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ES2285179T3 - Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales. - Google Patents

Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales. Download PDF

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ES2285179T3
ES2285179T3 ES03759165T ES03759165T ES2285179T3 ES 2285179 T3 ES2285179 T3 ES 2285179T3 ES 03759165 T ES03759165 T ES 03759165T ES 03759165 T ES03759165 T ES 03759165T ES 2285179 T3 ES2285179 T3 ES 2285179T3
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ES
Spain
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alkyl
phenyl
cycloalkyl
methyl
piperidin
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ES03759165T
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William Astrazeneca R & D Montreal Brown
Andrew AstraZeneca R & D Montreal GRIFFIN
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 se selecciona de alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, R8-C(=O)-, R8-S(=O)2-, R8-S(=O)-, R8-NHC(=O)-, R8-C(=S)- y R8-NH-C(=S)-, en los que R8 se selecciona de alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, y cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, en el que dichos alquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroaril C2-9-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, y cicloalquil C3-10-alquilo C1-4 usados para definir R1 y R8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de -H, alquilo C1-6 y fenilo; R2 se selecciona de -H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF3, -OH, alcoxi C1-3, y halógeno; o R1 y R2 son alquileno C1-3 que juntos forman una porción de un anillo; y R3 se selecciona de -H, alquil C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, en el que dichos alquil C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquil C3-6-alquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, -NO2, -CF3, alcoxi C1-6 y halógeno.

Description

Derivados de fenil-piperidin-4-iliden-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se dirige a nuevos compuestos, a un procedimiento para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento de dolor, ansiedad y trastornos gastrointestinales funcionales.
2. Discusión de la técnica pertinente
Se ha identificado al receptor \delta por tener un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Los ligandos para el receptor \delta pueden encontrar por consiguiente uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. Los ligandos para el receptor \delta también han demostrado que poseen actividades inmunomoduladoras.
La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores de opioides (\mu, \delta, y \kappa) está actualmente bien reconocida, y los tres se aprecian claramente en los sistemas nerviosos tanto central como periférico de muchas especies, incluyendo el hombre. Se ha observado analgesia en diversos modelos de animales cuando se ha activado uno o más de estos receptores.
Con pocas excepciones, los ligandos \delta selectivos de opioides actualmente disponibles son de naturaleza peptídica y resultan inadecuados para administración por vías sistémicas. Un ejemplo de un agonista \delta no peptídico es SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), p. 359-366 (1995)).
Muchos compuestos agonistas de \delta, que se han identificado en la técnica anterior, tienen muchas desventajas por cuanto sufren de una mala farmacocinética, y no son analgésicos cuando se administran mediante vías sistémicas. También, se ha documentado que muchos de estos compuestos agonistas de \delta muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran sistémicamente.
La patente U.S. nº 6.187.792, de Delorme et al., describe algunos agonistas de \delta.
Sin embargo, aún existe la necesidad de agonistas de \delta mejorados.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Excepto que se especifique de otro modo en esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria descriptiva sigue generalmente los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora como referencia aquí por sus nombres de las estructuras químicas ejemplares y por las reglas a la hora de nombrar las estructuras químicas.
El término "C_{m-n}" o "grupo C_{m-n}", usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m hasta n átomos de carbono.
El término "hidrocarbonado", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno, hasta 14 átomos de carbono.
La expresión "radical hidrocarbonado" o "hidrocarbilo", usada sola o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como resultado de la eliminación de uno o más hidrógenos de un hidrocarburo.
El término "alquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, que comprenden 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. Un "alquilo" puede contener opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados.
El término "alquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados divalentes de cadena lineal o ramificada, que comprenden 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, que sirven para enlazar juntas dos estructuras.
El término "alquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que comprende al menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
\newpage
El término "alquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que comprende al menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene un anillo, que comprende al menos 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquenilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene un anillo, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que comprende al menos 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquinilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que contiene un anillo, y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que comprende alrededor de 7 hasta alrededor de 12 átomos de carbono.
El término "arilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados), y que comprenden 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono.
El término "arileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados), y que comprenden 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono, que sirve para enlazar juntas dos estructuras.
El término "heterociclo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, e incluye al menos 3 y hasta alrededor de 20 átomos de carbono en el anillo o anillos. El heterociclo puede estar saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o no condensados. Los anillos condensados generalmente se refiere a al menos dos anillos que comparten entre ellos dos átomos. El heterociclo puede tener carácter aromático, o puede no tener carácter aromático.
El término "heteroaromático", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura anular, e incluye al menos 3 y hasta alrededor de 20 átomos de carbono en el anillo o anillos, en el que la estructura o molécula que contiene un anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados).
La expresión "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico", "heterocíclico" o "heterociclo", usada sola o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo eliminando del mismo uno o más hidrógenos.
El término "heterociclilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo eliminando del mismo un hidrógeno.
El término "heterociclileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo eliminando del mismo dos hidrógenos, que sirve para enlazar juntas dos estructuras.
El término "heteroarilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático.
El término "heterocicloalquilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático.
El término "heterocicloalquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático.
La expresión "de seis miembros", usada como prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos anulares.
La expresión "de cinco miembros", usada como prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos anulares.
Un heteroarilo anular de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos anulares, en los que 1, 2 ó 3 átomos anulares se seleccionan independientemente de N, O y S.
Los heteroarilos anulares de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo anular de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos anulares, en el que 1, 2 ó 3 átomos anulares se seleccionan independientemente de N, O y S.
Los heteroarilos anulares de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
El término "sustituido", usado como prefijo, se refiere a una estructura, molécula o grupo, en los que uno o más hidrógenos se sustituyen por uno o más grupos hidrocarbonados de C_{1-6}, o por uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S, F, Cl, Br, I, y P. Los grupos químicos ejemplares, que contienen uno o más heteroátomos, incluyen heterociclilo, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, oxo (=O), imino (=NR), tio (=S), y oximino (=N-OR), en los que cada "R" es un hidrocarbilo de C_{1-6}. Por ejemplo, fenilo sustituido se puede referir a nitrofenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., en los que los grupos nitro, metoxi, cloro y amino pueden sustituir cualquier hidrógeno adecuado sobre el anillo fenílico.
El término "sustituido", usado como sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido de uno o más nombres de grupos químicos, se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, que es el resultado de sustituir uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo por el uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con nitro" se refiere a nitrofenilo.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina, homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina, y óxido de hexametileno.
Adicionalmente, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiino, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina.
Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en los que la condensación anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos, y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos con puentes incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo, y hexametilenoxidilo.
Además, heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo.
Adicionalmente, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto los aromáticos como los no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidi-
nilo.
Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos en los que la condensación anular entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos, y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "alcoxi", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en la que R se selecciona de un radical hidrocarbonado. Los alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi.
El término "amina" o "amino", usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o de un radical hidrocarbonado.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halogenado", usado como prefijo de un grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo se sustituyen por uno o más halógenos.
"RT" o "rt" significa temperatura ambiente.
Descripción de realizaciones
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, diastereómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
1
en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} usados para definir R^{1} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de -H, alquilo C_{1-6} y fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-3}; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
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En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I,
en la que R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo; y
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4},
en el que dichos alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
R^{2} es -H o alquilo C_{1-3}; y
R^{3} es -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, t-butilo, 2-metil-1-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y ciclononilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H, metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, metilo, etilo, alilo, 3,3-dimetil-alilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxi-etilo, y 3-metoxi-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, los compuestos de la presente invención se representan mediante la fórmula I, en la que
\quad
R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo, en el que dichos fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de-H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
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En una realización todavía más adicional, los compuestos de la presente invención son los de la fórmula I, en la que
2 
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de fórmula I se selecciona de
3 
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y
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
Se entenderá que, cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, o se pueden aislar como, formar enantiómeras o diastereómeras, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquiera enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos posibles de un compuesto de Fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante separación cromatográfica quiral de un racemato, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos más adelante.
También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de Fórmula I. Se entenderá adicionalmente que la presente invención engloba tautómeros de los compuestos de la fórmula I.
También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se entenderá adicionalmente que la presente invención engloba todas las citadas formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I.
Dentro del alcance de la invención también se encuentran las sales de los compuestos de la fórmula I. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina, con un ácido adecuado, por ejemplo HCl o ácido acético, para dar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible obtener una sal de metal alcalino (tal como sodio, potasio, o litio) o de metal alcalino-térreo (tal como calcio) correspondiente, tratando un compuesto de la presente invención, que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo (tal como el etóxido o el metóxido), o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina), en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales.
En una realización, el compuesto de fórmula I anterior se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, particularmente una sal de adición de ácidos, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversos estados de dolor, tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no se debe interpretar como exhaustiva.
Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivíricos.
Los compuestos de la invención son útiles en estados mórbidos en los que está presente o implicada la degeneración o disfunción de los receptores opioides. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografía de emisión positrónica (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estrés, tales como trastornos por estrés postraumático, trastornos de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo-compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como el Síndrome de Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, ataque fulminante, cardioprotección después de un infarto miocárdico, lesión de la médula espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento de abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo la hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante anestesia general y cuidado monitorizado de la anestesia. A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para lograr un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Dentro de esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos según la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones expuestas anteriormente.
De este modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", excepto que existan indicaciones específicas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben de interpretar en consecuencia. El término "terapia", dentro del contexto de la presente invención, engloba además la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para mitigar un estado mórbido preexistente, una patología aguda o crónica o una patología recurrente. Esta definición también engloba terapias profilácticas para la prevención de patologías recurrentes, y terapia continuada para trastornos crónicos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversos estados de dolor, incluyendo, pero sin limitarse a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de espalda, dolor debido a cáncer, y dolor visceral.
En uso para terapia en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el compuesto de la invención se puede administrar en forma de una composición farmacéutica convencional mediante cualquier vía, incluyendo la vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
En una realización de la invención, la vía de administración puede ser la oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente tomados en cuenta por los médicos cuando determinan el régimen individual y el nivel de dosis más apropiados para cada paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos y líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el compuesto finamente dividido de la invención, o con el componente activo. En comprimidos, el componente activo se mezcla, en proporciones adecuadas, con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones para supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa allí, por ejemplo, por agitación. Posteriormente, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes de un tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
El término composición también pretende incluir la formulación del componente activo con un material encapsulante como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que está de este modo en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen obleas.
Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólida, adecuadas para la administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las disoluciones estériles de agua o de agua/propilenglicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución en polietilenglicol acuoso.
Las disoluciones acuosas para la administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y añadiendo colorantes adecuados, agentes aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando el componente activo finamente dividido en agua, junto con un material viscoso, tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos por la técnica de formulación farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá preferiblemente de 0,05% a 99% p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 50% p, del compuesto de la invención, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la práctica de la presente invención se puede determinar, mediante el uso de criterios conocidos que incluyen la edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretar dentro del contexto de la enfermedad que se está tratando o que se previene, por una persona experta en la técnica.
Dentro del alcance de la invención se encuentra el uso de cualquier compuesto de fórmula I, como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento.
También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia de dolor.
Se proporciona adicionalmente el uso de cualquier compuesto según la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia de diversos estados de dolor que incluyen, pero no se limitan a: dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de espalda, dolor debido a cáncer, y dolor visceral.
