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ES2319633T3 - Preparacion de nanodispersiones estabilizadas esteriles. - Google Patents

Preparacion de nanodispersiones estabilizadas esteriles. Download PDF

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ES2319633T3
ES2319633T3 ES03707969T ES03707969T ES2319633T3 ES 2319633 T3 ES2319633 T3 ES 2319633T3 ES 03707969 T ES03707969 T ES 03707969T ES 03707969 T ES03707969 T ES 03707969T ES 2319633 T3 ES2319633 T3 ES 2319633T3
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ES
Spain
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poly
drug
solution
group
combinations
Prior art date
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ES03707969T
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English (en)
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Dorothee Le Garrec
Meriam Kabbaj
Jean-Christophe Leroux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Labopharm Barbados Ltd
Labopharm Inc
Paladin Labs Europe Ltd
Original Assignee
Labopharm Barbados Ltd
Labopharm Inc
Paladin Labs Europe Ltd
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Abstract

Procedimiento para la producción de una nanodispersión estabilizada o una micela cargada que contiene por lo menos un agente biológicamente activo, que comprende: formar una solución que incluye por lo menos un agente dispersante, como mínimo un agente biológicamente activo y por lo menos un disolvente; liofilizar dicha solución, formándose un producto sólido; y rehidratar dicho producto sólido; en el que se produce dicha nanodispersión estabilizada o micela cargada.

Description

Preparación de nanodispersiones estabilizadas estériles.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nanodispersiones o micelas estériles y estabilizadas que comprenden un polímero y una composición biológicamente activa; particularmente, se refiere a nanodispersiones o micelas preparadas por rehidratación de una galleta liofilizada preparada a través de la liofilización directa de una solución que comprende un agente dispersante, tal como un copolímero de bloque anfifílico, o un tensoactivo de bajo peso molecular, una composición biológicamente activa, un disolvente adecuado, y opcionalmente un aditivo.
Antecedentes de la invención
Muchos agentes activos biológicamente importantes, tales como fármacos, son hidrofóbicos y presentan una solubilidad limitada en agua. A efectos de alcanzar el efecto terapéutico esperado de dichos agentes, habitualmente se requiere administrar una forma disuelta o nanodispersada del agente a un paciente.
De este modo, se han desarrollado una serie de métodos basados en la utilización de disolventes auxiliares; tensoactivos; formas solubles del fármaco, por ejemplo, sales y solvatos; formas químicamente modificadas del fármaco, por ejemplo, profármacos; complejos polímero-fármaco solubles; portadores especiales de fármacos, tales como liposomas; y otros. Efectivamente, la utilización de micelas de copolímero de bloque anfifílico ha atraído un gran interés como fármaco potencialmente efectivo que es capaz de disolver un fármaco hidrofóbico en un entorno acuoso. Cada uno de los métodos anteriores se ve dificultado por uno o más problemas particulares. Por ejemplo, el método basado en la utilización de micelas tensoactivas para disolver fármacos hidrofóbicos presenta problemas por el hecho de que algunos de los tensoactivos son relativamente tóxicos y de que se produce una precipitación de los fármacos hidrofóbicos cuando se someten a disolución.
En la técnica anterior, se han descrito una serie de métodos y procedimientos para preparar nanodispersiones de compuestos hidrofóbicos, particularmente preparaciones farmacéuticas. Se conoce el hecho de incorporar agentes biológicamente activos hidrofóbicos con una solubilidad limitada en un entorno acuoso o hidrofílico en copolímeros de bloque que forman micelas capaces de actuar como portadores para los agentes biológicamente activos.
Se han utilizado una serie de métodos, ya sea individualmente o combinados, a efectos de incorporar o disolver uno o más agentes biológicamente activos en portadores poliméricos. Entre estos métodos según la técnica anterior se incluyen:
(1) Agitación
Este método consiste en añadir el fármaco a una solución de micela polimérica y permitir que dicho fármaco se disuelva en el núcleo micélico. Generalmente, este procedimiento da lugar a una pobre eficacia de encapsulamiento, principalmente debido a la pobre afinidad del fármaco por el medio acuoso. A continuación, la solución acuosa se puede liofilizar;
(2) Calentamiento
Se disuelven un fármaco y un copolímero de bloque en un disolvente orgánico y el disolvente se elimina por evaporación a temperatura elevada (de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno, o mediante evaporador rotativo en vacío). La mezcla resultante se mantiene a una temperatura comprendida entre 20ºC y aproximadamente 80ºC, preferentemente a aproximadamente 40-70ºC, durante 2 horas. A continuación, se añade agua caliente (de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 70ºC), y la mezcla se agita hasta que se forma una micela polimérica que contiene el fármaco.
