido de centelleo MS-20. Los estudios sobre antagonistas inversos se hacen de la misma manera, excepto que (a) se hace una curva dosis de agonista-respuesta en presencia de una concentración constante de antagonista, ó (b) se hace una curva dosis de antagonista-respuesta en presencia de una concentración constante de agonista.
En base a los ensayos anteriores, la constante de disociación (Ki) para un compuesto particular de la invención hacia un receptor particular se determina usando la siguiente ecuación:
Ki = CI_{50}/(1+[rad]/Kd),
en la que
IC_{50} es la concentración del compuesto de la invención a la cual se ha observado un 50% de desplazamiento;
[rad] es la concentración de un ligando radiactivo patrón o de referencia en ese momento; y
Kd es la constante de disociación del ligando radioactivo hacia el receptor particular.
Usando los ensayos mencionados anteriormente, se mide que la Ki hacia los receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de 5-25 nM. Se mide que la Ki hacia los receptores CB_{2} humanos para la mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 0,7-3,5 nM. Se mide que la EC_{50} hacia los receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 24-84 nM. Se mide que la E_{max} hacia los receptores CB_{1} humanos para la mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 105-116%.
Ejemplos
La invención será descrita adicionalmente en más detalle por los siguientes Ejemplos, que describen métodos por los que los compuestos de la presente invención se pueden preparar, purificar, analizar y ensayar biológicamente, y que no se deben interpretar como limitantes de la invención.
Ejemplo 1 N-[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N',N'-trimetilsulfamida 
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11 
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Etapa A
N-[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N',N'-trimetilsulfamida 
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12 
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Se agitó 2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina (40 mg, 0,133 mmol) (para la preparación véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F) y cloruro de dimetilsulfamoilo (0,020 ml, 0,173 mmol) en 3 ml de diclorometano que contenía una cantidad catalítica de DMAP durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 20-80% de CH_{3}CN/H_{2}O y después se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 36 mg (52%); RMN de ^{1}H (400 MHz, Metanol-D_{4}) \delta 1,22 (m, 5H), 1,62 (m, 2H), 1,65 (s, 9H), 1,67 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 4,44 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,78 (d, J =1,95 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,98 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)^{+} 407,3; Análisis calculado para C_{21}H_{34}N_{4}O_{2}S + 1,3 TFA + 0,3 H_{2}O C, 50,60; H, 6,46; N, 10,00. Encontrado: C, 50,64; H, 6,47; N, 10,15.
Etapa B
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metilo 
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13 
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Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (13,2 ml, 170,2 mmol) a una disolución en diclorometano (200 ml) frío (0ºC) de 4-fluoro-3-nitroanilina (24,15 g, 154,7 mmol) y DIPEA (35 ml, 201 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Después la disolución se diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con HCl 2M, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 35,5 g (99%); RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta 3,81 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 6,35, 2,64 Hz, 1H).
\newpage
Etapa C
{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}carbamato de metilo
14
Se agitaron (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metilo (1,00 g, 4,67 mmol) y ciclohexilmetilamina (0,730 ml, 5,60 mmol) en EtOH (20 ml) que contenía TEA (1,0 ml, 7,00 mmol) a 75ºC durante 24 h. Se concentró el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución de KHSO_{4} al 5%, una disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando hex:EtOAc 4:1 sobre gel de sílice. Rendimiento: 1,05 g (73%); RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta 1,04 (ddd, J = 24,02, 12,11, 2,93 Hz, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 6,44, 5,66 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,46 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,37 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H).