Un aspecto adicional de la invención es un método para la terapia de un paciente que sufre cualquiera de los estados explicados anteriormente, mediante el cual se administra una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I anterior a un paciente que necesite de tal terapia.
Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para terapia, más particularmente para la terapia de dolor.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en cualquiera de los estados mencionados anteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula I.
En una realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula III,
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4 
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que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
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5 
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\quad
con R^{9}-CHO en presencia de un agente reductor, para formar el compuesto de fórmula III,
en la que
\quad
R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquil C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{1}-X, para formar el compuesto de fórmula IV,
en la que
\quad
X es halógeno;
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula V,
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{1}R^{2}NH, para formar el compuesto de fórmula I,
en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno, o R^{1} y R^{2} son alquileno C_{1-3} que, juntos, forman una porción de un anillo; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII,
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{8}-Y-X o R^{8}-Y-O-Y-R^{8}, para formar el compuesto de fórmula VI:
en la que
\quad
X es halógeno;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)- y -S(=O)_{2}-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\newpage
En una realización adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VIII,
12 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII,
13 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{8}-Z, para formar el compuesto de fórmula VIII:
en la que
\quad
Z se selecciona de -NCO y -NCS;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)NH- y -C(=S)NH-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-3}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-3}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
Particularmente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar según las rutas sintéticas como se ejemplifican en los Esquemas 1-14.
\newpage
Esquema 1
14 
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Esquema 2
15 
\newpage
Esquema 3
16 
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Esquema 4
17 
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Esquema 5
18
Esquema 6
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19 
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Esquema 7
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20 
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Esquema 8
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Esquema 9
22 
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Esquema 10
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23 
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Esquema 11
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Esquema 12
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25 
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Esquema 13
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Esquema 14
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27
Evaluación biológica
Se encuentra que los compuestos de la invención son activos con relación a los receptores de \delta en un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano. Particularmente, se encuentra que los compuestos de la invención son ligandos eficaces del receptor \delta. Los ensayos in vitro, más abajo, demuestran estas actividades sorprendentes, especialmente con relación a la potencia y eficacia de los agonistas, según se demuestra en el ensayo funcional de cerebro de rata y/o en el ensayo funcional del receptor \delta humano (bajo). Esta característica puede estar relacionada con la actividad in vivo, y puede que no esté correlacionada linealmente con la afinidad de unión. En estos ensayos in vitro, se evalúa un compuesto para determinar su actividad con relación a los receptores \delta, y se obtiene una IC_{50} para determinar la actividad selectiva para un compuesto particular con respecto a los receptores de \delta. En el actual contexto, IC_{50} se refiere generalmente a la concentración del compuesto a la que se ha observado un desplazamiento del 50% del ligando del receptor \delta radioactivo estándar.
En un ensayo similar, también se midieron las actividades del compuesto con relación a los receptores \kappa y \mu.
Modelo in vitro Cultivo de células
Las células 293S humanas, que expresan receptores \mu, \delta y \kappa humanos clonados y resistencia a neomicina, se hicieron crecer en suspensión a 37ºC y 5% de CO_{2} en matraces de agitador que contienen DMEM libre de calcio, 10% de FBS, 5% de BCS, 0,1% de Pluronic F-68, y 600 \mug/ml de geneticina.
Se pesaron cerebros de rata y se enjuagaron en PBS (que contiene 2,5 mM de EDTA, pH 7,4) enfriada en hielo. Los cerebros se homogeneizaron con un Polytron durante 30 segundos (rata) en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, añadiéndose fluoruro de fenilmetilsulfonilo justo antes del uso, hasta 0,5 mM, a partir de una disolución madre 0,5M en DMSO:etanol) enfriado con hielo.
Preparación de membrana
Las células se peletizaron y se resuspendieron en tampón de lisis (50 mM de Tris, pH 7,0, 2,5 mM de EDTA, con PMSF añadido justo antes del uso, hasta 0,1 mM, a partir de una disolución madre 0,1 M en etanol), se incubaron en hielo durante 15 minutos, y después se homogeneizaron con un Politron durante 30 segundos. La suspensión se hizo girar a 1000 g (máx.) durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se conservó en hielo, y los peletes se resuspendieron y se hicieron girar como antes. Los sobrenadantes procedentes de ambos giros se combinaron y se hicieron girar a 46.000 g (máx.) durante 30 minutos. Los peletes se resuspendieron en tampón de Tris (50 mM de Tris/HCl, pH 7,0) frío, y se hicieron girar nuevamente. Los peletes finales se resuspendieron en tampón membránico (50 mM de Tris, 0,32 M de sacarosa, pH 7,0). Se congelaron partes alícuotas (1 ml) en hielo seco/etanol, en tubos de polipropileno, y se almacenaron a -70ºC hasta el uso. Las concentraciones de proteínas se determinaron mediante un ensayo de Lowry modificado, con dodecilsulfato de sodio.
Ensayos de unión
Las membranas se descongelaron a 37ºC, se enfriaron en hielo, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de calibre 25, y se diluyeron en tampón de unión (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl_{2}, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, que se almacenó a 4ºC después de la filtración a través de un filtro de 0,22 m, y al que se añadió recientemente 5 \mug/ml de aprotinina, 10 \muM de bestatina, 10 \muM de diprotina A, y nada de DTT). Se añadieron alícuotas de 100 \mul a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm, enfriados con hielo, que contienen 100 \mul del radioligando apropiado y 100 \mul de compuesto de ensayo a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y la unión no específica (NS), en ausencia y en presencia de 10 \muM de naloxona, respectivamente. Los tubos se hicieron girar en espiral, y se incubaron a 25ºC durante 60-75 minutos, después de lo cual los contenidos se filtraron rápidamente a vacío y se lavaron con alrededor de 12 ml/tubo de tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH 7,0, 3 mM de MgCl_{2}) a través de filtros GF/B (Whatman) previamente empapados durante al menos 2 h en 0,1% de polietilenimina. La radioactividad (dpm) retenida en los filtros se midió con un contador beta tras empapar los filtros durante al menos 12 h en miniviales que contienen 6-7 ml de fluido para contador de centelleo. Si el ensayo se realiza en placas de pocillos profundos de 96 pocillos, la filtración se hace sobre unifiltros empapados con PEI de 96 pocillos, que se lavaron con 3 x 1 ml de tampón de lavado, y se secaron en un horno a 55ºC durante 2 h. Las placas de filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de añadir 50 \mul de fluido MS-20 para recuento por centelleo/pocillo.
Ensayos funcionales
La actividad agonista de los compuestos se midió determinando el grado en el que el complejo de los compuestos con el receptor activa la unión de GTP a proteínas G, a las que se acoplan los receptores. En el ensayo de unión a GTP, se combina GTP[\gamma]^{35}S con los compuestos de ensayo y membranas procedentes de células HEK-293S, que expresan los receptores opioides clonados humanos, o procedentes de cerebro homogeneizado de rata y de ratón. Los agonistas estimulan la unión de GTP[\gamma]^{35}S en estas membranas. Los valores de EC_{50} y E_{máx} de los compuestos se determinan a partir de las curvas de dosis y respuesta. Se realizan desplazamientos a la derecha de la curva de dosis y respuesta, mediante el antagonista de delta naltrindol, para verificar que la actividad agonista está mediada a través de receptores delta. Para ensayos funcionales del receptor \delta humano, se midió EC_{50} (baja) cuando los receptores \delta humanos usados en el ensayo se expresaron a niveles más bajos, en comparación con los usados para determinar EC_{50} (alta). Los valores de E_{máx} se determinaron con relación al agonista estándar de \delta SNC80, es decir, mayor que 100% es un compuesto que tiene una eficacia mejor que SNC80.
Procedimiento para GTP en cerebro de rata
Se descongelaron membranas de cerebro de rata a 37ºC, se hicieron pasar 3 veces a través de una aguja de punta roma, de calibre 25, y se diluyeron en disolución de unión de GTP\gammaS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4, agregar fresco: DTT 1 mM, BSA al 0,1%). Se añadió GDP 120 \muM final a las diluciones de membranas. La EC50 y la E_{máx} de los compuestos se evaluaron a partir de curvas de dosis y respuesta de 10 puntos, realizadas en 300 \mul con la cantidad apropiada de proteína de membrana (20 \mug/pocillo) y 100.000-130.000 dpm de GTP\gamma^{35}S por pocillo (0,11 - 0,14 nM). La unión basal y la estimulada máxima se determinaron en ausencia y en presencia de 3 \mum de SNC-80.
Análisis de los datos
La unión específica (SB) se calculó como TB-NS, y la SB, en presencia de diversos compuestos de ensayo, se expresó como porcentaje de SB del control. Los valores de IC_{50} y del coeficiente de Hill (n_{H}) para ligandos que desplazan un radioligando específicamente unido se calcularon a partir de gráficas logit o programas de ajuste de curvas, tales como Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, o ReceptorFit. Los valores de Ki se calcularon a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff. Los valores de la media \pm S.E.M. de IC_{50}, K_{i} y n_{H} se dieron para ligandos ensayados en al menos tres curvas de desplazamiento.
Basándose en los protocolos de ensayo anteriores, se encuentra que los compuestos de la presente invención y algunos de los intermedios usados en su preparación son activos con respecto a los receptores \delta humanos. Generalmente, la IC_{50} con respecto al receptor \delta humano para la mayoría de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0,14 nM - 31,2 nM. La EC_{50} y %E_{máx} con respecto al receptor \delta humano para estos compuestos están en el intervalo de 2,11 nM - 390 nM y 89-118, respectivamente. La IC_{50} con respecto a los receptores \kappa y \mu humanos para los compuestos de la invención está generalmente en los intervalos de 36 nM - 9680 nM y 3 nM - 5975 nM, respectivamente.
Experimentos de saturación de receptores
Los valores K_{\delta} del radioligando se determinan llevando a cabo los ensayos de unión sobre membranas celulares con los radioligandos apropiados, a concentraciones que oscilan de 0,2 a 5 veces la K_{\delta} estimada (hasta 10 veces si son factibles cantidades de radioligando requeridas). La unión específica de radioligando se expresó como pmoles/mg de proteína membránica. Los valores de K_{\delta} y B_{máx} a partir de experimentos individuales se obtuvieron de ajustes no lineales de radioligando específicamente unido (B) frente a nM de radioligando libre (F) de individuos, según un modelo de un sitio.
Determinación de mecanoalodinia usando el ensayo de von Frey
El ensayo se realizó entre 08:00 y 16:00 h usando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Las ratas se colocaron en cajas de Plexiglas encima de un fondo de malla de alambre que dejó el acceso a la pata, y se dejó que las ratas se habituaran durante 10-15 minutos. El área analizada fue la pata trasera izquierda en su parte central de la planta, evitando las almohadillas de la pata, menos sensibles. La pata se tocó con una serie de 8 cerdas de Von Frey con rigidez logarítmicamente creciente (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 y 15,14 gramos; Stoelting, Ill, USA). La cerda de Von Frey se aplicó por debajo del suelo de malla, perpendicular a la superficie de la planta, con suficiente fuerza para provocar un ligero pandeo contra la pata, y se mantuvo durante aproximadamente 6-8 segundos. Se anotó una respuesta positiva si la pata se retiraba de forma brusca. La retracción inmediatamente después de la retirada de la cerda también se consideró como una respuesta positiva. El paseo se consideró una respuesta ambigua, y en tales casos se repitió el estímulo.
