ES2320430T3 - Porfirinas con secciones eficaces de absorcion multifotonica mejoradas para terapia fotodinamica. - Google Patents
Porfirinas con secciones eficaces de absorcion multifotonica mejoradas para terapia fotodinamica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2320430T3 ES2320430T3 ES02796399T ES02796399T ES2320430T3 ES 2320430 T3 ES2320430 T3 ES 2320430T3 ES 02796399 T ES02796399 T ES 02796399T ES 02796399 T ES02796399 T ES 02796399T ES 2320430 T3 ES2320430 T3 ES 2320430T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- quad
- alkyl
- tpa
- independently
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/008—Two-Photon or Multi-Photon PDT, e.g. with upconverting dyes or photosensitisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; for invasive removal or destruction of calculus using mechanical vibrations; for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
- A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; for invasive removal or destruction of calculus using mechanical vibrations; for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
- A61B2017/22087—Implements for squeezing-off ulcers or the like on inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; for invasive removal or destruction of calculus using mechanical vibrations; for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance photodynamic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de la siguiente estructura de porfirina: ** ver fórmula** en la que: cada R 1 es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH2)zCH3, -CH=CH2, -(CH2O)z-G, -t-Butilo o -C(O) OG; cada R 2 es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH2)zCH3, -CH=CH2, -(CH2O)z-G, -t-Butilo o -C(O) OG; cada R 3 es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH 2) zCH 3, -CH=CH 2, -(CH 2O) z-G, -t-Butilo o -C(O) OG; o independientemente R 2 y R 3 están unidos mediante -C4H4- para formar un anillo de seis miembros; M es dos átomos de hidrógeno o un ión de metal; cada z es independientemente un número entero que varía de 1 a 20; cada G es independientemente -H o un alquilo de C1 a C20; TPA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en las siguientes estructuras TPA A a TPA H:** ver fórmula** donde en TPA A, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH2CH2)mOG, G es H o alquilo, y m y n independientemente = 1 a 5; ** ver fórmula** donde en TPA B, R es alquilo y n = 1 a 5;** ver fórmula** donde en TPA C, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo y alquiloxi, R'' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo, fenilo y fenil-(OCH2 CH2)mOG, G es H o alquilo, y m y n independientemente = 1 a 3; ** ver fórmula** donde en TPA D, R'' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo y fenil-(OCH2 CH2)mOG, G es H o alquilo, y m y n independientemente = 1 a 5; ** ver fórmula** donde en TPA E, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH 2CH 2) mOG, R'' es alquilo, G es H o alquilo, y m y n independientemente = 1 a 5; ** ver fórmula** donde en TPA F, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH 2CH 2) mOG, R'' es alquilo, G es H o alquilo, y m y n independientemente = 1 a 3; ** ver fórmula** donde en TPAG, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo, alquiloxi y -(OCH2CH2)mOG, R'' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH2CH2)mOG, G es H o alquilo, y m = 1 a 6; y ** ver fórmula** donde en TPA H, R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo, alquiloxifenilo y fenil-[(OCH 2 CH2)mOG]x, G es H o alquilo, m = 1 a 4, y x = 1 a 4; donde en TPA A a TPA H, el alquilo es de C 1 a C 20 y el TPA seleccionado se une a la estructura de porfirina en el punto indicado por la línea ondulada; Ar es independientemente C 6H 4X, C 6H 3X 2, C 6H 2X 3, C 6HX 4 o C 6X 5, donde X es independientemente F, Cl, Br, o I; y L es un resto de unión entre la estructura de porfirina y el TPA y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en etenilo, etinilo, -(CH2)n- donde n es igual a 1 a 20, orto-fenilo, meta-fenilo, para-fenilo, -C(=O)- O- y 4-fenil-2''-etinilo; donde al menos uno de R 1 , R 2 o R 3 es un resto -TPA o -L-TPA, y al menos uno de R 1 , R 2 o R 3 no es -H o un resto -TPA o -L-TPA.
Description
Porfirinas con secciones eficaces de absorción
multifotónica mejoradas para terapia fotodinámica.
Esta invención se refiere a compuestos basados
en porfirina modificados con un cromóforo útiles en terapia
fotodinámica ("PDT"), particularmente en PDT multifotónica, y a
métodos de uso de los compuestos en PDT y aplicaciones
relacionadas. Preferiblemente, la porfirina modificada absorbe
simultáneamente dos fotones de radiación cuya radiación está
preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 700 nm a
aproximadamente 1300 nm.
La terapia fotodinámica es un tratamiento
aceptado de tumores, así como de la degeneración macular
relacionada con la edad. La PDT se inicia introduciendo un agente
fotosensibilizador en la corriente sanguínea de un sujeto. Después
de un intervalo de tiempo apropiado (normalmente decenas de horas),
el fotosensibilizador se activa haciendo brillar una luz visible,
normalmente un haz láser de color rojo, en la localización del
tumor.
La PDT emplea la capacidad especial de algunos
fotosensibilizadores de porfirina y de tipo porfirina de acumularse
en células patógenas, y de transferir, en o después de la radiación,
la energía de los fotones absorbidos a moléculas de oxígeno
naturales presentes en la sangre y los tejidos. En el diagrama de
nivel de energía mostrado en la Fig. 1 se muestran procesos
fotofísicos que constituyen la PDT usando agentes de porfirinas.
En su puesta en práctica clásica, la absorción
de un fotón de longitud de onda visible lleva a una molécula de
fotosensibilizador a un estado excitado de corta duración, S_{1},
con una energía de 170-190 kJ mol^{-1}, que
corresponde a una longitud de onda de iluminación de aproximadamente
620 a 690 nm. Después de unos pocos nanosegundos, la porfirina se
convierte en un estado de triplete, T_{1}, por medio de un
mecanismo de cruce intersistemas (ISC) con una energía de
110-130 kJ mol^{-1} y una duración mucho mayor,
del orden de milisegundos. Desde este estado de triplete, se
transfiere energía a las moléculas de oxígeno omnipresentes
haciendo que éstas pasen desde un estado basal de triplete,
3\Sigmag, a un estado de singlete excitado, 1\Deltag, que tiene
una energía de excitación de 94 kJ mol^{-1}. Una vez que está en
estado de singlete excitado, el oxígeno presenta una especie
extremadamente activa, que reacciona químicamente con el material
celular circundante y produce apoptosis en el tumor.
Se ha desarrollado el uso de una luz de longitud
de onda mayor, en el intervalo del infrarrojo cercano, para
producir la absorción de dos fotones de luz de mayor longitud de
onda para el tratamiento de cánceres de mama y de otros cánceres.
Véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.829.448, 5.832.931,
5.998.597 y 6.042.603. Esta técnica de dos fotones emplea un láser
de Ti:zafiro con bloqueo de modo para administrar PDT con luz del
intervalo infrarrojo cercano. A diferencia de la PDT de un fotón, la
luz del infrarrojo cercano producida por el láser de Ti:zafiro está
a una longitud de onda sustancialmente mayor que la banda de
frecuencia de absorción de un fotón característica del agente
fotorreactivo empleado. En lugar del proceso de absorción de un
solo fotón implicado en una reacción fotodinámica convencional,
puede producirse un proceso de dos fotones después de la radiación
con un pulso de luz de 700-1300 nm. Debido a esta
longitud de onda relativamente larga, la luz del infrarrojo cercano
emitida por un láser de Ti:zafiro puede penetrar en el tejido hasta
una profundidad de 8 centímetros o más, lo cual hace que sea
posible tratar tumores que están relativamente profundos dentro del
cuerpo de un sujeto, muy por debajo de la capa dérmica.
Para que las moléculas fotosensibilizadoras sean
particularmente eficaces, se deben acumular selectivamente en el
tejido del tumor. Se sabe que las moléculas basadas en porfirina
poseen esta característica. Hasta la fecha, la Administración de
Alimentos y Fármacos de Estados Unidos ha aprobado al menos dos
agentes de PDT basados en porfirina: Photofrin® y Verteporfrin®.
Photofrin® es una porfirina natural que absorbe luz en el intervalo
del espectro visible (\lambda<690 nm). Sin embargo, ninguno de
estos compuestos tiene un espectro de absorción significativo en la
región de radiación del infrarrojo cercano de 700 a 1300 nm, ni
presentan una absorción multifotónica eficaz.
La modificación química de la estructura de
porfirina, tal como la modificación hasta obtener clorina o
bacterioclorina, para cambiar la banda de absorción de un fotón a
longitudes de onda mayores está limitada por el requisito
fundamental de que la energía del estado T_{1} sea mayor que la
energía de excitación del oxígeno singlete. Además, esta
modificación estructural de la estructura de porfirina puede
producir un compuesto menos estable.
Deng et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2000,
39, 1066) describe la síntesis de porfirinas derivatizadas y la
caracterización estructural de una
\beta-\beta-bis-porfirina.
Berg et al. (Cancer Res. 1999, 59, 1180)
describe fotosensibilizadores derivados de porfirina y su uso para
la liberación fotoquímica de macromoléculas desde endosomas y
lisosomas al citoplasma.
Van der Haas et al. (Eur. Org. Chem.
2004, 4024) describe la síntesis y caracterización de estructuras de
quinolina porfirina peri-condensadas como
sensibilizadores para la terapia fotodinámica.
Los materiales basados en estructuras distintas
de porfirina pueden tener mejores secciones eficaces de absorción
de TPA, pero típicamente carecen de la capacidad de generar oxígeno
singlete, o tienen propiedades de interacción con tejidos biológicos
desconocidas o perjudiciales.
Por lo tanto, existe la necesidad de materiales
basados en porfirina que interaccionen de manera segura con los
tejidos biológicos y presenten tanto una sección eficaz de absorción
de dos fotones significativa para la radiación en la región del
infrarrojo cercano como la capacidad de generar oxígeno singlete.
También existe la necesidad de tratar de manera eficaz tumores y
otras manifestaciones de enfermedad con una localización profunda
dentro del cuerpo de un sujeto por medio de PDT. Los agentes de PDT
actualmente conocidos y aprobados requieren el uso de radiación que
varía de aproximadamente 620 nm a 690 nm. Este intervalo de
radiación típicamente penetra en la mayoría de los tejidos a una
profundidad no mayor de unos pocos milímetros.