Etapa D
{3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo
15
Se disolvió {4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}carbamato de metilo (1,05 g, 3,42 mmol) en 30 ml de EtOAc que contenía una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en un aparato de hidrogenación Parr en una atmósfera de H_{2} (276 kPa, 40 psi) a ta durante una noche. Se filtró la disolución a través de Celite y se evaporó el disolvente. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 950 mg (99%). MS (ESI) (M+H)^{+} 277,9;
Etapa E
[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato de metilo
16
Se disolvieron {3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo (950 mg, 3,43 mmol) y DMAP (100 mg, 0,858 mmol) en 25 ml de diclorometano. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,460 ml, 3,77 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 1 h. Se concentró el disolvente. El residuo se dividió en dos partes y cada una de ellas se disolvió en 3 ml de AcOH glacial en un tubo sellado. Se calentaron las disoluciones a 150ºC usando un instrumento de microondas Smith Synthesizer de Personal Chemistry durante tres intervalos de 30 min (3 X 30 min). Se combinaron los contenidos de los dos tubos y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando diclorometano:éter dietílico 3:1. Rendimiento: 656 mg (56%); RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta 1,08 (m, 2H), 1,18 (m, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 5,96, 3,22 Hz, 2H), 2,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 6,64 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,59 (d, J =1,76 Hz, 1H).
Etapa F
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
17
Se disolvió [2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato de metilo (650 mg, 1,89 mmol) en 20 ml de THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota HCl 1 M/éter (2,65 ml, 2,65 mmol) y se agitó la disolución a 0ºC durante 15 min. Después se añadió lentamente LiAlH_{4} (360 mg, 9,45 mmol) y se agitó la disolución a ta durante una noche. La mezcla de reacción se calmó a 0ºC por adición de MeOH (5 ml) seguido de agua (10 ml). La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro.
Se evaporó el disolvente y el producto se usó directamente para la Etapa A sin purificación adicional. Rendimiento: 544 mg (96%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta 1,08 (s, 2H), 1,17 (m, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 4,06 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 8,69, 2,25 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Ejemplo 2 N-[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N',N'-dietil-N-metilsulfamida
18
Se añadieron secuencialmente una disolución de dietilamina (0,103 ml,1,00 mmol) en 1 ml de diclorometano y TEA (0,140 ml, 1,00 mmol) a una disolución fría (0ºC) de SO_{2}Cl_{2} (0,160 ml, 2,00 mmol) en diclorometano (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó entonces a ta durante 3 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5%, salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente. El residuo se disolvió entonces en 1 ml de diclorometano, al que se añadió gota a gota una disolución de 2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina (25 mg, 0,0835 mmol) y DMAP (catalítica) en 1 ml de diclorometano. La disolución se agitó a ta durante 24 h. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 30-80% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 15 mg (33%); RMN de ^{1}H (400 MHz, Metanol-D_{4}) \delta1,13 (t, J = 7,13Hz, 6H), 1,24 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 4,46 (d, J = 7,62Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,98,2,15Hz, 1H), 7,78 (d, J =1,95 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,98Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)^{+} 435,2; Análisis calculado para C_{23}H_{38}N_{4}O_{2}S + 1,2 TFA + 0,8 H_{2}O C, 52,07; H, 7,02; N, 9,56. Encontrado: C, 52,00; H, 7,01; N, 9,55.
Ejemplo 3 N'-[1-(Ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N-dimetil-sulfamida 
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19 
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Etapa A
N'-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N-dimetil-sulfamida 
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20 
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Se añadió DMAP (80,1 mg, 0,65 mmol) a una disolución de 1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-benci-
midazol-5-amina (69,5 mg, 0,18 mmol) (para la preparación véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F) en acetonitrilo (10 ml) a 0ºC, seguido por la adición de cloruro de dimetilsulfamoilo (22 \mul, 28,7 mg, 0,20 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas y luego se inactivó con MeOH (2 ml). Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con disolución acuosa de NaCl (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar y evaporar, el residuo se purificó por MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 1 como eluyente sobre gel de sílice) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (56,2 mg, 76%), que se convirtió en un sólido blanco como la sal TFA. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,84 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,01 (q, J=7,55 Hz, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,82 (s, 6 H), 4,44 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J=8,98, 2,1 5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 407,3; Análisis calculado para C_{21}H_{31}N_{4}O_{2}S + 1,0 TFA + 0,2 H_{2}O: C, 52,70; H, 6,81; N, 10,69. Encontrado: C, 52,70; H, 6,66; N, 10,45.
