ES2318783T3 - N-oxidos como profarmacos de derivados de piperazina y piperadina. - Google Patents
N-oxidos como profarmacos de derivados de piperazina y piperadina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2318783T3 ES2318783T3 ES06778284T ES06778284T ES2318783T3 ES 2318783 T3 ES2318783 T3 ES 2318783T3 ES 06778284 T ES06778284 T ES 06778284T ES 06778284 T ES06778284 T ES 06778284T ES 2318783 T3 ES2318783 T3 ES 2318783T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- disorders
- baselineskip
- compounds
- oxides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims abstract description 4
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 (1,1'-biphenyl) -3-yl-methyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 14
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 5
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- MWQYKAULMUERJW-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=3OC(=O)NC=3C=CC=2)CCNC1 MWQYKAULMUERJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical group O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MEUWCPQHSQMSJJ-UHFFFAOYSA-N (2-hexadecylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MEUWCPQHSQMSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIGRGIGKHPYTK-LWCZFAHISA-N (4as,8as)-5-propyl-1,4,4a,6,7,8,8a,9-octahydropyrazolo[3,4-g]quinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1CCCN([C@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 GJIGRGIGKHPYTK-LWCZFAHISA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001573498 Compacta Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096895 Dopamine D2 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150043870 Drd4 gene Proteins 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002426 anti-panic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Derivados de piperazina y piperidina de fórmula general (1): ** ver fórmula** en donde Q es metilo, bencilo, ó (1,1''-bifenil)-3-il-metilo, y tautómeros, estereoisómeros, sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacológicamente aceptables.
Description
N-óxidos como profármacos de derivados de
piperazina y piperidina.
La presente invención se refiere a N-óxidos de
ciertos derivados de piperazina y piperidina y a métodos para la
preparación de estos compuestos. La invención también se refiere al
uso de los compuestos descritos en la presente memoria para la
fabricación de un medicamento que brinda un efecto beneficioso. Un
efecto beneficioso está descrito en la presente memoria o es
evidente para una persona experta en la técnica a partir de la
memoria descriptiva y del conocimiento general en la técnica. La
invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una
enfermedad o afección. Más particularmente, la invención se refiere
a un nuevo uso para el tratamiento de una enfermedad o afección
descrita en la presente memoria o evidente para una persona experta
en la técnica a partir de la memoria descriptiva y del conocimiento
general en la técnica. En realizaciones de la invención se utilizan
compuestos específicos descritos en la presente memoria para la
fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos
del SNC, en particular el tratamiento de trastornos de ansiedad,
incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de
pánico, trastorno obsesivo compulsivo, agresión, adicción
(incluyendo ansia y recaída), depresión, autismo, vértigo,
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, enfermedad de Parkinson
y otros trastornos del movimiento y alteraciones de cognición y
memoria.
Se conocen derivados de piperazina y piperidina
psicotrópicos, por ejemplo a partir de la WO 97/036893, WO
00/029397 y WO 01/085725. Existen relevantes semejanzas
estructurales entre el bifeprunox, el SLV308 y el SLV318, los
protagonistas de estas tres solicitudes de patente. Igualmente
relevantes, sin embargo, son las diferencias entre sus propiedades
farmacológicas, y en consecuencia sus posibilidades terapéuticas. El
bifeprunox es un agonista parcial del receptor D_{2} de dopamina
y un agonista total del receptor 5-HT_{1A} de
serotonina, en ensayos clínicos como agente antipsicótico atípico
(véase R. Feenstra y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, 11, 2345-2349, 2001). El SLV318
es un agonista total del receptor D_{2} de dopamina y un agonista
parcial del receptor 5-HT_{1A} de serotonina, cuyo
potencial como antidepresivo y ansiolítico está actualmente siendo
evaluado. El SLV308 es un agonista parcial del receptor D_{2} de
dopamina y simultáneamente un agonista total del receptor
5-HT_{1A} de serotonina. Está en ensayos
clínicos
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (véase R. Feenstra y col., Drugs of the future, 26(2), 128-132, 2001).
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (véase R. Feenstra y col., Drugs of the future, 26(2), 128-132, 2001).
Estudios de metabolismo en ratas, monos y
-mucho después- en seres humanos, revelaron que el SLV308 es
metabolizado principalmente mediante oxidación seguida de
glucuronidación. Pero también se detectaron su análogo
N-desmetilado y su N-óxido en el plasma de las tres
especies, después de administración oral de SLV308. En el ser
humano, el N-óxido alcanza a aproximadamente el 30% de la dosis
administrada.
En el desarrollo de fármacos, los metabolitos
son investigados rutinariamente en cuanto a actividad, toxicidad,
etc. Después de que se demostrara que el N-óxido de SLV308 era un
metabolito en el ser humano, el compuesto fue sintetizado y
estudiado. Demostró ser virtualmente inactivo in vitro: su
afinidad por los receptores para los cuales el compuesto madre
mostraba una alta afinidad era demasiado baja o por debajo del
límite de detección. Estos hallazgos confirmaron que en este caso
había ocurrido una de las más comunes situaciones con un N-óxido:
desactivación metabólica. Los primeros experimentos in vivo,
en los cuales se administró N-óxido intravenosamente, parecían
sostener los hallazgos in vitro: el N-óxido parecía tener
sólo aproximadamente un décimo de la actividad del compuesto madre.
La sorpresa surgió cuando el N-óxido fue sometido a ensayo después
de administración oral: pareció ser equipotente con el SLV308.
Los N-óxidos son conocidos desde 1894.