La invención satisface la necesidad de tratar
manifestaciones físicas de enfermedades o trastornos localizados
dentro del cuerpo de un sujeto con terapia fotodinámica
proporcionando compuestos basados en porfirina que experimentan la
absorción simultánea de dos fotones tras la exposición a radiación
transmitida fácilmente por un tejido del sujeto para producir, a su
debido tiempo, un oxígeno singlete. El uso de radiación en las
regiones de transmisión de tejidos permite el tratamiento de
trastornos situados a una profundidad mayor de unos pocos milímetros
dentro del cuerpo del sujeto.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto de la siguiente estructura de porfirina:
en la
que:
- \quad
- cada R^{1} es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -CH=CH_{2}, -(CH_{2}O)_{z}-G, -t-Butilo o -C(O)OG;
- \quad
- cada R^{2} es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -CH=CH_{2}, -(CH_{2}O)_{z}-G, -t-Butilo o -C(O)OG;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -CH=CH_{2}, -(CH_{2}O)_{z}-G, -t-Butilo o -C(O)OG;
- \quad
- o independientemente R^{2} y R^{3} están unidos mediante -C_{4}H_{4}- para formar un anillo de seis miembros;
- \quad
- M es dos átomos de hidrógeno o un ión de metal;
- \quad
- cada z es independientemente un número entero que varía de 1 a 20;
- \quad
- cada G es independientemente -H o un alquilo de C_{1} a C_{20};
- \quad
- TPA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en las siguientes estructuras de TPA A a TPA H:
- \quad
- donde en TPA A,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA B,
- \quad
- R es alquilo, y
- \quad
- n = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA C,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo y alquiloxi,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo, fenilo y fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 3;
- \quad
- donde en TPA D,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo y fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA E,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' es alquilo,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA F,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' es alquilo,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 3;
- \quad
- donde en TPA G,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m = 1 a 6; y
- \quad
- donde en TPA H,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo, alquiloxifenilo y fenil-[(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG]_{x},
- \quad
- G es H o alquilo,
- \quad
- m = 1 a 4, y
- \quad
- x = 1 a 4; donde en TPA A a TPA H, el alquilo es de C_{1} a C_{20} y
- \quad
- el TPA seleccionado se une a la estructura de porfirina en el punto indicado por la línea ondulada;
- \quad
- Ar es independientemente C_{6}H_{4}X, C_{6}H_{3}X_{2}, C_{6}H_{2}X_{3}, C_{6}HX_{4} o C_{6}X_{5}, donde X es independientemente F, Cl, Br o I; y
- \quad
- L es un resto de unión entre la estructura de porfirina y el TPA y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en etenilo, etinilo, -(CH_{2})_{n}- donde n es igual a 1 a 20, orto-fenilo, meta-fenilo, para-fenilo, -C(=O)-O- y 4-fenil-2'-etinilo;
donde al menos uno de R^{1},
R^{2} o R^{3} es un resto -TPA o -L-TPA, y al
menos uno de R^{1}, R^{2} o R^{3} no es -H o un resto -TPA o
-L-TPA.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona adicionalmente un
agente de terapia fotodinámica que comprende un compuesto como se ha
descrito anteriormente.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un método para aumentar la sección eficaz de absorción multifotónica
de un fotosensibilizador que contiene porfirina hasta al menos
aproximadamente 30 unidades GM a aproximadamente su longitud de onda
máxima para la absorción de dos fotones, que comprende:
- \quad
- unir al menos un cromóforo de TPA directamente o a través de un resto de unión a las posiciones meso o beta de una porfirina del fotosensibilizador que contiene porfirina, y
- \quad
- unir al menos un sustituyente de mejora del cruce intersistemas a las posiciones meso o beta de la porfirina del fotosensibilizador que contiene porfirina,
- \quad
- donde
- \quad
- el resto de unión se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en etenilo, etinilo, -(CH_{2})_{n}- donde n es igual a 1 a 20, orto-fenilo, meta-fenilo, para-fenilo, -C(=O)-O- y 4-fenil-2'-etenilo;
- \quad
- el sustituyente de mejora de cruce intersistemas se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C_{6}H_{4}X, C_{6}H_{3}X_{2}, C_{6}H_{2}X_{3}, C_{6}HX_{4} y C_{6}X_{5}, donde X es independientemente F, Cl, Br o I; y
- \quad
- el cromóforo de TPA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en las siguientes estructuras TPA A a TPA H como se ha definido anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
En un tercer aspecto, la invención proporciona
el uso de un compuesto del primer aspecto de la invención como se
ha descrito anteriormente en la preparación de una composición para
uso en un método de terapia fotodinámica, donde el método comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un
sujeto, poner en contacto el compuesto con un área a tratar dentro
del sujeto, y exponer el área a tratar dentro del sujeto a radiación
con una longitud de onda que varía entre aproximadamente 700 nm y
aproximadamente 1300.
La estructura de porfirina del
fotosensibilizador basado en porfirina puede ser cualquiera de las
siguientes: porfirina, clorina, bacterioclorina e
isobacterioclorina. El fotosensibilizador basado en porfirina puede
absorber dos fotones de radiación en el intervalo de aproximadamente
700 nm a aproximadamente 1300 nm, preferiblemente el intervalo es de
aproximadamente 700 nm a aproximadamente 1100 nm.
Los dibujos adjuntos, que se incluyen para
proporcionar un comprensión adicional de la invención y se
incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva,
ilustran realizaciones preferidas de la invención y junto con la
descripción detallada sirven para explicar los principios de la
invención. En los dibujos:
Figura 1 - Representación esquemática de los
niveles de energía para un fotosensibilizador basado en porfirina
(barras rellenas) y oxígeno molecular (barras blancas).
Figura 2 - Estructuras moleculares de tres
porfirinas:
- Compuesto I -
- 5-[4'''-(difenilamino)-4''-estilbenil]-15-[2',6'-diclorofenil]-21H,23H-porfirina ("DPASP");
- Compuesto II -
- 5-fenilo, 15-(2',6'-diclorofenil)-21H,23H-porfirina; y
- Compuesto III -
- 5,10,15,20-tetrafenil-21H,23H-porfirina.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 3 - Espectros de absorción de dos fotones
(círculos) de soluciones 10^{-4} M en tolueno de los compuestos I,
II y III.
- (a)
- Espectros de luminiscencia ^{1}\Delta_{g} \rightarrow ^{3}\Sigma_{g} de oxígeno molecular en una solución en tolueno saturada con aire del compuesto I.
- (b)
- La dependencia de la intensidad de luminiscencia ^{1}\Delta_{g} \rightarrow ^{3}\Sigma_{g} (I_{\Delta}) de la intensidad de iluminación media, P, de oxígeno molecular en una solución en tolueno saturada con aire del compuesto I.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 5 - Motivos de diseño de porfirina para
mejorar sus secciones eficaces intrínsecas de dos fotones.
Figura 6 - Motivos de cromóforo de TPA con
absorción de dos fotones intrínseca mejorada.
Figura 7 - Restos enlazadores para la unión de
cromóforos de TPA a porfirinas.
Figura 8 - Conversión de m-THPC
en una nueva porfirina derivatizada con absorción de dos fotones
mejorada.
Figura 9 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para aldehídos sustituidos con (difenilamino).
Figura 10 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para
\alpha,\omega-bis-(difenilamino)difenilpolienos.
Figura 11 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para
\alpha,\omega-bis-(dialquilamino)difenilpolienos.
Figura 12 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para el dímero de
\alpha,\omega-bis-(difenilamino)-PPV
y el dímero de
\alpha,\omega-bis-(dialquilamino)-PPV
(PPV = parafenileno vinileno).
Figura 13 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para compuestos de difenilamino.
Figura 14 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para ditienilpolienos sustituidos
Figura 15 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para oligómeros de PTV sustituidos (PTV =
2,5-ditienileno vinileno).
Figura 16 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para precursores de ditienilpolieno.
Figura 17 - Esquema que muestra la ruta
preparativa para ditienilpolienos.
Figura 18 - Esquema que muestra rutas para
funcionalizar anillos arilo terminales de cromóforos para la unión
de porfirina.
Figura 19 - Esquema que muestra rutas para
funcionalizar anillos tienilo terminales de cromóforos para la unión
de porfirina.
Figura 20 - Estructuras moleculares de dos
porfirinas:
- Compuesto IV -
- 5'-[4'''-(difenilamino)-4''-estilbenil-1'-etenil]-(2,7,12,17-tetra-t-butil)-21H,23H-porfirina; y
- Compuesto V -
- 2'-[4'''-(difenilamino)-4''-estilbenil-1'-etenil]-(3,8,13,18-tetra-t-butil)-21H,23H-porfirina.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la Fig. 1 se representa el cambio de energía
asociado con la excitación de fotones de un fotosensibilizador y la
posterior transferencia de energía para producir oxígeno singlete
excitado. Los niveles de energía comparativos para un
fotosensibilizador basado en porfirina y oxígeno molecular se
representan por barras rellenas y blancas, respectivamente. El
estado basal, el estado de primer singlete, su singlete excitado y
el estado de triplete menor del fotosensibilizador se denominan
S_{0}(g), S_{i}(u), S_{i}(g) y T_{1},
respectivamente. Los símbolos entre paréntesis indican la simetría
gerade (par) (g) y ungerade (impar) (u) de los
estados correspondientes. El estado basal y el estado del primer
singlete excitado del oxígeno molecular se indican por
^{3}\Sigma_{g} y ^{1}\Delta_{g}, respectivamente.
Después de la excitación de un fotón
("OPE") abunda el estado de singlete menor, S_{1}(u),
del fotosensibilizador. Posteriormente, tiene lugar el cruce
intersistemas ("ISC") sin radiación S_{i}(u)
\rightarrow T_{1}. Esto se continúa, a su vez, por una
transferencia de energía (ET) entre el fotosensibilizador y el
oxígeno; T_{1} + ^{3}\Sigma_{g} \rightarrow
S_{0}(g) + ^{1}\Delta_{g} (flechas semicirculares).
Las moléculas de oxígeno singlete excitado (^{1}\Delta_{g})
se detectan por su luminiscencia ^{1}\Delta_{g} \rightarrow
^{3}\Sigma_{g} a \sim1270 nm.
Después de la excitación de dos fotones
("TPE"), se produce una transición a uno de los estados más
excitados S_{i}(g). En el caso de TPE, la energía de cada
fotón de excitación es menor que la del fotón de excitación
individual usado en OPE, y la energía del fotón de excitación de TPE
está en la ventana de transparencia del tejido. Por medio del
proceso de conversión interna ("IC"), el estado
S_{i}(u) del fotosensibilizador finalmente se hace
abundante a partir del estado S_{i}(g), y las etapas
restantes del proceso son las mismas que en el caso de OPE descrito
anteriormente.
Como se presentan en la Fig. 3, los espectros de
absorción de dos fotones de los compuestos I, II y III no podrían
medirse a longitudes de onda menores de aproximadamente 350 nm
porque la energía del fotón de excitación se aproxima a la del
primer estado de singlete excitado S_{1}, y una absorción de un
fotón eficaz enmascara al TPA.
La Fig. 3 tiene un eje horizontal (longitud de
onda) correspondiente a la longitud de onda de transición, es
decir, es la mitad de la longitud de onda de excitación del láser.
El eje vertical muestra las secciones eficaces de TPA en unidades
Göppert-Mayer ("GM", 1 GM = 10^{-50} cm^{4}
s fotón^{-1} molécula^{-1}); deben tenerse en cuenta las
diferentes escalas en los tres gráficos. El sistema láser comprendía
un amplificador regenerativo de Ti:zafiro de bloqueo de fase
(Modelo CPA-1000 fabricado por
Clark-MXR, lnc. (Dexter, Ml)), que se hizo
funcionar a una velocidad de repetición de 1 kHz y produjo pulsos de
150 fs a una energía de 0,6 mJ por pulso. Estos pulsos se
convirtieron paramétricamente en un amplificador paramétrico óptico
("OPA"), (TOPAS fabricado por Quantronix (East Setanket, NY))
que produjo pulsos de 100 fs en el intervalo de 1170 a 1640 nm. Se
obtuvieron espectros de TPA sintonizando el OPA con la posterior
generación del segundo armónico y el registro de la fluorescencia
de porfirina. Las secciones eficaces absolutas de TPA se midieron
comparando la intensidad de fluorescencia en la excitación de uno y
dos fotones (véanse los detalles en Drobizhev, M., et al. en
Chem. Phys. Lett. Vol. 334, páginas 76-82 (2001) y
las referencias mencionadas en este texto). Las líneas rellenas
negras representan la absorción de un fotón a la escala apropiada.
Las tres moléculas revelan una banda de Soret fuerte característica
cerca de 415 nm, acompañada por cuatro bandas relativamente débiles
en el intervalo visible (no mostrado).
Como se ilustra en la Fig. 4(a), se
midieron los espectros de luminiscencia de ^{1}\Delta_{g}
\rightarrow ^{3}\Sigma_{g} de oxígeno molecular en una
solución de tolueno saturada con aire de compuesto I después de la
excitación de uno y dos fotones. La excitación de un fotón se
representa por la línea de trazos y la excitación de dos fotones se
muestra por la línea continua. Los dos espectros se normalizan a la
unidad. Para la excitación de un fotón, se usaron segundos
armónicos de un amplificador regenerativo de Ti:zafiro, de 390 nm,
con una intensidad media de energía de 0,5 W/cm^{2}, mientras que
para la excitación de dos fotones, se usó la salida de un
amplificador regenerativo de Ti:zafiro, de 780 nm, con una
intensidad media de energía de 15 W/cm^{2}. En ambos casos, el
haz láser se centró ligeramente en una celda de 1 cm para dar un
volumen irradiado cilíndrico de \sim1,5 mm de diámetro. El
espectro de luminiscencia de oxígeno singlete se midió con
un detector de Ge enfriado con nitrógeno acoplado a un monocromador Jobin-Yvon y un amplificador lock-in.
un detector de Ge enfriado con nitrógeno acoplado a un monocromador Jobin-Yvon y un amplificador lock-in.
