ES2317650T3 - Farmacos para mejorar trastornos circulatorios oculares. - Google Patents
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Abstract
Fármacos para mejorar los trastornos circulatorios oculares caracterizados por contener derivados de 1,4-dihidropiridina como ingrediente activo representados por la fórmula general (I) o sus sales de adición ácida, en la que cada símbolo es tal y como se ha definido en la especificación. Cuando se echan gota a gota en los ojos, los fármacos mencionados potencian el flujo sanguíneo en la papila óptica e inhiben la vasoconstricción retinal, una disminución en el flujo sanguíneo en la papila óptica y la atenuación de la amplitud de VEP en los ojos con trastornos circulatorios causados por ET-1 sin elevar la tensión ocular. Estos hechos sugieren que los fármacos mencionados anteriormente se utilizan como remedios para el glaucoma, en particular con tensión ocular normal, causada por trastornos circulatorios oculares, degeneración de los pigmentos de la retina, degeneración macular, neuritis óptica isquémica, iridociclitis, obliteración arterial retinal, flebemfraxis retinal, retinitis diabética, enfermedades del coroides que siguen a lesiones de la retina, enfermedades retinal/coroideas asociadas a enfermedades sistémicas, etc.
Description
Fármacos para mejorar trastornos circulatorios
oculares.
La presente invención se refiere a un agente
para mejorar el trastorno circulatorio ocular. Más particularmente,
la presente invención se refiere a un agente para mejorar el
trastorno circulatorio ocular, que comprende un derivado específico
de 1,4-dihidropiridina, es decir
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo, o una sal de adición de ácido del mismo como un
ingrediente activo, en la forma de pomada oftálmica o colirio.
Una circulación sanguínea intraocular (de aquí
en adelante en la presente memoria se referirá como circulación
ocular) tiene dos rutas principales, siendo una la circulación vía
arteria ciliar y siendo la otra la circulación vía arteria central
de la retina. La arteria ciliar está conectada a las arterias de
coroides, papilas ópticas, iris, cuerpo ciliar y similares, y la
sangre se descarga del ojo a través de la vena vorticosa. La arteria
central de la retina pasa a través del nervio óptico y se conecta a
la vena central de la retina, en la que una parte de la misma se
ramifica en arteriola en la papila óptica y, a continuación, en
capilar. De estos, el trastorno circulatorio de la arteria ciliar
incluye glaucoma de tensión normal, retinitis pigmentaria,
degeneración macular, neuropatía óptica isquémica, iridociclitis y
similares. El trastorno circulatorio de la arteria central de la
retina incluye oclusión de la arteria central de la retina, oclusión
de la vena retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica
isquémica, enfermedad coroideorretiniana tras lesión coroidea,
enfermedad coroideorretiniana asociada con enfermedad sistémica, y
similares. Como es evidente a partir de la descripción de la ruta
de circulación ocular anteriormente mencionada, las enfermedades
causadas por los trastornos de circulación ocular anteriormente
mencionados comienzan cuando se impide la circulación fluida de
retina, papila óptica, coroides, iris, cuerpo ciliar y
similares.
En los últimos años, ha habido una alta
incidencia de glaucoma, en particular, glaucoma de tensión normal
(conocido también como glaucoma de tensión baja) debido al trastorno
circulatorio de la sangre en la papila óptica, y se ha deseado un
método terapéutico de la enfermedad. Por los estudios
epidemiológicos de los últimos años, se ha elucidado que el
glaucoma de tensión normal es de un tipo de enfermedad de glaucoma
que tiene la incidencia más alta, aunque la presión intraocular
está en el intervalo normal, así que se considera que es distinto
del glaucoma generalmente conocido, a saber el glaucoma causado por
una presión intraocular alta. El glaucoma de tensión normal se
considera generalmente que es una enfermedad asociada con (1) una
presión intraocular que incluye un ritmo biológico de no más de 21
mmHg, (2) un ángulo abierto normal, (3) excavación glaucomatosa de
la papila y el correspondiente trastorno del campo visual, (4)
ninguna lesión intracraneal o enfermedad de los senos paranasales
que pueda causar atrofia óptica y (5) ninguna hemorragia masiva o
choque [Low Tension Glaucoma and endotheline
(ET-1), Folia Ophthalmolgica Japonica, vol.
43, pp. 554-559 (1992) y Low Tension
Glaucoma-History and Concept, Journal of the
Eye, vol. 8, pp. 493-500 (1991)].
Un informe reciente ha documentado que una
administración oral de un agente que mejora la circulación a un
paciente con glaucoma de tensión normal dio como resultado un
aumento del flujo de sangre de la papila óptica y una mejora del
glaucoma de tensión normal [Influence of Ca^{2+} antagonist on
changes in visual field in low tension glaucoma, Journal of
Japanese Ophthalmological Society, vol. 92, pp.
792-797 (1988)]. Existe la posibilidad de que
diversas sustancias biológicas vasoconstrictoras que disminuyen el
flujo sanguíneo puedan estar implicadas en pacientes con glaucoma
de tensión normal, y se ha informado una concentración de
endotelina-1 (de aquí en adelante en la presente
memoria algunas veces referida como ET-1)
significativamente más alta en sangre cuando se compara con el
nivel en sujetos sanos [(Low Tension Glaucoma and Endotheline
(ET-1), Folia Ophthalmolgica Japonica, vol.
43, pp. 554-559 (1992)]. Se considera que la
ET-1 actúa sobre un receptor presente en las
células vasculares del músculo liso y abre directamente el canal de
Ca^{2+} dependiente del voltaje [Intracellular Signal
Transduction Pathway Relating to the Action and Regulation of
Release of Endotheline, Experimental Medicine, vol. 8, pp.
28-35 (1990)].
Además, se ha descrito una disminución en el
flujo sanguíneo de la papila óptica por una inyección de
ET-1 en el cuerpo vítreo [Effect of
Endotheline-1 on Ocular Circulation, Journal of
Japanese Ophthalmological Society, vol. 97, pp.