Actualmente es muy bien conocido que los N-óxidos son metabolitos de
muchas aminas terciarias, y en la mayoría de los casos son también
intermediarios entre aminas terciarias y sus análogos
N-desalquilados. La mayoría, pero no todos, los
fármacos de tipo amina terciaria dan origen a N-óxidos. Este es por
ejemplo el caso de la morfina, imipramina, promazina, cinnarizina y
nicotina, por nombrar sólo algunas. El grado hasta el que tiene
lugar la N-oxidación varía desde cantidades traza
hasta cerca de la conversión cuantitativa. Algunos N-óxidos
demostraron ser más potentes que sus correspondientes aminas
terciarias. El ejemplo más famoso de estos es el clordiazepóxido
(Librium®), uno de los fármacos más frecuentemente utilizados en
medicina psiquiátrica y general. En muchos más casos, sin embargo,
se halló que los N-óxidos eran menos potentes que sus
correspondientes aminas terciarias, y la N-oxidación
es más comúnmente considerada como desactivación metabólica.
Mientras que los N-óxidos son fácilmente reducidos a sus
correspondientes aminas terciarias mediante medios químicos, en el
cuerpo humano esto sucede en grados variables. Algunos N-óxidos
experimentan conversión reductiva casi cuantitativa a las
correspondientes aminas terciarias, en otros casos la conversión es
una mera reacción de trazas o incluso está completamente ausente.
(M.H. Bickel: "The Pharmacology and Biochemistry of
N-oxides", Pharmacological Reviews,
21(4), 325-355, 1969).
La conclusión respecto de los N-óxidos y sus
correspondientes aminas terciarias es que cualquier cosa es posible:
hay ejemplos de todas las clases de extremos y cualquier cosa entre
los extremos. Las aminas terciarias pueden o no dar lugar a
metabolitos N-óxido. Cuando lo hacen, la N-oxidación
puede ser una reacción de trazas o una conversión cuantitativa. Los
N-óxidos pueden ser más activos que sus correspondientes
aminas terciarias, menos activos o incluso completamente
inactivos. Los N-óxidos pueden ser reducidos a las
correspondientes aminas terciarias o no. Cuando lo son, la reacción
puede ser meras trazas o casi cuantitativa.
La combinación de los hechos de que el N-óxido
de SLV308 es inactivo in vitro, moderadamente activo in
vivo cuando se suministra intravenosamente, y virtualmente
equipotente in vivo cuando se suministra oralmente, puede
sólo ser explicada en un sentido. En consecuencia, el hallazgo de
que después de dosificación oral de ratas con el N-óxido de SLV308,
los niveles en plasma del N-óxido y del compuesto madre eran
aproximadamente iguales, no fue una sorpresa.
\newpage
En el ser humano, ni el bifeprunox ni el SLV318
son metabolizados a sus respectivos N-óxidos. O, más precisamente,
estos N-óxidos nunca fueron detectados en concentraciones
significativas en el plasma sanguíneo del ser humano después de la
administración de bifeprunox o de SLV318. Por este motivo nunca hubo
un incentivo para sintetizar y estudiar estos compuestos, hasta los
inesperados hallazgos con el N-óxido de SLV308.
Los N-óxidos de bifeprunox y de SLV318 fueron
sintetizados y administrados a ratones, tanto intravenosamente como
oralmente. Con suficiente seguridad, especialmente después de
dosificación oral, ambos compuestos demostraron ser profármacos
prototípicos.
Como en el caso del ser humano, el SLV318,
cuando se da a los ratones, tanto intravenosamente como oralmente,
no da origen a una cantidad significativa de N-óxido como
metabolito. Con el SLV308 la situación es diferente: en el ser
humano el N-óxido es un metabolito principal, pero en ratones esta
conversión aparentemente no ocurre. El caso opuesto es el caso del
bifeprunox: en ratones el compuesto es oxidado significativamente al
N-óxido, mientras que en el ser humano esta ruta parece ser
irrelevante.
Desde Paracelso ("Sola dosis facit
venenum") se acepta generalmente que los efectos terapéuticos
así como tóxicos de los fármacos están relacionados con su
concentración en sitios diana relevantes. A causa de que, hablando
en forma general, estos últimos no son fácilmente accesibles, los
niveles en plasma se utilizan como aproximaciones de
concentraciones de fármaco relevantes. Durante el desarrollo de los
fármacos se hacen conocidas las concentraciones en plasma que son
el límite inferior de efectividad y también concentraciones a las
cuales los efectos secundarios comienzan a ser evidentes. En
situaciones ideales las dos concentraciones están tan alejadas que
es fácil administrar el fármaco de tal modo que sea efectivo, y aún
no dé origen a efectos secundarios. En realidad, las situaciones
casi nunca son ideales, y la mayoría de los fármacos muestran
efectos secundarios. En la mayoría de los casos la aparición de
efectos secundarios puede estar ligada a concentraciones pico en
plasma que exceden el nivel inferior asociado con la aparición de
efectos secundarios.
El hallazgo casual de que metabolitos N-óxido de
ciertos derivados de piperazina y piperidina inactivos en sí
mismos, se convierten casi cuantitativamente en los correspondientes
compuestos de amina terciaria cuando se suministran oralmente, creó
la oportunidad de utilizarlos como "profármacos", ofreciendo
los beneficios clínicos de una duración de acción extendida y un
pico romo de concentración en plasma, conduciendo a un perfil
mejorado de efectos secundarios.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
representan H
\newpage
- y Q es metilo, bencilo o
(1,1'-bifenil)-3-il-metilo,
los N-óxidos de SLV308, SLV318 y bifeprunox respectivamente, así
representados mediante las fórmulas (2-4):
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a racematos, mezclas de
diastereómeros y los estereoisómeros individuales de los compuestos
que tienen la fórmula (1), así como a hidratos y solvatos de los
mismos.