Etapa B
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida 
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21 
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Se añadió en varias porciones 4-fluoro-3-nitro-anilina (45,0 g, 288,2 mmol) a anhídrido acético (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se recogió el sólido blanco y se secó a vacío para dar el compuesto del título (42,0 g, 70%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,23 (s, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 7,50 (s ancho, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 8,23 (dd, J=6,44,2,73 Hz, 1 H).
\newpage
Etapa C
N-{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil]acetamida
22
Se añadió ciclohexilmetilamina (2,86 ml, 2,49 g, 22,0 mmol) a una mezcla de N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida (3,96 g, 20,0 mmol) y carbonato sódico (4,66 g, 44 mmol) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó durante 48 h a 60ºC, y se diluyó con H_{2}O (800 ml). El sólido naranja precipitó y se recogió para dar el producto deseado (6,60 g, 100%). MS (ESI) (M+H)^{+}: 292,32.
Etapa D
N-{3-Amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}acetamida
23
Se sometió a hidrogenación el producto bruto anterior N-{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida (6,60 g) en acetato de etilo (300 ml) catalizado por Pd al 10%/C (0,5 g) a 20-30 psi de H_{2} en un agitador de Parr durante 4,5 h a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de celite y concentración, se obtuvieron 5,08 g (97%) de un sólido púrpura, que se usó en la siguiente etapa sin purificación posterior. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00 (m, 2 H), 1,24 (m, 3 H), 1,59 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,84 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,91 (d, J=6,64 Hz, 2 H), 3,37 (s ancho, 3 H), 6,56 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=8,30, 2,25 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,12 (d, J=2,34 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)^{+}: 262,31.
Etapa E
N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
24
Se añadió DMAP (0,65 g, 5,3 mmol) a una suspensión de N-{3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}acetamida (2,09 g, 8,0 mmol) en diclorometano (40 ml) a -10ºC, seguido por la adición de cloruro de 2,2-dimetilbutirilo (1,51 g, 11,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se obtuvieron 4,14 g de un sólido marrón, que era consistente con el producto A de acoplamiento deseado. MS (ESI) (M+H)^{+} = 360,07. Se disolvieron 308,1 mg del producto A bruto anterior en 1,2-dicloroetano (5 ml) en un tubo de ensayo con tapa de Teflon. Se irradió el recipiente por microondas durante 3 h a 170ºC. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con disolución acuosa 2N de NaOH (10 ml), disolución acuosa saturada de NaCl (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar y evaporar, el residuo se purificó por MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 como eluyente sobre gel de sílice) dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (111,0 mg, 55%), que se convirtió en un sólido blanco como la sal TFA. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,84 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,25 (m, 5 H), 1,63 (m, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,70 (m, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 2,01 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 4,44 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=1,76 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)^{+}: 342,05.
Etapa F
1-(Ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-amina 
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25
Se disolvió N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida (110,0 mg, 0,32 mmol) en EtOH (3 ml) y HCl 2N (2 ml) en un tubo de ensayo con tapa de Teflon. Se irradió el recipiente por microondas durante 45 minutos a 120ºC. Tras evaporar el disolvente, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco grisáceo (117,8 mg, 100%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,27 (m, 5 H), 1,66 (m, 3 H), 1,71 (s, 6 H), 1,78 (m, 2 H), 2,05 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,13 (m, 1 H), 4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J=8,79, 1,56 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 300,05.