678-682 (1993)]. Un potencial evocado visual (de
aquí en adelante en la presente memoria también referido como VEP)
detecta la respuesta óptica visual de la vía óptica desde la célula
ganglionar de la retina a la luz, y puede ser una indicación de
trastorno del campo visual. El VEP muestra atenuación de amplitud,
desaparición del factor de onda y latencia de pico prolongada debido
a trastornos en el centro retiniano y la vía visual. Se ha descrito
que una inyección de ET-1 da como resultado
atenuación de amplitud y latencia de pico prolongada [Changes in
Visual Function by Injection into Endotheline Vitreous Body,
Journal of Japanese Ophthalmological Society, vol. 97, pp.
467-473 (1993)]. A partir de estos, se sugiere una
posible implicación de diversas sustancias biológicas
vasoconstrictoras con respecto a los trastornos circulatorios en el
glaucoma de tensión normal, de las cuales la ET-1 es
particularmente plausible, en el que se sugiere la posibilidad de
que la ET-1 puede causar un trastorno circulatorio
ocular, disminuir el flujo sanguíneo de la papila óptica y
deteriorar la función ocular. Por lo tanto, se considera que la
mejora de un trastorno de circulación ocular inducido por
ET-1 es uno de los métodos terapéuticos eficaces del
glaucoma de tensión normal.
Entre las enfermedades coroideorretinianas, el
trastorno de circulación ocular es el visto más frecuentemente. La
enfermedad coroideorretiniana causada por un trastorno de
circulación ocular se ejemplifica por oclusión de la arteria
retiniana, oclusión de la vena retiniana, retinopatía diabética,
retinitis pigmentaria, degeneración macular, enfermedad
coroideorretiniana tras lesión coroidea, enfermedad
coroideorretiniana asociada con enfermedad sistémica, y similares.
Aunque la etiología de la oclusión de la arteria retiniana y la
oclusión de la vena retiniana se desconozca, el lumen de la arteria
o vena retinianas se ocluye para causar el trastorno circulatorio
en la retina y la papila óptica. Además, también se ha publicado la
alta concentración de ET-1 en la sangre de un
paciente [Deviation of Vasospasm Factor in Retinal Artery Occlusion,
Japanese Journal of Clinical Ophthalmology, vol. 46, pp.
431-434 (1992)]. Es un hecho bien conocido que la
trombosis se produce en vasos sanguíneos retinianos en la
retinopatía diabética, que a su vez provoca trastorno circulatorio
retiniano. La retinitis pigmentaria es una enfermedad retiniana
binocular, que empieza con ceguera nocturna en la edad escolar,
progresa gradualmente en un campo visual anormal y pérdida de
visión, y puede en última instancia terminar en ceguera. Esta
enfermedad es hereditaria y la degeneración de células retinianas
fotorreceptoras continúa con cada vez más trastornos circulatorios
y de vasos sanguíneos coroideorretinianos más estrechos. Se dice
que el trastorno circulatorio ocular se observa también en la
degeneración macular. Las enfermedades anteriormente mencionadas
que acompañan el trastorno de circulación ocular se han tratado
mediante una administración oral de nicotinato de tocoferol (Juvela
N: preparación de vitamina E fabricado por EISAI CO., LTD.).
La enfermedad del nervio óptico asociada con un
trastorno del nervio óptico está ejemplificada por la neuropatía
óptica isquémica, y similares. La neuropatía óptica isquémica da
comienzo por un trastorno circulatorio de los vasos sanguíneos que
nutren el nervio óptico. La enfermedad acompañada por trastorno
circulatorio del cuerpo ciliar del iris está ejemplificada por la
iridociclitis y similares.
Como el fármaco que tiene acción vasodilatadora
periférica, se conocen antagonistas del calcio incluida de manera
representativa la nicardipina, que inhiben el flujo de entrada del
ion Ca necesario para la contracción del músculo cardiaco y del
musculo liso vascular, relajando por lo tanto el músculo cardiaco y
el musculo liso vascular y conduciendo así a la vasodilatación que
aumenta el flujo sanguíneo.
La publicación de Patente Japonesa sin examinar
Nº 63-225355 describe que cierto derivado de
1,4-dihidropiridina muestra antagonismo al calcio,
tal como acción vasodilatadora de la arteria coronaria, acción
vasodilatadora cerebral, acción vasodilatadora periférica, acción
relajante del músculo liso intraocular, acción vasodilatadora renal
y similares, sugiriendo así la utilizada del mismo como un agente
que mejora la circulación periférica y para la profilaxis y
tratamiento del glaucoma.
Sin embargo, la publicación de Patente Japonesa
sin examinar Nº 63-225355 falla en describir o
sugerir que la acción vasodilatadora periférica se expresa sobre
coroides y retina conjuntamente y que la acción relajante del
músculo liso intraocular se expresa sobre coroides y retina
conjuntamente. También falla de referirse a la inhibición de la
contracción de los vasos sanguíneos y la disminución en el flujo
sanguíneo, o la supresión de la atenuación de la amplitud del VEP
por la ET-1. Además, esta referencia no describe que
este derivado es útil para la profilaxis y tratamiento de las
enfermedades causadas por trastorno de circulación ocular tales
como glaucoma de tensión normal, y retinitis pigmentaria,
degeneración macular, neuropatía óptica isquémica, iridociclitis,
oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana,
retinopatía diabética, enfermedad coroideorretiniana tras lesión
coroidea, enfermedad coroideorretiniana acompañada por enfermedad
sistémica.
También se ha informado que el derivado de
1,4-dihidropiridina anteriormente mencionado aumenta
el flujo sanguíneo en el cerebro, tejido adiposo marrón, intestino
delgado, intestino grueso y piel de rata, pero disminuye el flujo
sanguíneo en el hígado, bazo, riñones, glándula suprarrenal y
músculo esquelético; que se puede suprimir la disminución en el
flujo sanguíneo por ET-1 en el riñón, glándula
suprarrenal, tejido adiposo marrón, intestino delgado, intestino
grueso y músculo esquelético, pero de lo contrario en el cerebro,
pulmón y piel; y que se puede suprimir la vasoconstricción por
ET-1 en el riñón, glándula suprarrenal, tejido
adiposo marrón, intestino delgado, intestino grueso y músculo
esquelético pero lo contrario en el cerebro, pulmón y piel
[Hypertens Res 17, 29-34 (1994)]. Por lo tanto,
aunque la acción anteriormente mencionada de aumento de flujo
sanguíneo del derivado de 1,4-dihidropiridina y la
inhibición de la disminución del flujo sanguíneo y la
vasoconstricción por ET-1 son específicas de los
órganos, no hay conocimiento de si tal acción se pueden encontrar
también en coroides y retina conjuntamente.