La Fig. 4(b) representa la dependencia de
la intensidad de luminiscencia de ^{1}\Delta_{g} \rightarrow
^{3}\Sigma_{g} (I_{\Delta}) de la intensidad media
de iluminación, P, del oxígeno molecular en una solución de tolueno
saturada con aire de compuesto I después de una excitación de dos
fotones. Los datos experimentales de partida se muestran por
cuadrados negros, mostrándose el mejor ajuste de ley exponencial,
I_{\Delta} = aP^{n} con n = 2,1 \pm 0,1 por la línea
de trazos. Estos resultados confirman la naturaleza de dos fotones
de la producción de oxígeno singlete.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un método para aumentar la sección eficaz de absorción
multifotónica de un fotosensibilizador basado en porfirina por medio
de la unión de al menos un cromóforo de TPA a las posiciones meso o
beta de una estructura de porfirina del fotosensibilizador basado en
porfirina, y la unión de al menos un sustituyente que mejore el
cruce intersistemas a las posiciones meso o beta de una estructura
de porfirina del fotosensibilizador basado en porfirina.
Esta modificación del fotosensibilizador de
porfirina aumenta la sección eficaz de absorción multifotónica del
fotosensibilizador basado en porfirina hasta al menos
aproximadamente 30 unidades GM a aproximadamente su longitud de onda
máxima para la absorción de dos fotones.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El cromóforo de TPA se selecciona entre las
siguientes estructuras: las siguientes estructuras:
donde en TPA A, n = 1 a 5, y R
comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H,
alquilo, alquiloxi, -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OG; donde G es
H o
alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
donde en TPA B, n = 1 a 5, y R
comprende un
alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde en TPA C, n = 1 a 3, R
comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H,
CN, alquilo, alquiloxi, y R' comprende un miembro seleccionado entre
el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo, fenilo,
fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{n}OG; donde G es H o
alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde en TPA D, n = 1 a 5, y R'
comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en
alquilo, alquiloxifenilo, fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{n}OG;
donde G es H o
alquilo;
donde en TPA E, n = 1 a 5, R
comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H,
alquilo y -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OG; donde G es H o
alquilo, y R' comprende
alquilo;
donde en TPA F, n = 1 a 3, R
comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H,
alquilo, (OCH_{2}CH_{2})_{n}OG; donde G es H o alquilo,
y R' comprende
alquilo;
donde en TPAG, R comprende un
miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo,
alquiloxi, -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OG, y R' comprende un
miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo,
alquiloxi, -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OG; y donde G es H o
alquilo y n = 1 a
6;
donde en TPA H, R comprende un
miembro seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo,
alquiloxifenilo,
fenil[(OCH_{2}CH_{2})_{n}OG]_{x}; donde G es H
o alquilo, n = 1 a 4, y x = 1 a 4. Para los TPA A a H, alquilo
comprende restos alquilo de C_{1} a C_{20}; y el TPA está unido
al anillo de porfirina en el punto indicado por la línea ondulada
\left(
\vskip1.000000\baselineskip
El cromóforo de TPA puede unirse al anillo de
porfirina directamente o mediante un grupo enlazador. El grupo
enlazador puede ser uno cualquiera de etenilo, etinilo,
-(CH_{2})_{n}- donde n es igual a 1 a 20,
orto-fenilo, meta-fenilo,
para-fenilo, -C(=O)-O- y
4-fenil-2'-etenilo.
Sin limitar la invención, la presente teoría
referida a la generación de un oxígeno singlete, como se ilustra en
la Fig. 1, implica una etapa de cruce intersistemas. La capacidad de
un fotosensibilizador para generar un oxígeno singlete parece estar
influenciada significativamente por la facilidad con la que
experimenta la etapa de cruce intersistemas. Esta capacidad puede
mejorarse mediante la adición de sustituyentes de mejora de ISC al
anillo de porfirina.
Estos sustituyentes de mejora del cruce
intersistemas incluyen el grupo que consiste en C_{6}H_{5},
C_{6}H_{4}X, C_{6}H_{3}X_{2}, C_{6}H_{2}X_{3},
C_{6}HX_{4} o C_{6}X_{5}, donde X puede ser uno de F, Cl,
Br, o L. Los halógenos pueden estar sustituidos en el anillo de
fenilo en cualquier combinación de halógenos y posiciones de
anillo.
El anillo de porfirina es la estructura de
anillo preferida para el fotosensibilizador, pero pueden utilizarse
formas de porfirina reducidas, tales como clorina, bacterioclorina e
isobacterioclorina, como estructura básica de anillo para el
fotosensibilizador.
Preferiblemente, el fotosensibilizador basado en
porfirina absorbe dos fotones de radiación en el intervalo de
aproximadamente 700 nm a aproximadamente 1300 nm, más
preferiblemente la radiación absorbida está en el intervalo de
aproximadamente 700 nm a aproximadamente 1100 nm.
\newpage
El fotosensibilizador basado en porfirina se
basa en lo siguiente, que comprende la siguiente estructura de
porfirina:
en la que cada R^{1} es
independientemente -L-TPA, -H, -Ar,
-(CH_{2})_{n}CH_{3}, - CH=CH_{2},
-(CH_{2}O)_{n}-G,
-t-Butilo o -C(O)OG; cada R^{2} es
independientemente -L-TPA, -H, -Ar,
-(CH_{2})_{n}CH_{3}, -CH=CH_{2},
-(CH_{2}O)_{n}-G,
-t-Butilo o -C(O)OG; cada R^{3} es
independientemente -L-TPA, -H, -Ar,
-(CH_{2})_{n}CH_{3}, -CH=CH_{2},
-(CH_{2}O)_{n}-G,
-t-Butilo o -C(O)OG; o
independientemente R^{2} y R^{3} se unen por -C_{4}H_{4}-
para formar un anillo de seis miembros; M es dos átomos de hidrógeno
o un ión de metal; cada n es independientemente un número entero
que varía de 1 a 20; y cada G es independientemente -H, o un alquilo
de C_{1} a
C_{20}.
Ar comprende uno de C_{6}H_{5},
C_{6}H_{4}X, C_{6}H_{3}X_{2}, C_{6}H_{2}X_{3},
C_{6}HX_{4} o C_{6}X_{5}, donde X comprende uno de F, Cl, Br
o I; L es un resto de unión entre la estructura de porfirina y TPA;
y TPA es un resto de cromóforo como se ha descrito anteriormente. Al
menos uno de los sustituyentes del anillo de porfirina R^{1},
R^{2} o R^{3} es un resto L-TPA, mientras que
al menos otro de R^{1}, R^{2} o R^{3} no es H o un resto de
L-TPA. Preferiblemente, uno de R^{1}, R^{2} o
R^{3} es un grupo Ar.
El resto TPA puede unirse al anillo de porfirina
directamente o con un grupo de unión, L. El grupo de unión puede
ser uno de etenilo, etinilo, -(CH_{2})_{n}- donde n es
igual a 1 a 20, orto-fenilo,
meta-fenilo, para-fenilo,
-C(=O)-O- y
4-fenil-2'-etenilo.
Más preferiblemente, el compuesto puede ser
5-[4'''-(difenilamino)-4''-estilbenil]-15-[2',6'-diclorofenil]-21H,23H-porfirina.
Además, M puede ser cualquier átomo de metal. Se
prefieren metales que son biológicamente aceptables para el cuerpo
de un sujeto sin producir efectos nocivos para la salud. Como
alternativa, M pueden ser dos átomos de hidrógeno.
Los compuestos descritos en este documento
pueden utilizarse ventajosamente como agentes de PDT en el
tratamiento de tumores u otras manifestaciones físicas de una
enfermedad o afección. Dicho uso sería una mejora con respecto a
los tratamientos y agentes de PDT conocidos actualmente, al permitir
el uso eficaz de radiación de tratamiento con una longitud de onda
que varía entre aproximadamente 700 nm y aproximadamente 1300 nm,
radiación que pasa fácilmente a través del tejido vivo para producir
oxígeno singlete. Preferiblemente, el agente de PDT absorbe dos
fotones de radiación en un intervalo de aproximadamente 700 nm a
aproximadamente 1100 nm.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto variaría de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg
por kg de peso corporal del sujeto.
Los cromóforos y la porfirina con los cromóforos
unidos pueden prepararse siguiendo los procedimientos sintéticos
generales presentados en las Figs. 9 a 19. Específicamente, en las
Figs. 9 a 13 se presentan rutas preparativas para cromóforos que
contienen amino, mientras que en la Figs. 14 a 17 se presentan rutas
preparativas de cromóforos que contienen tienilo. En las Figs. 18 a
19 se presentan métodos de funcionalización del grupo arilo o
tienilo terminal de los cromóforos para la unión posterior con el
anillo de porfirina en la posición o posiciones deseadas por medio
de reacciones de acoplamiento generales.
Los disolventes y reactivos usados se obtuvieron
en Fisher Scientific y Aldrich Chemical Companies y se usaron tal
como se recibieron.
El compuesto II se preparó por la misma ruta
preparativa que se ha indicado para el compuesto I presentado a
continuación. Los compuestos I y II se purifican por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de diclorometano al
20-40%/hexano. Las estructuras moleculares se
confirmaron por análisis espectroscópico. El compuesto III se
adquirió en Aldrich y se usó tal como se recibió.
Se añadió ácido trifluoroacético (17,2 \mul,
0,22 mmol) a una mezcla de
10-(2,6-diclorofenil)bilano (100 mg, 0,15
mmol) y
4'-difenilaminoestilbeno-4''-carbaldehído
(83,6 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (23 ml) a TA en una atmósfera
de argón en ausencia de luz. Después de agitar durante 1 hora, se
añadió
2,3-dicloro-4,5-diciano-1,4-benzoquinona
(227 mg, 0,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora
más. Después se añadió trietilamina (137 \mul, 0,98 mmol) y la
mezcla se agitó durante 5 minutos y después se filtró a través de
una columna corta de sílice usando hexanos y dicloroetano para
separar la porfirina en bruto. Después de la retirada del
disolvente, se obtuvo la porfirina del título por cromatografía
ultrarrápida (6,5 cm de diámetro, 5,5 cm de altura de sílice,
eluyendo con diclorometano/hexanos, gradiente de 1:4 a 2:3) en forma
de un sólido de color púrpura (95 mg, 53%).
Una mezcla de dimetilformamida (1,30 ml, 17
mmol) y oxicloruro de fósforo (1,30 ml, 14 mmol) se agitó durante
10 minutos a 40ºC. Después se añadieron
Ni(II)-2,7,12,17-tetra-t-butilporfirina
("TTBP") (1,27 g, 2,15 mmol) y dicloroetano (DCE) (70 ml) y la
mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 12 horas. Después, la
mezcla de reacción se vertió en una solución de acetato sódico (10,4
g, 77 mmol) en agua (5 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora.
Después de enfriar a TA, se añadieron DCE y agua (150 ml de cada
uno) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCE (3
x 150 ml). Después, las capas de DCE combinadas se lavaron con
Na_{2}CO_{3} (1 x 50 ml) y se secaron con MgSO_{4}. La
solución filtrada se concentró a presión reducida hasta alcanzar un
volumen de aprox. 100 ml y se preabsorbió sobre gel de sílice
(aprox. 10 g). Después, los productos en bruto se aislaron por
cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, DCE/hexanos,
gradiente del 20%-70%): El isómero meso (5-formilo)
eluyó justo después del material de partida que no había
reaccionado [Ni(ll) TTBP] y se aisló en forma de un sólido de
color púrpura (168 mg, 12,6%). El isómero beta
(2-formilo) eluyó después y se aisló en forma de un
sólido de color verde (532 mg, 40,0%).