Ejemplo 4 N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbutano-1-sulfonamida 
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26
Etapa A
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbutano-1-sulfonamida 
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27
Se agitaron 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina (para la preparación véanse las siguientes Etapas B, C, D, E y F) (38 mg, 0,126 mmol) y cloruro de 1-butanosulfonilo (0,025 ml, 0,189 mmol) en 3 ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta durante la noche. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 39 mg (58%). RMN de ^{1}H (400 MHz, Metanol-D_{4}): \delta 0,88-0,94 (m, J=7,42, 7,42 Hz, 3 H), 1,43 (dq, J=15,06, 7,41 Hz, 2 H), 1,53-1,59 (m, 2 H,) 1,59-1,66 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,71-1,77 (m, 2 H), 2,35-2,42 (m, 1 H), 3,10-3,16 (m, 2 H), 3,35 (dt, J=11,52, 2,73 Hz, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,71 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,69 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 422,2; Análisis calculado para C_{22}H_{35}N_{3}O_{3}S + 1,3 TFA + 1,2 H_{2}O: C, 49,96; H, 6,60; N, 7,10. Encontrado: C, 49,98; H, 6,67; N, 6,83.
Etapa B
(4-Fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metilo
28
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (13,2 ml, 170,2 mmol) a una disolución en diclorometano (200 ml) frío (0ºC) de 4-fluoro-3-nitroanilina (24,15 g, 154,7 mmol) y DIPEA (35 ml, 201 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche.
Después la disolución se diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con HCl 2 M, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 35,5 g (99%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 3,81 (s, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 6,35, 2,64 Hz, 1 H).
Etapa C
{3-Nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo
29
Se agitaron (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metilo (2,0 g, 9,32 mmol) y 4-aminometil tetrahidropirano (1,28 g, 11,2 mmol) en 50 ml de EtOH que contenía TEA (2,0 ml, 14,0 mmol) a 75ºC durante 48 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con KHSO_{4} acuoso al 5%, una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando hexanos: EtOAc 1:1 como eluyente.
Rendimiento: 2,53 g (88%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,42 (ddd, J=25,24, 12,06, 4,49 Hz, 2 H), 1,73 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 1,76 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 1,88-2,01 (m, 1 H), 3,22 (dd, J=6,74, 5,57 Hz, 2 H), 3,42 (td, J=11,86, 2,05 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,01 (d, J=4,30 Hz, 1 H), 4,04 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 6,48 (s ancho, 1 H), 6,85 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,65 (s ancho, 1 H), 8,03-8,09 (m, 2 H).
Etapa D
{3-Amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo 
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30 
\newpage
Se disolvió {3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo (2,53 g, 8,18 mmol) en 50 ml de EtOAc que contenía una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una atmósfera de H_{2} (276 kPa, 40 psi) usando un aparato de hidrogenación Parr durante una noche a ta. Se filtró la disolución a través de Celite y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,29 g (99%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,40 (ddd, J=25,09, 12,01, 4,49 Hz, 2 H), 1,70-1,74 (m, 1 H), 1,74 -1,77 (m, 1 H), 1,81-1,92 (m, 1 H), 2,99 (d, J=6,64 Hz, 2 H), 3,34 (s ancho, 2 H), 3,41 (dt, J=11,81, 2,15 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,99 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 4,02 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 6,38 (s ancho, 1 H), 6,55- 6,60 (m, 1 H), 6,62-6,68 (m, 1 H), 6,95 (s ancho, 1 H).
Etapa E
[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato de metilo 
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31 
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Se disolvieron {3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo (2,29 g, 8,20 mmol) y DMAP (0,20 g, 1,64 mmol) en 75 ml de DCM. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (1,10 ml, 9,02 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 2 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El residuo se disolvió en 25 ml de AcOH y se calentó a 125ºC durante 1 h usando un instrumento de microondas de Personal Chemistry. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando hexanos: acetona 4:3 como eluyente. Rendimiento: 1,81 g (64%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,48-1,54 (m, 4 H) 1,56 (s, 9 H), 2,23-2,35 (m, 1 H) 3,27-3,35 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,96 (t, J=2,93 Hz, 1 H), 3,99 (t, J=3,03 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,63 (s ancho, 1 H) 7,24-7,28 (m, 1 H), 7,41 (s ancho, 1 H), 7,61 (d, J=1,95 Hz, 1 H).