Los documentos
EP-A-0289746 y
WO-A-93/23082 describen que el
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo (de aquí en adelante en la presente memoria referido como
Compuesto A); es útil para el tratamiento del glaucoma.
MAETANI SATORU ET AL: "Effect of
systemic calcium antagonist on a model of ocular circulation
disturbance induced by endothelin-1." NIPPON
GANKA GAKKAI ZASSHI, vol. 99, nº 1, 1995, páginas 40 a 46,
XP008015240 ISSN: 0029-0203 describe que el
antagonista del calcio hidrocloruro de nicardipina inhibe la
alteración de la circulación ocular inducida por
ET-1, por administración sistémica.
KANDA M ET AL: "Effects of the novel
water-soluble calcium antagonist
(+/-)-3-(4-allyl-1-piperazinyl)-2,2-dimethylpropyl
methyl
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate
dihydrochloride on the endothelium-independent and
endothelium-dependent contraction in isolated canine
cerebral arteries" ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, (Julio
1996) 46 (7) 663-6, XP002235686 describe que el
Compuesto A inhibía la contracción inducida por ET-1
en arterias cerebrales caninas por administración sistémica.
El documento
EP-A-0577913 describe el uso de
timolol o su forma de maleato o hemisuccinato, para el tratamiento
tópico del glaucoma y la hipertensión ocular.
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La presente invención tiene por objeto resolver
los problemas antes mencionados y se ha hecho con el fin de
proporcionar un agente para mejora un trastorno circulatorio ocular,
que tiene una acción de aumento del flujo sanguíneo superior en
coroides y retina conjuntamente y que tiene una acción inhibidora
sobre la vasoconstricción, disminución del flujo sanguíneo y
atenuación de la amplitud del VEP por ET-1 que es
una de las sustancias biológicas vasoconstrictoras.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos en un intento por alcanzar los objetivos anteriormente
mencionados y han encontrado que, de entre los antagonistas del
calcio, el derivado de 1,4-dihidropiridina
anteriormente mencionado por si solo muestra una acción de aumento
del flujo sanguíneo superior en coroides retina conjuntamente y una
acción inhibitoria sobre la vasoconstricción, disminución en el
flujo sanguíneo y atenuación de la amplitud del VEP por
ET-1, y que, particularmente en forma de colirio, el
compuesto de la presente invención no aumenta la presión
intraocular, aunque otros derivados de
1,4-dihidropiridina, según se informa, lo hacen
[cloruro de nicardipina (Effects of Ca^{2+} Channel Blocker on
Intraocular Pressure and Kinetics of Aqueous Humor of House
Rabbits, Journal of Japanese Ophthalmological Society, 97,
665-671 (1993))].
Por consiguiente, la presente invención
proporciona lo siguiente:
(1)
2,6-Dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
arterial ciliar seleccionada del grupo que consiste en glaucoma de
tensión normal, retinitis pigmentaria, degeneración macular,
neuropatía óptica isquémica e iridociclitis.
(2)
2,6-Dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
de la arteria central de la retina seleccionada del grupo que
consiste en oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena
retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica,
enfermedad coroideorretiniana tras lesión coroidea y enfermedad
coroideorretiniana acompañada por enfermedad sistémica.
(3) Una combinación de
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo y timolol en forma
de un colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y
tratamiento del glaucoma de tensión normal.
(4) Un agente que comprende
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
arterial ciliar seleccionada del grupo que consiste en glaucoma de
tensión normal, retinitis pigmentaria, degeneración macular,
neuropatía óptica isquémica e iridociclitis.
(5) Un agente que comprende
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
de la arteria central de la retina seleccionada del grupo que
consiste en oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena
retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica,
enfermedad coroideorretiniana tras lesión coroidea y enfermedad
coroideorretiniana acompañada por enfermedad sistémica.
(6) Un agente que comprende una combinación de
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo y timolol en forma
de un colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y
tratamiento del glaucoma de tensión normal.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en el flujo sanguíneo relativo de la
papila óptica (flujo sanguíneo en cada punto en le tiempo cuando el
valor inicial es 100%) en el ojo normal después de la instilación
de una solución oftálmica al 0,1% (que contiene 0,1% del compuesto A
de la presente invención) en el Ejemplo Experimental 1, en el que
el eje de abcisa muestra el tiempo (min) y el eje de ordenada
muestra el flujo sanguíneo relativo de la papila óptica (%). Cada
valor muestra la media \pm error típico (n=6). Se encuentra
diferencia significativa del control en *1; P<0,01, *2;
P<0,001 (test t apareado). El círculo negro muestra la
instilación de una solución oftálmica al 0,1% y el círculo blanco
muestra la instilación de solución fisiológica.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en el flujo sanguíneo relativo de la
papila óptica en el ojo normal después de la instilación de una
preparación que contiene hidrocloruro de nicardipina en el Ejemplo
Experimental 1, en el que el eje de abcisa muestra el tiempo (min) y
el eje de ordenada muestra el flujo sanguíneo relativo de la papila
óptica (%). Cada valor muestra la media \pm error típico (n=6).