El isómero beta (2-formilo) (350
mg) se desmetaló por disolución en la cantidad mínima de ácido
sulfúrico (80 ml) a TA durante 1 minuto. Después, la solución ácida
se vertió en una mezcla de hielo/agua (1 kg/200 ml), se neutralizó
con la cantidad mínima de NaOH para provocar la precipitación
completa del producto, se filtró y se lavó con agua caliente.
Después, el material húmedo se disolvió en un volumen mínimo de DCE
y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se retiró a presión
reducida y el producto se secó adicionalmente al vacío (310 mg,
97%). Se empleó el mismo procedimiento para la desmetalación de
isómero meso (5-formilo).
Se añadió terc-butóxido potásico
(0,2 ml, solución 1 M en THF) a una mezcla de
meso-formil-TTBP (7,2 mg, 0,013
mmol) y bromuro de
4'-(difenilamino)-4-estilbenil-metiltributilfosfonio
(90 mg, 0,14 mmol) en THF anhidro a 0ºC. La mezcla se agitó a TA
durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante 48 horas.
Después de un periodo de refrigeración, el producto se extrajo con
cloruro de metileno y la solución resultante se lavó con salmuera y
se secó con MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente por
evaporación rotatoria, el producto se purificó por cromatografía
básica en columna con alúmina (CH_{2}Cl_{2}/hexano, 1:1). El
producto se purificó adicionalmente por recristalización en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (10 mg, 86%).
^{1}H RMN \delta (-3,85) (s, 2H, NH),
2,14-2,41 (s, 36 H, CH3), 6,97-7,86
(m, 22H, H de Ar y H de vinilo), 10,42, 10,45, 10,61 (3 s, CH
meso), 9,12, 9,20, 9,22, 10,74 (4s, 4H,
pirrólico-H); ^{13}C RMN 34,01, 34,14, 34,52,
34,73, 34,92, 37,05, 37,72, 77,00, 77,43, 77,85, 102,97, 103,10,
105,13, 105,38, 125,78, 127,02, 131,30, 194,55;
MALDI-TOF, m/z: 920,47, 906,36, 848,29, 665,26.
Se añadió terc-butóxido potásico
(0,15 ml, solución 1 M en THF) a una mezcla de
beta-formil-TTBP (12,5 mg, 0,022
mmol) y bromuro de
[4'-(difenilamino)-4-estilbenil]-metiltributilfosfonio
(50 mg, 0,078 mmol) en THF anhidro a 0ºC. El tratamiento y el
aislamiento del producto deseado fueron idénticos a los descritos
anteriormente para el isómero meso (12 mg, 60%).
^{1}H RMN \delta (-2,93) (s a, 2H, NH),
2,16-2,27 (s, 36 H, CH3), 7,02-7,85
(m, 22H, H de Ar y H de vinilo), 9,01, 9,12, 9,22 (3s, 3H, H
pirrólico), 9,33, 10,20, 10,42 (3s, 4H, H meso); ^{13}C RMN 33,94,
34,15, 35,01, 76,98, 77,40, 77,83, 123,51, 123,95, 124,98, 127,01,
127,39, 127,63, 127,87, 129,72 ppm; MALDI-TOF, m/z:
938,60, 906,61, 681,46, 665,47.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 500
ml equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación
magnética, entrada de nitrógeno y tabique de goma se cargó con THF
anhidro (150 ml). El matraz se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota
tetracloruro de titanio (7,36 ml, 0,0388 mol, 2 equiv.) mediante una
jeringa. Después se añadió en pequeñas porciones cinc (5,07 g,
0,0776 mol, 4 equiv.) a la emulsión y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de
4-formiltrifenilamina (5,3 g, 0,0194 mol, 1 equiv.)
en THF anhidro y piridina (5 ml) desde un embudo de adición.
Después, la mezcla se calentó a reflujo y el progreso se controló
por TLC (diclorometano) hasta que finalizó. Después, la mezcla se
enfrió y se vertió en agua (80 ml). La emulsión resultante se agitó
durante 20 minutos y después se repartió en un embudo de
decantación. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y
las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 80 ml).
Después, la solución se secó con MgSO_{4} y el disolvente se
retiró por evaporación rotatoria. El sólido resultante se
recristalizó en etanol para producir un sólido de color amarillo
(4,45 g, 90%), ^{1}H RMN \delta 6,47-7,45 (m,
30H, H
de Ar y CH=CH), ^{13}C RMN 122,7, 123,3, 123,6, 124,1, 124,8, 126,9, 127,5, 129,6, 130,2, 132,3, 147,4, 147,9 ppm.
de Ar y CH=CH), ^{13}C RMN 122,7, 123,3, 123,6, 124,1, 124,8, 126,9, 127,5, 129,6, 130,2, 132,3, 147,4, 147,9 ppm.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado
con una barra de agitación magnética, tubo de secado de CaCl_{2},
entrada de nitrógeno y tapón se cargó con el aldehído seleccionado
en THF anhidro (1 equiv.). Se añadió bromuro de
tributil-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)fosfonio
en THF (1,1 equiv.) y después se añadió en pequeñas porciones
terc-butóxido potásico (1,4 equiv.). La reacción se
agitó a TA hasta que se completó tal como se indicó mediante
análisis por TLC (1:1 de diclorometano:hexano). Después de que
finalizara, se añadió gota a gota HCl acuoso (2 M, 50 ml) y la
bicapa resultante se separó. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 75 ml) y la solución orgánica combinada se lavó
con agua (3 x 75 ml) y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se
retiró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de diclorometano:
hexano).
Los siguientes compuestos se proporcionan como
ejemplos de este procedimiento de extensión general:
- \quad
- 3-[4'-(difenilamino)fenil]-2-propenal (72%), p.f. 109-11ºC, \lambdamáx 395 nm (amáx 35.179), ^{1}H RMN \delta 6,62-6,55 (dd, 1 H, Jab = 15,8, Jbc = 7,8 Hz, =CHCHO), 6,99-7,41 (m, 15H, H de Ar y 1 H de vinilo), 9,60-9,62 (d, Jcb = 7,8 Hz, CHO), ^{13}C RMN 121,4, 124,8, 126,1, 126,4, 127,1, 129,9, 130,2, 146,9, 151,2, 153,0, 194,1 ppm.
- \quad
- 5-[4'-(difenilamino)fenil]-2,4-pentadienal (73%), p.f. 137-9ºC, \lambdamáx. 413 nm (amáx 43.904), ^{1}H RMN \delta 6,18-6,26 (dd, 1H, Jab 15 Hz, Jb, 8 Hz, =CHCHO), 6,82-7,36 (m, 17H, H de Ar y 1 H de vinilo), 9,60 (d, 1 H, Jbc 8 Hz, CHO), ^{13}C RMN 122,3, 124,3, 124,4, 125,2, 125,7, 129,0, 129,8, 130,8, 142,7, 147,3, 149,7, 153,1, 193,9 ppm.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado
con una barra de agitación magnética, tubo de secado de CaCl_{2},
entrada de nitrógeno y tapón se cargó con el aldehído apropiado (1
equiv.) en THF anhidro. Después, se añade una sal de
bis-Wittig (0,5 equiv.) en THF: dicloruro de
(E)-but-2-en-1,4-diil-bis-(tributilfosfonio)
para los polienos con un número impar de dobles enlaces, y
dibromuro de
(E,E)-hexa-2,4-dien-1,6-diil-bis-(tributilfosfonio)
para los polienos con un número par de dobles enlaces. Después, se
añade en pequeñas porciones terc-butóxido potásico
(2,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agita a TA hasta que se
completa tal como se indica mediante análisis por TLC
(diclorometano). El disolvente se retira por evaporación rotatoria y
el producto impuro se purifica por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (diclorometano).
Los siguientes compuestos se proporcionan como
ejemplos de este procedimiento de síntesis general:
- \quad
- Bis-(4',4''-difenilamino)-1,6-difenil-1,3,5-hexatrieno (82%), \lambdamáx 420 nm (amáx, 64.630), ^{1}H RMN \delta 6,4-6,8 (m, 6H, vinilo), 7,00-7,23 (m, 28 H, H de Ar), ^{13}C RMN 123,4, 123,9, 124,9, 127,6, 128,2, 129,7, 132,1, 133,4, 147,5, 147,9 ppm.
- \quad
- Bis-(4',4''-difenilamino)-1,8-difenil-1,3,5,7-octatetraeno (81%), \lambdamáx 434 nm amáx (35.588), ^{1}H RMN \delta 6,30-6-89 (m, 8H, vinilo), 7,02-7,25 (m, 28H, H de Ar), ^{13}C RMN 123,5, 123,9, 124,9, 127,6, 128,1, 129,6, 132,2, 133,2, 133,7, 147,5, 147,9 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-butóxido potásico
(0,044 mol, 44 ml de solución 1 M en THF) a una mezcla de
mono-(dietil acetal) de tereftalaldehído
(Sigma-Aldrich) (9,98 g, 0,048 mol) y bromuro de
4-(difenilamino)benciltributilfosfonio (21,6 g, 0,040 mol)
en THF anhidro (200 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml
equipado con un condensador de reflujo, embudo de adición y entrada
de nitrógeno. Después de que finalizara la adición, la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a TA. Después
se añadió HCl acuoso (20 ml, 3 M) y la mezcla se agitó durante una
hora más. El producto se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100
ml) y la solución orgánica combinada se secó con MgSO_{4}. El
disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto en
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(1:1 de hexano:cloruro de metileno), produciendo el producto puro
en forma de un sólido de color amarillo brillante (13 g, 87%),
^{1}H RMN \delta 7,02-7,85 (m, 18 H de Ar, 2 H
de vinilo), 9,96 (s, 1H, CHO).
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó
con LAH (0,228 g, 0,006 mol) en THF (solución 1 M) y se añadió gota
a gota el compuesto 17 (4,38 g, 0,0117 mol) disuelto en THF anhidro
(100 ml) mediante un embudo de adición. La solución se agitó a TA
durante 4 horas, se enfrió a 0ºC y después se añadió agua para
inactivar el LAH que no había reaccionado. La reacción se
neutralizó con HCl acuoso (4 ml, 3 M) y se agitó durante 1 hora
más. El producto se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml) y
el producto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 100 ml) y se
secó con MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente por
evaporación rotatoria, el producto se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (4:1 de benceno:acetato de etilo),
produciendo
4-(difenilamino)-4'-hidroximetilestilbeno
en forma de un sólido de color amarillo (3,3 g, 75%), ^{1}H RMN
\delta 4,68 (s, 2H, CH2), 7,04-7,45 (m, 18 H de
Ar, 2 H de vinilo).
Se disolvió
4-(difenilamino)-4'-hidroximetilestilbeno
(1,0 g, 0,00265 mol) en THF anhidro (10 ml) y se añadió a una
mezcla de tribromuro de fósforo (0,41 g, 0,0015 mol) en THF anhidro
(10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 2 horas y después durante 16 horas más a TA. El
producto se extrajo con cloruro de metileno, se secó con MgSO_{4},
se filtró y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El
producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}), se disolvió en tolueno y se hizo
reaccionar con tributilfosfina (0,54 g, 0,00265 mol). La solución
resultante se calentó a reflujo durante 72 horas y el producto se
obtuvo por retirada del disolvente en forma de un sólido
cristalino. El producto se disolvió en THF para usarse directamente
en la preparación de IV y V (L 18 g, 69%), ^{1}H RMN \delta
0,91 (t, 9H, CH3), 1,47 (m, 12H, CH2), 2,41 (m, 6H, CH2), 4,23 (m,
2H, CH2), 7,0-7,67 (m, 18 H de Ar, 2 H de
vinilo).