Etapa F
2-terc-Butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina 
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Se disolvió [2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato de metilo (1,80 g, 5,21 mmol) en 75 ml de THF a 0ºC. Se añadió gota a gota HCl 1 M/éter (7,3 ml, 7,29 mmol) y se agitó la disolución a 0ºC durante 15 min. Se añadió lentamente LiAlH_{4} (988 mg, 26,1 mmol) y se agitó la disolución a ta durante una noche. La reacción se calmó a 0ºC por la adición de MeOH (5 ml) seguido de agua (10 ml) y se dejó en agitación la disolución a ta durante 30 min. Se añadió Na_{2}SO_{4} anhidro (10 g) y se agitó la disolución a ta durante otros 30 min. Se filtró la disolución y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,54 g (98%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,49-1,53 (m, 4 H), 1,53-1,57 (m, 9 H), 2,22-2,32 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 3,26-3,35 (m, 2 H), 3,95 (t, J=3,03 Hz, 1 H), 3,97-4,00 (m, 1 H), 4,13 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,61 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
Ejemplo 5 N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-pirrolidin-1-iletanosulfonamida 
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33 
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Se disolvió 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina (30 mg, 0,0996
mmol) en 2 ml de DCE que contenía piridina (0,012 ml, 0,149 mmol). Se añadió cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,012 ml, 0,129 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 3h. Se añadió pirrolidina (0,080 ml, 0,996 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 3h. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 44 mg (77%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,50-1,56 (m, 2 H), 1,56- 1,64 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 2,00-2,08 (m, 2 H), 2,09-2,20 (m, 2 H), 2,32-2,43 (m, 1 H), 3,06-3,21 (m, 2 H), 3,35 (td, J=11,67, 2,25 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,63-3,77 (m, 6 H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+463,1.
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Ejemplo 6 N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-morfolin-4-iletanosulfonamida 
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34 
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Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina (36 mg, 0,119 mmol), cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,015 ml, 0,143 mmol), piridina (0,015 ml, 0,179 mmol) y morfolina (0,050 ml, 0,595 mmol) en 3 ml de DCE. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 42 mg (50%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,51 -1,57 (m, 2 H), 1,58-1,66 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 3,31-3,40 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 3,57-3,63 (m, 2 H), 3,68-3,75 (m, 2 H), 3,89 (s ancho, 2 H), 3,93 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 4,55 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}479,0; Análisis calculado para C_{24}H_{38}N_{4}O_{4}S + 2,5 TFA + 1,0 H_{2}O: C, 44,56; H, 5,48; N, 7,17. Encontrado: C, 44,53; H, 5,38;
N, 7,26.
Ejemplo 7 N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-piperidin-1-iletanosulfonamida 
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35 
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Se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina (130 mg, 0,431 mmol), cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,054 ml, 0,517 mmol), piridina (0,052 ml, 0,647 mmol) y piperidina (0,213 ml, 2,16 mmol) en 5 ml de DCE. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 52 mg (20%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,52 -1,58 (m, 2 H), 1,59-1,68 (m, 2 H), 1,70 (s, 9 H), 1,73-1,84 (m, 3 H), 1,88-1,97 (m, 2 H), 2,34-2,42 (m, 1 H), 2,98 (t, J=11,72 Hz, 2 H) 3,35 (td, J=11,57, 2,44 Hz, 2 H) 3,45 (s, 3 H) 3,50-3,53 (m, 2 H), 3,54-3,59 (m, 2 H), 3,68-3,74 (m, 2 H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}477,0; Análisis calculado para C_{25}H_{40}N_{4}O_{3}S + 3,4 TFA + 0,9 H_{2}O: C, 43,38; H, 5,17; N, 6,36. Encontrado: C, 43,41; H, 5,14; N, 6,36.