(3) Tratamiento ultrasónico
Una mezcla de un fármaco y una solución acuosa de un copolímero de bloque se somete a tratamiento ultrasónico durante un periodo comprendido entre aproximadamente 1 segundo y 1 hora, y a continuación se agita a temperatura ambiente a efectos de obtener micelas que contienen el fármaco.
(4) Evaporación de disolvente
Se disuelve un fármaco en un disolvente orgánico inmiscible en agua, por ejemplo, diclorometano, cloroformo y similares, y a continuación se añade a una solución acuosa de un copolímero de bloque. A continuación, el disolvente orgánico se evapora lentamente, por ejemplo a 25-40ºC, con agitación, opcionalmente en vacío, y posteriormente se filtra a efectos de eliminar el fármaco no disuelto.
(5) Diálisis
Se disuelve en un fármaco y un copolímero de bloque en un disolvente orgánico miscible en agua. La solución se somete a diálisis contra una solución tampón, y a continuación contra agua.
En el método de diálisis, los disolventes orgánicos miscibles en agua adecuados para disolver los fármacos pueden incluir miembros seleccionados entre el grupo que comprende acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, dimetilacetamida (DMAC) y similares.
El fármaco no cargado se puede difundir con el disolvente orgánico y/o precipitar en la bolsa de diálisis. El fármaco precipitado puede ser eliminado por filtración. A continuación, generalmente, la dispersión coloidal se liofiliza.
(6) Procedimiento de emulsión-evaporación/insolubilización por sales
El fármaco y el polímero se disuelven en un disolvente orgánico inmiscible en agua que se emulsiona en agua. La fase acuosa puede o no contener estabilizantes. A continuación, el disolvente orgánico se elimina por evaporación u otros métodos. Si es necesario, la nanodispersión se puede purificar adicionalmente a efectos de eliminar los estabilizantes. A continuación, la dispersión coloidal se puede liofilizar.
(7) Secado por pulverización
El fármaco se disuelve en un disolvente orgánico que, a continuación, se nebuliza a efectos de obtener nanopartículas cargadas de fármaco. Un procedimiento de este tipo puede no estar adaptado a fármacos sensibles a la temperatura, y no es óptimo para preparar partículas menores de 1 \mum.
(8) Micronización/precipitación controlada/homogeneización a alta presión
Estos métodos se dirigen a la producción de dispersiones de fármaco nanoescaladas. Dichas técnicas se pueden aplicar prácticamente a cualquier tipo de fármaco hidrofóbico. Todas ellas requieren equipos específicos especializados y/o son difíciles de controlar.
Cada uno de los procedimientos anteriores está asociado a determinados problemas. Por ejemplo, con algunos de los procedimientos es necesario eliminar los estabilizantes. Otros dan lugar a pobres eficiencias de encapsulamiento (por ejemplo, la equilibración), a tamaños de partícula relativamente grandes (por ejemplo, el secado por pulverización), o consumen gran cantidad de tiempo (por ejemplo, la diálisis).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de la técnica anterior
Muchos estudios, artículos y patentes se han dirigido a la utilización de copolímeros de bloque anfifílicos con propiedades de tipo tensoactivo, particularmente en lo que se refiere a su utilización como portadores para fármacos hidrofóbicos.
Por ejemplo, el documento EP 0397307 A2 da a conocer micelas poliméricas de un copolímero dibloque anfifílico de tipo AB que contiene poli(óxido de etileno) como componente hidrofílico y poli(derivados de aminoácidos) como componente hidrofóbico, estando químicamente enlazados agentes terapéuticamente activos al componente hidrofóbico del polímero.
Por otro lado, el documento EP 0583955 A2 da a conocer un método para incorporar físicamente fármacos hidrofóbicos a las micelas de copolímero dibloque anfifílico descritas en el documento EP 0397307 A2. De este modo, dicho método soluciona la desventaja anteriormente mencionada del fármaco de micela polimérica de tipo enlace químico.