El círculo negro muestra la instilación de una preparación que
contiene hidrocloruro de nicardipina y el círculo blanco muestra la
instilación de solución fisiológica.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en el flujo sanguíneo relativo de la
papila óptica tras la inyección de ET-1 después de
la instilación de una solución oftálmica al 0,1% (que contiene 0,1%
del compuesto A de la presente invención) en el Ejemplo Experimental
2, en el que el eje de abcisa muestra el tiempo (min) cuando la
inyección de ET-1 es 0 y el eje de ordenada muestra
el flujo sanguíneo relativo de la papila óptica (%). Cada valor
muestra la media \pm error típico (n=7). Se encuentra una
diferencia significativa del control en #1; P<0,05. Se encuentra
una diferencia significativa del control en *1; P<0,05, *2;
P<0,01, *3; P<0,001 (test t apareado) en la cantidad de
diferencia en cada punto en el tiempo desde el inmediatamente
anterior a la adición de ET-1. El círculo negro
muestra la instilación de una solución oftálmica al 0,1% y el
círculo blanco muestra la instilación de solución fisiológica.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en el flujo sanguíneo relativo de la
papila óptica tras la inyección de ET-1 después de
la instilación de una preparación que contiene hidrocloruro de
nicardipina en el Ejemplo Experimental 2, en el que el eje de abcisa
muestra el tiempo (min) cuando la inyección de ET-1
es 0 y el eje de ordenada muestra el flujo sanguíneo relativo de la
papila óptica (%). Cada valor muestra la media \pm error típico
(n=6). El círculo negro muestra la instilación de una preparación
que contiene hidrocloruro de nicardipina y el círculo blanco muestra
la instilación de solución fisiológica.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en la vasoconstricción tras la
inyección de ET-1 después de la instilación de una
solución oftálmica al 0,1% (que contiene 0,1% del compuesto A de la
presente invención) en el Ejemplo Experimental 2, en el que el eje
de abcisa muestra el tiempo (min) cuando la inyección de
ET-1 es 0 y el eje de ordenada muestra la
puntuación. Cada valor muestra la media \pm error típico (n=7).
Se encuentra una diferencia significativa del control en *1;
P<0,05, *2; P<0,01 (test t apareado). El círculo negro
muestra la instilación de una solución oftálmica al 0,1% y el
círculo blanco muestra la instilación de solución fisiológica.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en la vasoconstricción tras la
inyección de ET-1 después de la instilación de una
preparación que contiene hidrocloruro de nicardipina, en el que el
eje de abcisa muestra el tiempo (min) cuando la inyección de
ET-1 es 0 y el eje de ordenada muestra la
puntuación. Cada valor muestra la media \pm error típico (n=6). El
círculo negro muestra la instilación de hidrocloruro de nicardipina
y el círculo blanco muestra la instilación de solución
fisiológica.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en la presión intraocular después de la
instilación de una preparación que contiene el compuesto A de la
presente invención (solución oftálmica al 0,1%, solución oftálmica
al 0,01%, solución oftálmica al 0,001% y solución oftálmica al
0,0001%) o una solución oftálmica de timolol. El eje de abcisa
muestra el tiempo (min) y el eje de ordenada muestra la presión
intraocular (mmHg). el círculo negro muestra la instilación de la
solución oftálmica de timolol, el triángulo blanco muestra la de la
solución oftálmica al 0,1%, el triángulo negro muestra la
instilación de la solución oftálmica al 0,01%, el cuadrado blanco
muestra la instilación de una solución oftálmica al 0,001%, el
cuadrado negro muestra la instilación de una solución oftálmica al
0,0001% y el círculo blanco muestra la instilación de solución
fisiológica.
La Fig. 8 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en la presión intraocular después de la
instilación de una solución oftálmica al 0,1% (que contiene el
compuesto A de la presente invención) o solución fisiológica
después de la instilación de una solución oftálmica de timolol al
1,0% en el Ejemplo Experimental 4. El eje de abcisa muestra el
tiempo (hr) cuando la instilación de la solución oftálmica de
timolol al 1,0% es 0 y el eje de ordenada muestra la presión
intraocular (mmHg). Cada valor muestra la media \pm error típico
(n=8). Se encuentra una diferencia significativa del valor inicial
en *1; P<0,05, *2; P<0,01, *3; P<0,001 (test t apareado).
El círculo negro muestra la instilación de una solución oftálmica
al 0,1% y el círculo blanco muestra la instilación de solución
fisiológica.
La Fig. 9 es un gráfico que muestra los cambios
en el transcurso del tiempo en la amplitud relativa de VEP tras la
inyección de ET-1 después de la instilación de una
solución oftálmica al 0,1% (que contiene 0,1% del compuesto A de la
presente invención) en el Ejemplo Experimental 5, en el que el eje
de abcisa muestra el tiempo (min) cuando la inyección de
ET-1 es 0 y el eje de ordenada muestra la amplitud
relativa (5). Cada valor muestra la media \pm error típico (n=3).
Se encuentra una diferencia significativa del control en cada punto
en el tiempo en *1; P<0,05, *2; P<0,01, *3; P<0,001 (test t
apareado). El círculo negro muestra la instilación de una solución
oftálmica al 0,1% y el círculo blanco muestra la instilación de
solución fisiológica.
La presente invención se describe en detalle a
continuación. El agente para mejorar el trastorno circulatorio
ocular de la presente invención contiene el anteriormente mencionado
derivado de 1,4-dihidropiridina o una sal de
adición de ácido del mismo como un ingrediente activo.
El derivado de
1,4-dihidropiridina (I) de la presente invención es
el siguiente compuesto.
Dihidrocloruro de
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo (de aquí en adelante en la presente memoria referido como
el compuesto A de la presente invención).
El derivado de
1,4-dihidropiridina de la presente invención tiene
una acción que aumenta el flujo sanguíneo en coroides y retina
conjuntamente, e inhibe la vasoconstricción y la disminución en el
flujo sanguíneo causada por ET-1, que es uno de las
sustancias biológicas vasoconstrictoras, en mamíferos (por ejemplo,
el ser humano, vaca, caballo, ratón, rata, perro, gato, conejo y
similares), y también inhibe el aumento en la presión intraocular
cuando se usa en forma de colirio.
El derivado de
1,4-dihidropiridina de la presente invención es un
antagonista del calcio, pero la nicardipina, que también es un
antagonista del calcio, no muestra tal efecto. El efecto es
característico del compuesto de la presente invención.