La síntesis de los compuestos que tienen la
fórmula (I) está esbozada en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
La selección de los procedimientos particulares
de síntesis depende de factores conocidos para los expertos en la
técnica tales como la compatibilidad de grupos funcionales con los
reactivos utilizados, la posibilidad de utilizar grupos
protectores, catalizadores, reactivos activadores y de acoplamiento
y las características estructurales finales presentes en el
compuesto final que se está preparando.
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser obtenidas utilizando procedimientos estándar bien conocidos en
la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente
invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o
un ácido orgánico. Las sales preferidas de los compuestos de la
invención son los mesilatos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen N-óxidos de ciertos derivados de
piperazina y piperidina, o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, como ingredientes activos.
Para uso clínico, los compuestos de la invención
se formulan en una formulación farmacéutica para administración
oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal,
pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral o algún otro modo
de administración. La formulación farmacéutica contiene compuestos
de la invención en una mezcla con un adyuvante, diluyente y/o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad total de ingredientes activos está
adecuadamente en el intervalo de desde aproximadamente 0,1% (p/p) a
aproximadamente 95% (p/p) de la formulación, adecuadamente desde
0,5% a 50% (p/p) y preferiblemente desde 1% a 25% (p/p).
En la preparación de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención, los ingredientes activos se
pueden ser mezclar con ingredientes sólidos, en polvo, tales como
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina,
derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así
como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de
sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se puede luego
procesar en forma de gránulos o prensada en comprimidos.
Los ingredientes activos se pueden mezclar
previamente por separado con los otros ingredientes
no-activos, antes de ser mezclados para formar una
formulación. Los ingredientes activos también pueden ser mezclados
entre sí antes de ser mezclados con los ingredientes no activos para
formar una formulación.
Las cápsulas de gelatina blanda se pueden
preparar con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes
activos de la invención, aceite vegetal, grasa u otro vehículo
adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina
dura pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las
cápsulas de gelatina dura pueden también contener los ingredientes
activos en combinación con ingredientes sólidos en polvo tales como
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de
maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Pueden prepararse unidades de dosificación para
administración rectal (i) en forma de supositorios que contienen la
sustancia activa mezclada con una base de grasa neutra; (ii) en
forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia
activa mezclada con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro
vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en
forma de micro enema ya preparado; o (iv) en forma de una
formulación de micro enema seca para ser reconstituida en un
disolvente adecuado inmediatamente antes de su administración.
Pueden prepararse preparaciones líquidas en
forma de jarabes o suspensiones, por ej. disoluciones o suspensiones
que contienen los ingredientes activos y los restantes que
consisten, por ejemplo, en azúcar o alcoholes de azúcar y una
mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol.
Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes
colorantes, agentes saborizantes, conservantes, sacarina y
carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones
líquidas también pueden ser preparadas en forma de un polvo seco
para ser reconstituido con un disolvente adecuado antes de su
uso.
Pueden prepararse disoluciones para
administración parenteral como una disolución de una formulación de
la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas
disoluciones pueden también contener ingredientes estabilizantes,
conservantes y/o ingredientes reguladores de pH. Las disoluciones
para administración parenteral también se pueden preparar como una
preparación seca para reconstituir con un disolvente adecuado antes
de su uso.
La dosis de compuesto a ser administrado
dependerá de la indicación relevante, la edad y el sexo del paciente
y puede ser determinada por un médico. La dosificación estará
preferiblemente en el intervalo desde 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. La
dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un
amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como la
indicación relevante, la vía de administración, la edad, peso y sexo
del paciente y puede ser determinada por un médico. En general, las
dosificaciones orales y parenterales estarán en el intervalo de 0,1
a 1.000 mg por día de ingredientes activos totales.
De acuerdo con la invención también se proveen
formulaciones y equipos de partes para uso en terapia médica, el
uso de las formulaciones de la presente invención en la fabricación
de medicamentos para uso en el tratamiento de trastornos del SNC y
métodos de tratamiento médico que comprenden la administración de
una cantidad total terapéuticamente eficaz de los compuestos de la
invención a un paciente que padece, o es susceptible de padecer, un
trastorno del SNC.
\newpage
La expresión "terapia médica" como se
utiliza en la presente memoria se pretende que incluya regímenes
profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in
vivo o ex vivo en seres humanos u otros mamíferos.
Las formulaciones de la invención contienen
compuestos de fórmula general (1) como tales o, en el caso de
profármacos, después de la administración. Se espera que las
formulaciones de la invención sean, en consecuencia, útiles en el
tratamiento de trastornos del SNC.
Los compuestos de la invención pueden ser
llevados a formas adecuadas para administración mediante los
procesos usuales utilizando sustancias auxiliares tales como
material portador líquido o sólido. Las composiciones farmacéuticas
de la invención pueden ser administradas enteralmente, oralmente,
parenteralmente (intramuscularmente o intravenosamente),
rectalmente o localmente (tópicamente). Pueden ser administradas en
forma de disoluciones, polvos, comprimidos, cápsulas (incluyendo
microcápsulas), ungüentos (cremas o gel) o supositorios. Los
excipientes adecuados para tales formulaciones son los materiales
de carga líquidos o sólidos y sustancias extendedoras, disolventes,
emulsificantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o
reguladores de pH farmacéuticamente habituales. Sustancias
auxiliares frecuentemente utilizadas que pueden ser mencionadas son
carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros
azúcares o alcoholes de azúcar, talco, lactoproteína, gelatina,
almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales
tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol,
cacahuete o sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por
ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihidroxilados tales
como glicerol.