La patente US nº 4.745.160 da a conocer un copolímero de bloque farmacéutica o veterinariamente aceptable, anfifílico, no reticulado, lineal, ramificado o injertado, que tiene polietilenglicol como componente hidrofílico y poli(ácidos lácticos D, L y DL) como componentes hidrofóbicos. En el proceso de preparación, se utiliza un disolvente orgánico miscible en agua y liofilizable. Cuando una mezcla del polímero, el fármaco y el disolvente orgánico se mezcla con agua, se forman precipitados y a continuación la mezcla se liofiliza directamente a efectos de formar partículas. Posteriormente, cuando dichas partículas se dispersan en agua, se forma una suspensión coloidal que contiene partículas finas en las que se mezclan los componentes hidrofílicos y los componentes hidrofóbicos.
A diferencia de lo que se expone en la técnica anterior, la presente invención forma una solución nítida que se puede esterilizar por filtración (filtro de 220 nm de tamaño de poro) antes de la liofilización, obteniéndose un polvo almacenable que se reconstituye fácilmente. Lo que resulta particularmente único es que la micela o nanodispersión se prepara directa y espontáneamente mediante la adición de un medio acuoso. Esto es completamente distinto a los procedimientos según la técnica anterior, que en primer lugar deben producir una nanodispersión que a continuación se liofiliza y posteriormente se reconstituye. Además, el presente procedimiento no sufre ninguna pérdida de fármaco durante el procedimiento de carga.
La patente US nº 6.322.805 da a conocer una composición de micela portadora de fármaco polimérica biodegradable capaz de disolver un fármaco hidrofóbico en un entorno hidrofílico. La patente da a conocer una micela portadora de fármaco polimérica biodegradable y un fármaco hidrofóbico, estando el fármaco físicamente atrapado dentro de la micela portadora de fármaco, y no enlazado covalentemente a la misma. La micela portadora del fármaco es capaz de disolverse en agua, formándose una solución de la misma, y el portador de fármaco comprende un copolímero de bloque anfifílico que presenta un componente hidrofílico de poli(óxido de alquileno), y un componente de polímero hidrofóbico biodegradable seleccionado de entre el grupo constituido por poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(\varepsilon-caprolactona), un derivado de los mismos y una mezcla de los mismos. La micela dada a conocer se caracteriza como agente disolvente para un fármaco hidrofóbico. La solución de fármaco obtenida de este modo se puede liofilizar para su almacenamiento prolongado, y la composición de fármaco de tipo micela polimérica biodegradable liofilizada se puede restaurar a su solución original utilizando agua o una solución isotrópica. Dicha patente tampoco da a conocer ni propone ningún procedimiento en el que se cree espontáneamente una nanodispersión estéril tras la reconstitución de una galleta liofilizada.
La patente US nº 5.543.158 da a conocer nanopartículas o micropartículas formadas por un copolímero de bloque que consiste esencialmente en poli(alquilenglicol) y un polímero biodegradable, poli(ácido láctico). En la nanopartícula o micropartícula, los restos biodegradables del copolímero se encuentran en el núcleo de la nanopartícula o micropartícula, y los restos de poli(alquilenglicol) se encuentran en la superficie de la nanopartícula o micropartícula en una cantidad eficaz para disminuir la absorción o de la nanopartícula o micropartícula por parte del sistema reticuloendotelial. En esta patente, el peso molecular del copolímero de bloque es demasiado elevado para que sea soluble en agua, y sólo se puede preparar una nanopartícula disolviendo, en primer lugar, el copolímero de bloque y un fármaco en un disolvente orgánico, formando una emulsión aceite en agua por sonicación o agitación, y a continuación recogiendo las nanopartículas precipitadas que contienen el fármaco. La patente no proporciona el concepto de solubilización de los fármacos hidrofóbicos, y tampoco da a conocer ni propone la formación de una solución nítida esterilizable que contenga la mezcla de polímero/fármaco y la subsiguiente liofilización de la misma, obteniéndose una nanodispersión fácilmente dispersable, que se forma tras la reconstitución.
El documento EP 0520888 A1 da a conocer una nanopartícula preparada con un copolímero de bloque de poli(ácido láctico) y poli(óxido de alquileno). Se utiliza un poli(ácido láctico) de peso molecular elevado, y se utiliza un tensoactivo en la preparación de una suspensión coloidal de las nanopartículas. En esta patente, las nanopartículas se preparan disolviendo el copolímero de bloque y un fármaco en un disolvente orgánico, emulsionando la solución orgánica en agua y evaporando el disolvente orgánico a efectos de precipitar las nanopartículas que contienen el fármaco. Las nanopartículas resultantes son partículas finas que presentan componentes hidrofílicos e hidrofóbicos y no son solubles en agua.