Por consiguiente, el derivado de
1,4-dihidropiridina y una sal de adición de ácido
del mismo son útiles como un agente para mejorar el trastorno
circulatorio ocular en mamíferos tales como el ser humano, vaca,
caballo, perro, ratón, rata y similares, y se espera que sean
aplicables para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades
seleccionadas de glaucoma de tensión normal causado por trastorno
circulatorio ocular, retinitis pigmentaria, degeneración macular,
neuropatía óptica isquémica, iridociclitis, oclusión de la arteria
retiniana, oclusión de la vena retiniana, retinopatía diabética,
enfermedad coroideorretiniana tras lesión coroidea, y enfermedad
coroideorretiniana acompañada por enfermedad sistémica.
El agente para mejorar el trastorno circulatorio
ocular de la presente invención puede contener un compuesto capaz
de disminuir la presión intraocular, además del derivado de
1,4-dihidropiridina. El compuesto capaz de
disminuir la presión intraocular para ser utilizado en la presente
invención está libre de cualquier limitación particular y puede ser
un compuesto conocido. Ejemplos del mismo incluyen por ejemplo,
pilocarpina, carbacol, inhibidor de acetilcolinesterasa, agente
simpático (por ejemplo, epinefrina, dipivalil epinefrina,
paraaminoclonidina,
\alpha-metildipivalilepinefrina, apraclonidina y
clonidina), \beta-bloqueante (por ejemplo,
betaxolol, levobunolol, timolol), inhibidor de la carbonato
deshidratasa (por ejemplo, acetazolamida, metazolamida,
etoxzolamida, MK507). De estos, los preferidos son timolol,
betaxolol, levobunolol, carteolol, pilocarpina, carbacol, MK927,
MK507, AL04414, AL04623, AL04862, epinefrina, dipivalil epinefrina,
\alpha-metildipivalilepinefrina, apraclonidina y
clonidina.
El uso concurrente de un compuesto capaz de
disminuir la presión intraocular hace posible la profilaxis y
tratamiento del glaucoma causado por trastorno circulatorio (por
ejemplo, glaucoma de tensión normal).
Cuando el derivado de
1,4-dihidropiridina y una sal de adición de ácido
del mismo se utilizan como productos farmacéuticos, se pueden
administrar en forma de una pomada oftálmica o un colirio. En
consideración de la influencia sobre otro sistema circulatorio, la
forma farmacéutica particularmente preferible es un colirio.
El derivado de
1,4-dihidropiridina y una sal de adición de ácido
del mismo tienen alta solubilidad en agua en comparación con los
antagonistas del calcio convencionales tales como la nicardipina y
similares. Se pueden preparar fácilmente en un colirio y similares,
que clínicamente es extremadamente fácil de manejar.
Cuando se prepara un colirio, el pH del mismo se
establece generalmente de 3 a 7, preferentemente 4 a 6.
La preparación en la forma farmacéutica
anteriormente mencionada se puede producir mezclando los aditivos
típicamente necesarios para la preparación habitual, y procesando de
acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, los aditivos a ser
utilizados por un colirio incluyen los siguientes.
El agente de tamponamiento puede ser tampón
fosfato, tampón borato, tampón citrato, tampón tartrato, tampón
acetato, aminoácido y similares. Los preferidos son los tampones que
tienen la capacidad de tamponamiento en el intervalo de pH de 2 a
9.
Los ejemplos de agente de isotonicidad incluyen
sacáridos tales como sorbitol, glucosa, manitol y similares,
alcoholes polihídricos tales como glicerol, polietilenglicol,
propilenglicol y similares, y sales tales como cloruro sódico y
similares.
Los ejemplos de conservante incluyen cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, esteres del ácido
p-hidroxibenzoico tales como
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de etilo y similares, alcohol
bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico y una sal del mismo,
timerosal, clorobutanol y similares.
Los ejemplos de espesante incluyen
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y una sal de las
mismas.
Los ejemplos de solubilizante (estabilizador)
incluyen polímeros solubles en agua tales como ciclodextrina,
polivinilpirrolidona y similares, tensioactivos tales como el
polisorbato 80 y similares.
Los ejemplos de agente quelante incluyen edetato
sódico, citrato sódico, fosfato sódico condensado y similares.
Los ejemplos de agente de suspensión incluyen
tensioactivos tales como el polisorbato 80 y similares, y polímeros
solubles en agua tales como metilcelulosa de sodio,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y similares.
Mientras que la dosis y frecuencia de
administración varía dependiendo de los síntomas, la edad, el peso
corporal y la ruta de administración, cuando, por ejemplo, se
administra como un colirio a un adulto, se puede administrar una
preparación que contiene el derivado de
1,4-dihidropiridina (I) y un compuesto que disminuye
la presión intraocular cada uno en una concentración de 0,0001 -
10% p/v preferentemente 0,001 - 5% p/v, varias veces al día,
preferentemente 1 a 6 veces, varias gotas a la vez, preferentemente
1 a 3 gotas. Cuando se usa como una pomada oftálmica, se puede
aplicar una preparación que contiene el derivado de
1,4-dihidropiridina (I) y un compuesto que
disminuye la presión intraocular cada uno en una concentración de
0,0001 - 10% p/v preferentemente 0,001 - 5% p/v, varias veces al
día, preferentemente 1 a 6 veces.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se explica en más detalle
a continuación por medio de Ejemplos y Ejemplos Experimentales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución oftálmica que tenía la
siguiente composición, que contenía el compuesto de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución oftálmica que tenía la
siguiente composición, que contenía el compuesto de la presente
invención.
\newpage
Se preparó una solución oftálmica que tenía la
siguiente composición, que contenía el compuesto de la presente
invención.
Se preparó una solución oftálmica que tenía la
siguiente composición, que contenía el compuesto de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución oftálmica que tenía la
siguiente composición, que contenía el compuesto de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una pomada oftálmica que contenía el
compuesto de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirieron a Fukusaki Rabbitery
Co-operation conejos holandeses machos caseros de
color que pesaban aproximadamente 2 kg y se utilizaron tras la
confirmación de la ausencia de anormalidad en el ojo. Los conejos se
criaron a 23\pm3ºC de temperatura y 55\pm10% de humedad con
alimentación sólida (Labo R Stock fabricado por NIHON NOSAN KOGYO
K.K, 100 g al día), permitiéndoles al tiempo libre acceso al agua
corriente.