Protocolo de ensayo
Los animales se analizaron en el día 1 tras la operación para el grupo tratado con FCA. Se determinó el umbral de retirada del 50% usando el método arriba-abajo de Dixon (1980). El ensayo se comenzó con la cerda de 2,04 g, en el centro de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de forma consecutiva, tanto ascendente como descendente. En ausencia de respuesta de retirada de la pata a la cerda inicialmente seleccionada, se presentó un estímulo más fuerte; en el caso de la retirada de la pata, se escogió el estímulo siguiente más débil. El cálculo óptimo del umbral mediante este método requiere 6 respuestas en la vecindad inmediata del umbral del 50%, y el recuento de estas 6 respuestas comienza cuando se produce el primer cambio en la respuesta, por ejemplo se traspasó por primera vez el umbral. En los casos en los que los umbrales caen fuera del intervalo de los estímulos, se asignaron respectivamente los valores de 15,14 (sensibilidad normal) o 0,41 (máximamente alodínico). El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabuló usando la convención: X = sin retirada; O = retirada, y el umbral de retirada del 50% se interpoló usando la fórmula:
umbral g del 50% = 10 ^{(Xf \ + \ k\delta)} /10.000
en la que Xf = valor de la última cerda de Von Frey usada (unidades logarítmicas); k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positiva/negativa; y \delta = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). Aquí \delta = 0,224.
Los umbrales de Von Frey se convirtieron en porcentajes de efecto máximo posible (% MPE), según Chaplan et al. 1994. Para calcular el % MPE, se usó la siguiente ecuación:
% MPE = \frac{\text{Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g)}}{\text{Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g)}} x 100
Administración de sustancia de ensayo
Las ratas se inyectaron (subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, u oralmente) con una sustancia de ensayo antes del ensayo de Von Frey, dependiendo el tiempo entre la administración del compuesto de ensayo y el ensayo de Von Frey de la naturaleza del compuesto de ensayo.
Ensayo de retorcimiento
El ácido acético provocará contracciones abdominales cuando se administra intraperitonealmente en ratones. Estos extenderán por tanto su cuerpo en un patrón típico. Cuando se administran fármacos analgésicos, este movimiento descrito se observa de forma menos frecuente, y el fármaco se selecciona como un buen candidato potencial.
Sólo se considera un reflejo de retorcimiento completo y típico cuando están presentes los siguientes elementos: el animal no está en movimiento; la espalda inferior está ligeramente hundida; el aspecto de la planta de ambas patas es observable. En este ensayo, los compuestos de la presente invención demuestran una inhibición significativa de las respuestas de retorcimiento tras la dosificación oral de 1-100 \mumoles/kg.
(i) Preparación de las disoluciones
Ácido acético (AcOH): Se añadieron 120 \mul de ácido acético a 19,88 ml de agua destilada, a fin de obtener un volumen final de 20 ml con una concentración de AcOH al 0,6%. La disolución se mezcló entonces (remolino), y estaba lista para su inyección.
Compuesto (fármaco): Cada compuesto se preparó y se disolvió en el vehículo más adecuado, según procedimientos estándares.
(ii) Administración de las disoluciones
El compuesto (fármaco) se administró oralmente, intraperitonealmente (i.p.), subcutáneamente (s.c.) o intravenosamente (i.v.) a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones), 20, 30 ó 40 minutos (según la clase de compuesto y sus características) antes del ensayo. Cuando el compuesto se suministra centralmente: se administra intraventricularmente (i.c.v.) o intratecalmente (i.t.) un volumen de 5 \mul.
El AcOH se administra intraperitonealmente (i.p.) en dos sitios, a 10 ml/kg (considerando el peso corporal medio de los ratones) inmediatamente antes del ensayo.
(iii) Ensayo
Se observó al animal (ratón) durante un período de 20 minutos, y se anotó y se compiló el número de ocasiones (reflejo de retorcimiento) al final del experimento. Los ratones se mantuvieron en jaulas individuales de "caja de zapatos", con una cama de contacto. Se observó habitualmente a un total de 4 ratones al mismo tiempo: un control y tres dosis de fármaco.
Para signos de ansiedad y similares a la ansiedad, la eficacia se estableció con la prueba de conflicto de geller-seifter, en la rata.
Para el signo de trastornos gastrointestinales funcionales, la eficacia se puede establecer mediante el ensayo descrito por Coutinho SV et al., en American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2):G307-16, febrero del 2002, en la rata.
Protocolos de ensayo in vivo adicionales Sujetos y enjaulado
Se enjaularon ratas Sprague Dawley macho (175-200 g), no sometidas a experimentación previa, en grupos de 5, en una habitación de temperatura controlada (22ºC, 40-70% de humedad, 12 h de luz/oscuridad). Los experimentos se realizan durante la fase de luz del ciclo. Los animales tuvieron acceso a comida y a agua a voluntad, y se sacrificaron inmediatamente después de la adquisición de los datos.
Muestra
El ensayo del compuesto (fármaco) incluye grupos de ratas que no reciben ningún tratamiento, y otras que se tratan con lipolisacárido (LPS) de E. coli. Para el experimento tratado con LPS, se inyectó a cuatro grupos con LPS, uno de los cuatro grupos se trató entonces con vehículo, mientras que los otros tres grupos se inyectaron con el fármaco y su vehículo. Se realizó un segundo conjunto de experimentos que implican cinco grupos de ratas; todas las cuales no recibieron tratamiento con LPS. El grupo no sometido a experimentación previa no recibe compuesto (fármaco) ni vehículo; los otros cuatro grupos se trataron con vehículo con o sin fármaco. Estos experimentos se realizaron para determinar los efectos ansiolíticos o sedantes de fármacos que pueden contribuir a una reducción de
USV.
Administración de LPS
Se dejó que las ratas se habituasen al laboratorio experimental durante 15-20 minutos antes del tratamiento. La inflamación es inducida mediante la administración de LPS (endotoxina de serotipo 0111:B4 de bacteria de E. coli gram-negativa, Sigma). Se inyectó LPS (2,4 \mug) intracerebroventricularmente (i.c.v.), en un volumen de 10 \mul, usando técnicas quirúrgicas estereotáxicas estándares, bajo anestesia con isoflurano. La piel entre las orejas se empujó hacia el rostro, y se realizó una incisión longitudinal de alrededor de 1 cm para exponer la superficie del cráneo. El sitio de punción se determina mediante las coordenadas: 0,8 mm posterior al bregma, 1,5 mm lateral (izquierda) al lambda (sutura longitudinal), y 5 mm por debajo de la superficie del cráneo (vertical) en el ventrículo lateral. Se inyecta LPS vía una aguja estéril de acero inoxidable (26-G 3/8), de 5 mm de longitud, unida a una jeringuilla Hamilton de 100 \mul, mediante un tubo de polietileno (PE20; 10-15 cm). Se coloca encima un tapón de 4 mm, hecho a partir de una aguja de corte (20-G), y se asegura a la aguja de 26-G mediante pegamento de silicona, para crear la profundidad deseada de 5 mm.
\newpage
Tras la inyección de LPS, la aguja permanece en el sitio durante 10 segundos adicionales, para permitir la difusión del compuesto, y después se retira. La incisión se cierra, y la rata se devuelve a su jaula original, y se deja que descanse durante un mínimo de 3,5 horas antes del ensayo.
Montaje experimental para la estimulación con soplo de aire
Las ratas permanecieron en el laboratorio experimental tras la inyección de LPS y la administración del compuesto (fármaco). En el momento del ensayo, todas las ratas se retiraron y se colocaron fuera del laboratorio. Se llevó una rata, una cada vez, dentro del laboratorio de ensayo, y se colocó en una caja transparente (9 x 9 x 18 cm) que entonces se situó en un cubículo ventilado con atenuación del sonido, que mide 62 (ancho) x 35 (profundo) x 46 (alto) cm (BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc.). El suministro de soplos de aire, a través de una boquilla de salida de aire de 0,32 cm, se controla por un sistema (AirStim®, San Diego Instruments) capaz de suministrar soplos de aire de duración fija (0,2 s) e intensidad fija con una frecuencia de 1 soplo por 10 segundos. Se administró un máximo de 10 soplos, o hasta que comienza la vocalización, lo que se produzca primero. El primer soplo de aire marca el comienzo del registro.
Montaje experimental para el registro de ultrasonidos
Las vocalizaciones se registraron durante 10 minutos usando micrófonos (G.R.A.S. sound and vibrations, Vedbaek, Dinamarca), colocados en el interior de cada cubículo, y controlados por un programa LMS (LMS CADA-X 3.5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan). Se registraron las frecuencias entre 0 y 32000 Hz, se guardaron y se analizaron mediante el mismo programa de ordenador (LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA (User Programming and Analysis)).
Compuestos (fármacos)
Todos los compuestos (fármacos) se ajustaron a un pH entre 6,5 y 7,5, y se administraron a un volumen de 4 ml/kg. Después de la administración del compuesto (fármaco), los animales se devolvieron a sus jaulas originales hasta el momento del ensayo.
Análisis
Los registros se hacen pasar a través de una serie de análisis estadístico y de Fourier para filtrar (entre 20-24 kHz) y para calcular los parámetros de interés. Los datos se expresan como la media \pm SEM. Se evalúa la significancia estadística usando la prueba de la T para la comparación entre las ratas sin tratamiento previo y aquellas tratadas con LPS, y usando ANOVA de una vía, seguido del ensayo de comparación múltiple de Dunnett (post-hoc) para determinar la eficacia del fármaco. Una diferencia entre grupos se considera significativa con un valor p mínimo de \leq 0,05. Los experimentos se repiten un mínimo de dos veces.
Ejemplos
La invención se describirá adicionalmente con más detalle mediante los siguientes Ejemplos, que describen métodos mediante los cuales se pueden preparar, purificar, analizar y ensayar biológicamente los compuestos de la presente invención, y que no se han de interpretar como limitantes de la invención.
Intermedio 1
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(bromometil)benzoico (11,2 g, 49 mmoles) y fosfito de trimetilo (25 ml) se puso a reflujo en N_{2} durante 5 h. El exceso de fosfito de trimetilo se eliminó mediante codestilación con tolueno, para dar el Intermedio 1 con un rendimiento cuantitativo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,20 (d, 2H, J=22 Hz, CH_{2}), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz, OCH_{3}), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz, OCH_{3}), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 7,38 (m, 2H, Ar-H), 8,00 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-H).