Los compuestos de la presente invención
generalmente se administran como composiciones farmacéuticas que son
importantes y novedosas realizaciones de la invención a causa de la
presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos
específicos descritos en la presente memoria. Los tipos de
composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar incluyen, pero
no están limitadas a, comprimidos, comprimidos masticables,
cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, supositorios,
suspensiones y otros tipos descritos en la presente memoria o
evidentes para una persona experta en la técnica a partir de la
memoria descriptiva y del conocimiento general en la técnica. La
invención también incluye la preparación o fabricación de dichas
composiciones farmacéuticas.
En realizaciones de la invención, se provee un
conjunto o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores
llenos con uno o más de los ingredientes de una composición
farmacéutica de la invención. Asociados con tal(es)
contenedor(es) puede haber diversos materiales escritos tales
como instrucciones para uso, o un aviso de la forma prescrita por
una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de
productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación de la
agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana o
veterinaria.
Los datos de unión recogidos en la tabla
siguiente (Ejemplo 5: resultados de ensayos farmacológicos) fueron
obtenidos por CEREP (128, rue Danton, 92500
Rueil-Malmaison, Francia) o en Solvay
Pharmaceuticals B.V. (C.J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp,
Holanda), utilizando procedimientos estándar bien documentados. Se
midieron las afinidades por los receptores D_{2} de dopamina y
5-HT_{1A} por ejemplo, según lo descrito por
Creese I, Schneider R y Snyder SH,
[^{3}H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in
rat pituitary and brain, Eur J Pharmacol 1997, 46:
377-381 y Gozlan H, El Mestikawy S, Pichat L,
Glowinsky J y Hamon M, 1983, Identification of presynaptic
serotonin autoreceptors using a new ligand
^{3}H-PAT, Nature 1983, 305:
140-142.
Se midió la actividad (ant)agonista in
vitro en diferentes receptores neurotransmisores sobre, por
ejemplo, la formación de adenilato ciclasa en líneas celulares que
expresan estos receptores clonados (por ej. receptores D_{2} y
receptores 5-HT_{1A} humanos expresados en líneas
celulares CHO de acuerdo con los métodos descritos por Solomon Y,
Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase
assay, Anal Biochem 1974, 58: 541-548
y Weiss S, Sebben M y Bockaert JJ, 1985,
Corticotropin-peptide regulation of intracellular
cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J
Neurochem 1985, 45:869-874).
Se midió la retracción del labio inferior
de acuerdo con el método descrito por Berendsen y col.
(Pharmacol. Biochem. Behav. 33, (1989),
821-827).
Comportamiento trepador inducido por
apomorfina en ratones (Costall B, Naylor RJ y Nohria V,
Differential actions of typical and atypical agents on two
behavioural effects of apomorphine in the mouse, Brit J
Pharmacol 1978, 63: 381-382).
\newpage
El modelo de vocalización ultrasónica
condicionada en ratas (Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van
der Heyden JAM y Olivier B (1995), Conditioned ultrasonic
vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening
anti-panic drugs, Psychopharmacology 1995,
117: 32-40).
El ensayo de nado forzado en ratas
(Porsolt RD, Anton G, Blavet N y Jalfre M, 1978, Behavioural despair
in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur
J Pharmacol 1978, 47:379-391).
El modelo de refuerzo diferencial de bajas
velocidades de respuesta en ratas (McGuire PS y Seiden LS, The
effects of tricyclic antidepressants on performance under a
differential-reinforcement-of-low-rate
schedule in rats, J Pharmacol Exp Ther 1980, 214:
635-641; y van Hest y col., Differential
reinforcement of low rate responses, Psychopharmacology,
1992, 107:474-479).
Supresión de actividad locomotora (File
SE y Hyde JRG, A test of anxiety that distinguishes between the
actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers
or stimulants, Pharmacol Biochem Behav 1979, 11:
65-79).
Inhibición de respuesta de prevención
condicionada en ratas (Van der Heyden JAM, Bradford LD, A
rapidly acquired one-way conditioned avoidance
procedure in rats as a primary screening test for antipsychotics:
influence of shock intensity on avoidance performance, Behav
Brain Res 1988, 31: 61-67).
El mono tití lesionado por MPTP (Nomoto
M, Jenner P, Marsden CD: The dopamine agonist D_{2} agonist LY
141865 but not the D_{1} agonist SKF 38393, reverses Parkinsonism
induced by
1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropiridine
(MPTP) in the common Marmoset. Neurosci. Lett., (1985) 57:
37-41).
Comportamiento de giro inducido por
6-OH-dopamina en ratas
(Ungerstedt U, 6-OH-DA induced
degeneration of central monoamine neurons, Eur. J.
Pharmacol. 1968 5: 107-110).
Específicamente:
Ratas macho (Wistar, Harlan, Holanda;
400-500 g en el momento del experimento) se alojan
en un ambiente a temperatura (20-21 \pm 2ºC) y
humedad controladas y reciben agua ad libitum excepto durante
las sesiones experimentales. El alimento está restringido a
aproximadamente 15 g por rata por día. Se utiliza un ciclo de 12
horas de luz-oscuridad (luces encendidas de
07:00-19:00 horas). Todos los procedimientos
experimentales se llevaron a cabo de acuerdo con la ley holandesa y
conforme a las estipulaciones del comité local de cuidado y uso de
animales.