Las patentes US nº 4.370.349 y nº 4.311.712 dan a conocer un procedimiento para preparar una mezcla liofilizada, potencialmente liposoma, que comprende (a) disolver por lo menos un lípido anfifílico formador de liposoma, como mínimo un compuesto biológicamente activo, y opcionalmente uno o más adyuvantes, en un disolvente adecuado, y a continuación liofilizar la solución, o bien (b) preparar por cualquier método conocido una composición de liposoma acuosa que contiene por lo menos un compuesto biológicamente activo, y a continuación liofilizar dicha composición de liposoma acuosa. Dichas patentes están particularmente dirigidas a un procedimiento para preparar una composición de liposoma acuosa que comprende dispersar dicha mezcla liofilizada, potencialmente liposoma, obtenida en el procedimiento (a) o (b), en un medio acuoso adecuado. El procedimiento según la presente invención no se dirige a la preparación de liposomas.
Las patentes no dan a conocer la formación de una solución nítida que se pueda esterilizar por filtración (por ejemplo, utilizando un medio filtrante con un tamaño de poro de aproximadamente 220 nm) antes de la liofilización, da lugar a un polvo almacenable que se puede reconstituir fácilmente y no sufre ninguna pérdida de fármaco durante el procedimiento de carga. Además, las patentes no dan a conocer ningún método para preparar una formulación del fármaco estéril que, tras la adición de agua, da lugar a micelas cargadas de fármaco o nanodispersiones de fármaco estabilizadas por un polímero anfifílico biodegradable.
Sumario de la invención
A efectos de superar los problemas de la técnica anterior, la presente invención se basa en la liofilización de un disolvente orgánico o mezcla de los mismos, o una mezcla de agua y disolvente orgánico en la que el agente biológicamente activo, por ejemplo un fármaco, el agente espesante, por ejemplo un polímero, copolímero, tensoactivo de bajo peso molecular, o similares, y opcionalmente un aditivo, ejemplos de los cuales incluyen un aditivo formador de carga, un crioprotector y un lioprotector, se disuelven. Dicha solución se puede esterilizar por filtración antes de la liofilización, y a continuación liofilizarse, formándose un polvo o galleta. El material liofilizado resultante se puede almacenar y a continuación redispersarse antes de su utilización mediante la adición de una solución acuosa. El disolvente orgánico se puede recoger en el condensador y reciclarse para su futura utilización.
El presente procedimiento ilustra un procedimiento sencillo y elegante para obtener directamente nanodispersiones tras la reconstitución, lo que resulta en la formación de micelas cargadas de fármaco o nanodispersiones de fármaco que se estabilizan mediante un agente dispersante adecuado, por ejemplo, un polímero o copolímero anfifílico biodegradable, o alternativamente un tensoactivo de bajo peso molecular. No se produce ninguna pérdida de fármaco durante el procedimiento de carga.
Los ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, unos polímeros anfifílicos tales como copolímeros de bloque anfifílicos lineales, ramificados o estrellados, en los que la parte hidrofílica puede incluir por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por poli(óxido de etileno), poli(N-vinilpirrolidona), poli(N-2-hidroxipropilmetacrilamida), poli(2-etil-2-oxazolina), poli(glicidol), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(alcohol vinílico), derivados de ácido polimetacrílico, poli(vinilpiridinio), poli(amonioalquilo) metacrilato, poli((aminoalquil)metacrilato), y combinaciones y derivados de los mismos; y
en el que el segmento hidrofóbico de dicho polímero incluye por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por un poli(éster), poli(orto éster), poli(amida), poli(éster-amida), poli(anhídrido), poli(óxido de propileno), poli(tetrahidrofurano), y combinaciones de los mismos.
El poli(éster) puede ser por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por poli(\varepsilon-caprolactona), poli(láctido), poli(glicólido), poli(láctido-co-glicólido), poli(alcanoatos de hidroxilo), tales como poli(\gamma-hidroxibutirato), y poli(\delta-hidroxi valerato), poli(ácido \beta-málico), y derivados de los mismos.
Los ejemplos ilustrativos de tensoactivos de bajo peso molecular pueden incluir por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por laurilsulfato de sodio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbatos, sorbitanos, alquiléteres de poli(oxietileno), alquilésteres de poli(oxietileno) y similares, incluyendo diversas combinaciones de los mismos.