Una solución de n-butil litio
(1,6 M en hexano, 0,304 mol, 189,8 ml) se añadió gota a gota a una
solución de tiofeno (Aldrich) (24,3 g, 0,289 mol) y TMEDA (45,8 ml,
0,304 mol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 0,5 horas, se enfrió en un
baño de hielo y se añadió cuidadosamente azufre en polvo (9,7 g,
0,304 mol). Después de que la mezcla resultante se volviera
transparente, se añadió gota a gota yodobutano (37,9 ml, 0,333
mol). Después, la mezcla del producto se agitó a temperatura
ambiente durante una noche, se vertió en agua fría y se extrajo con
éter etílico (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). Después de la retirada
del agente secante por filtración, el disolvente se retiró usando
un evaporador rotatorio. El producto se obtuvo en forma de un
líquido incoloro por destilación al vacío (36,2 g, 73%), p.e.
88-90ºC (1 Torr); ^{1}H RMN \delta: 0, 89 (t, 3
H, J = 7,3 Hz CH_{3}), 1,4 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}), 1,58 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2},
2,78 (t, 2 H, J = 7 Hz, CH_{2}-S), 6,95
(dd, 1 H J = 5,3 Hz, J = 3,6 Hz, H aromático), 7,08 (d, 1 H,
J+3,6 Hz, H aromático), 7,3 (d, 1 H, J+5,3 Hz, H
aromático); \lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 274 (5500); HRMS (El) calc. para
C_{8}H_{12}S_{2} 172,0375, encontrado 172,0380.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota POCl_{3} (1,7 ml, 0,019
mol) a una solución de 44 (2 g, 0,116 mol) y DMF seca (1,8 ml,
0,023 mol) en 1,2-dicloroetano (75 ml) a 0ºC. La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se vertió
en agua enfriada con hielo y se neutralizó mediante la adición de
una solución 6 M de carbonato sódico. La mezcla de reacción se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera saturada y se secaron
(MgSO_{4}). Después de la retirada del agente secante por
filtración, el cloruro de metileno se retiró usando un evaporador
rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. El producto se
obtuvo en forma de un líquido de color naranja (2,2 g, 95%);
^{1}H RMN \delta: 0,94 (t, 3 H, J = 7,3 Hz, CH_{3}),
1,46 (m, 2 H, CH_{3}-CH_{2}), 1,7 (m, 2
H,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}),
3,01 (t, 2 H, J = 7,3 Hz, CH_{2}-S), 7 (d,
1 H, J-3,8 Hz, H aromático), 7,61 (d, 1 H, J = 3,8 Hz,
H aromático), 9,76 (s, 1 H, CHO); \lambda_{máx}/nm
(\varepsilon_{máx}/dm^{3} mol^{-1}cm^{-1}) 42,5 (11 700);
HRMS (EI+) calculado para C_{9}H_{12}OS_{2} 200,0320,
encontrado 200,0329. El producto se usó sin purificación adicional
en la preparación de 46.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de NaBH_{4} (5,3 g, 0,141 mol) en
metanol (29,0 g) e hidróxido sódico (al 20%, 56,0 ml) se añadió
gota a gota a una solución de 45 (56,47 g, 0,282 mol) en THF (75 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y se
extrajo con éter etílico (3 x 150 ml) y los extractos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Después de la
retirada del disolvente, se obtuvo el producto en bruto 46 en forma
de un aceite (55,4 g, 97%); ^{1}H RMN \delta: 0,88 (t, 3 H,
J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,39 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}), 1,57 (m, 2 H,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}),
1,88 (s, 1 H OH), 2,76 (t, 2 H, J = 7,3 Hz,
CH_{2}-S), 4,73 (s, 2H,
CH_{2}-OH), 6,83 (d, 1H, J = 3,5 Hz, H
aromático), 6,94 (d, 1 H, J = 3,5 Hz, H aromático);
\lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 275,5 (3600); LPMS (EI^{+}) calc. para
C_{9}H_{14}OS_{2} 202,1, encontrado 202,1. El producto se usó
sin purificación adicional en la preparación de 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 46 en bruto (55,4 g, 0,274 mol)
en éter etílico anhidro (70 ml) se añadió gota a gota a una
solución de tribromuro de fósforo (12,9 ml, 0,137 mol) en éter
etílico anhidro (300 ml) a 0ºC. Después de finalizar la adición, la
mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó
durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla
se extrajo con éter etílico (3 x 150 ml). La solución orgánica
combinada se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El MgSO_{4}
se retiró por filtración y el producto en bruto se llevó a la
siguiente etapa sin retirar el disolvente para evitar la
descomposición del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tributilfosfina (68,5 ml, 0,274 mol) a
una solución de 47 en bruto en éter etílico a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas.
El producto sólido de color blanco se obtuvo por filtración (93 g,
73%) y se usó sin purificación adicional, p.f.
102-104ºC; ^{1}H RMN \delta: 0,91 (m, 12H
CH_{3}), 1,46 (m, 16 H, CH_{3}-CH_{2}),
2,42 (m, 6 H, P-CH_{2}-CH_{2}),
2,74 (m, 2 H S-CH_{2}), 4,55 (s, 1
CH_{2}-P), 4,6 (s, 1H,
CH_{2}-P), 6,96 (d, 1 H, J = 3,5 Hz, H
aromático), 7,22 (d, 1 H, J = 3,5 Hz, H aromático);
\lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 283,5 (870) (Anál. calc. para
C_{21}H_{40}BrPSO_{2}: C, 53,95; H, 8,62. Encontrado: C,
54,03; 8,61)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-(3'-cloropropoxi)tetrahidro-2H-pirano
(Aldrich) (9 g, 0,05 mol) a una solución de yoduro sódico (37,8 g,
0,25 mol) en acetona (250 ml) con agitación. La suspensión
resultante se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se
enfrió, se evaporó para dar una masa sólida y se transfirió a la
parte superior de la una columna corta de alúmina neutra. La
columna se lavó con CH_{2}Cl_{2} (1 l) y el CH_{2}Cl_{2} se
retiró usando un evaporador rotatorio. El producto se obtuvo en
forma de un líquido de color amarillo (12,6 g, 93%); ^{1}H RMN
\delta: 1,62-1,86 (m, 6 H, CH_{2} de anillo),
2,07 (m, 2 H,
CH_{2}-CH_{2}-I), 3,27
(m, 2 H, CH_{2}-I),
3,38-3,54 (m, 2 H, CH_{2}-O),
3,74-3,89 (m, 2 H O-CH_{2} de
anillo), 4,58 (t, 1 H, J = 3,2 Hz, CH de anillo);
\lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 267 (1500); HRMS (EI+) calc. para
C_{8}H_{15}IO_{2} 269,0049, encontrado 269,0039.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de n-butil litio
1,6 M en hexano (0,045 mol, 28,2 ml) se añadió gota a gota a una
solución de tiofeno (3,62 g, 0,043 mol) y TMEDA (5,22 g, 0,045 mol)
en THF (200 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 0,5 horas, se enfrió en un baño de hielo y
se añadió cuidadosamente azufre en polvo (1,44 g, 0,045 mol) con
agitación. Después de que la mezcla resultante se volviera
transparente, se añadió gota a gota 59 (12,55 g, 0,049 mol).
Después, la mezcla del producto se agitó a temperatura ambiente
durante una noche, se vertió en agua fría y se extrajo con éter
etílico (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El
producto se obtuvo en forma de un líquido incoloro por destilación
al vacío. (4,8 g, 64%), p.e. 138-140ºC (1 Torr);
^{1}H RMN \delta: 1,58 (s, 1 H, OH), 1,86 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-OH), 2,9
(t, 2 H, J = 7,1 Hz, S-CH_{2}), 3,76 (t, 2
H, J = 6,1 Hz, CH_{2}-OH), 6,97 (dd,
1 H, J = 5,3 Hz, J = 3,2 Hz, H aromático), 7,12 (d, 1
H, J = 3,2 Hz, H aromático), 7,34 (d, 1 H, J = 5,3 Hz,
H aromático); \lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 272,5 (3900); HRMS (EI+) calc. para
C_{7}H_{10}OS_{2} 174,0173, encontrado 174,0173.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (42,9 ml, 0,455 mol)
a una solución de 60 (13 g, 0,075 mol) en piridina (57,3 ml, 0,71
mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche y
después se añadió gota a gota agua (100 ml) con refrigeración
mediante un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 2
horas y se extrajo con éter etílico (3 x 100 ml). La capa orgánica
se lavó con agua (3 x 200 ml) para retirar la piridina. Los
extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto se obtuvo en
forma de un líquido de color amarillo (14,5 g, 84%); ^{1}H RMN
\delta: 1,92 (m, 2 H,
CH_{2}-CH_{2}-OCOCH_{3}),
2,03 (s, 3 H, CH_{3}), 2,84 (t, 2 H, J = 7,2 Hz,
S-CH_{2}), 4,16 (t, 2 H, J = 6,3 Hz,
CH_{2}-OCOCH_{3}), 6,98 (dd, 1 H,
J = 5,2 Hz, J = 3,5 Hz, H aromático), 7,13 (d, 1 H,
J = 3,5 Hz, H aromático), 7,35 (d, 1 H, J = 5,2 Hz, H
aromático); \lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 272 (3700). HRMS (EI+) calc. para
C_{9}H_{12}O_{2}S_{2} 216,0275, encontrado 216,0279. El
producto se usó directamente sin purificación adicional en la
preparación de 62.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota POCl_{3} (3,4 ml, 0,036
mol) a una solución de 61 (4,9 g, 0,023 mol) y DMF seca (3,5 ml,
0,045 mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) a 0ºC. La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se vertió
en agua enfriada con hielo y se neutralizó mediante la adición de
carbonato sódico 6 M. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). Después de la
filtración, el cloruro de metileno se retiró usando un evaporador
rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en cloruro de
metileno. El producto se obtuvo en forma de un líquido de color
naranja (4,5 g, 82%) ^{1}H RMN \delta: 2 (m, 2 H,
CH_{2}-CH_{2}-OCOCH_{3}),
2,03 (s, 3 H, CH_{3}), 3,04 (t, 2 H, J = 7,2 Hz,
S-CH_{2}), 4,15 (t, 2 H, J = 6,2 Hz,
CH_{2}-OCOCH_{3}), 7,04 (d, 1 H,
J = 3,9 Hz, H aromático), 7,59 (d, 1 H, J = 3,9 Hz, H
aromático), 9,75 (s, 1H, CHO); \lambda_{máx}/nm
(\varepsilon_{máx}/dm^{3} mol^{-1}cm^{-1}) 339 (14 200);
HRMS (EI+) calc. para C_{10}H_{12}O_{3}S_{2} 244,0231,
encontrado 244,0228. El producto se usó sin purificación adicional
en preparación de 63.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de terc-butóxido
potásico (1 M en hexanos, 0,047 mol, 47 ml) se añadió gota a gota a
una solución de 62 (7,63 g, 0,031 mol) y bromuro de
(1,3-dioxalahe-2-ilmetil)tributilfosfonio
(1 M en THF, 0,038 mol, 37,5 ml) en THF seco (150 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla resultante se agitó durante una noche y después
se vertió en agua. El producto y el óxido de tributilfosfina se
extrajeron con éter etílico (3 x 150 ml) y los extractos combinados
se lavaron con salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). Después
de la filtración, el éter se retiró mediante un evaporador
rotatorio y el residuo se disolvió en THF (100 ml). Después, se
añadió gota a gota HCl acuoso (3 M, 120 ml) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual
se vertió en agua, se extrajo, se lavó como se ha descrito
anteriormente y se secó. Después de la filtración y la retirada del
disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en cloruro
de metileno. El producto se obtuvo en forma de un líquido de color
rojo (4,5 g, 63%); ^{1}H RMN \delta: 1,55 (s, 1 H, OH), 1,9 (m,
2 H, CH_{2}-CH_{2}-OH),
3,03 (t, 2 H, J = 7,1 Hz, S-CH_{2}), 3,76
(t, 2 H, J = 6 Hz, CH_{2}-OH), 6,37
(dd, 1 H, J = 15,6 Hz, J = 7,7 Hz, =CHCHO), _2
7,01 (d, 1 H, J = 3,8 Hz, H aromático), 7,18 (d, 1H,
J = 3,8 Hz, H aromático), 7,44 (d, 1 H, J = 15,6 Hz,
vinilo), 9,57 (d, 1 H, J = 7,7 Hz, CHO);
\lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 354,5 (17 400) HRMS (El) Calc. para
C_{10}H_{12}O_{2}S_{2} 288,0281, encontrado 288,0279. El
producto se usó sin purificación adicional en la preparación de
65.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etóxido sódico (1 M en etanol,
0,062 mol, 62 ml) se añadió gota a gota a una solución de 62 (6 g,
0,025 mol) y 48 (13,78 g, 0,03 mol) en etanol (75 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante una noche,
después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. Después de la
retirada del etanol, el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno. El
producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (8,7 g,
96%), p.f. 56-57ºC,^{1}H RMN \delta: 0,89 (t,
3J = 7,3 Hz, CH3), 1,36 (s, 1 H, OH), 1,39 (m, 2 H,
CH2-CH3), 1,59 (m, 2 H,
CH2-CH2-CH3),1,88 (m, 2 H,
CH2-CH2-OH), 2,8 (t, 2 H, J =
7,3 Hz, S-CH2), 2,92 (t, 2 H, J = 7,1 Hz,
S-CH2-CH2-CH2-OH),
3,76 (t, 2 H, J = 5,9 Hz, CH2-OH),
6,46-6,97 (m, 6 H, H de vinilo y aromático);
^{13}C RMN: 14,05, 22,03, 31,92, 32,44, 35,6, 38,81, 61,55,
121,67, 122,05, 122,73, 123,37, 126,97, 127,09, 133,74, 134,31,
145,01, 145,34; \lambda_{máx}/nm
(\varepsilon_{máx}/dm^{3} mol^{-1}cm^{-1}) 368 (18 700);
(Anál. calc. para C_{17}H_{22}OS_{4}: C, 55,09; 11, 5,99.