Se llevaron a cabo lesiones de
6-hidroxidopamina (6-OHDA)
unilaterales de la substantia nigra zona compacta utilizando
un procedimiento estereotáxico. Una hora antes de la cirugía, se
administró desmetil-imipramina (20 mg/kg,
i.p.) para proteger las neuronas noradrenérgicas. Las ratas
se anestesian con una mezcla de gases halotano 3% + 0,8 l/min de
N_{2}O + 0,8 l/min de O_{2} a 1013 mbar. Durante la cirugía la
mezcla de gases se ajusta a halotano 1,75-2%, 0,6
l/min de N_{2}O y 0,6 l/min de O_{2}. La barra de incisión del
instrumento estereotáxico (Kopf, California, USA) se configura a
-3,3 mm, un orificio de taladro fue taladrado sobre la
substantia nigra pars compacta y se inyectaron 3 \mul de
una disolución de 6-OHDA (3,33 mg/ml) (caudal =
0,75 \mul/min; la aguja se deja en su posición durante 4 minutos
antes de retirarla). Las coordenadas para este procedimiento son:
anterior posterior +3,2 mm de la línea interaural; media/lateral
+1,8 mm de la línea media y ventral -8,2 de la superficie del
cráneo. Se dejó que los animales se recuperaran durante
aproximadamente 2 semanas antes del ensayo. Se definieron como
ratas con buen giro a aquellas que produjeron al menos 20 giros
contralaterales siguiendo a anfetamina (2,5 mg/kg s.c.) en el
período de tiempo de 5 min comenzando 25 min después de la
administración y un promedio de al menos 20 giros contralaterales
registrados durante un período de 30 min después de administración
de apomorfina (0,25 mg/kg s.c.). El ensayo regular con
apomorfina (0,1 o 0,25 mg/kg s.c.) se lleva a cabo para
asegurar la fiabilidad de los animales en este procedimiento.
Ocho unidades comercialmente disponibles (TSE
Systems Bad Homburg, Alemania) de "rotámetros" (cuencos de
plástico transparente; 57 x 55 x 52 cm) se utilizaron para los
ensayos. Las ratas fueron sujetadas con arneses y maniatadas a un
sensor de rotación en interfase con una computadora personal
compatible con IBM (utilizando el TSE Rotameter Software v. 1,11,
TSE Systems Bad Homburg, Alemania) el cual registra el movimiento en
el sentido de las agujas del reloj y contra las agujas del reloj.
Se utiliza un filtro de rotación de software interno de 10.
Siguiendo a la distribución al azar estadística
de los grupos de tratamiento, las ratas son tratadas previamente
con compuestos de la invención (0,1-3 mg/kg
p.o.) o vehículo (2 ml/kg) y colocadas en los rotámetros, y
se mide el comportamiento rotacional contralateral. En estudios
adicionales se evaluaron los efectos de L-DOPA
(1-10 mg/kg p.o.) sobre las rotaciones
contralaterales. Puede utilizarse el inhibidor de descarboxilasa
periférico benserazide (30 mg/kg i.p.). En estudios de
combinación pueden combinarse un intervalo de dosis
(1-10) de L-DOPA y dosis de
compuestos de la invención (0,1-3 mg/kg
p.o.)
Los compuestos de la invención de la fórmula
general (1), así como las sales farmacológicamente aceptables de
los mismos, son profármacos de compuestos que tienen actividad
agonista (parcial) del receptor D_{2} de dopamina combinada con
actividad agonista del receptor 5-HT_{1A}. Ellos
son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, en particular
trastornos de ansiedad, incluyendo trastorno de ansiedad
generalizada y trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo,
agresión, adicción (incluyendo ansia y recaída), depresión,
autismo, vértigo, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos,
enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento y
alteraciones de la cognición y memoria.
El término "tratamiento" como se utiliza en
la presente memoria se refiere a cualquier tratamiento de un
mamífero, preferiblemente afección o enfermedad humana, e incluye:
(1) evitar que la enfermedad o afección se produzca en un sujeto
que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha sido
diagnosticado que la posee, (2) inhibir la enfermedad o afección,
es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o
afección, es decir, causar la regresión de la afección, o (4)
aliviar las afecciones causadas por la enfermedad, es decir detener
los síntomas de la enfermedad.
En esta solicitud pueden utilizarse algunas
abreviaturas que pueden no ser completamente no ambiguas para la
persona experta en la técnica. Ellas son:
- 6-OH-DA =
- 6-hidroxi-dopamina
- bifeprunox =
- 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona
- CHO =
- ovario de hámster chino
- SNC =
- sistema nervioso central
- i.p. =
- intraperitonealmente
- i.v. =
- intravenosamente
- MPTP =
- 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
- p.o. =
- (per os) = oralmente
- SLV308 =
- 7-[(4-metil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona
- SLV318 =
- 7-[(4-metilfenil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona
Los compuestos específicos de los cuales se
describe la síntesis más adelante están destinados a ilustrar la
invención en más detalle, y en consecuencia, no suponen restringir
el alcance de la invención de ninguna manera. Otras realizaciones
de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica
considerando la memoria descriptiva y práctica de la invención
descrita en la presente memoria. En consecuencia, se pretende que
la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren a modo de
ejemplo solamente.
Cromatografía Ultrarrápida se refiere a
purificación utilizando el eluyente indicado y gel de sílice (Acros:
0,030-0,075 mm o Merck silica gel 60:
0,040-0,063 mm).
Los puntos de fusión fueron registrados
en un aparato de punto de fusión Büchi B-545.