Se utilizó la solución oftálmica preparada en el
Ejemplo 1 que contiene el compuesto A de la presente invención en
una concentración de 0,1% (de aquí en adelante en la presente
memoria a veces será referida como solución oftálmica al 0,1%).
Como fármaco control, solución de hidrocloruro de nicardipina al
0,1% (marca registrada: Perdipine injection 2 mg, fabricada por
YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD., de aquí en adelante en la
presente memoria a veces será referida como preparación que
contiene hidrocloruro de nicardipina).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
1
Se colocaron los conejos en una jaula de
retención y se examinaron las papilas ópticas para buscar
anormalidades tras midriasis con mydrin P (marca registrada,
fabricado por SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.). Se administró
uretano (disuelto en agua destilada al 20%, 1 g/kg) subcutáneamente
en el abdomen para anestesia sistémica. Una o dos horas más tarde,
se sujetó un electrodo indiferente de tipo placa (fabricado por
Biomedical Science, BE-R10) subcutáneamente a la
cabeza bajo anestesia estable. Los párpados superior e inferior de
cada ojo se abrieron tirando hacia arriba y hacia abajo con una
sutura y se hizo una incisión en la conjuntiva a las 6 en punto. La
sutura se pasó a través del músculo subrecto y se tiró hacia abajo
para fijar el glóbulo ocular. Se abrió la esclerótica a
aproximadamente 3 mm desde el limbo corneal a las 6 en punto con una
aguja de 27G y se pinchó un electrodo diferente de aguja (fabricado
por Biomedical Science, BE-NSP
450-30) desde allí a través del cuerpo vítreo en la
papila óptica. La apertura de la esclerótica y el electrodo
diferente se fijaron con Aron Alpha (marca registrada, fabricada
por KONISHI CO., LTD.).
Después de la punción del electrodo diferente,
se dejó reposar a los conejos durante aproximadamente una hora. Se
puso a los conejos a inhalar hidrógeno al 10% durante
aproximadamente 5 min, y se midió, a intervalos de 12 segundos
comenzando desde el pico, la altura desde la línea base a la curva
de la curva de aclaramiento pintada en un registrador. La relación
entre el valor obtenido y el tiempo se representó en un gráfico
semilogarítmico. Se dibujó una línea recta para unir el mayor
número posible de puntos de medida y se calculó la semivida
(T_{1/2}) a partir de la línea recta. Se determinó el flujo
sanguíneo a partir de la siguiente fórmula teórica de Kety (Journal
of Clinical Investigate, vol. 27, pp. 476-483
(1948)). Se empezó la prueba después de la medida del flujo
sanguíneo en intervalos de 15 minutos y después de que estuviera
disponible la medición de valores estables. El valor inicial fue
una media de dos mediciones antes de empezar la prueba.
Flujo sanguíneo
(ml/min/100 g) =
69,3/T_{1/2}
Una solución oftálmica al 0,1% o una preparación
que contiene hidrocloruro de nicardipina (20 \mul) se instiló en
un ojo y solución fisiológica (20 \mul) se instiló en el otro
ojo.
\vskip1.000000\baselineskip
El flujo sanguíneo relativo de la papila óptica
(flujo sanguíneo cuando el valor inicial era 100%) en el ojo normal
después de la instilación de la solución oftálmica al 0,1% y la
preparación que contiene hidrocloruro de nicardipina se muestra en
la Fig. 1 y la Fig. 2, respectivamente. El valor inicial del flujo
sanguíneo antes de la instilación era 27,4 - 58,5 ml/min/100 g.
El ojo después de la instilación de la solución
oftálmica al 0,1% mostró un aumento significativo del flujo
sanguíneo después de 15 min en comparación con el ojo después de la
instilación de solución fisiológica, y a los 45 min después de la
instilación, se obtuvo el máximo aumento de 31,7% en comparación con
el valor inicial. La acción duró 180 min después de la instilación.
Por otro lado, el ojo después de la instilación de la preparación
que contenía hidrocloruro de nicardipina mostró un
5-10% de aumento en el flujo sanguíneo en
comparación con el valor inicial, durante 30 min después de la
instilación, pero el ojo instilado con solución fisiológica también
mostró un aumento. Por lo tanto, no se observó diferencia
significativa. En cualquier momento posterior, no se pudo encontrar
aumento en el flujo
sanguíneo.
sanguíneo.
Se postula que la solución oftálmica al 0,1%
aumentó el flujo sanguíneo en la papila óptica porque el compuesto
de la presente invención actuó sobre el músculo liso vascular en la
papila óptica vía cornea para causar vasodilatación, y porque el
compuesto de la presente invención causó la dilatación de la arteria
ciliar posterior larga vía esclerótica para, en última instancia,
aumentar la circulación coroidea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
2
Se midió de la misma manera que en el Ejemplo
Experimental 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se instiló de la misma manera que en el Ejemplo
Experimental 1.
\vskip1.000000\baselineskip
A los 60 minutos después de la instilación del
fármaco, se inyectó ET-1 10^{-6} M (10 \mul,
derivada de seres humanos, fabricada por SIGMA) en la parte central
del cuerpo vítreo de ambos ojos mientras que se observaba el fondo
de ojo con una lente de vitrectomía.
\vskip1.000000\baselineskip
El diámetro del vaso sanguíneo retiniano se
observó macroscópicamente antes de la inyección de
ET-1 y después de la inyección a intervalos de 30
minutos durante 150 minutos utilizando un espejo de imagen invertida
después de la medición del flujo sanguíneo de acuerdo con los
siguientes criterios de evaluación.