Intermedio 2
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-metoxicarbonil-benciliden)-piperidin-1-carboxílico
A una disolución del Intermedio 1 en THF seco (200 ml) se añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (32,7 ml, 1,5 M en hexanos, 49 mmoles) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta la temperatura ambiente antes de la adición de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (9,76 g, 49 mmoles en 100 ml de THF seco). Después de 12 h, la mezcla de reacción se paralizó con agua (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un producto, el cual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el Intermedio 2 como un sólido blanco (5,64 g, 35%). IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9H), 2,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 6,33 (s, 1H, CH), 7,20 (d J=6,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,94 (d, J=6,7 Hz, 2H, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
\newpage
Intermedio 3
Éster terc-butílico del ácido 4-bromo-4-[bromo-(4-metoxicarbonil-fenil)-metil]-piperidin-1-carboxílico
A una mezcla del Intermedio 2 (5,2 g, 16 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,0 g) en diclorometano seco (200 ml) se añadió una disolución de bromo (2,9 g, 18 mmoles) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, a 0ºC. Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la disolución se condensó tras la filtración de K_{2}CO_{3}. El residuo se disolvió entonces en acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (200 ml), con HCl 0,5 M (200 ml) y con salmuera (200 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes proporcionó un producto bruto que se recristalizó en metanol para dar el Intermedio 3 como un sólido blanco (6,07 g, 78%). IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 3,08 (br, 2H), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,08 (br, 3H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H, Ar-H) 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
Intermedio 4
Éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-carboxi-fenil)-metilen]-piperidin-1-carboxílico
Una disolución del Intermedio 3 (5,4 g, 11 mmoles) en metanol (300 ml) y NaOH 2,0 M (100 ml) se calentó a 40ºC durante 3 horas. El sólido se recogió mediante filtración, y se secó toda la noche a vacío. La sal seca se disolvió en 40% de acetonitrilo/agua, y se ajustó hasta pH 2 usando HCl concentrado. El Intermedio 4 (3,8 g, 87%) se aisló como un polvo blanco mediante filtración: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H, ^{t}Bu), 2,22 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J=6,7 Hz, 2H, Ar-H), 8,08 (d, J=6,7 Hz, 2H, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Intermedio 5
Éster terc-butílico del ácido 4-[bromo-(4-dietilcarbamoil-fenil)-metilen]-piperidin-1-carboxílico
A una disolución del Intermedio 4 (1,0 g, 2,5 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) a -20ºC se añadió cloroformiato de isobutilo (450 mg, 3,3 mmoles). Después de 20 minutos a -20ºC, se añadió dietilamina (4 ml), y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, los disolventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de los disolventes proporcionó un producto bruto, el cual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el Intermedio 5 como agujas blancas (800 mg, 73%): IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,13 (br, 3H, CH_{3}), 1,22 (br, 3H, CH_{3}), 1,44 (s, 9H, ^{1}Bu), 2,22 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 2H, Ar-H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6,
170,5.
Intermedio 6
N,N-dietil-4-(3-aminofenil-piperidin-4-iliden-metil)-benzamida
A un matraz que contiene Intermedio 5 (5,94 g, 13,2 mmoles) se añadió tolueno (130 ml), etanol (25 ml), carbonato de sodio 2,0 M (16 ml, 32,4 mmoles) y ácido 3-aminofenilborónico (3,09 g, 19,9 mmoles). La disolución se desgasificó durante 20 minutos, y después se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (1,53 g, 1,32 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC toda la noche en N_{2}. La reacción se concentró, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La disolución se lavó con dos porciones de salmuera, y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol al 3% en diclorometano, para producir el Intermedio 6 como un sólido incoloro (6,12 g, 97%). (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08-1,18 (m, 3H), 1,18-1,28 (m, 3H), 2,27-2,36 (m, 4H), 3,23-3,34 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 2H), 3,60-3,66 (m, 2H), 6,38-6,41 (m, 1H), 6,50-6,59 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,17 Hz,
2H).
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Compuesto 1
4-[[3-(bencilamino)fenil](piperidin-4-iliden)-metil]-N,N-dietilbenzamida 
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28 
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A una disolución de Intermedio 6 (150 mg, 0,324 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió benzaldehído (36 \mul, 0,356 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (75 mg, 0,356 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 18 horas, la disolución se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 5% hasta 50% acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 1 (116 mg, 53%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12-1,18 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 2,32 (br s, 2H), 2,46 (br s, 2H), 2,92-3,07 (m,4H), 3,24-3,35 (m, 2H), 3,50-3,61 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,75 Hz, 2H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,22-7,34 (m, 9H). Encontrado: C, 54,84; H, 5,13; N, 5,55. C_{30}H_{35}N_{3}O x 2,7 CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O tiene C, 54,80; H, 5,11; N, 5,42%.
Compuesto 2
N,N-dietil-4-[{3-[(3-furilmetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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29 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 1, y usando el Intermedio 6 (0,315 g, 0,680 mmoles) y 3-furaldehído (67 \mul, 0,77 mmoles) se proporcionó el Compuesto 2. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el Compuesto 2 (100 mg, 22%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó para producir un sólido amarillo pálido. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,97 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,31-2,47 (m, 4H), 2,98-3,24 (m, 6H), 3,29-3,48 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,16-6,31 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,08 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 7,16-7,35 (m, 5H). Encontrado: C, 54,84; H, 5,08; N, 6,86. C_{28}H_{33}N_{3}O_{2} x 2,1 CF_{3}CO_{2}H x 1,1 H_{2}O tiene C, 55,03; H, 5,35; N, 5,98%.
\newpage
Compuesto 3
N,N-dietil-4-(piperidin-4-iliden{3-[(tien-3-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida 
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30 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 1, y usando el Intermedio 6 (0,299 g, 0,646 mmoles) y 3-tiofencarboxaldehído (62 \mul, 0,71 mmoles) se proporcionó el Compuesto 3. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el Compuesto 3 (266 mg, 60%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó para producir un sólido amarillo pálido. Pureza (HPLC): >96% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,86-1,21 (m, 6H), 2,22-2,55 (m, 4H), 3,01-3,11 (m, 4H), 3,12-3,21 (m, 2H), 3,34-3,46 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,65-6,70 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,87-6,96 (m, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,13-7,30 (m, 5 H). Encontrado: C, 52,30; H, 5,02; N, 5,56. C_{28}H_{33}N_{3}OS x 2,4 CF_{3}CO_{2}H x 1,1 H_{2}O tiene C, 52,31; H, 5,03; N, 5,58%.
Compuesto 4
N,N-dietil-4-[{3-[(2-feniletil)amino]fenil}-piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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31 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 1, y usando el Intermedio 6 (0,300 g, 0,647 mmoles) y fenilacetaldehído (0,90 ml, disolución 0,80 M en DCE, 0,72 mmoles) se proporcionó el Compuesto 4. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de CH_{3}CN en H_{2}O que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el Compuesto 4 (211 mg, 47%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >97% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,09 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 6H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H), 6,89-6,94 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Encontrado: C, 57,43; H, 5,32; N, 5,62. C_{31}H_{37}N_{3}O x 2,5 CF_{3}CO_{2}H tiene C, 57,45; H, 5,29; N, 5,58%.
\newpage
Compuesto 5
4-[{3-[(4-clorobencil)amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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32 
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A una disolución del Intermedio 6 (0,298 g, 0,643 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió 4-clorobenzaldehído (0,191 g, 1,36 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0,286 g, 1,35 mmoles) y ácido acético glacial (37 \mul, 0,64 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 18 horas, se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió lentamente bicarbonato sódico acuoso saturado, hasta que se detuvo el burbujeo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 5 (209 mg, 45%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,25 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 2,42-2,57 (m, 4H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,41-6,44 (m, 1H), 6,49-6,54 (m, 1H), 6,65-6,70 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,81 1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,29 (s, 4H), 7,33 (d, J = 8,20 Hz, 2H) 7,22-7,34 (m, 9H). Encontrado: C, 54,59; H, 4,97; N, 5,53. C_{30}H_{34}N_{3}OCl x 2,3 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 54,60; H, 4,97; N, 5,52%.
Compuesto 6
N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}fenil)metil]benzamida 
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33 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 5, y usando el Intermedio 6 (0,299 g, 0,645 mmoles) y trifluoro-m-tolualdehído (174 \mul, 1,30 mmoles) se proporcionó el Compuesto 6 (166 mg, 34%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,25 (br t, J = 6,44 Hz, 3H), 2,43-2,57 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,23-3,37 (m, 2H), 3,46-3,61 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6, 36-6,40 (m, 1H), 6,41-6,47 (m, 1H), 6,57-6,63 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,44-7,66 (m, 4H). Encontrado: C, 54,84; H, 4,76; N, 5,46. C_{31}H_{34}N_{3}OF_{3} x 2,2 CF_{3}CO_{2}H x 0,2 H_{2}O tiene C, 54,79; H, 4,75; N, 5,41%.
\newpage
Compuesto 7
4-[{3-[(2-clorobencil)amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida
34
Usando el mismo método que para el Compuesto 5, y usando el Intermedio 6 (0,301 g, 0,649 mmoles) y 2-clorobenzaldehído (153 \mul, 1,36 mmoles) se proporcionó el Compuesto 7 (185 mg, 40%) como un sólido amarillo. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,44-2,56 (m, 4H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,23-3,35 (m, 4H), 4,38-4,42 (s, 2H), 6,31-6,35 (m, 1H), 6,40-6,45 (m, 1H), 6,56-6,61 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H). Encontrado: C, 59,06; H, 5,41; N, 6,34. C_{30}H_{34}N_{3}OCl x 1,60 CF_{3}CO_{2}H x 0,30 H_{2}O tiene C, 59,00; H, 5,40; N, 6,22%.
Compuesto 8
N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}fenil)metil]benzamida
35
Usando el mismo método que para el Compuesto 5, y usando el Intermedio 6 (0,300 g, 0,649 mmoles) y trifluoro-p-tolualdehído (187 \mul, 1,36 mmoles) se proporcionó el Compuesto 8 (258 mg, 53%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,43-2,56 (m, 4H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,48-3,59 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,34-6,38 (m, 1H), 6,6,39-6,44 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,20,2,34,0,78 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,01 Hz, 2H). Encontrado: C, 55,12; H, 4,79; N, 5,46. C_{31}H_{34}N_{3}OF_{3} x 2,1 CF_{3}CO_{2}H x 0,3 H_{2}O tiene C, 55,16; H, 4,83; N, 5,48%.
Compuesto 9
N,N-dietil-4-[{3-[(2-furilmetil)amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]benzamida
36
Usando el mismo método que para el Compuesto 5, y usando el Intermedio 6 (0,297 g, 0,641 mmoles) y furfural (110 \mul, 1,33 mmoles) se proporcionó el Compuesto 9. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 20-80% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el Compuesto 9 (100 mg, 23%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó para producir un sólido amarillo. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,13 (br t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 2,52-2,59 (m, 4H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,17-6,19 (m, 1H), 6,31 (dd, J = 3,12, 1,76 Hz, 1H), 6,50-6,56 (m, 2H), 6,69 (ddd, J = 8,20, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 1,95, 0,78 Hz, 1H). Encontrado: C, 54,91; H, 5,03; N, 5,96. C_{28}H_{33}N_{3}O_{2} x 2,30 CF_{3}CO_{2}H x 0,40 H_{2}O tiene C, 54,91; H, 5,10; N, 5,89%.
Compuesto 10
N,N-dietil-4-(piperidin-4-iliden{3-[(tien-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 5, y usando el Intermedio 6 (0,289 g, 624 mmoles) y 2-tiofencarboxaldehído (0,12 ml, 1,28 mmoles) se proporcionó el Compuesto 10. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-60% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el Compuesto 10 (239 mg, 56%) como su sal de TFA. Este material se liofilizó para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >94% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,47-2,59 (m, 4H), 3,11-3,17 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,50-4,55 (s, 2H), 6,49-6,55 (m, 2H), 6,68-6,73 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,62 Hz, 2H). Encontrado: C, 55,30; H, 5,23; N, 6,06. C_{28}H_{33}N_{3}OS x 2,0 CF_{3}CO_{2}H x 0,4 H_{2}O tiene C, 55,31; H, 5,19; N, 6,05%.