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Ejemplo 8 N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-2-metoxi-N-metiletanosulfonamida 
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Se sigue el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina (60 mg, 0,199 mmol), cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,024 ml, 0,299 mmol), piridina (0,024 ml, 0,299 mmol) y NaOMe 2 M/MeOH (0,5 ml) en 3 ml de DCE. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 20 mg (20%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,52-1,57 (m, 2 H), 1,57-1,63 (m, 2 H),1,67 (s, 9 H), 2,35-2,41 (m, 1 H), 3,32-3,35 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,75 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,93 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 3,95 (d, J=3,71 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J=8,98,2,15 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=9,18 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 424,0; Análisis calculado para C_{21}H_{33}N_{3}O_{4}S + 1,2 TFA + 0,9 H_{2}O: C, 48,74; H, 6,29; N, 7,29. Encontrado: C, 48,69; H, 6,19; N, 7,50.
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Ejemplo 9 Producto A: N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H bencimidazol-5-il]-2-[(2-hidroxietil)amino]-N-metiletanosulfonamida Producto B: 2-(2-Aminoetoxi)-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimi- dazol-5-il]-N-metiletanosulfonamida 
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Se sigue el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina (33 mg, 0,109 mmol), cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,014 ml, 0,131 mmol), piridina (0,013 ml, 0,164 mmol) y etanolamina (0,066 ml, 1,09 mmol) en 3 ml de DCE. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando los compuestos del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: Producto A: 37 mg (60%); Producto B: 14 mg (23%). Producto A: RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,51-1,57 (m, 2 H), 1,56-1,63 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 3,16-3,21 (m, 2 H), 3,35 (td, J=11,57, 2,44 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,49-3,55 (m, 2 H), 3,59-3,64 (m, 2 H), 3,75-3,80 (m, 2 H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}453,0; Análisis calculado para C_{22}H_{36}N_{4}O_{4}S + 2,6 TFA + 1,5 H_{2}O: C, 42,10; H, 5,40; N, 7,22. Encontrado: C, 42,02; H, 5,25; N, 7,41. Producto B: RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,50-1,56 (m, 2 H), 1,55 -1,64 (m, 2 H), 1,66 (s, 9 H), 2,33-2,41 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 3,18 (t, J=5,66 Hz, 2 H), 3,31-3,40 (m, 4 H), 3,62 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,90-3,97 (m, 4 H), 4,47 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=9,37, 2,34 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=9,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 453,0; Análisis calculado para C_{22}H_{36}N_{4}O_{4}S + 1,5 TFA: C, 48,15; H, 6,06; N, 8,97. Encontrado: C, 48,34; H, 6,22; N, 8,57.
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Ejemplo 10 N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N- metiletilenosulfonamida 
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38 
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Ejemplo 11 N-(2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il)-N-metilbutano-1-sulfonamida 
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39 
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Etapa A
N-{2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilbutano-1-sulfonamida 
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Se agitaron 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina (para la preparación véanse las siguientes Etapas B, C, D, E, F y G) (46 mg, 0,137 mmol) y cloruro de 1-butanosulfonilo (0,063 ml, 0,411 mmol) en 3 ml de DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta durante 6 h. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-75% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 48 mg (62%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 0,92 (t, J=7,32 Hz, 3 H), 1,43 (td, J=14:94, 7,42 Hz, 2 H), 1,52-1,63 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,70-1,76 (m, 4 H), 1,76-1,84 (m, 2 H), 2,02-2,12 (m, 2 H), 2,22-2,31 (m, 1 H), 3,10-3,17 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 4,56 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,69 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=9,18 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}456.