- Diámetro del vaso sanguíneo retiniano normal
- 0
- Disminución a 3/4 del diámetro del vaso sanguíneo retiniano
- 1
- Disminución a 1/2 del diámetro del vaso sanguíneo retiniano
- 2
- Disminución a 1/4 del diámetro del vaso sanguíneo retiniano
- 3
- Presencia del vaso sanguíneo apenas confirmada u Oclusión completa
- 4
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto sobre la disminución en el flujo
sanguíneo relativo de la papila óptica debido a la inyección de
ET-1, después de la instilación de solución
oftálmica al 0,1% y de preparación que contiene hidrocloruro de
nicardipina se muestra en la Fig. 3 y la Fig. 4, respectivamente. El
valor inicial del flujo sanguíneo antes de la instilación era
32,3-67,1 ml/min/100 g.
El ojo después de la instilación de la solución
oftálmica al 0,1% mostró un aumento significativo del 9% en el
flujo sanguíneo después de 30 min a partir de la instilación en
comparación con el valor inicial. La acción duró durante 60 minutos
después de la instilación. En este punto se inyectó
ET-1. Como resultado, el ojo después de la
instilación de suero fisiológico mostró una disminución del 12% en
el flujo sanguíneo 30 min después de la instilación en comparación
a inmediatamente antes de la inyección de ET-1, y la
disminución máxima de 32% después de
150 min.
150 min.
En contraste, el ojo instilado con la solución
fisiológica al 0,1% mostró el mismo valor inicial de flujo
sanguíneo en cualquier punto en el tiempo después de la inyección de
ET-1. La solución oftálmica al 0,1% inhibe por lo
tanto completamente la disminución en el flujo sanguíneo. El ojo
instilado con una preparación que contiene hidrocloruro de
nicardipina mostró una disminución de 10% a los 60 min después de la
inyección de ET-1 en comparación a antes de la
inyección y mostró la disminución máxima de 16% en el flujo
sanguíneo a los 150 min después de la inyección. Como resultado, la
misma disminución en el flujo sanguíneo que la alcanzada por la
instilación de suero fisiológico se vio en cualquier punto en el
tiempo.
El efecto sobre la vasoconstricción retiniana
debida a la inyección de ET-1, después de la
instilación de solución oftálmica al 0,1% y preparación que
contiene hidrocloruro de nicardipina, se muestra en la Fig. 5 y la
Fig. 6, respectivamente.
A los 30 minutos después de la inyección de
ET-1, el vaso sanguíneo retiniano del ojo instilado
con suero fisiológico se contrajo a 1/2 del tamaño normal, y 120
minutos más tarde, el vaso sanguíneo se ocluyó casi completamente y
la acción duró durante 150 minutos después de la instilación. En el
ojo instilado con solución oftálmica al 0,1%, la vasoconstricción
retiniana se inhibió en un 65% a los 30 minutos después de la
inyección de ET-1 y la inhibición significativa
duró durante 150 minutos después de la instilación.
En contraste, el ojo instilado con preparación
que contenía hidrocloruro de nicardipina mostró contracción de vaso
sanguíneo retiniano a 1/2 o menos del tamaño normal, después de 30
minutos a partir de la inyección de ET-1 y oclusión
completa 90 minutos más tarde. Por lo tanto, no hubo diferencia
significativa del ojo instilado con suero fisiológico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
3
Se compraron conejos holandeses caseros macho de
color que pesaban aproximadamente 2 kg a Fukusaki Rabbitery
Co-operation y se midió la variación diurna de
presión intraocular por adelantado utilizando un neumotonógrafo
(PTG, por sus siglas en inglés), basada en la cual se utilizaron 26
conejos con presión intraocular estable. Los conejos se criaron a
23\pm3ºC de temperatura y 55\pm10% de humedad con alimentación
sólida (Labo R Stock, fabricado por NIHON NOSAN KOGYO K.K., 100 g
al día), permitiéndoles al tiempo libre acceso al agua
corriente.
Se utilizó la solución oftálmica al 0,1%, y las
soluciones oftálmicas que tienen una concentración de 0,0001%,
0,001% y 0,01%, que contenían el compuesto A de la presente
invención (de aquí en adelante en la presente memoria serán
referidas respectivamente como solución oftálmica al 0,0001%,
solución oftálmica al 0,001% y solución oftálmica al 0,01%, siendo
opcionalmente estas soluciones oftálmicas generalmente referidas
como preparaciones de la invención que contienen el compuesto A),
preparadas de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el
contenido del compuesto A de la presente invención se cambió a la
concentración de 0,0001%, 0,001% y 0,01%. Como un fármaco de
control, se utilizó una solución oftálmica de maleato de timolol al
0,5%, que es un \beta-bloqueante, (marca
registrada: Timoptol 0,5%, fabricado por Banyu Pharmaceutical Co.,
Ltd., de aquí en adelante será referida como solución oftálmica de
timolol).
Se instiló una preparación de prueba (50 \mul)
en un ojo y se instiló suero fisiológico (50 \mul) en el otro ojo
de los conejos holandeses caseros macho de color, anteriormente
mencionados. Utilizando el valor inmediatamente antes de la
instilación como valor inicial, se midió la presión intraocular de
ambos ojos utilizando el PTG a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4
horas después de la instilación.