Los agentes biológicamente activos adecuados para su incorporación en una nanodispersión preparada de acuerdo con la descripción de la presente invención pueden incluir agentes tales como fármacos anticancerígenos, anodinos antiflogísticos, inmunosupresores, remedios para el hepatismo, composiciones hormonales, quimioterapéuticos, productos farmacéuticos metabólicos, remedios para enfermedades digestivas, remedios para enfermedades respiratorias, productos farmacéuticos antialérgicos, remedios para enfermedades del sistema nervioso central, remedios para enfermedades periféricas y remedios para enfermedades circulatorias. En su sentido más amplio, los "agentes biológicamente activos" según la presente invención incluyen medicamentos humanos y veterinarios, hormonas, compuestos marcadores y similares.
La presente invención es más adecuada para la preparación de formulaciones que contienen agentes biológicamente activos que son sensibles o pueden ser degradados por la exposición a un pH o una temperatura adversos, o a ciertos tipos de entornos disolventes.
Los fármacos hidrofóbicos que son de un interés particular para su incorporación en la presente invención pueden incluir, aunque sin limitarse a los mismos, miembros seleccionados de entre el grupo constituido por paclitaxel, doxorubicina, melfalán, docetaxel, tenipósido, etopósido, daunomicina, vinblastina, indometacina, ibuprofeno, ciclosporina, tacrolimus, bifenil dimetil dicarboxilato, cetoconazola, amfotericina B, fenobibrato y bifenil dimetil dicarboxilato (DDB).
Los disolventes adecuados o mezclas de los mismos tienen la capacidad de disolver cantidades apropiadas del fármaco sin provocar la desnaturalización o degradación del mismo. Los disolventes preferentes (o mezclas de disolvente) deben permanecer sólidos durante el procedimiento de liofilización y deben ser relativamente inertes con respecto a cierres herméticos de goma. Además, el disolvente debe ser fácil de eliminar a presión reducida. Aunque numerosos disolventes son capaces de funcionar de acuerdo con el procedimiento según la presente invención, algunos ejemplos de dichos disolventes incluyen t-butanol, n-butanol, dioxano, piridina, pirimidina y piperidina, que son útiles individualmente o combinados, y que se pueden mezclar adicionalmente, por ejemplo, con agua, a efectos de formar una mezcla
binaria. Se conoce el hecho de que los últimos 4 disolventes pueden plantear problemas potenciales de toxicidad.
Se pueden añadir otros disolventes en pequeñas cantidades (< 10%) a efectos de facilitar la disolución del fármaco.
Correspondientemente, un objetivo principal de la presente invención consiste en dar conocer un procedimiento para la formación de una micela o nanodispersión estéril cargada que comprende un polímero anfifílico biodegradable.
Otro objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un procedimiento en el que una solución nítida del agente biológicamente activo, un polímero y opcionalmente un aditivo (por ejemplo, un agente formador de carga, un crioprotector, un lioprotector) y/o un estabilizante se forma inicialmente con un disolvente adecuado antes de la liofilización.
Otro objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un procedimiento en el que el disolvente utilizado para formar la solución nítida es reciclable.
Todavía otro objetivo de la presente invención consiste en preparar una galleta liofilizada estable fácilmente dispersable a efectos de formar una nanodispersión de fármaco estabilizada.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una representación esquemática del procedimiento de carga de fármaco utilizando alcohol tert-butílico;
la figura 2 muestra la estabilidad de la formulación 9 a lo largo del tiempo tras la adición de agua.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la representación esquemática expuesta en la figura 1, cantidades predeterminadas de agente biológicamente activo, agente dispersante, por ejemplo un polímero adecuado, un copolímero o un tensoactivo de bajo peso molecular, y, opcionalmente, un aditivo, por ejemplo un crioprotector/lioprotector/agente formador de carga o similares (por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) Kollidon 12 PF® ó 17 PF®, BASF, disponibles comercialmente) y/o estabilizantes adicionales se disuelven en un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol tert-butílico (TBA) o una mezcla binaria de TBA y agua. Para los propósitos de la presente invención, se utilizarán indistintamente un crioprotector, un lioprotector y agentes formadores de carga, y se designarán "aditivo". Otros aditivos adecuados incluyen, sin limitarse a los mismos, poli(etilenglicol), azúcares (lactosa, trehalosa), polioles (manitol) y aminoácidos solubles en el disolvente o mezcla de disolventes. Tal como se ha descrito ampliamente en el presente documento, el término "disolvente" se refiere a un solo disolvente, a una mezcla de disolventes, o a una mezcla binaria de uno o más disolventes en agua. En una forma de realización ilustrativa, se pueden utilizar medios adicionales favorecedores de la disolución para ayudar a formar una solución. Ejemplos ilustrativos de dichos medios favorecedores de la solución pueden incluir un procedimiento, por ejemplo, en el que la mezcla se somete a formación de remolinos y a sonicación durante 30 s, si es necesario. Para algunos polímeros, la solución puede requerir además su calentamiento a efectos de acelerar la disolución. La solución nítida obtenida de este modo se agita suavemente en una mesa agitadora rotativa a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se filtra, por ejemplo a través de un filtro de 0,2 \mum. A continuación, la solución se con-
gela rápidamente y se liofiliza durante dos días, obteniéndose una galleta seca de polímero dispersado en el fármaco.