\newpage
Etapa B
[(4,4-Difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
41
Se disolvió 4-N-Boc-aminometil ciclohexanona (1,00 g, 4,4 mmol) en 30 ml de DCM a 0ºC. Se añadió DAST (1,45 ml, 11,0 mmol) gota a gota y la disolución se agitó a ta durante la noche. La disolución se lavó con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5%, una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando hexanos: 3:1: EtOAc como eluyente. Rendimiento: 508 mg (46%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,19-1,36 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,51-1,56 (m, 1 H), 1,59-1,75 (m, 2 H), 1,75-1,84 (m, 2 H), 2,01-2,16 (m, 2 H), 3,03 (t, J=6,54 Hz, 2 H), 4,62 (s ancho, 1 H).
Etapa C
Hidrocloruro de [(4,4-difluorociclohexil)metil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Se agitó [(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo (505 mg, 2,03 mmol) en 5 ml de HCl 1M/AcOH a ta durante 2 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con éter, se filtró y se secó. Rendimiento: 330 mg (88%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,28-1,40 (m, 2 H), 1,71-1,82 (m, 2 H), 1,84 (d, J=3,12 Hz, 2 H), 1,86-1,89 (m, 1 H), 2,03-2,15 (m, 2 H), 2,85 (d, J=7,03 Hz, 2 H).
Etapa D
(4-{[(4,4-Difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)carbamato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se siguió el mismo procedimiento que en la Etapa C del Ejemplo 4 usando hidrocloruro de [(4,4-difluorociclohexil)metil]amina (210 mg, 1,12 mmol), (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metilo (200 mg, 0,934 mmol) y TEA (0,390 ml, 2,80 mmol) en 10 ml de EtOH. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter al 5%/DCM como eluyente. Rendimiento: 200 mg (62%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,34-1,47 (m, 2 H), 1,65-1,75 (m, 2 H), 1,78-1,85 (m, 1 H), 1,90-1,93 (m, 1 H), 1,94-1,97 (m, 1 H), 2,10-2,21 (m, 2 H), 3,23 (dd, J=6,64, 5,66 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 6,48 (s ancho, 1 H), 6,83 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,66 (s ancho, 1 H), 8,05 (s ancho, 1 H), 8,07 (d, J=2,54 Hz, 1 H).
\newpage
Etapa E
(3-Amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil)carbamato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Se siguió el mismo procedimiento que en la Etapa D del Ejemplo 4 usando (4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)carbamato de metilo (200 mg, 0,583 mmol) y una cantidad catalítica de Pd al 10%/C en 20 ml de EtOAc. Rendimiento: 185 mg (99%).
MS (ESI) (M+H)^{+} 314,29.
Etapa F
{2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}carbamato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
45
Se disolvieron (3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil)carbamato de metilo (185 mg, 0,590 mmol) y DMAP (15 mg, 0,118 mmol) en 10 ml de DCM. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,080 ml, 0,649 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 2 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente. El residuo se disolvió en 4 ml de DCE y se añadió P_{2}O_{5} (catalítico) y se calentó la disolución a 125ºC durante 1 hora usando un aparato de microondas Personal Chemistry. La disolución se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc 50 a 75%/hexanos. Rendimiento: 122 mg (54%); RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,43 -1,52 (m, 2 H),1,55 (s, 9 H), 1,57-1,66 (m, 2 H), 1,67-1,74 (m, 2 H), 2,08-2,18 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,19 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,63 (s ancho, 1 H), 7,23 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,62 (d, J=1,76 Hz, 1 H).