Compuesto 11
4-[{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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38 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 5, y usando el Intermedio 6 (0,198 g, 0,428 mmoles) y ciclohexanocarboxaldehído (0,10 ml, 0,83 mmoles) se proporcionó el Compuesto 11 (147 mg, 50%) como un sólido amarillo. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,96-1,08 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,17-1,32 (m, 6H), 1,57-1,85 (m, 6H), 2,56-2,64 (m, 4H), 3,07 (d, J = 6,83 Hz, 2H), 3,22-3,35 (m, 6H), 3,49-3,58 (m, 2H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,33-7,40 (m, 3H). Encontrado: C, 56,22; H, 6,30; N, 5,36. C_{30}H_{41}N_{3}O x 2,3 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 56,16; H, 6,17; N, 5,68%.
\newpage
Compuesto 12
N,N-dietil-4-{piperidin-4-iliden[3-(propilamino)fenil]metil}benzamida 
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39
A una disolución del Intermedio 6 (0,299 g, 0,645 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió propionaldehído (47 \mul, 0,64 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadió decaborano (24 mg, 0,19 mmoles). Después de 2 horas, la reacción estaba terminada. La mezcla se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-50% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 12 (107 mg, 26%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,99 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,62-1,73 (sextete, 2H), 2,57-2,63 (m, 4H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,24-3,33 (m, 6H), 3,49-3,58 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,81 Hz, 1H). Encontrado: C, 51,78; H, 4,74; N, 5,85. C_{26}H_{35}N_{3}O x 2,9 CF_{3}CO_{2}H tiene C, 51,88; H, 5,19; N, 5,71%.
Compuesto 13
4-[[3-(ciclohexilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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40
A una disolución del Intermedio 6 (0,200 g, 0,432 mmoles) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se añadió ciclohexanona (50 \mul, 0,482 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0,138 g, 0,651 mmoles) y ácido acético glacial (25 \mul, 0,44 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 24 horas, se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió lentamente bicarbonato sódico acuoso saturado, hasta que se detuvo el burbujeo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 13 (187 mg, 64%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,07-1,16 (m, 3H), 1,17-1,28 (m, 4H), 1,28-1,39 (m, 4H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 4H), 3,24-3,41 (m, 7H), 3,49-3,58 (m, 2H), 7,07-7,07 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,81 Hz, 1H). Encontrado: C, 55,13; H, 5,78; N, 5,58. C_{29}H_{39}N_{3}O x 2,5 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 55,07; H, 5,80; N, 5,67%.
\newpage
Compuesto 14
4-[[3-(ciclopentilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
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A una disolución del Intermedio 6 (0,117 g, 0,252 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió ciclopentanona (70 \mul, 0,78 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0,187 g, 0,882 mmoles) y ácido acético glacial (30 \mul, 0,52 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 24 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió lentamente bicarbonato sódico acuoso saturado, hasta que se detuvo el burbujeo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 14 (120 mg, 72%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,09 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,52-1,68 (m, 4H), 1,69-1,82 (m, 2H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, 4H) 3,20-3,31 (m, 6H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,40 Hz 2H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,01 Hz, 1H). Encontrado: C, 55,10; H, 5,87; N, 5,65. C_{28}H_{37}N_{3}O x 2,3 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 55,00; H, 5,85; N, 5,90%.
Compuesto 15
4-[[3-(cicloheptilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 14, y usando el Intermedio 6 (0,409 g, 0,883 mmoles) y cicloheptanona (0,32 ml, 2,7 mmoles) se proporcionó el Compuesto 15 (292 mg, 48%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,13 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,39-1,68 (m, 8H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 4H), 3,24-3,34 (m, 6H), 3,49-3,63 (m, 3H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,49-7,55 (m, 1H). Encontrado: C, 55,82; H, 5,86; N, 5,73. C_{30}H_{41}N_{3}O x 2,5 CF_{3}CO_{2}H x 0,4 H_{2}O tiene C, 55,91; H, 5,94; N, 5,59%.
\newpage
Compuesto 16
4-[{3-[ciclopentil(metil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida
43
A una disolución del Intermedio 6 (0,390 g, 0,841 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió ciclopentanona (0,22 ml, 2,5 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0,570 g, 2,69 mmoles) y ácido acético glacial (50 \mul, 0,84 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó con dos porciones de bicarbonato sódico acuoso saturado, y con una porción de salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos, para producir 0,356 g de producto como una espuma incolora. El material se disolvió en metanol (5 ml), y se añadió formaldehído (37% en agua) (150 \mul, 2,01 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadió decaborano (49 mg, 0,40 mmoles). Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y después se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-50% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 16 (260 mg, 58%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >93% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,58-1,72 (m, 4H), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 2H), 2,57-2,66 (m, 4H), 3,22-3,35 (m, 9H), 3,49-3,59 (m, 2H), 4,09-4,20 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H). Encontrado: C, 52,68; H, 5,63; N, 5,33. C_{29}H_{39}N_{3}O x 2,8 CF_{3}CO_{2}H x 1,3 H_{2}O tiene C, 52,72; H, 5,68; N, 5,33%.
Compuesto 17
4-[[3-(benzoilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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44
A una disolución del Intermedio 6 (0,158 g, 0,341 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió anhídrido benzoico (86 mg, 0,38 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmoles). La reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). Después de 2 horas, la disolución se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 17 (140 mg, 71%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,13 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,58-2,63 (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,23-3,35 (m, 6H), 3,49-3,58 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,88,7,94 (m, 2H). Encontrado: C, 61,96; H, 5,57; N, 6,59. C_{30}H_{33}N_{3}O_{2} x 1,4 CF_{3}CO_{2}H x 0,5 H_{2}O tiene C, 61,92; H, 5,61; N, 6,60%.
Compuesto 18
N,N-dietil-4-[{3-[(fenilacetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida
45
A una disolución del Intermedio 6 (0,154 g, 0,332 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de fenilacetilo (48 \mul, 0,36 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmoles). La reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). Después de 2 horas, la disolución se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 18 (181 mg, 91%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,54-2,64 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 4H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,48,3,58 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,86-6,91 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 11H), 7,56-7,60 (m, 1H). Encontrado: C, 59,65; H, 5,46; N, 5,91. C_{31} H_{35}N_{3}O_{2} x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 59,57; H, 5,49; N, 6,02%.
Compuesto 19
4-[{3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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46
Usando el mismo método que para el Compuesto 18, y usando el Intermedio 6 (0,105 g, 0,227 mmoles) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (33 \mul, 0,25 mmoles) se proporcionó el Compuesto 19 (110 mg, 83%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (m, 3H), 1,18-1,41 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,60 (m, 4H); 3,22-3,34 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 6,87 (dt, J = 7,42, 1,56 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H). Encontrado: C, 59,33; H, 6,31; N, 6,21. C_{30}H_{39}N_{3}O_{2} x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,9 H_{2}O tiene C, 59,31; H, 6,36; N, 6,25%.
Compuesto 20
4-[{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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47
A una disolución del Intermedio 6 (0,105 g, 0,226 mmoles) en DMF seca (5 ml) se añadió ácido ciclohexilacético (50 mg, 0,35 mmoles), HATU (0,122 g, 0,321 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (100 \mul, 0,574 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente en nitrógeno, y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con NaOH 2 N (1 x) y con salmuera (1 x). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La disolución se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 20 (97 mg, 71%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,96-1,37 (m, 11H), 1,62-1,88 (m, 6H), 2,21 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 2,56-2,24 (m, 4H), 3,21-3,34 (m, 6H), 3,48-3,59 (m, 2H), 6,88 (dt, J = 7,42, 1,37 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H). Encontrado: C, 60,39; H, 6,68; N, 6,10. C_{31}H_{41}N_{3}O_{2} x 1,5 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 60,34; H, 6,63; N, 6,21%.
Compuesto 21
4-[(3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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48
Usando el mismo método que para el Compuesto 20, y usando el Intermedio 6 (0,138 g, 0,298 mmoles) y ácido 2-clorofenilacético (77 mg, 0,45 mmoles) se proporcionó el Compuesto 20 (115 mg, 61%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >96% (215 nm), >96% (254 nm), >99% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,54-2,65 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 4H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 5H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,56-7,60 (m, 1H). Encontrado: C, 59,20; H, 5,20; N, 6,08. C_{31}H_{34}N_{3}O_{2}Cl x 1,5 CF_{3}CO_{2}H x 0,1 H_{2}O tiene C, 59,28; H, 5,22; N, 6,10%.
Compuesto 22
4-[(3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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49
Usando el mismo método que para el Compuesto 20, y usando el Intermedio 6 (0,139 g, 0,300 mmoles) y ácido 3-clorofenilacético (77 mg, 0,45 mmoles) se proporcionó el Compuesto 22 (125 mg, 66%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,10 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,53-2,65 (m, 4H), 3,20-3,33 (m, 6H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,86-6,91 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,56-7,60 (m, 1H). Encontrado: C, 57,66; H, 5,21; N, 5,88. C_{31}H_{34}N_{3}O_{2}Cl x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,8 H_{2}O tiene C, 57,62; H, 5,26; N, 5,89%.
\newpage
Compuesto 23
N,N-dietil-4-[(3-{[(5-metiltien-2-il)acetil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida
50
Usando el mismo método que para el Compuesto 20, y usando el Intermedio 6 (0,140 g, 0,302 mmoles) y ácido (5-metiltien-2-il)acético (71 mg, 0,46 mmoles) se proporcionó el Compuesto 23 (121 mg, 65%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,41 (d, J = 0,78 Hz, 3H), 2,55-2,64 (m, 4H), 3,20-3,34 (m, 6H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 6,59-6,62 (m, 1H), 6,71-6,75 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,56-7,59 (m, 1H). Encontrado: C, 59,92; H, 5,74; N, 6,46. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2}S x 1,2 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 59,93; H, 5,81; N, 6,47%.
Compuesto 24
4-[(3-{[(5-clorotien-2-il)acetil]amino}-fenil)(piperidin-4-iliden)-metil]-N,N-dietilbenzamida
51
Usando el mismo método que para el Compuesto 20, y usando el Intermedio 6 (0,164 g, 0,354 mmoles) y ácido 5-clorotiofen-2-acético (86 mg, 0,53 mmoles) se proporcionó el Compuesto 24 (168 mg, 75%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,11 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,54-2,65 (m, 4H), 3,20-3,34 (m, 6H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,80 (d, J = 0,78 Hz, 2H), 6,77-6,79 (m, 1H), 6,82 (d, J = 3,71 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H); 7,26 (d,-J = 8,40 Hz, 2H), 7,28-7,34 (m,2 H), 7,36-(d, J = 8:20 Hz, 2H), 7,57-7,60 (m, 1H). Encontrado: C, 54,64; H, 4,85; N, 5,92. C_{29}H_{32}N_{3}O_{2}SCl x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,2 H_{2}O tiene C, 54,51; H, 4,84; N, 5,93%.
Compuesto 25
N,N-dietil-4-[(3-{[(2S)-2-fenilpropanoil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida
52
Usando el mismo método que para el Compuesto 20, y usando el Intermedio 6 (0,152 g, 0,328 mmoles) y ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico (74 mg, 0,49 mmoles) se proporcionó el Compuesto 25 (129 mg, 65%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,11 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,54-2,63 (m, 4H), 3,19-3,35 (m, 6H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,78 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,27-7,40 (m, 7H), 7,53-7,56 (m, 1H). Encontrado: C, 61,47; H, 5,79; N, 6,08. C_{32}H_{37}N_{3}O_{2} x 1,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,5 H_{2}O tiene C, 61,53; H, 5,81; N, 6,12%.