Los cambios en el transcurso del tiempo en la
presión intraocular después de la instilación de la solución
oftálmica al 0,1% y solución oftálmica de timolol se muestran en la
Fig. 7. La preparación de la invención que contiene el compuesto A
de solución oftálmica al 0,1%, solución oftálmica al 0,01%, solución
oftálmica al 0,001% y solución oftálmica al 0,0001% mostró una
presión intraocular solamente dentro del intervalo de la variación
fisiológica y no se observó aumento. En contraste, la instilación de
una solución oftálmica de timolol condujo a una disminución
significativa en la presión intraocular, en la que se vio la
disminución máxima en la presión intraocular de 1,1 mmHg a los 30
minutos y una hora después de la instilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
4
Se compraron conejos holandeses caseros macho de
color que pesaban aproximadamente 2 kg a Fukusaki Rabbitery
Co-operation y se habituaron en una jaula de
retención. Se midió la variación diurna de presión intraocular por
adelantado utilizando un neumotonógrafo (PTG), basada en la cual se
utilizaron 16 conejos con presión intraocular estable. Los conejos
se criaron a 23\pm3ºC de temperatura y 55\pm10% de humedad con
alimentación sólida (Labo R Stock, fabricado por NIHON NOSAN KOGYO
K.K., 100 g al día), permitiéndoles al tiempo libre acceso al agua
corriente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se instiló una solución oftálmica de timolol al
1,0% (20 \mul) en ambos ojos de 8 conejos caseros con presión
intraocular estable. A los 15 minutos después de la instilación, se
instiló una solución oftálmica al 0,1, 20 \mul a un ojo y se
instiló suero salino, 20 \mul al otro ojo. Se midió la presión
intraocular utilizando el PTG 30 minutos antes de la instilación de
timolol, inmediatamente antes de la instilación, 15 minutos después
de la instilación (inmediatamente antes de la instilación de
solución oftálmica al 0,1% o solución fisiológica), y 30 minutos, 1
hora, 2 horas y 4 horas después de la instilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos del timolol sobre la disminución en
la presión intraocular por la instilación de la solución oftálmica
al 0,1% después de la instilación de solución oftálmica de timolol
al 1,0% se muestran en la Fig. 8. A los 15 minutos después de la
instilación de timolol, se vio, en ambos ojos, una disminución en la
presión intraocular de 4,0 mmHg y 3,2 mmHg cuando se compara a
inmediatamente antes de la instilación de timolol. Inmediatamente a
continuación, se instiló la solución oftálmica al 0,1% en un ojo y
se instiló suero fisiológico en el otro ojo. 15 minutos más tarde
(30 minutos después de la instilación de timolol), el ojo instilado
con solución al 0,1% mostró una disminución en la presión
intraocular de 3,3 mmHg, y el ojo instilado con solución fisiológica
mostró una disminución en la presión intraocular de 3,4 mmHg
comparado a inmediatamente antes de la instilación de timolol. Por
lo tanto, no se encontró ningún efecto de la instilación de la
solución oftálmica al 0,1%. Posteriormente, ambos ojos recuperaron
la presión intraocular y volvieron al valor inicial en 2 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
5
Se unió un electrodo vis de inoxidable
(fabricado por UNIQUE MEDICAL CO., LTD.) para la medición del VEP a
la cabeza de los ratones caseros bajo anestesia general y después de
un periodo de vigilia de 2 semanas, los conejos se sometieron a la
prueba. El VEP se midió disparando una luz de arco de xenón de 1,2 J
32 veces desde 30 cm antes del ojo bajo midriasis con instilación
de mydrin P (marca registrada) y se promedió. El VEP se midió a los
30 minutos, 15 minutos e inmediatamente antes de la inyección de
ET-1, y después de la inyección a intervalos de 15
minutos durante 120 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se instiló una solución oftálmica al 0,1%, 20
\mul a un ojo y se instiló solución fisiológica, 20 \mul al
otro ojo, 30 minutos antes de la inyección de
ET-1.
A los 30 minutos después de la instilación del
fármaco, se inyectó ET-1 10^{-6} M (10 \mul,
derivada de seres humanos, fabricada por SIGMA) en la parte central
del cuerpo vítreo de ambos ojos.
Los efectos de la instilación de la solución
oftálmica al 0,1% sobre la atenuación de la amplitud del VEP debida
a la ET-1 se muestran en la Fig. 9. El valor inicial
de la amplitud del VEP antes de la instilación era
30,0-76,7. Después de la inyección de
ET-1, la amplitud del VEP del ojo instilado con
solución fisiológica disminuyó en 15% en comparación a antes de la
inyección y disminuyó en 67% de máximo 60 minutos más tarde. En
contraste, el ojo instilado con la solución oftálmica al 0,1% mostró
inhibición significativa en cualquier punto de tiempo de la
atenuación de la amplitud del VEP del ojo instilado con solución
fisiológica.
Como es evidente a partir de la explicación
precedente, el agente para mejorar el trastorno circulatorio ocular
de la presente invención aumenta el flujo sanguíneo de la papila
óptica del ojo normal particularmente por instilación, e inhibe la
vasoconstricción del vaso sanguíneo retiniano, la disminución en el
flujo sanguíneo de la papila óptica y la atenuación de la amplitud
del VEP causada por ET-1, sin aumentar la presión
intraocular. Por lo tanto, se sugiere que el compuesto de la
invención es eficaz como un agente terapéutico contra el glaucoma
de tensión normal causado por trastorno circulatorio ocular y
retinitis pigmentaria, degeneración macular, neuropatía óptica
isquémica, iridociclitis, oclusión de la arteria retiniana, oclusión
de la vena retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica
isquémica, enfermedad coroideorretiniana tras lesión coroidea, y
enfermedad coroideorretiniana asociada con enfermedad sistémica.
Claims (6)
1.
2,6-Dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
arterial ciliar seleccionada del grupo que consiste en glaucoma de
tensión normal, retinitis pigmentaria, degeneración macular,
neuropatía óptica isquémica e iridociclitis.
2.
2,6-Dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
de la arteria central de la retina seleccionada del grupo que
consiste en oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena
retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica,
enfermedad coroideorretiniana tras lesión coroidea y enfermedad
coroideorretiniana acompañada por enfermedad sistémica.
3. Una combinación de
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo y timolol en forma
de un colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y
tratamiento del glaucoma de tensión normal.
4. Un agente que comprende
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
arterial ciliar seleccionada del grupo que consiste en glaucoma de
tensión normal, retinitis pigmentaria, degeneración macular,
neuropatía óptica isquémica e iridociclitis.
5. Un agente que comprende
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo en forma de un
colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y tratamiento de
una enfermedad causada por un trastorno circulatorio en el sistema
de la arteria central de la retina seleccionada del grupo que
consiste en oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena
retiniana, retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica,
enfermedad coroideorretiniana tras lesión coroidea y enfermedad
coroideorretiniana acompañada por enfermedad sistémica.
6. Un agente que comprende una combinación de
2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo
y metilo o una sal de adición de ácido del mismo y timolol en forma
de un colirio o una pomada oftálmica para la profilaxis y
tratamiento del glaucoma de tensión normal.
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