Por último, la galleta liofilizada se puede rehidratar con una cantidad predeterminada de agua o una solución salina al 0,9% o dextrosa al 5%, obteniéndose espontáneamente una nanodispersión estable. El tamaño promedio de partícula se determina por dispersión dinámica de luz.
Ejemplo 1 Incorporación de docetaxel (DCTX) en micelas de copolímero dibloque PVP-b-PDLLA mediante un método de liofilización utilizando una mezcla de alcohol tert-butílico (TBA) y agua
El copolímero dibloque PVP-b-PDLLA se preparó por polimerización de abertura de anillo de D,L-láctido utilizando un iniciador PVP-OH (patente USA 6.338.859 (2002)). El mismo se caracterizó mediante cromatografía de permeación en gel, análisis elemental y espectroscopia de resonancia magnética nuclear. El peso molecular promedio en número (M_{n}), el índice de polidispersión y el contenido en PDLLA fueron 4.600, 1,3 y 37% en moles, respectivamente.
El polímero se disolvió en agua hasta una concentración de 146,15 mg/ml. El fármaco se disolvió en TBA hasta una concentración de 7,14 mg/ml. A efectos de obtener una concentración final de polímero de 27,14 mg/ml (volumen final total de 0,7 ml), se añadió un volumen predeterminado de agua pura a la solución de polímero (tabla 1). A continuación, se añadió un volumen predeterminado de TBA puro a la solución polimérica acuosa a efectos de obtener diferentes relaciones agua/TBA, teniendo en cuenta el volumen de solución de fármaco añadida posteriormente.
Finalmente, se añadió la solución de fármaco en TBA, hasta alcanzar un nivel de carga de fármaco final del 5% (p/p). La solución nítida obtenida se agitó suavemente durante 3 horas a aproximadamente 6ºC.
TABLA 1 Protocolo de incorporación de docetaxel
1
Relación tert-butanol/agua = 80:20 v/v.
La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, se congeló rápidamente a -80ºC y se liofilizó durante 48 horas. La galleta liofilizada se rehidrató con 3 ml de dextrosa al 5%. El tamaño promedio de partícula se determinó por dispersión dinámica de la luz y se registró durante 120 h. Los resultados de tamaño se indican en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Tamaño de micelas de copolímero de bloque de PVP-b-PDLLA cargado con DCTX preparadas por método de liofilización de alcohol tert-butílico
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Incorporación de paclitaxel (PTX) en micelas de copolímero dibloque PVP-b-PDLLA mediante un método de liofilización utilizando mezcla de alcohol tert-butílico (TBA) y agua
El copolímero dibloque PVP-b-PDLLA se preparó y caracterizó tal como se describe en el ejemplo 1. El peso molecular promedio en número (M_{n}), el índice de polidispersión y el contenido en PDLLA fueron 4.600, 1,3 y 37% en moles, respectivamente. El polímero se disolvió en agua hasta una concentración de 146,15 mg/ml. El fármaco se disolvió en TBA hasta una concentración de 7,14 mg/ml.
Para obtener una concentración final de polímero de 27,14 mg/ml (volumen final total de 0,7 ml), se añadió un volumen predeterminado de agua pura a la solución de polímero (tabla 3). Se añadió un volumen predeterminado de TBA puro a la solución polimérica acuosa a efectos de obtener diferentes relaciones agua/TBA, teniendo en cuenta el volumen de solución de fármaco añadida posteriormente.