Compuesto 26
N,N-dietil-4-[(3-{[(2R)-2-fenilpropanoil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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53 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 20, y usando el Intermedio 6 (0,309 g, 0,666 mmoles) y ácido (R)-(-)-2-fenilpropiónico (0,150 g, 0,999 mmoles) se proporcionó el Compuesto 26 (175 mg, 43%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,11 (br t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,55-2,62 (m, 4H), 3,21-3,32 (m, 6H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,78 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 7,23, 1,37 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,27-7,40 (m, 8H), 7,53-7,55 (m, 1H). Encontrado: C, 60,28; H, 5,79; N, 6,16. C_{32}H_{37}N_{3}O_{2} x 1,7 CF_{3}CO_{2}H x 0,9 H_{2}O tiene C, 60,25; H, 5,78; N, 5,95%.
Compuesto 27
N,N-dietil-4-[(3-{[(2S)-2-fenilbutanoil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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54 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 20, y usando el Intermedio 6 (0,346 g, 0,746 mmoles) y ácido (S)-(+)-2-fenilbutírico (0,184 g, 1,12 mmoles) se proporcionó el Compuesto 27 (148 mg, 32%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,11 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,72-1,85 (m, 1H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 4H), 3,21-3,32 (m, 6H), 3,46-3,57 (m, 3H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 11H), 7,52-7,55 (m, 1H). Encontrado: C, 51,82; H, 4,66; N, 4,75. C_{33}H_{39}N_{3}O_{2} x 3,6 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 51,86; H, 4,74; N, 4,51%.
\newpage
Compuesto 28
N,N-dietil-4-[(3-{[(2R)-2-fenilbutanoil]amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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55 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 19, y usando el Intermedio 6 (0,309 g, 0,666 mmoles) y ácido (R)-(-)-2-fenilbutírico (0,354 g, 0,932 mmoles) se proporcionó el Compuesto 28 (189 mg, 45%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,11 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 4H), 3,21-3,32 (m, 6H), 3,47-3,57 (m, 3H), 6,87 (dt, J = 7,42, 1,37 Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 7H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 1H). Encontrado: C, 64,16; H, 6,79; N, 6,26. C_{33}H_{39}N_{3}O_{2} x 1,0 CF_{3}CO_{2}H x 1,8 H_{2}O tiene C, 64,07; H, 6,70; N, 6,40%.
Compuesto 29
4-[{3-[benzoil(metil)amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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56 
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A una disolución del Intermedio 6 (0,153 g, 0,330 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de benzoílo (42 \mul, 0,36 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles). La reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El material bruto (0,186 g, 0,330 mmoles) se disolvió en THF (5 ml). A la disolución se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (12 mg, 0,30 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora en N_{2}, después de lo cual se añadió yoduro de metilo (20 \mul, 0,32 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla de reacción se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de 2 horas, la disolución se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 29 (56 mg, 74%) como un sólido blanquecino. Pureza (HPLC)>99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,23-3,34 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,49-3,58 (m, 2H), 6,82 (br s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,19-7,38 (m, 9H). Encontrado: C, 52,24; H, 5,27; N, 4,96. C_{31}H_{35}N_{3}O_{2} x 2,6 CF_{3}CO_{2}H x 3,0 H_{2}O tiene C, 52,25; H, 5,28; N, 5,05%.
\newpage
Compuesto 30
4-[{3-[(anilinocarbonil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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57 
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A una disolución del Intermedio 6 (0,127 g, 0,274 mmoles) en DMF se añadió isocianato de fenilo (38 \mul, 0,36 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó con diclorometano. La disolución se lavó con una porción de cloruro amónico acuoso saturado, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 4 horas, la disolución se concentró, y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 30 (123 mg, 75%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,55-2,67 (m, 4H), 3,22-3,35 (m, 6H), 3,47-4,59 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,20, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H). Encontrado: C, 60,78; H, 5,63; N, 8,66. C_{30}H_{34}N_{4}O_{2} x 1,4 CF_{3}CO_{2}H x 0,3 H_{2}O tiene C, 60,83; H, 5,60; N, 8,65%.
Compuesto 31
4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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58 
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A una disolución del Intermedio 6 (0,350 g, 0,755 mmoles) en 1,2-dicloroetano se añadió isocianato de bencilo (0,14 ml, 1,13 mmoles). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. Después se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 4 horas, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, hasta que se detuvo el burbujeo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 31 (201 mg, 44%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 3,21-3,28 (m, 4H), 3,28-3,33 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,75 (ddd, J = 2,73, 1,56, 1,17 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,01, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H). Encontrado: C, 60,76; H, 5,81; N, 8,35. C_{31}H_{36}N_{4}O_{2} x 1,4 CF_{3}CO_{2}H x 0,7 H_{2}O tiene C, 60,69; H, 5,85; N, 8,38%.
\newpage
Compuesto 32
N-{3-[{4-[(dietilamino)carbonil]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]fenil}piperidin-1-carboxamida 
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59 
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A una disolución del Intermedio 6 (0,113 g, 0,244 mmoles) en piridina (8 ml) se añadió cloruro de 1-piperidincarbonilo (34 \mul, 0,27 mmoles). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con diclorometano. La disolución se lavó con HCl 1 M (1 x), y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de 10-45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 32 (36 mg, 25%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 8,81 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,81 Hz, 3H), 1,53-1,63 (m, 4H), 1,63-1,72 (m, 2H), 2,52-2,67 (m, 4H), 3,20-3,33 (m, 6H), 3,47-3,50 (m, 4H), 3,54-3,58 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Encontrado: C, 56,68; H, 6,02; N, 7,93. C_{29}H_{38}N_{4}O_{2} x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 56,69; H, 5,98; N, 8,11%.
Compuesto 33
N,N-dietil-4-[{3-[(fenilsulfonil)amino]-fenil}(piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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60 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del Intermedio 6 (0,119 g, 0,257 mmoles), cloruro de bencenosulfonilo (36 \mul, 0,28 mmoles) y trietilamina (0,11 ml, 0,77 mmoles), en diclorometano (10 ml), se agitó toda la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, hasta que se detuvo el burbujeo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 33 (63 mg, 40%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,09 (t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,49-2,56 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 6H), 3,46-3,55 (m, 2H), 6,82 (ddd, J = 7,62, 1,56, 0,98 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H). Encontrado: C, 44,05; H, 4,28; N, 4,04. C_{29}H_{33}N_{3}O_{3}S x 4,0 CF_{3}CO_{2}H x 2,7 H_{2}O tiene C, 44,07; H, 4,24; N, 4,17%.
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Compuesto 34
4-[{3-[(bencilsulfonil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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61 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 33, y usando el Intermedio 6 (0,104 g, 0,225 mmoles) y cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (47 mg, 0,25 mmoles) se proporcionó el Compuesto 34 (64 mg, 45%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,09 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,55-2,62 (m, 4H), 3,21-3,32 (m, 6 H), 3,48-3,58 (m, 2 H), 4,34 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,19-7,35 (m, 8H), 7,38 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Encontrado: C, 48,57; H, 5,04; N, 4,27. C_{30}H_{35}N_{3}O_{3}S x 2,8 CF_{3}CO_{2}H x 2,5 H_{2}O tiene C, 48,48; H, 4,89; N, 4,76%.
Compuesto 35
4-[(3-anilinofenil)(piperidin-4-iliden)-metil]-N,N-dietilbenzamida 
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62 
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Se cargó un vial del Proceso Smith con el Intermedio 6 (0,205 g, 0,442 mmoles), bromobenceno (61 \mul, 0,58 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (16 mg, 0,017 mmoles), terc-butóxido de sodio (60 mg, 0,63 mmoles), BINAP (22 mg, 0,035 mmoles) y tolueno (2,5 ml), y la tapa se cerró concienzudamente. La vasija se expuso a irradiación de microondas en un Sintetizador de Smith durante 5 minutos a 110ºC. El tubo de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se absorbió sobre gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 20% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto protegido mediante BOC como un aceite amarillo. El aceite se disolvió en diclorometano (15 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 3 horas de agitación, la reacción se neutralizó con NaOH 2 M. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el producto puro como un aceite amarillo. El producto se disolvió en una mezcla 1:5 de diclorometano/éter (12 ml), y se añadieron 2,2 ml de HCl 1 M en éter, en una atmósfera de nitrógeno. La concentración de la disolución proporcionó el Compuesto 35 (208 mg, 92%) como su sal de HCl. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 2H), 3,21-3,35 (m, 6H), 3,50-3,58 (m, 2H), 6,61-6,67 (m, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,95-7,04 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Encontrado: C, 70,20; H, 7,26; N, 8,33. C_{29}H_{33}N_{3}O x 1,2 HCl x 0,7 H_{2}O tiene C, 70,23; H, 7,24; N, 8,47%.
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Compuesto 36
N,N-dietil-4-[{3-[metil(fenil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida
63
Se cargó un vial del Proceso Smith con el Intermedio 6 (0,205 g, 0,442 mmoles), bromobenceno (61 \mul, 0,58 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (16 mg, 0,017 mmoles), terc-butóxido de sodio (60 mg, 0,63 mmoles), BINAP (22 mg, 0,035 mmoles) y tolueno (2,5 ml), y la tapa se cerró a conciencia. La vasija se expuso a irradiación de microondas en un Sintetizador de Smith durante 5 minutos a 110ºC. El tubo de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se absorbió sobre gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 0% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) dio el intermedio N-arilado como un aceite amarillo (0,238 g, 0,441 mmoles). El aceite se disolvió en DMF seca (10 ml), y se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (42 mg, 1,0 mmol). La reacción se agitó durante 1 h, después de lo cual se añadió yodometano (69 \mul, 1,1 mmoles). Después de 4 h, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió entonces en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 18 h, la disolución se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 36 (210 mg, 70% de rendimiento) como un sólido amarillo. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,57-2,63 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,40, 2,54, 0,98 Hz, 1H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Encontrado: C, 63,98; H, 6,26; N, 6,79. C_{30}H_{35}N_{3}O x 1,3 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 63,91; H, 6,17; N, 6,86%.
Compuesto 37
N,N-dietil-4-[{3-[etil(fenil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida
64
Se cargó un vial del Proceso Smith con el Intermedio 6 (0,400 g, 0,863 mmoles), bromobenceno (118 \mul, 1,12 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (32 mg, 0,035 mmoles), terc-butóxido de sodio (116 mg, 0,121 mmoles), BINAP (43 mg, 0,069 mmoles) y tolueno (3,0 ml), y la tapa se cerró a conciencia. La vasija se expuso a irradiación de microondas en un Sintetizador de Smith durante 5 minutos a 110ºC. El tubo de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se absorbió sobre gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 0% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) dio el intermedio N-arilado como un aceite amarillo (0,424 g, 0,786 mmoles). El aceite se disolvió en DMF seca (20 ml), y se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (75 mg, 1,9 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió yoduro de etilo (0,16 ml, 2,0 mmoles). Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió entonces en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 18 h, la disolución se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como la sal del ácido trifluoroacético, y se liofilizó para dar el Compuesto 37 (321 mg, 70% de rendimiento) como un sólido amarillo. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 7,42 Hz, 3H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,58-2,63 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 4H), 3,24-3,34 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 2H), 3,76 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 6,61-6,66 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 8,40, 2,54, 0,98 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Encontrado: C, 63,42; H, 6,03; N, 6,53. C_{31}H_{37}N_{3}O x 1,5 CF_{3}CO_{2}H x 0,3 H_{2}O tiene C, 63,40; H, 6,12; N, 6,52%.
Intermedio 7
4-[{4-[(dietilamino)carbonil]fenil}(3-hidroxifenil)metilen]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución del Intermedio 5 (4,08 g, 9,04 mmoles), ácido 3-hidroxifenilborónico (1,97 g, 14,3 mmoles) y carbonato sódico 2 N acuoso (11,3 ml, 22,6 mmoles), en una mezcla 1:1 de tolueno/etanol (200 ml), se desgasificó durante 20 minutos. Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (1,05 g, 0,909 mmoles), y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó hasta 90ºC. Después de 5 h, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con dos porciones de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0% hasta 100% de acetato de etilo en hexanos, para producir el Intermedio 7 como un sólido blanco (4,24 g, 100%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,25-2,33 (m, 4H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 4H), 3,46-3,54 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 2,15, 1,56 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,62, 1,5 6, 0,98 Hz, 1H), 6,62 (ddd, J = 8,20, 2,54, 0,98 Hz, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
Intermedio 8
4-[{4-[(dietilamino)carbonil]fenil}(3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)metilen]piperidin-1-carboxilato de terc-bu- tilo
A una disolución del Intermedio 6 (1,95 g, 4,20 mmoles) y trietilamina (3,00 ml, 21,5 mmoles) en diclorometano (15 ml) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,95 ml, 5,65 mmoles) gota a gota a 0ºC. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 h. La disolución se diluyó con diclorometano, y se lavó con dos porciones de cloruro de amonio acuoso saturado, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 20% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) para dar el Intermedio 8 (2,00 g, 80%) como una espuma amarilla. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08-1,18 (m, 3H), 1,20-1,29 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,29-2,38 (m, 4H), 3,23-3,34 (m, 2H), 3,44-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H).
Compuesto 38
N,N-dietil-4-[(3-{[(1S)-1-feniletil]amino}-fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida
65
En un tubo de ensayo secado en un horno se pesaron Pd_{2}(dba)_{3} (7,6 mg, 0,0083 mmoles), BINAP (10,7 mg, 0,0172 mmoles) y terc-butóxido de sodio (24,9 mg, 0,260 mmoles). Los reactivos sólidos se suspendieron en tolueno desgasificado (3 ml). El tubo de ensayo se cerró herméticamente con un tapón de caucho, y se purgó con nitrógeno. Se añadió (S)-(-)-1-feniletilamina (30 \mul, 0,23 mmoles) a la mezcla mediante una jeringuilla. La reacción se calentó a 80ºC durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una disolución del Intermedio 8 (97 mg, 0,16 mmoles) mediante una jeringuilla, a lo largo de un período de 15 minutos. La reacción se agitó durante 8 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 20% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos, para dar el 66 mg de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en diclorometano (8 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 38 (88 mg, 78%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC)>99%; óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 2H), 3,09-3,22 (m, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 4,49 (q, J = 6,83 Hz, 1H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,36-6,41 (m, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 6H). Encontrado: C, 58,75; H, 5,56; N, 5,83. C_{31}H_{37}N_{3}O x 2,2 CF_{3}CO_{2}H x 0,3 H_{2}O tiene C, 58,74; H, 5,54; N, 5,80%.
Compuesto 39
N,N-dietil-4-[(3-{[(1R)-1-feniletil]amino}-fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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66
Usando el mismo método que para el Compuesto 38, y usando el Intermedio 8 (0,398 g, 0,667 mmoles) y (R)-(+)-2-feniletilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) se proporcionó el Compuesto 39 (101 mg, 22%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC): >99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 2H), 3,09-3,22 (m, 2H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 2H), 4,49 (q, J = 6,83 Hz, 1H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,36-6,41 (m, 1H), 6,59-6,65 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 6H). Encontrado: C, 49,48; H, 4,89; N, 4,58. C_{31}H_{37}N_{3}O x 3,7 CF_{3}CO_{2}H x 2,4 H_{2}O tiene C, 49,45; H, 4,92; N, 4,50%.
Compuesto 40
4-[(3-{[(1R)-1-ciclohexiletil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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67
En un matraz de 2 bocas, equipado con un condensador de reflujo, se añadieron Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0,033 mmoles), BINAP (42 mg, 0,067 mmoles) y terc-butóxido de sodio (96 mg, 1,00 mmol). Los materiales sólidos se suspendieron en tolueno desgasificado (10 ml). Se añadió (R)-(-)-1-ciclohexiletilamina (0,14 ml, 0,94 mmoles) mediante una jeringuilla. La reacción se calentó a 80ºC durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una disolución del Intermedio 8 (0,400 g, 0,670 mmoles) mediante una jeringuilla, a lo largo de un período de 20 minutos. La reacción se agitó durante 15 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos, para dar 111 mg de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 38 (100 mg, 21%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,08-1,28 (m, 11H), 1,17 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 1,52-1,85 (m, 6H), 2,57-2,65 (m, 4H), 3,23-3,34 (m, 6H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,49-3,59 (m, 2H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,47-7,53 (m, 1H). Encontrado: C, 58,42; H, 6,22; 5,78. C_{31}H_{43}N_{3}O x 2,2 CF_{3}CO_{2}H x 0,2 H_{2}O tiene C, 58,39; H, 6,31; N, 5,77%.
\newpage
Compuesto 41
4-[(3-{[(1S)-1-ciclohexiletil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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68 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 40, y usando el Intermedio 8 (0,400 g, 0,670 mmoles) y (R)-(-)-1-ciclohexiletilamina (0,14 ml, 0,94 mmoles) se proporcionó el Compuesto 41 (30 mg, 6%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >97% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); Pureza óptica (HPLC quiral): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,08-1,28 (m, 11H), 1,17 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 1,52-1,85 (m, 6H), 2,57-2,65 (m, 4H), 3,23-3,34 (m, 6H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,49-3,59 (m, 2H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,47-7,53 (m, 1H). Encontrado: C, 59,88; H, 6,57; N, 5,98. C_{31}H_{43}N_{3}O x 1,9 CF_{3}CO_{2}H x 0,4 H_{2}O tiene C, 59,92; H, 6,60; N, 6,02%.
Compuesto 42
N,N-dietil-4-[{3-[(1-metil-1-feniletil)-amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]benzamida 
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69 
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En un matraz de 2 bocas, equipado con un condensador de reflujo, se añadieron el Intermedio 8 (0,560 g, 0,939 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (43 mg, 0,047 mmoles), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (28 mg, 0,094 mmoles) y fosfato de potasio (0,280 g, 1,32 mmoles). Los materiales sólidos se suspendieron en tolueno desgasificado (10 ml). Se añadió cumilamina (0,152 g, 1,12 mmoles) mediante una jeringuilla. La reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La disolución se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (1 x) y con salmuera (1 x). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 10% hasta 45% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. El producto se obtuvo como su sal de TFA, y se liofilizó para dar el Compuesto 42 (69 mg, 10%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,13 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,76 (s, 6H), 2,33-2,39 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 2H), 6,33-6,38 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 7,81 Hz, 1,37 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,24-7,31 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 7,41-7,47 (m, 2H). Encontrado: C, 55,34; H, 5,25; N, 5,09. C_{32}H_{39}N_{3}O x 2,9 CF_{3}CO_{2}H x 0,4 H_{2}O tiene C, 55,40; H, 5,25; N, 5,13%.
\newpage
Compuesto 43
4-[{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida 
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70
Usando el mismo método que para el Compuesto 40, y usando el Intermedio 8 (0,400 g, 0,670 mmoles) y N-metilciclohexilamina (130 \mul, 0,996 mmoles) se proporcionó el Compuesto 43 (37 mg, 8%) como un sólido incoloro. Pureza (HPLC) >94% (215 nm), >95% (254 nm), >99% (280 nm); RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,06-1,18 (m, 4H), 1,18-1,37 (m, 8H), 1,63-1,71 (m, 1H), 1,81-2,01 (m, 3H), 2,57-2,66 (m, 4H), 3,20-3,24 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 6H), 3,49-3,62 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,45 (ddd, J = 8,20, 2,34, 0,59 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H). Encontrado: C, 50,16; H, 5,26; N, 5,01. C_{30}H_{41}N_{3}O x 3,6 CF_{3}CO_{2}H x 1,1 H_{2}O tiene C, 50,20; H, 5,30; N, 4,72%.
Compuesto 44
N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-piperidin-1-ilfenil)metil]benzamida 
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71
Usando el mismo método que para el Compuesto 40, y usando el Intermedio 8 (0,400 g, 0,670 mmoles) y piperidina (100 \mul, 1,01 mmoles) se proporcionó el Compuesto 44 (200 mg, 45%) como un sólido naranja. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,13(br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 4H), 2,55-2,64 (m, 4H), 3,24-3,33 (m, 6H), 3,49-3,61 (m, 6H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H). Encontrado: C, 50,78; H, 5,55; N, 5,14. C_{28}H_{37}N_{3}O x 2,9 CF_{3}CO_{2}H x 2,1 H_{2}O tiene C, 50,74; H, 5,56; N, 5,25%.
Compuesto 45
N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-pirrolidin-1-ilfenil)metil]benzamida 
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72
Usando el mismo método que para el Compuesto 40, y usando el Intermedio 8 (0,400 g, 0,670 mmoles) y pirrolidina (56 \mul, 1,0 mmol) se proporcionó el Compuesto 45 (174 mg, 40%) como un sólido amarillo. Pureza (HPLC) >99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,98-2,04 (m, 4H), 2,56-2,64 (m, 4H), 3,20-3,34 (m, 10H), 3,49-3,58 (m, 2H), 6,38-6,40 (m, 1H), 6,47-6,51 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,01, 2,34, 0,59 Hz, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Encontrado: C, 52,86; H, 5,45; N, 5,76. C_{27}H_{35}N_{3}O x 2,6 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 52,83; H, 5,45; N, 5,74%.
Compuesto 46
N,N-dietil-4-[[3-[(2-etil-1-oxobutil)amino]-fenil]-4-piperidinilidenmetil]-benzamida 
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73
A una disolución del Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 2-etilbutirilo (98 mg, 0728 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió trietilamina (0,203 ml, 1,456 mmoles). La reacción se calentó toda la noche a 50ºC, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 x). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} adicional (1 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 15-40% de CH_{3}CN en H_{2}O que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el Compuesto 46 (213 mg, 76% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, J = 7,32 Hz, 6H), 1,08-1,16 (m, 3H), 1,19-1,28 (m, 3H), 1,45-1,70 (m, 4H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,61 (dt, J = 15,72, 5,91 Hz, 4H), 3,22-3,34 (m, 6H), 3,48-3,58 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,01 Hz, 3H), 7,56 (s, 1H). Encontrado: C, 59,65; H, 5,46; N, 5,91. C_{31}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 59,57; H, 5,49; N, 6,02%.
Compuesto 47
N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxa- mida 
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74
Usando el mismo método que para el Compuesto 46, y usando el Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonilo (142 mg, 0,728 mmoles) dio el Compuesto 47 (169 mg, 55% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,59 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 3,24-3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,48 Hz, 2H), 4,38 (s, 3H), 6,95 (ddd, J = 7,62, 1,56, 1,07 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,54 (ddd, J = 8,15, 2,15, 1,03 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 1,81 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,79, 0,78 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,69, 1,56 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,42, 0,83 Hz, 1H). Encontrado: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,1 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
\newpage
Compuesto 48
6-cloro-N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]-fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-3-piridincarboxamida 
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75
Usando el mismo método que para el Compuesto 46, y usando el Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 6-cloropiridin-3-carbonilo (187 mg, 1,063 moles), excepto que la reacción se calentó durante 66 horas, dio el Compuesto 48 (230 mg, 65% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,11 (br t, J = 5,86 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,60 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 3,23-3,33 (m, 6H), 3,48-3,58 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,40, 2,54 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,15 Hz, 1H). Encontrado: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,1 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
Compuesto 49
N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2-metoxi-benzamida 
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76
Usando el mismo método que para el Compuesto 46, y usando el Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 2-metoxibenzoilo (124 mg, 0,728 mmoles) dio el Compuesto 49 (221 mg, 75% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t,
J = 6,05 Hz, 2H), 3,23-3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57,1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28-7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Encontrado: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,1 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
Compuesto 50
N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2-quinoxalincarboxamida 
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77
Usando el mismo método que para el Compuesto 46, y usando el Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 2-quinoxaloilo (140 mg, 0,728 mmoles) dio el Compuesto 50 (241 mg, 58% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23-3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt,
J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28-7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Encontrado: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,1 CF_{3}CO_{2}H x 1:0 H_{2}O tiene C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
Compuesto 51
N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2,5-difluoro-benzamida 
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78 
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Usando el mismo método que para el Compuesto 46, y usando el Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 2,5-difluorobenzoilo (90 \mul, 0,728 mmoles) dio el Compuesto 51 (233 mg, 78% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t,
J = 6,05 Hz, 2H), 3,23-3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28-7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Encontrado: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,1 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
Compuesto 52
3-cloro-N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]-fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2-tiofencarboxamida 
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79 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo método que para el Compuesto 46, y usando el Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 3-clorotiofen-2-carbonilo (132 mg, 0,728 mmoles) dio el Compuesto 52 (253 mg, 84% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23-3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28-7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Encontrado: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,1 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
\newpage
Compuesto 53
N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-3-metil-benzamida
80
Usando el mismo método que para el Compuesto 46, y usando el Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de 3-metilbenzoilo (96 \mul, 0,728 mmoles) dio el Compuesto 53 (227 mg, 79% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23-3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt,
J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H); 7,28-7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t,
J = 1,76, Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Encontrado: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C_{30}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,1 CF_{3}CO_{2}H x 1,0 H_{2}O tiene C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
Compuesto 54
N,N-dietil-4-[[3-[[(metilfenilamino)-carbonil]amino]fenil]-4-piperidinilidenmetil]-benzamida
81
A una disolución del Intermedio 6 (225 mg, 0,485 mmoles) y cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo (370 mg, 2,183 mmoles), en 1,2-dicloroetano (20 ml), se añadió trietilamina (0,203 ml, 1,456 mmoles). La reacción se calentó durante 6 días a 50ºC, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 x). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} adicional (1 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 10-40% de CH_{3}CN en H_{2}O que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el Compuesto 54 (213 mg, 76% de rendimiento) como su sal de TFA. Este material se liofilizó a partir de CH_{3}CN/H_{2}O para producir un sólido incoloro. Pureza (HPLC): > 99%; RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,11 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,74 Hz, 3H), 2,58 (dt, J = 12,25, 6,08 Hz, 4H), 3,19-3,28 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,53 (br q, J = 7,16 Hz, 2H), 6,79 (dt, J = 7,66, 1,42 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,20, 2,15, 1,17 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 5H), 7,42-7,49 (m, 2H). Encontrado: C, 59,65; H, 5,46; N, 5,91. C_{31}H_{35}N_{3}O_{2} x 1,8 CF_{3}CO_{2}H x 0,6 H_{2}O tiene C, 59,57; H, 5,49; N, 6,02%.

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
82
en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-9}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-9}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} usados para definir R^{1} y R^{8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NO_{2}, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2}, -NRC(=O)R, y -NRC(=O)-OR, en los que R se selecciona, independientemente, de -H, alquilo C_{1-6} y fenilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno; o R^{1} y R^{2} son alquileno C_{1-3} que juntos forman una porción de un anillo; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-3}; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que
\quad
R^{1} es R^{9}-CH_{2}-, en el que R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
\quad
R^{2} y R^{3} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
\quad
R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que
\quad
R^{9} se selecciona de bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo y tiazolilo;
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} es -H o alquilo C_{1-3}; y
\quad
R^{3} es -H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, t-butilo, 2-metil-1-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y ciclononilo;
\quad
R^{2} se selecciona de -H, metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H, metilo, etilo, alilo, 3,3-dimetil-alilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxi-etilo, y 3-metoxi-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de R^{8}-C(=O)-, R^{8}-S(=O)_{2}-, R^{8}-S(=O)-, R^{8}-NHC(=O)-, R^{8}-C(=S)- y R^{8}-NH-C(=S)-, en los que R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} es -H; y
\quad
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que
\quad
R^{8} se selecciona de fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo, en el que dichos fenilo, bencilo, fenetilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
83 
\vskip1.000000\baselineskip
de fórmula I se selecciona de
84
y
R^{3} se selecciona de -H y alquil C_{1-6}-O-C(=O)-.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
1) 4-[[3-(bencilamino)fenil](piperidin-4-iliden)-metil]-N,N-dietilbenzamida,
2) N,N-dietil-4-[{3-[(3-furilmetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
3) N,N-dietil-4-(piperidin-4-iliden{3-[(tien-3-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida,
4) N,N-dietil-4-[{3-[(2-feniletil)amino]fenil}-piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
5) 4-[{3-[(4-clorobencil)amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
6) N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}fenil)metil]benzamida,
7) 4-[{3-[(2-clorobencil)amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
8) N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}fenil)metil]benzamida,
9) N,N-dietil-4-[{3-[(2-furilmetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
10) N,N-dietil-4-(piperidin-4-iliden{3-[(tien-2-ilmetil)amino]fenil}metil)benzamida,
11) 4-[{3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
12) N,N-dietil-4-{piperidin-4-iliden[3-(propilamino)fenil]metil}benzamida,
13) 4-[[3-(ciclohexilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
14) 4-[[3-(ciclopentilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
15) 4-[[3-(cicloheptilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
16) 4-[{3-[ciclopentil(metil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
17) 4-[[3-(benzoilamino)fenil](piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
18) N,N-dietil-4-[{3-[(fenilacetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
19) 4-[{3-[(ciclohexilcarbonil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
20) 4-[{3-[(ciclohexilacetil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
21) 4-[(3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
22) 4-[(3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
23) N,N-dietil-4-[(3-{[(5-metiltien-2-il)acetil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
24) 4-[(3-{[(5-clorotien-2-il)acetil]amino}-fenil)(piperidin-4-iliden)-metil]-N,N-dietilbenzamida,
25) N,N-dietil-4-[(3-{[(2S)-2-fenilpropanoil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
26) N,N-dietil-4-[(3-{[(2R)-2-fenilpropanoil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
27) N,N-dietil-4-[(3-{[(2S)-2-fenilbutanoil]-amino}fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
28) N,N-dietil-4-[(3-{[(2R)-2-fenilbutanoil]amino}-fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
29) 4-[{3-[benzoil(metil)amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
30) 4-[{3-[(anilinocarbonil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
31) 4-[(3-{[(bencilamino)carbonil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
32) N-{3-[{4-[(dietilamino)carbonil]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]fenil}piperidin-1-carboxamida,
33) N,N-dietil-4-[{3-[(fenilsulfonil)amino]-fenil}(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
34) 4-[{3-[(bencilsulfonil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
35) 4-[(3-anilinofenil)(piperidin-4-iliden)-metil]-N,N-dietilbenzamida,
36) N,N-dietil-4-[{3-[metil(fenil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
37) N,N-dietil-4-[{3-[etil(fenil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
38) N,N-dietil-4-[(3-{[(1S)-1-feniletil]amino}-fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
39) N,N-dietil-4-[(3-{[(1R)-1-feniletil]amino}-fenil)(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
40) 4-[(3-{[(1R)-1-ciclohexiletil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
41) 4-[(3-{[(1S)-1-ciclohexiletil]amino}fenil)-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
42) N,N-dietil-4-[{3-[(1-metil-1-feniletil)-amino]fenil}(piperidin-4-iliden)metil]benzamida,
43) 4-[{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}-(piperidin-4-iliden)metil]-N,N-dietilbenzamida,
44) N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-piperidin-1-ilfenil)metil]benzamida,
45) N,N-dietil-4-[piperidin-4-iliden(3-pirrolidin-1-ilfenil)metil]benzamida,
46) N,N-dietil-4-[[3-[(2-etil-1-oxobutil)amino]-fenil]-4-piperidinilidenmetil]-benzamida,
47) N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamida,
48) 6-cloro-N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]-fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-3-piridincarboxamida,
49) N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2-metoxi-benzamida,
50) N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2-quinoxalincarboxamida,
51) N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2,5-difluoro-benzamida,
52) 3-cloro-N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]-fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-2-tiofencarboxamida,
53) N-[3-[[4-[(dietilamino)carbonil]fenil]-4-piperidinilidenmetil]fenil]-3-metil-benzamida,
54) N,N-dietil-4-[[3-[[(metilfenilamino)-carbonil]amino]fenil]-4-piperidinilidenmetil]-benzamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso como medicamento.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor, ansiedad o trastornos gastrointestinales funcionales.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula III
85
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
86
\quad
con R^{9}-CHO en presencia de un agente reductor, para formar el compuesto de fórmula III,
en la que
\quad
R^{9} se selecciona de fenilo, piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, tiazolilo, N-óxido-piridilo, bencilo, piridilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, pirrolilmetilo, tiazolilmetilo y N-óxido-piridilmetilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV,
87
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
88
con R^{1}-X, para formar el compuesto de fórmula IV,
en la que
\quad
X es halógeno;
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
89 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula V,
90 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{1}R^{2}NH, para formar el compuesto de fórmula I,
en la que
\quad
R^{1} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno;
\quad
R^{2} se selecciona de -H y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, y halógeno, o R^{1} y R^{2} son alquileno C_{1-3} que, juntos, forman una porción de un anillo; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI,
91
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII,
92
con R^{8}-Y-X o R^{8}-Y-O-Y-R^{8}, para formar el compuesto de fórmula VI:
en la que
\quad
X es halógeno;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)- y -S(=O)_{2}-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VIII,
93 
\newpage
que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII,
94
con R^{8}-Z, para formar el compuesto de fórmula VIII:
en la que
\quad
Z se selecciona de -NCO y -NCS;
\quad
Y se selecciona de -C(=O)NH- y -C(=S)NH-;
\quad
R^{8} se selecciona de alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4}; en el que dichos alquilo C_{3-6}, arilo C_{6-10}, heteroarilo C_{2-6}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-4}, heteroaril C_{2-6}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-10}, y cicloalquil C_{3-10}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1-3}, fenoxi, y halógeno; y
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de fórmula V,
95
en la que
\quad
R^{3} se selecciona de alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, en el que dichos alquil C_{1-6}-O-C(=O)-, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halogenado, -NO_{2}, -CF_{3}, alcoxi C_{1-6} y halógeno, y Tf = -SO_{2}CF_{3}.
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