El sistema LC-MS consiste en 2
microbombas Perkin Elmer serie 200. Las bombas están conectadas
entre sí mediante un mezclador en té de 50 \mul, conectado a un
automuestreador Gilson 215. El método es como sigue:
El automuestreador tiene un ciclo de inyección
de 2 \mul. El automuestreador está conectado a una columna Waters
Atlantis C18 30*4,6 mm con partículas de 3 \mum. La columna está
termostatizada en un horno para columnas Perkin Elmer serie 200 a
40ºC. La columna está conectada a un medidor UV Perkin Elmer serie
200 con una celda de flujo de 2,7 \mul. La longitud de onda está
fijada en 254 nm. El medidor de UV está conectado a un
espectrómetro de masa Sciex API 150EX. El espectrómetro de masa
tiene los siguientes parámetros: intervalo de escaneo:
150-900 a.m.u.; polaridad: positiva; modo de
escaneo: perfil; resolución Q1: UNIT; tamaño de escalón: 0,10
a.m.u.; tiempo por escaneo: 0,500 seg; NEB: 10; CUR: 10; IS: 5200;
TEM: 325; DF: 30; FP: 225 y EP: 10. El detector de dispersión de
luz está conectado al Sciex API 150. El detector de dispersión de
luz es un Sedere Sedex 55 operando a 50ºC y 3 bar de N_{2}. El
sistema completo es controlado por una Powermac G3.
Todas las reacciones que involucran compuestos o
condiciones sensibles a la humedad fueron llevados a cabo bajo una
atmósfera de nitrógeno. Las reacciones fueron monitorizadas
utilizando cromatografía en capa fina (TLC) sobre hojas plásticas
recubiertas de sílice (gel de sílice previamente recubierta Merck 60
F254) con el eluyente indicado. Las manchas fueron visualizadas
mediante luz UV (254 nm) o iodo (I_{2}). El diclorometano
(pentóxido de fósforo e hidruro de calcio), el tetrahidrofurano
(sodio/cetil benzofenona) y petróleo liviano
(60-80) se destilaron justo antes del uso. Todos los
otros agentes químicos comercialmente disponibles se utilizaron sin
purificación adicional.
Los N-óxidos de la invención se sintetizaron a
partir de las correspondientes aminas terciarias, compuestos cuyas
síntesis fueron descritas en WO 97/036893, WO 00/029397 y WO
01/085725.
Los compuestos específicos cuyas síntesis están
descritas más adelante están destinados a ilustrar adicionalmente
la invención en más detalle y en consecuencia, no suponen restringir
el alcance de la invención de ninguna manera. Otras realizaciones
de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica
considerando la memoria descriptiva y la práctica de la invención
descrita en la presente memoria. En consecuencia esta memoria
descriptiva y ejemplos deben ser considerados a modo de ejemplo
solamente.
Compuesto
1
Una suspensión de 1,17g (5,00 mmol) de
7-[(4-metil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona
en 30 ml de etanol absoluto se calienta hasta que se obtiene una
disolución transparente. Luego se agrega a la disolución caliente
0,41 ml de H_{2}O_{2} al 30% en una porción después de lo cual
la mezcla se calienta a reflujo en un baño de aceite. Después de 5
horas de reflujo se agrega otra porción de 0,41 ml de H_{2}O_{2}
al 30% y se continúa el reflujo durante 16 horas. Luego se agrega
una pequeña cantidad de Pd/C al 10% y después de 45 minutos de
reflujo, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura
ambiente para dar una suspensión parda. La suspensión se concentra
utilizando un evaporador rotatorio hasta un sólido pardo el cual se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(malla 230-400, eluyente DCM:MeOH:NH_{3} 68:30:2)
para obtener 1,06 g (4,25 mmol, 85% de rendimiento) del
correspondiente N-óxido, compuesto 1 (p.f.
242-243ºC).
A una disolución de 1,5 g (4,85 mmol) de SLV318
(7-[(4-metilfenil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona)
en 150 ml de acetona, se agregaron 1,26 g (5,14 mmol) de ácido
m-cloroperbenzoico al 70%, y la mezcla se agita
durante una hora y se evapora sobre sílice. El N-óxido de SLV318
(compuesto 2) se aisla mediante cromatografía ultrarrápida
(DCM:MeOH:NH_{3} 84:15:1). Rendimiento 1,48 g (94 %). P.f.
238-240ºC
Compuesto
3
30 g (66 mmol) de bifeprunox
(7-[4-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona)
se disuelven en 500 ml de acetonitrilo y 130 ml de agua. A
continuación, se agregan 20 ml de H_{2}O_{2} al 35% y la mezcla
se agita a 50ºC. Se agrega más H_{2}O_{2} después de 2 horas
(100 ml), 24 horas (100 ml) y 48 horas (100 ml). Después de 120
horas, parte del acetonitrilo se evapora y se agregan 3000 ml de
agua. El producto se aisla por extracción con DCM y evaporación. El
N-óxido de bifeprunox (compuesto 3) se purifica mediante
cristalización a partir de 700 ml de acetonitrilo y 100 ml de agua y
recristalización a partir de 200 ml de isopropanol. P.f.:
178-181ºC.
Para administración oral (p.o.): a
la deseada cantidad (0,5-5 mg) del compuesto de
ensayo sólido en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de
vidrio y el sólido se molió mediante agitación con vórtice durante
2 minutos. Después de la adición de 1 ml de una disolución de
metilcelulosa al 1% en agua y de Poloxámero 188 (Lutrol F68) 2%
(v/v), el compuesto se suspendió mediante agitación con vórtice
durante 10 minutos. El pH se ajustó a 7. Las partículas remanentes
en la suspensión se suspendieron adicionalmente utilizando un baño
ultrasónico.
Para administración intravenosa
(i.v.): los compuestos se disolvieron en disolución
salina fisiológica (NaCl al 0,9%) y el pH se ajustó a 7.
Para administración intraperitoneal
(i.p.): a la deseada cantidad (0,5-15 mg)
del compuesto de ensayo sólido en un tubo de vidrio, se agregaron
algunas perlas de vidrio y el sólido se molió mediante agitación
con vórtice durante 2 minutos. Después de la adición de 1 ml de una
disolución de metilcelulosa al 1% y manitol al 5% en agua, el
compuesto se suspendió mediante agitación con vórtice durante 10
minutos. Finalmente el pH se ajustó a 7.