Finalmente, se añadió la solución de fármaco en TBA, hasta alcanzar un nivel de carga de fármaco final del 5% (p/p). La solución nítida obtenida se agitó suavemente durante 3 horas a aproximadamente 6ºC.
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TABLA 3 Protocolo de incorporación de PTX
3 
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La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, se congeló rápidamente a -80ºC y se liofilizó durante 48 horas.
La galleta liofilizada se rehidrató con 3 ml de dextrosa al 5%. El tamaño promedio de partícula se determinó por dispersión dinámica de la luz y se registró durante 24 h.
Los resultados de tamaño se indican en la tabla 4.
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TABLA 4 Tamaño de micelas de copolímero de bloque de PVP-b-PDLLA cargado con PTX preparadas por método de liofilización de alcohol tert-butílico
4 
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Ejemplo 3 Incorporación de tenipósido en micelas de copolímero dibloque PVP-b-PDLLA mediante un método de liofilización utilizando 1,4-dioxano
El copolímero dibloque PVP-b-PDLLA se preparó y caracterizó tal como se describe en el ejemplo 1. El peso molecular promedio en número (M_{n}), el índice de polidispersión y el contenido en PDLLA fueron 4.600, 1,3 y 37% en moles, respectivamente. El polímero se disolvió en agua hasta una concentración de 50 mg/ml). El fármaco se disolvió en 1,4-dioxano hasta una concentración de 5 mg/ml. A efectos de obtener una concentración final de polímero de 19 mg/ml (volumen final total de 0,7 ml), se añadió un volumen predeterminado de agua pura a la solución de polímero (tabla 5). Se añadió un volumen predeterminado de 1,4-dioxano puro a la solución polimérica acuosa a efectos de obtener diferentes relaciones agua/1,4-dioxano, teniendo en cuenta el volumen de solución de fármaco añadida posteriormente.
Finalmente, se añadió la solución de fármaco en 1,4-dioxano, hasta alcanzar un nivel de carga de fármaco final del 5,3% (p/p). La solución nítida obtenida se agitó suavemente durante 2 horas a aproximadamente 6ºC.
TABLA 5 Protocolo de incorporación de tenipósido
5 
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La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, se congeló rápidamente a -50ºC y se liofilizó durante 48 horas.
La galleta liofilizada se rehidrató con 3 ml de dextrosa al 5%. El tamaño promedio de partícula se determinó por dispersión dinámica de la luz y se registró durante 24 h.
Los resultados de tamaño se indican en la tabla 6.
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TABLA 6 Tamaño de micelas de copolímero de bloque de PVP-b-PDLLA cargado con tenipósido preparadas por método de liofilización de 1,4-dioxano
6 
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Ejemplo 4 Incorporación de etopósido en micelas de copolímero dibloque PVP-b-PDLLA mediante un método de liofilización utilizando 1,4-dioxano
El copolímero dibloque PVP-b-PDLLA se preparó y caracterizó tal como se describe en el ejemplo 1. El peso molecular promedio en número (M_{n}), el índice de polidispersión y el contenido en PDLLA fueron 4.600, 1,3 y 37% en moles, respectivamente. El polímero se disolvió en agua hasta una concentración de 50 mg/ml. El fármaco se disolvió en 1,4-dioxano hasta una concentración de 5 mg/ml. A efectos de obtener una concentración final de polímero de 19 mg/ml (volumen final total de 0,7 ml), se añadió un volumen predeterminado de agua pura a la solución de polímero (tabla 7). Se añadió un volumen predeterminado de 1,4-dioxano puro a la solución polimérica acuosa a efectos de obtener diferentes relaciones agua/1,4-dioxano, teniendo en cuenta el volumen de solución de fármaco añadida posteriormente.
Finalmente, se añadió la solución de fármaco en 1,4-dioxano, hasta alcanzar un nivel de carga de fármaco final del 5,3% (p/p). La solución nítida obtenida se agitó suavemente durante 2 horas a aproximadamente 6ºC.
TABLA 7 Protocolo de incorporación de etopósido
7 
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\vskip1.000000\baselineskip
La solución se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum, se congeló rápidamente a -50ºC y se liofilizó durante 48 horas.
La galleta liofilizada se rehidrató con 3 ml de dextrosa al 5%. El tamaño promedio de partícula se determinó por dispersión dinámica de la luz y se registró durante 24 h.
Los resultados de tamaño se indican en la tabla 8.