Etapa G
2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Se disolvió {2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}carbamato de metilo (115 mg, 0,303 mmol) en 10 ml de THF a 0ºC. Se añadió HCl 1M/éter (0,425 ml, 0,424 mmol) y se agitó la disolución a 0ºC durante 15 min. Se añadió lentamente LiAlH_{4} (57 mg, 1,52 mmol) y se agitó la disolución a ta durante una noche. La mezcla de reacción se calmó a 0ºC por la adición de MeOH (1 ml) y agua (2 ml). Se añadió Na_{2}SO_{4} anhidro (5,0 g) y la disolución se agitó a ta durante 30 minutos. La disolución se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Rendimiento: 95 mg (93%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,41-1,51 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 H), 1,57-1,67 (m, 2 H), 1,68-1,76 (m, 3 H), 2,07-2,17 (m, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 4,15 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,61 (dd, J=8,59,2,34 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
Ejemplo 12 N-{2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il)-N-metil-2-piperidin-1-iletanosulfonamida
47
Se disolvieron 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina (45 mg, 0,134
mmol) y piridina (0,022 ml, 0,268 mmol) en 3 ml de DCE. Se añadió cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,021 ml, 0,201 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 2 h. Se añadió piperidina (0,066 ml, 0,670 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 75º durante 2 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 40 mg (48%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,53-1,63 (m, 3 H), 1,68 (s, 9 H), 1,71-1,77 (m, 4 H), 1,77-1,85 (m, 3 H), 1,90-1,97 (m, 2 H), 2,03-2,12 (m, 2 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,94-3,04 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,51-3,59 (m, 4 H), 3,67-3,73 (m, 2 H), 4,55 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 511,0; Análisis calculado para C_{25}H_{40}N_{4}O_{2}SF_{2} + 2,7 TFA + 1,0 H_{2}O: C, 45,08; H, 5,39; N, 6,70. Encontrado: C, 45,01; H, 5,32; N, 7,00.

Claims (11)

1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
48
en la que:
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo y N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona entre t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-hidroxi-propilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-metil-propilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,1-dimetil-3-buten-1-ilo, etilo y 2-propilo;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo C_{3-6},
\vskip1.000000\baselineskip
49
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, halógeno, amino y alcoxi C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro grupo divalente seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo, estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} o grupo divalente C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6} divalente forma una porción de un anillo; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6} y cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{3} se selecciona de -H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo C_{3-6},
\vskip1.000000\baselineskip
50
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} y halógeno;
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} donde dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro grupo divalente seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo,
donde dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, estando dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} o grupo divalente C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y NR^{5}R^{6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{3} se selecciona de alquilo C_{2-6}, heterocicloalquilo C_{3-6} y
51
opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} y;
en el que dicho heterocicloalquilo C_{3-6} contiene al menos un átomo de anillo nitrógeno y el radical de heterocicloalquilo C_{3-6} está situado sobre el al menos un átomo de anillo nitrógeno y en el que cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y piperidinil-alquilo C_{1-3}, estando dichos alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y piperidinil-alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y NR^{5}R^{6}; y
R^{4} y R^{6} se seleccionan independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{3} es alquilo C_{2-5} y R^{8}R^{9}N-, seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
5. Un compuesto seleccionado de:
N-[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N',N'-trimetilsulfamida;
N-[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N-dietil-N-metilsulfamida;
N-[1-(Ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N-dimetil-sulfamida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbutano-1-sulfonamida:
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-pirrolidin-1-iletanosulfonamida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-morfolin-4-iletanosulfona-
mida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-piperidin-1-iletanosulfona-
mida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-2-metoxi-N-metiletanosulfonamida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-2-[(2-hidroxietil)amino]-N-metiletano-
sulfonamida;
\newpage
2-(2-Aminoetoxi)-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metiletanosulfo-
namida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metiletilenosulfonamida;
N-{2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilbutano-1-sulfonamida;
N-{2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-N-metil-2-piperidin-1-iletanosulfona-
mida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso como medicamento.
7. El uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.
8. El uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
52
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
53
con un compuesto de R^{2}C(=O)X, en presencia de una base y, opcionalmente, un reaccionante de acoplamiento, seguido por un ácido;
en la que:
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo y N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona entre t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-hidroxi-propilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-metil-propilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,1-dimetil-3-buten-1-ilo, etilo y 2-propilo;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo C_{3-6},
54
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, halógeno, amino y alcoxi C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro grupo divalente seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo, estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heterociclil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, o grupo divalente C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de -H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} y un grupo divalente C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6} divalente forma una porción de un anillo; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-6} y cicloalquenil C_{4-8}-alquilo C_{1-6}.
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