A partir de los datos in vitro (véase
tabla 1, más adelante) es evidente que el N-óxido de SLV308 es mucho
menos activo que el compuesto madre. También es claro que la
actividad medida del N-óxido es real, y no causada por, por
ejemplo, la posibilidad de que el N-óxido estuviera
"contaminado" con pequeñas cantidades de SLV308. Esto se puede
concluir a partir de las observaciones de que las relaciones de
potencia no son constantes: sus afinidades por los receptores
D_{4} de dopamina difieren en un factor de 10, mientras que para
la afinidad por el receptor D_{2} de dopamina esta relación es un
factor de 100 o más.
La ED_{50} del SLV308 como antagonista del
comportamiento trepador inducido por apomorfina es 0,07 mg/kg
i.v. Bajo las mismas condiciones de ensayo, la ED_{50} del
N-óxido es más de diez veces mayor: 0,90 mg/kg. Sin embargo, cuando
se someten a ensayo oralmente, ambos compuestos, SLV308 y su
N-óxido, mostraron ser equipotentes (valores de ED_{50} de 0,75 y
0,79 mg/kg respectivamente). A partir de estos datos es evidente
que después de dosificación oral el N-óxido de SLV308 se reduce a su
correspondiente amina terciaria: SLV308.
Estos hallazgos fueron corroborados mediante
mediciones de los niveles en plasma de SLV308 y su N-óxido después
de dosificación oral con SLV308 y el N-óxido. Después de la
administración oral de SLV308, sólo se hallaron cantidades trazas
del N-óxido en plasma sanguíneo, sin embargo, después de
administración oral del N-óxido, los niveles en plasma del N-óxido
y del SLV308 eran aproximadamente iguales.
Los datos farmacológicos recogidos en la tabla
anterior se obtuvieron de acuerdo con los protocolos dados
anteriormente.
\newpage
Bifeprunox, SLV308 y SLV318 así como sus
respectivos N-óxidos se administraron individualmente
(intravenosamente (i.v.) u oralmente (p.o.)) a ratones (3 animales
cada ocasión), después de lo cual se analizó su sangre mediante
LC-MS (método, véase anteriormente) en cuanto
a la amina madre y su N-óxido. Los datos fueron promediados (n =
3), y recogidos en las tablas siguientes.
Claims (9)
1. Derivados de piperazina y piperidina de
fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Q es metilo, bencilo, ó
(1,1'-bifenil)-3-il-metilo,
y tautómeros, estereoisómeros, sales, hidratos y solvatos de los
mismos farmacológicamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Q es metilo, representado así mediante la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y tautómeros, estereoisómeros,
sales, hidratos y solvatos del mismo farmacológicamente
aceptables.
3. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que Q es bencilo, representado así mediante la fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y tautómeros, estereoisómeros,
sales, hidratos y solvatos del mismo farmacológicamente
aceptables.
\newpage
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es
(1,1'-bifenil)-3-il-metilo,
representado así mediante la fórmula (4):
y tautómeros, estereoisómeros,
sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacológicamente
aceptables.
5. Una composición farmacéutica que comprende,
además de un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, una cantidad
farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las
reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, como
ingrediente activo.
6. Un método para preparar composiciones
farmacéuticas según la reivindicación 6, caracterizado porque
un compuesto de una de las reivindicaciones 1-4 se
lleva a una forma adecuada para su administración.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, para usar
como medicamento.
8. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC,
incluyendo trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad
generalizada y trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo,
agresión, adicción, ansia y recaída, depresión, autismo, vértigo,
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, enfermedad de Parkinson
y otros trastornos del movimiento y alteraciones de cognición y
memoria.
9. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque un
compuesto de fórmula general (1*) se oxida con peróxido de
hidrógeno para producir un compuesto de fórmula general (1)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70982105P | 2005-08-22 | 2005-08-22 | |
| EP05107671 | 2005-08-22 | ||
| US709821P | 2005-08-22 | ||
| EP05107671 | 2005-08-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2318783T3 true ES2318783T3 (es) | 2009-05-01 |
Family
ID=39246895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06778284T Active ES2318783T3 (es) | 2005-08-22 | 2006-08-21 | N-oxidos como profarmacos de derivados de piperazina y piperadina. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1919883B1 (es) |
| JP (1) | JP2009504799A (es) |
| KR (1) | KR20080046205A (es) |
| AT (1) | ATE417834T1 (es) |
| AU (1) | AU2006283882B2 (es) |
| CA (1) | CA2621158A1 (es) |
| DE (1) | DE602006004363D1 (es) |
| DK (1) | DK1919883T3 (es) |
| ES (1) | ES2318783T3 (es) |
| HR (1) | HRP20090143T3 (es) |
| IL (1) | IL188903A0 (es) |
| NO (1) | NO20081435L (es) |
| PL (1) | PL1919883T3 (es) |
| PT (1) | PT1919883E (es) |
| RU (1) | RU2394821C2 (es) |
| SI (1) | SI1919883T1 (es) |
| WO (1) | WO2007023141A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964604B2 (en) | 2005-02-18 | 2011-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same |
| US7423040B2 (en) | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Irene Eijgendaal | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same |