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TABLA 8 Tamaño de micelas de copolímero de bloque de PVP-b-PDLLA cargado con etopósido preparadas por método de liofilización de 1,4-dioxano
8 
\newpage
La tabla 9 muestra que, tras la adición de agua, se obtuvieron espontáneamente dispersiones coloidales de fármaco (< 1 \mum).
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TABLA 9 Nanodispersiones de fármaco obtenidas mediante el método de liofilización con tert-butanol
9 
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La figura 2 muestra la estabilidad de la formulación 9 tras la adición de agua. La solución obtenida era ópticamente transparente, lo que sugería la formación de micelas poliméricas (o agregados secundarios de micelas poliméricas). Esta formulación fue estable por lo menos durante 13 horas manteniéndose a temperatura ambiente.

Claims (14)

1. Procedimiento para la producción de una nanodispersión estabilizada o una micela cargada que contiene por lo menos un agente biológicamente activo, que comprende:
formar una solución que incluye por lo menos un agente dispersante, como mínimo un agente biológicamente activo y por lo menos un disolvente;
liofilizar dicha solución, formándose un producto sólido; y
rehidratar dicho producto sólido;
en el que se produce dicha nanodispersión estabilizada o micela cargada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) incluye mezclar por lo menos un aditivo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende la esterilización de dicha solución por filtración.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa de rehidratación incluye la combinación de dicho producto sólido con una cantidad suficiente de agua, solución salina o solución de dextrosa.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente es por lo menos un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por t-butanol, n-butanol, dioxano, piridina, pirimidina, piperidina, combinaciones de los mismos, y mezclas binarias que incluyen cualquiera de dichos disolventes o combinaciones de los mismos en combinación con agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho aditivo es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por poli(vinilpirrolidona), poli(etilenglicol), lactosa, trehalosa, manitol, aminoácidos solubles en dicho disolvente, o combinaciones de los mismos.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha etapa de formación incluye asimismo por lo menos un medio favorecedor de la disolución seleccionado de entre el grupo constituido por sonicación, formación de remolinos y calentamiento.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente biológicamente activo es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por fármacos anticancerígenos, anodinos antiflogísticos, inmunosupresores, remedios para el hepatismo, composiciones hormonales, quimioterapéuticos, productos farmacéuticos metabólicos, remedios para enfermedades digestivas, remedios para enfermedades respiratorias, productos farmacéuticos antialérgicos, remedios para enfermedades del sistema nervioso central, remedios para enfermedades periféricas, remedios para enfermedades circulatorias y combinaciones de los mismos.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente biológicamente activo es por lo menos una composición farmacéutica hidrofóbica seleccionada de entre el grupo constituido por paclitaxel, doxorubicina, melfalán, docetaxel, tenipósido, etopósido, daunomicina, vinblastina, indometacina, ibuprofeno, ciclosporina, tacrolimus, bifenil dimetil dicarboxilato, cetoconazola, amfotericina B, fenobibrato y combinaciones de los mismos.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente dispersante es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por un polímero, un copolímero, un tensoactivo de bajo peso molecular y combinaciones de los mismos.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho agente dispersante incluye un polímero anfifílico seleccionado de entre copolímeros de bloque anfifílicos lineales, ramificados y estrellados.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la parte hidrofílica de dicho polímero incluye por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por poli(óxido de etileno), poli(N-vinilpirrolidona), poli(N-2-hidroxipropilmetacrilamida), poli(2-etil-2-oxazolina), poli(glicidol), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(alcohol vinílico), derivados de ácido polimetacrílico, poli(vinilpiridinio), poli(amonioalquilo) metacrilato, poli((aminoalquil)metacrilato), y combinaciones y derivados de los mismos; y en el que el segmento hidrofóbico de dicho polímero incluye por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por un poli(éster), poli(orto éster), poli(amida),
poli(éster-amida), poli(anhídrido), poli(óxido de propileno), poli(tetrahidrofurano), y combinaciones de los mismos.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho poli(éster) se selecciona de entre el grupo constituido por poli(\varepsilon-caprolactona), poli(láctido), poli(glicólido), poli(láctido-co-glicólido), poli(alcanoatos de hidroxilo), tales como poli(\gamma-hidroxibutirato), y poli(\delta-hidroxivalerato), poli(ácido \beta-málico), y derivados de los mismos.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho agente dispersante comprende PVP-b-PDLLA (polivinilpirrolidona-b-poli(láctido)).
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