Encontrado: C, 55,09; H, 6,02)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de etóxido sódico (1 M en etanol,
0,024 mol, 24 ml) se añadió gota a gota a una solución de 63 (2,7
g, 0,012 mol) y 48 (6,73 g, 0,014 mol) en etanol (75 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante
una noche, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente.
Después de la retirada del etanol, el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro
de metileno. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color
amarillo (4 g, 85%), p.f. 72,5-74,5ºC, ^{1}H RMN
\delta: 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3), 1,41 (m, 2 H,
CH3-CH2), 1,6 (m, 2 H,
CH3-CH2-CH2), 1,87 (m, 2 H,
CH2-CH2-OH), 2,8 (t, 2 H,
J = 7,3 Hz, CH2-S), 2,91 (t, 2 H, J =
7,1 Hz, S-CH2), 3,76 (t, 2 H, J = 6,1 Hz,
CH2-OH), 6,57-6,96 (m, 8 H, H
aromático y de vinilo); ^{13}C RMN: 14,05, 22,03, 31,92, 32,44,
35,60, 38,81, 61,55, 125,77, 126,08, 126,82, 126,90, 128,90, 129,23,
133,78, 134,21, 134,34, 135,22, 146,00, 146,50;
\lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 390 (45 000); (Anál. calc. para
C_{19}H_{24}OS_{4}: C, 57,53; H, 6,10. Encontrado: C, 57,41;
H, 6,12)
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente yodo (6,17 g, 0,025 mol) a
una solución de trifenilfosfina (6,38 g, 0,025 mol) e imidazol
(1,65 g, 0,025 mol) en una mezcla 1:3 de acetonitrilo:éter (100 ml)
a 0ºC. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 15
minutos. Se añadió gota a gota el compuesto 64 (3 g, 0,008 mol) en
una mezcla 1:3 de acetonitrilo:éter (20 ml). La mezcla resultante se
agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después de la
retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en
hexanos para producir 66 (3,7 g, 95,8%). El producto se obtuvo en
forma de un gel, por lo que no pudo determinarse el punto de fusión.
^{1}H RMN \delta: 0, 89 (t, 3 H, J = 7,3 Hz, CH_{3}),
1,41 (m, 2 H, CH2-CH2), 1,6 (m, 2 H,
CH2-CH2-CH3), 2,08 (m, 2 H,
CH2-CH2-I), 2,81 (t, 2 H, J
= 7,3 Hz, S-CH2), 2,88 (t, 2 H, J = 6,9 Hz,
S-CH2), 3,28 (t, 2 H, J = 6,7 Hz,
CH_{2}-I), 6,84-6,97 (m, 6
H, H aromático y de vinilo); \lambda_{máx}/nm
(\varepsilon_{máx}/dm^{3} mol^{-1}cm^{-1}) 373 (45 500);
(Anál. calc. para C_{17}H_{21}IS_{4}: C, 42,45; H, 4,51.
Encontrado: C, 42,70; H, 4,34). El producto se usó sin purificación
adicional en la preparación de 69.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 67 se preparó a partir de 65 (2 g,
0,005 mol), yodo (3,85 g, 0,015 mol), trifenilfosfina (3,94 g,
0,0,15 mol) e imidazol (1,02 g, 0,0,15 mol) como se ha descrito
anteriormente para la preparación de 66. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo al 5% en hexanos para producir 67 (2,4 g,
95%). El producto se obtuvo en forma de un gel, por lo que no pudo
determinarse el punto de fusión. ^{1}H RMN \delta: 0,89 (t, 3 H,
J = 7,3 Hz, CH3),1,4 (m, 2 H, CH2-CH3),1,59
(m, 2 H, CH2-CH2-CH3), 2,09 (m, 2 H,
CH2-CH2-I), 2,8 (t, 2 H, J =
7,3 Hz, S-CH2), 2,87 (t, 2 H, J = 6,9 Hz,
S-CH2), 3,28 (t, 2 H, J = 6,7 Hz,
CH2-I), 6,54-6,96 (m, 8 H, H
aromático y de vinilo); \lambda_{máx}/nm
(\varepsilon_{máx}/dm^{3} mol^{-1}cm^{-1}) 390 (66 600);
(Anál. calc. para C_{19}H_{23}IS_{4}: C, 45,05; H, 4,58.
Encontrado: C, 45,70; H, 4,58). El producto se usó sin purificación
adicional en la preparación de 69.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 66 (3,72 g, 7,74 mmol), alcohol
3,5-dihidroxibencílico (Aldrich) (0,53 g, 3,78
mmol), carbonato potásico (1,05 g, 7,56 mmol) y
18-Corona-6 (Aldrich) (0,2 g, 0,78
mmol) en 1,4-dioxano seco (75 ml) se calentó a
reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. La mezcla se
enfrió y se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre
cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 75 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y
la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno
para producir 68. El producto se obtuvo en forma de un gel, por lo
que no pudo determinarse el punto de fusión. (2,07 g, 65%) ^{1}H
RMN \delta: 0,89 (t, 6 H, J = 7,3 Hz, CH3), 1,41 (m, 4 H,
CH2-CH3),1,55 (s, 1 H, OH), 1,6 (m, 4 H,
CH2-CH2-CH3), 2,06 (m, 4 H,
CH2-CH2-O), 2,8 (t, 4 H, J =
7,3 Hz, S-CH2), 2,97 (t, 4 H, J = 7 Hz,
S-CH2), 4,03 (t, 4 H, J = 5,9 Hz, CH_{2}O),
4,59 (d, 2H, J = 5,7 Hz, CH2-OH), 6,33 (s, 1
H, H de fenilo), 6,48 (s, 2 H, H de fenilo),
6,82-6,96 (m, 12 H, H aromático y de vinilo);
^{13}C RMN: 14,05, 22,03, 29,47, 31,92, 35,57, 38,80, 65,71,
66,21, 101,04, 105,67, 121,66, 122,07, 122,72, 123,25, 126,97,
127,12, 133,73, 134,42, 143,79, 145,32, 145,97, 160,57;
\lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3}
mol^{-1}cm^{-1}) 373 (54 700); (Anál. calc. para
C_{41}H_{48}O_{3}S_{8}: C, 58,25; H, 5,72. Encontrado: C,
58,39; H, 5,71).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 67 (1,9 g, 3,75 mmol), alcohol
3,5-dihidroxibencílico (0,25 g, 1,79 mmol),
carbonato potásico (0,5 g, 3,58 mmol) y
18-Corona-6 (0,1 g, 0,36 mmol) en
1,4-dioxano seco (75 ml) se calentó a reflujo en
una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. La mezcla se enfrió y
se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de
metileno (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y después de la filtración y la retirada del
disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de etileno para producir
69. El producto se obtuvo en forma de un gel, por lo que no pudo
determinarse el punto de fusión. (1,15 g, 76%); ^{1}H RMN
\delta: 0,92 (t, J = 7,2 Hz, CH3), 1,43 (m, 4 H,
CH2-CH3), 1,61 (m, 4 H,
CH2-CH2CH3), 2,09 (m, 4 H,
CH2-CH2-O), 2,82 (t, 4 H, J =
7,3 Hz, S-CH2), 2,99 (t, 4 H, J = 7 Hz,
S-CH2), 4,06 (t, 4 H, J = 5,8 Hz,
CH2-O), 4,62 (s, 2 H, CH2-O), 6,36
(s, 1 H, H de fenilo), 6,5 (s, 2 H, H de fenilo),
6,55-6,98 (m, 16 H, H aromático y de vinilo);
\lambda_{máx}/nm (\varepsilon_{máx}/dm^{3} mol^{-1}
cm^{-1}) 390 (86 800); ^{13}C RMN: 14,02, 22,02, 29,45, 31,92,
35,56, 38,80, 65,76, 66,22, 101,05, 105,68, 125,74, 126,11, 126,80,
126,91, 128,87, 129,25, 133,78, 134,11, 134,45, 135,23, 143,75,
145,98, 146,59, 160,59; (Anál. calc. para
C_{45}H_{52}O_{3}S_{8}: C, 60,23; H, 5,84. Encontrado: C,
60,28; H, 5,88).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron alcohol
4-(N,N-difenilamino)bencílico (5,94 g, 0,0216
mol), piridina (16 ml) y anhídrido acético (11,4 ml) en un matraz
de tres bocas equipado con un condensador y un embudo de adición. La
mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Después se añadió agua desionizada (50 ml) y la mezcla
resultante se agitó durante 2 horas. El producto se obtuvo por
filtración y se recristalizó en hexano para producir el producto
deseado (6,52 g, 95%), p.f. 105-6ºC, ^{1}H RMN
\delta 2,10 (s, 3H, CH3), 5,04 (s, 2H, CH2),
7,0-7,4 (m, 14H, fenilo). Análisis: Calculado para
C_{19}H_{17}NO_{2}: C, 79,46%, H, 6,03%, N, 4,41%; Encontrado:
C, 79,37%, H, 5,72%, N, 4,41%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF (2,63 g, 0,036 mol) a un matraz de
fondo redondo (50 ml) equipado con un condensador, un tubo de
secado de CaCl_{2} y un tapón de vidrio y se enfrió en un baño de
hielo. Después, se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,8 g,
0,012 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y
después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente.
Después, se añadió gota a gota una solución de acetato de
4-(N,N-difenilamino)bencilo (1,88 g, 0,0059
mol) en DMF (20 ml). Después de que se completara la adición, la
mezcla se calentó a 70ºC y se agitó durante una noche. Después, la
mezcla se vertió sobre hielo (20 g) y el producto se obtuvo por
filtración después de la neutralización lenta de la solución en un
baño de hielo con una solución saturada de acetato sódico a pH 6.
Después del lavado con agua desionizada y el secado, el producto se
recristalizó disolviéndolo una pequeña cantidad de cloroformo y
vertiéndolo en un exceso de hexano para producir el producto
deseado (1,21 g, 60%), p.f. 86-89ºC, ^{1}H RMN
\delta 2,12 (s, 2H, CH3), 5,09 (s, CH2), 7,0-7,37
(m, 12H, fenilo), 7,65-7,70 (d, 2H, fenilo), 9,81
(s, 1H, CHO). Análisis: Calculado para C_{22}H_{19}NO_{3}: C,
76,52%, H, 5,51%, N, 4,06%; Encontrado: C, 76,27%, H, 5,72%, N,
4,01%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de NaOEt en alcohol etílico (1 M,
0,03 mol, 30 ml) se añadió gota a gota a una solución de acetato de
4-[4'-formil-N,N-difenilamino]bencilo
(3,45 g, 0,01 mol) y bromuro de
tributil(1,3-dioxolan-2-ilmetil)fosfonio
(0,54 M en DMF, 0,03 mol, 30 ml) en DMF (20 ml). La temperatura de
la mezcla se aumentó hasta 90ºC y se agitó durante una noche.
Después de enfriar la solución a temperatura ambiente, se añadió
gota a gota HCl acuoso (3 M, 30 ml), la mezcla se agitó durante 1
hora y se vertió en hielo (75 g) y el producto se extrajo con éter
etílico (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con una
solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto se purificó por
disolución en etanol caliente, filtración y evaporación del
disolvente para producir el producto deseado (2,80 g, 81%) p.f.
112-115ºC, 1H RMN \delta 2,0 (s, 3H, CH3), 4,68
(s, 2H, CH2O),6,53-6,64 (dd, 2H, vinilo),
7,0-7,4 (m, 13H, fenilo), 9,62-9,65
(d, 1H, CHO). Análisis: Calculado para C_{24}H_{21}NO_{3}: C,
77,49%, H, 5,82%, N, 3,76%; Encontrado: C, 77,38%, H, 5,54%, N,
3,62%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
trifenilamina-4-carbaldehído (22,0
g, 0,08 mol) en cloroformo (100 ml) en un matraz Erlenmeyer de 1 l.
Después, se añadió ácido acético glacial (250 ml) y la bicapa
resultante se agitó mientras se añadía gota a gota bromo (8,66 ml,
0, 169 mol, 2,1 equiv.) mediante una jeringa, a la vez que se
mantenía la temperatura de la reacción a 25ºC. Después de que se
completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora, después de lo cual a la mezcla de reacción se le añadió agua
(250 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Después, la solución del
producto orgánico combinado se lavó con una solución acuosa de KOH
(1 M, 100 ml), seguido de agua (4 x 100 ml) y salmuera (100 ml), y
después se secó con MgSO_{4}. El disolvente se retiró por
evaporación rotatoria y el sólido de color verde resultante se
recristalizó en acetonitrilo para producir cristales de color
amarillo (33,4 g, 96%), ^{1}H RMN \delta
7,75-7,22 (m,12 H, H de Ar), 9,81 (s, 1H, CHO).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
trifenilamina-4-carbaldehído (93 g,
0,34 mol) disuelto en THF anhidro (1 equiv.) a una suspensión de
LiAIH_{4} (0,34 mol) en THF anhidro contenida en un matraz de 3
bocas y de 2 l equipado con un embudo de adición, barra de
agitación magnética, condensador de reflujo y tapón, mantenido a
0ºC. Después de que finalizara la adición, la mezcla de reacción se
dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 2 horas. El progreso de la
reacción se controló por TLC. Después de finalizara la reacción, la
mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota agua (200
ml) mediante el embudo de adición para consumir cualquier cantidad
residual de LAH. Después, se añadió una solución acuosa de HCl (2 M,
200 ml) y la emulsión resultante se agitó durante 10 minutos y
después se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Después, el
producto orgánico combinado se lavó con agua (100 ml) seguido de
salmuera (100 ml) y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se retiró
por evaporación rotatoria para producir el producto en bruto. El
producto se recristalizó en hexano para producir el producto
deseado, p.f. 104-5ºC, ^{1}H RMN \delta 4,64 (s,
2H, CH2OH), 7,01-7,27 (m, 14 H, H de Ar); ^{13}C
RMN 123,2, 124,4, 124,6, 125,0, 128,7, 129,6, 135,4, 148,1 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con
una barra de agitación magnética se cargó con una solución de
trifenilfosfina (7,2 g, 0,0275 mol, 1,1 equiv.) en éter etílico.
Después, a la solución agitada se le añadió bromo (1,4 ml, 0,0275
mol, 1 equiv.) mediante una jeringa. En la mezcla de reacción se
vertió una solución saturada de alcohol
4(difenilamino)bencílico (6,96 g, 0,025 mol, 1 equiv.)
en éter etílico y se agitó durante 1,5 horas. Se formó un
precipitado de color blanco y se aisló por filtración al vacío.
Después, la capa orgánica filtrada se sometió a evaporación
rotatoria para producir una goma de color pardo rojizo, que después
se disolvió en tolueno (250 ml). A la solución de tolueno se le
añadió fosfito de trietilo (4,28 ml, 0,025 mol, 1 equiv.) y la
mezcla resultante se puso en un matraz de fondo redondo de 500 ml
equipado con un condensador de reflujo y se calentó a 120ºC durante
16 horas. La reacción se controló por TLC (4:1 de
diclorometano:acetato de etilo). Después de finalizar la reacción,
el disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto
líquido de color amarillo claro se purificó adicionalmente por
cromatografía en columna (4:1 de diclorometano:acetato de etilo)
para producir el producto deseado en forma de un sólido de color
blanco (9,2 g, 93%), ^{1}H RMN \delta 1,24-1,34
(t, 6H, J 14 Hz, CH3CH2OP), 3,04-3,11 (dc,
4H, Jab 15 Hz, Jbc 14,6 Hz, CH3CH2OP),
3,97-4,11 (d, 2H, J 21 Hz, ArCH2OP),
6,95-7,21 (m, 14H, H de Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción de
4-[(4',4''-dibromo)difenilamino]benzaldehído
(0,0435 mol) con LAH (0,0435 mol) se realizó como se ha descrito
anteriormente para el alcohol 4-(difenilamino)bencílico, para
dar el alcohol
4-[(4',4''-dibromo)difenilamino]bencílico
en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (4:1) para dar
el alcohol
4-[(4',4''-dibromo)difenilamino]bencílico
puro (34,4 g, 91%), ^{1}H RMN \delta 4,62 (s, 2H, CH2OH
6,77-7,40 (m, 12H, H de Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado
con una entrada de nitrógeno, tubo de secado, barra de agitación
magnética y embudo de adición se cargó con una solución de
4-[(4',4''-dibromo)difenilamino]benzaldehído
(25,08 g, 0,0577 mol, 1 equiv.) en THF anhidro) (600 ml). La
solución se enfrió a -100ºC. Se transfirió n-butil
litio en hexano (2,5 M, 115 ml, 0,289 mol, 5 equiv.) al embudo de
adición mediante una cánula y después se añadió gota a gota.
Después, se dejó que la temperatura aumentara lentamente hasta -80ºC
y posteriormente a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota
DMF (27 ml, 0,346 mol, 6equiv.) en un embudo de adición limpio.
Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción
se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. El progreso de
la reacción se controló por TLC (9:1 de diclorometano: acetato de
etilo). Después de que se completara, a la solución se le añadió
una solución acuosa de HCl (2 M, 100 ml) y la capa acuosa se separó
de la capa orgánica y se extrajo adicionalmente con éter etílico
(100 ml). El producto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 100
ml) y una vez con salmuera y después se secó con MgSO_{4}. Después
de la retirada del disolvente por evaporación rotatoria, la mezcla
en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (9:1 de diclorometano:acetato de etilo), produciendo dos
productos puros,
4-(4'-hidroximetil)difenilaminobenzaldehído
(6,17 g, 35%) y
4-(hidroximetil)-4',4''diformiltrifenilamina (7,34
g, 37%),
4-(4'-hidroximetil)difenilaminobenzaldehído:
^{1}H RMN \delta 4,65 (s, 2H, CH2OH), 6,87-7,79
(m, 13H, H de Ar), 9,87 (s, 1H, CHO); y
4-(hidroximetil)-4',4''diformiltrifenilamina:
^{1}H RMN \delta 4,66 (s, 2H, CH2OH 7,1-7,81 (m,
12H, H de Ar), 9,87 (s, 2H, CHO).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma
parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado
tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este
sentido.
- \bullet US 5829448 A [0005]
- \bullet US 5998597 A [0005]
- \bullet US 5832931 A [0005]
- \bullet US 6042603 A [0005]
\bulletDENG et al. Angew. Chem.
Int. Ed. 2000, vol. 39, 1066 [0008]
\bulletBERG et al. Cancer Res.,
1999, vol. 59, 1180 [0009]
\bullet VAN DER HAAS et al. Eur.
Org. Chem., 2004, 4024 [0010]
\bulletDROBIZHEV, M. et al. Chem.
Phys. Lett., 2001, vol. 334, 76-82
[0024]
Claims (15)
1. Un compuesto de la siguiente estructura de
porfirina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- cada R^{1} es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -CH=CH_{2}, -(CH_{2}O)_{z}-G, -t-Butilo o -C(O)OG;
- \quad
- cada R^{2} es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -CH=CH_{2}, -(CH_{2}O)_{z}-G, -t-Butilo o -C(O)OG;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente -TPA, -L-TPA, -H, -Ar, -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -CH=CH_{2}, -(CH_{2}O)_{z}-G, -t-Butilo o -C(O)OG;
- \quad
- o independientemente R^{2} y R^{3} están unidos mediante -C_{4}H_{4}- para formar un anillo de seis miembros;
- \quad
- M es dos átomos de hidrógeno o un ión de metal;
- \quad
- cada z es independientemente un número entero que varía de 1 a 20;
- \quad
- cada G es independientemente -H o un alquilo de C_{1} a C_{20};
\newpage
- \quad
- TPA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en las siguientes estructuras TPA A a TPA H:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde en TPA A,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA B,
- \quad
- R es alquilo y
- \quad
- n = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA C,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo y alquiloxi,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo, fenilo y fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 3;
- \quad
- donde en TPA D,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo y fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA E,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' es alquilo,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA F,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' es alquilo,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 3;
- \quad
- donde en TPAG,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m = 1 a 6; y
- \quad
- donde en TPA H,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo, alquiloxifenilo y fenil-[(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG]_{x},
- \quad
- G es H o alquilo,
- \quad
- m = 1 a 4, y
- \quad
- x = 1 a 4;
- \quad
- donde en TPA A a TPA H, el alquilo es de C_{1} a C_{20} y
- \quad
- el TPA seleccionado se une a la estructura de porfirina en el punto indicado por la línea ondulada;
- \quad
- Ar es independientemente C_{6}H_{4}X, C_{6}H_{3}X_{2}, C_{6}H_{2}X_{3}, C_{6}HX_{4} o C_{6}X_{5}, donde X es independientemente F, Cl, Br, o I; y
- \quad
- L es un resto de unión entre la estructura de porfirina y el TPA y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en etenilo, etinilo, -(CH_{2})_{n}- donde n es igual a 1 a 20, orto-fenilo, meta-fenilo, para-fenilo, -C(=O)-O- y 4-fenil-2'-etinilo;
donde al menos uno de R^{1},
R^{2} o R^{3} es un resto -TPA o -L-TPA, y al
menos uno de R^{1}, R^{2} o R^{3} no es -H o un resto -TPA o
-L-TPA.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde el compuesto es
5-[4'''-(difenilamino)-4''-estilbenil]-15-[2',6'-diclorofenil]-21H,23H-porfirina.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que M es un átomo de metal.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que M es dos átomos de hidrógeno.
5. Un agente de terapia fotodinámica que
comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4.
6. Un método para aumentar la sección eficaz de
absorción multifotónica de un fotosensibilizador que contiene
porfirina hasta al menos aproximadamente 30 unidades GM a
aproximadamente su longitud de onda máxima para la absorción de dos
fotones, que comprende:
- \quad
- unir al menos un cromóforo de TPA directamente o a través de un resto de unión a las posiciones meso o beta de una porfirina del fotosensibilizador que contiene porfirina, y
- \quad
- unir al menos un sustituyente de mejora del cruce intersistemas a las posiciones meso o beta de la porfirina del fotosensibilizador que contiene porfirina,
- \quad
- donde
- \quad
- el resto de unión se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en etenilo, etinilo, -(CH_{2})_{n}- donde n es igual a 1 a 20, orto-fenilo, meta-fenilo, para-fenilo, -C(=O)-O- y 4-fenil-2'-etenilo;
- \quad
- el sustituyente de mejora del cruce intersistemas se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C_{6}H_{4}X, C_{6}H_{3}X_{2}, C_{6}H_{2}X_{3}, C_{6}HX_{4} y C_{6}X_{5}, donde X es independientemente F, Cl, Br o I; y
- \quad
- el cromóforo de TPA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en las siguientes estructuras TPA A a TPA H:
- \quad
- donde en TPA A,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde en TPA B,
- \quad
- R es alquilo, y
- \quad
- n = 1 a 5;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde en TPA C,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo y alquiloxi,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquiloxifenilo, fenilo y fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde en TPA D,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquiloxifenilo y fenil-(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA E,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' es alquilo,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 5;
- \quad
- donde en TPA F,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' es alquilo,
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m y n independientemente = 1 a 3;
- \quad
- donde en TPAG,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CN, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG,
- \quad
- R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquiloxi y -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG;
- \quad
- G es H o alquilo, y
- \quad
- m = 1 a 6; y
- \quad
- donde en TPA H,
- \quad
- R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo, alquiloxifenilo y fenil[-(OCH_{2}CH_{2})_{m}OG]_{x},
- \quad
- G es H o alquilo,
- \quad
- m = 1 a 4, y
- \quad
- x = 1 a 4;
donde en TPA A a H, alquilo es de
C_{1} a C_{20}
y
el TPA seleccionado se une a la
porfirina en el punto indicado por la línea
ondulada.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que la sección eficaz de absorción multifotónica aumentada del
fotosensibilizador que contiene porfirina es de al menos
aproximadamente 50 unidades GM a aproximadamente su longitud de onda
máxima para la absorción de dos fotones.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que la sección eficaz de absorción multifotónica aumentada del
fotosensibilizador que contiene porfirina es al menos de
aproximadamente 70 unidades GM a aproximadamente su longitud de onda
máxima para la absorción de dos fotones.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que la porfirina del fotosensibilizador que contiene porfirina
se selecciona entre el grupo que consiste en porfirina, clorina,
bacterioclorina e isobacterioclorina.
10. El método de acuerdo con la reivindicación
6, en el que el fotosensibilizador que contiene porfirina absorbe
dos fotones de radiación en el intervalo de aproximadamente 700 nm a
aproximadamente 1300 nm.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en el que la radiación absorbida está en un intervalo de
aproximadamente 700 nm a aproximadamente 1100 nm.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de una
composición para uso en un método de terapia fotodinámica, donde el
método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto a un sujeto, poner en contacto el compuesto con un
área a tratar dentro del sujeto y exponer el área a tratar dentro
del sujeto a radiación con una longitud de onda que varía entre
aproximadamente 700 nm y aproximadamente 1300 nm.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde una cantidad terapéuticamente eficaz varía de aproximadamente
0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un método de terapia
fotodinámica, donde el método comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto a un sujeto, poner en contacto
el compuesto con un área a tratar dentro del sujeto y exponer el
área a tratar dentro del sujeto a radiación con una longitud de onda
que varía entre aproximadamente 700 nm y aproximadamente 1300
nm.
15. Un compuesto para uso en un método de
terapia fotodinámica de acuerdo con la reivindicación 14, donde una
cantidad terapéuticamente eficaz varía de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31381501P | 2001-08-22 | 2001-08-22 | |
| US313815P | 2001-08-22 | ||
| US34839302P | 2002-01-16 | 2002-01-16 | |
| US348393P | 2002-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2320430T3 true ES2320430T3 (es) | 2009-05-22 |
Family
ID=26979068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02796399T Expired - Lifetime ES2320430T3 (es) | 2001-08-22 | 2002-08-22 | Porfirinas con secciones eficaces de absorcion multifotonica mejoradas para terapia fotodinamica. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6953570B2 (es) |
| EP (1) | EP1424942B1 (es) |
| JP (1) | JP2005500394A (es) |
| AT (1) | ATE419010T1 (es) |
| AU (1) | AU2002332608B2 (es) |
| CA (1) | CA2457589A1 (es) |
| DE (1) | DE60230636D1 (es) |
| ES (1) | ES2320430T3 (es) |
| WO (1) | WO2003017846A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040247527A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-12-09 | Mpa Technologies, Inc. | Multifunctional photodynamic agents for treating of disease |
| JP2007119443A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-05-17 | Kyoto Univ | ポルフィリン−アズレン縮合体および二光子吸収材料 |
| JP2007291330A (ja) * | 2006-03-27 | 2007-11-08 | Nara Institute Of Science & Technology | ポルフィリン化合物、ポルフィリン化合物の製造方法、三次元光記録材料および三次元光記録媒体 |
| WO2008030624A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nanoparticles for two-photon activated photodynamic therapy and imaging |
| US20080233051A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-09-25 | Prasad Paras N | Nanoparticles for two-photon activated photodynamic therapy and imaging |
| JP2009108249A (ja) * | 2007-10-31 | 2009-05-21 | Japan Aviation Electronics Industry Ltd | 分子内エネルギー移動材料 |
| JP2010054623A (ja) * | 2008-08-26 | 2010-03-11 | Ricoh Co Ltd | 二光子吸収材料とその用途 |
| EP2230242B1 (en) | 2009-03-16 | 2013-08-14 | Johannes Kepler Universität | Synthesis of new asymmetrically meso-substituted water-soluble porphyrins acting as cytostatic agents |
| CN102653541B (zh) * | 2011-03-04 | 2014-01-15 | 国家纳米科学中心 | 一种卟啉化合物及其制备方法和应用 |
| CN102786526B (zh) * | 2011-05-20 | 2014-07-16 | 国家纳米科学中心 | 一种卟啉-酞菁二连体及其制备方法和应用 |
| GB201113815D0 (en) * | 2011-08-10 | 2011-09-28 | Univ Salford The | Multi-photon isomerisation of transcombretastatins |
| BR112015030233A2 (pt) * | 2013-06-05 | 2017-07-25 | Hafezi Farhad | método de aplicação de uma composição e composição farmacêutica com um regime de administração da mesma |
| CN104710481B (zh) * | 2013-12-17 | 2017-06-20 | 北京化工大学 | 含二苯乙炔基环戊二烯铁盐类双光子吸收材料及制备方法 |
| CN103694996B (zh) * | 2013-12-25 | 2015-11-18 | 安徽大学 | 一种具有活体细胞显影功能的三苯胺衍生物/金属纳米复合双光子荧光材料及其制备方法 |
| CN104558037B (zh) * | 2014-12-24 | 2016-06-01 | 华南师范大学 | 一种具有大双光子吸收截面的两亲性抗癌光敏剂及其制备和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101829B1 (fi) * | 1995-03-07 | 1998-08-31 | Erkki Juhani Soini | Biospesifinen määritysmenetelmä |
| GB9524028D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Secr Defence | Substituted porphyrins |
| US5957960A (en) | 1997-05-05 | 1999-09-28 | Light Sciences Limited Partnership | Internal two photon excitation device for delivery of PDT to diffuse abnormal cells |
| KR100397131B1 (ko) * | 1997-05-07 | 2003-09-13 | 유니버시티 오브 브리티시 콜롬비아 | 광활성제로서 모노하이드로벤조포르피린 유도체의 에틸렌글리콜 에스테르 |
| US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
| US6183727B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-02-06 | Arizona Board Of Regents | Use of long-wavelength electromagnetic radiation and photoprotective tumor localizing agents for diagnosis |
| US6136841A (en) * | 1998-06-02 | 2000-10-24 | Schering Aktiengesellschaft | 3-, 8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production and their use in photodynamic therapy and MRI diagnosis |
-
2002
- 2002-08-22 JP JP2003522373A patent/JP2005500394A/ja active Pending
- 2002-08-22 AU AU2002332608A patent/AU2002332608B2/en not_active Ceased
- 2002-08-22 US US10/225,303 patent/US6953570B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-22 CA CA002457589A patent/CA2457589A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-22 ES ES02796399T patent/ES2320430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-22 EP EP02796399A patent/EP1424942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-22 DE DE60230636T patent/DE60230636D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-22 AT AT02796399T patent/ATE419010T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 WO PCT/US2002/026626 patent/WO2003017846A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002332608B2 (en) | 2008-05-15 |
| EP1424942A4 (en) | 2005-11-23 |
| ATE419010T1 (de) | 2009-01-15 |
| JP2005500394A (ja) | 2005-01-06 |
| US6953570B2 (en) | 2005-10-11 |
| DE60230636D1 (de) | 2009-02-12 |
| CA2457589A1 (en) | 2003-03-06 |
| US20030105070A1 (en) | 2003-06-05 |
| EP1424942B1 (en) | 2008-12-31 |
| EP1424942A1 (en) | 2004-06-09 |
| WO2003017846A1 (en) | 2003-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2320430T3 (es) | Porfirinas con secciones eficaces de absorcion multifotonica mejoradas para terapia fotodinamica. | |
| US7402299B2 (en) | Intracorporeal medicaments for photodynamic treatment of disease | |
| ES2294304T3 (es) | Cumarinas utiles como biomarcadores. | |
| AU2002332608A1 (en) | Porphyrins with enhanced multi-photon absorption cross-sections for photodynamic therapy | |
| WO2018226720A1 (en) | Heterocyclyl polymethine ir chromophores | |
| CN115385851A (zh) | 具有不对称二乙腈基结构的近红外聚集诱导发光型超高效光敏剂、制备方法及应用 | |
| ES2283406T3 (es) | Medicamentos intracorporeos para tratamiento fototerapeutico de alta energia de enfermedad. | |
| US20080275232A1 (en) | Chlorins possessing fused ring systems useful as photoselective compounds for photodynamic therapy | |
| ES2285086T3 (es) | Porfirinas n-cocondensadas n,n'-dimetiladas. | |
| ES2333006T3 (es) | Macrociclos tetrapirrolicos como agentes fotodinamicos. | |
| CN114014852B (zh) | 一类基于苯并吩噻嗪二聚体的荧光导向型超氧增强光敏剂染料、其制备方法及应用 | |
| KR100396342B1 (ko) | 루비린 유도체와 그 제조방법 및 용도 | |
| AU2008200847A1 (en) | Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy | |
| Günbaş | EXPANDING THE SPECTRUM OF PHOTOSENSITIZERS FOR POTENT PHOTODYNAMIC THERAPY AGAINST BRAIN CANCER | |
| Çakmak | Forging the Sila-Resorufin Probe: A New Light in Quest for Cancer Treatment | |
| JP4214784B2 (ja) | 二重ｎ−混乱ポルフィリン金属錯体から成る光線力学治療用光増感剤 | |
| EP2905284A1 (en) | Targeting thymidine kinase photosensitizer and pharmaceutical composition and use for cancer treatment thereof | |
| Awuah | Design and synthesis of NIR BODIPY dyes: Application for in vivo fluorescence imaging and photodynamic therapy | |
| Aydin | Design and Efforts Towards Syntheses of Nir-Responsive Photosensitizers Beyond 700 nm via Enhanced Conjugation | |
| WO2024242629A1 (en) | Molecular radioafterglow probes for cancer radiodynamic theranostics | |
| Kılıç | Novel Near-Ir Photosensitizers for Photodynamic Therapy and Designing Heavy Atom Free Photosensitizers for the Photodynamic Therapy | |
| Çakmak | Design, Synthesis and Characterization of Activatable Photosensitizers for Photodynamic Therapy |