| EP2035002A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-03-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa |
| US7786126B2 (en) | 2006-06-16 | 2010-08-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist |
| JP2010501625A (ja) | 2006-08-31 | 2010-01-21 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | 統合失調症を処置するためのビフェプルノックスの滴定スケジュールおよびそれにおける使用のためのキット |
| DK2146961T3 (da) * | 2007-04-12 | 2014-04-28 | Ivax Int Gmbh | N-oxid- og/eller di-N-oxidderivater af dopaminreceptorstabilisatorer/modulatorer udvisende forbedrede cardiovaskulære bivirkningsprofiler |
| CA2711520A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bifeprunox derivatives |
| WO2011023796A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bifeprunox for treating addiction |
| US9012476B2 (en) | 2011-12-08 | 2015-04-21 | IVAX International GmbH | Hydrobromide salt of pridopidine |
| JP6177875B2 (ja) | 2012-04-04 | 2017-08-09 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | 併用療法のための医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE503170A (es) * | 1975-09-02 | |||
| WO1997036893A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Duphar International Research B.V. | Piperazine and piperidine compounds |
| UA71590C2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| ATE255578T1 (de) * | 2000-05-12 | 2003-12-15 | Solvay Pharm Bv | Piperazin- und piperidinverbindungen |
| AU2003206722B2 (en) * | 2002-01-16 | 2008-01-24 | Mercury Pharma Group Limited | Prucalopride-N-oxide |
-
2006
- 2006-08-21 EP EP06778284A patent/EP1919883B1/en active Active
- 2006-08-21 CA CA002621158A patent/CA2621158A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-21 DE DE602006004363T patent/DE602006004363D1/de active Active
- 2006-08-21 HR HR20090143T patent/HRP20090143T3/xx unknown
- 2006-08-21 DK DK06778284T patent/DK1919883T3/da active
- 2006-08-21 PL PL06778284T patent/PL1919883T3/pl unknown
- 2006-08-21 WO PCT/EP2006/065477 patent/WO2007023141A1/en not_active Ceased
- 2006-08-21 RU RU2008110945/04A patent/RU2394821C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-21 AU AU2006283882A patent/AU2006283882B2/en not_active Ceased
- 2006-08-21 AT AT06778284T patent/ATE417834T1/de active
- 2006-08-21 PT PT06778284T patent/PT1919883E/pt unknown
- 2006-08-21 KR KR1020087006996A patent/KR20080046205A/ko not_active Ceased
- 2006-08-21 JP JP2008527453A patent/JP2009504799A/ja active Pending
- 2006-08-21 ES ES06778284T patent/ES2318783T3/es active Active
- 2006-08-21 SI SI200630214T patent/SI1919883T1/sl unknown
-
2008
- 2008-01-21 IL IL188903A patent/IL188903A0/en unknown
- 2008-03-19 NO NO20081435A patent/NO20081435L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1919883T1 (sl) | 2009-04-30 |
| EP1919883B1 (en) | 2008-12-17 |
| PT1919883E (pt) | 2009-03-26 |
| RU2008110945A (ru) | 2009-09-27 |
| DE602006004363D1 (de) | 2009-01-29 |
| EP1919883A1 (en) | 2008-05-14 |
| JP2009504799A (ja) | 2009-02-05 |
| DK1919883T3 (da) | 2009-04-14 |
| AU2006283882B2 (en) | 2011-06-23 |
| NO20081435L (no) | 2008-05-16 |
| IL188903A0 (en) | 2008-04-13 |
| AU2006283882A1 (en) | 2007-03-01 |
| PL1919883T3 (pl) | 2009-06-30 |
| HRP20090143T3 (hr) | 2009-04-30 |
| WO2007023141A1 (en) | 2007-03-01 |
| CA2621158A1 (en) | 2007-03-01 |
| RU2394821C2 (ru) | 2010-07-20 |
| KR20080046205A (ko) | 2008-05-26 |
| ATE417834T1 (de) | 2009-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI567061B (zh) | 用於治療成癮之化合物 | |
| CN115974757A (zh) | 用于治疗cns病症的作为血清素能致幻剂的赛洛辛衍生物 | |
| ES2318783T3 (es) | N-oxidos como profarmacos de derivados de piperazina y piperadina. | |
| PT1427411E (pt) | (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo (3.1.0) hexano, suas composições e utilizações como inibidor da recaptação da dopamina. | |
| JP5897566B2 (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| TW200831476A (en) | Cyclic sulfonamide derivatives and methods of their use | |
| US20240166599A1 (en) | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto | |
| BRPI0707979A2 (pt) | derivado de amida ou sal deste | |
| BRPI0823262A2 (pt) | mÉtodo de tratamento de depressço respiratària e uso de um composto na fabricaÇço de um medicamento para o tratamento de depressço respiratària | |
| CN101631768A (zh) | 新型前药 | |
| TW200922584A (en) | Organic compounds | |
| ES2266608T3 (es) | Derivados del benzotiazol. | |
| US6593331B2 (en) | Method for treatment of pain | |
| ES2714073T3 (es) | Nuevo derivado de oxima de cromona y su uso como modulador alostérico de receptores metabotrópicos del glutamato | |
| US7750013B2 (en) | N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives | |
| KR20180103846A (ko) | 항불안제 제조시 치환된 신남아미드 유도체의 적용 | |
| BRPI0614843A2 (pt) | derivados de piperazina e piperidina, composição farmacêutica, método para preparar composições farmacêuticas, uso de um composto, e, processo para a preparação de composto | |
| EP2024363A1 (en) | N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives | |
| MX2008002649A (es) | N-oxidos como profarmacos de derivados de piperazina y piperidina | |
| ES2203603T3 (es) | Composicion de sulfoxido de tiocarbamato para disuadir la ingestion de etanol. | |
| CN101092414A (zh) | 一类6－芳基－3－环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途 | |
| WO2007092334A1 (en) | Method of treating sleep disorders | |
| HK1120261B (en) | N-oxides as prodrugs of piperazine & piperidine derivatives | |
| CN1990478B (zh) | 6-芳基-3-取代亚甲基吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| US20050215551A1 (en) | 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders |